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FUNCIONES DE REGULACIÓN DE LA LEPTINA EN LA REPRODUCCIÓN Y

METABOLISMO: UN EXAMEN COMPARATIVO

D.A. Ziebaa, b, c, M. Amstaldena, b, 1 and G.L. Williamsa, b,


aLaboratorio de Reproducción Animal, Texas A & M Estación de Investigación de
la Universidad de Agricultura, 3507 Hwy 59E, Beeville, TX 78102, EE.UU.
bDepartamento de Ciencia Animal, Centro de Biotecnología Animal y Genómica,
Universidad de Texas A & M University, College Station, TX 77843, EE.UU.
cDepartamento de cría de cabras y ovejas, Universidad de Agricultura, Cracovia
30-059, Polonia

Disponible en línea el 19 de abril de 2005.

RESUMEN

La leptina juega un papel importante en la señalización del estado nutricional con


respecto al eje central de la reproducción de los mamíferos y parece ser, al
menos, un factor permisivo en el inicio de la pubertad. La expresión y secreción
de leptina se correlacionan con la masa grasa corporal y son sumamente
afectados por los cambios en el consumo de alimento.

Además, la leptina circulante aumenta durante el desarrollo de la pubertad en


roedores, hembras y novillas. Los efectos de la leptina son mediadas
principalmente a través de la activación del receptor de la vía de JAK-STAT; sin
embargo, también se ha reportado la activación de vías alternativas, tales como
MAP quinasa. Aunque el receptor de leptina (LR) no se ha encontrado en
neuronas de GnRH, la leptina estimula la liberación de GnRH de rata y explantes
hipotalámicos porcinos.

Además, la leptina aumenta la liberación de LH en ratas y a partir de explantes


adenohipofisarios y / o células de ratas y cerdos alimentados por completo. En
contraste, la estimulación del eje hipotalámico-gonadotrópico por la leptina en
el ganado bovino y ovino se observa predominantemente en animales y tejidos
preexpuestos a un balance energético profundo negativo.

Por ejemplo, la leptina evita las reducciones mediadas en ayunas en la


frecuencia de los pulsos de LH en novillas peripúberes, aumenta la magnitud
de los pulsos de LH y GnRH en vacas en ayunas y aumenta la secreción basal
de LH en vivo y de explantes adenohipofisarios de vacas en ayunas.

Sin embargo, la leptina es incapaz de acelerar la frecuencia de los pulsos de


LH en novillas prepúberes, independientemente del estado de los nutrientes, y
no tiene efecto en la secreción de GnRH y LH en bovinos de plena
alimentación o en explantes hipotalámicos / hipofisarios derivados de los
mismos.

De manera similar a los resultados obtenidos con la LH, la secreción basal de


GH de los explantes de la hipófisis anterior de las vacas en ayunas, pero no de
alimentación normal, fue potenciada de forma aguda por dosis bajas, pero no
altas, de leptina.
Los mecanismos a través de los cuales la desnutrición hipersensibiliza el eje
hipotalámico-gonadotrópico a la leptina puede implicar una regulación al alza
de la LR. Sin embargo, un aumento en la expresión del ARNm de LR no es una
característica necesaria de las respuestas adenohipofisarias aumentadas en el
ganado en ayunas. Hasta la fecha, la leptina no ha tenido éxito para inducir la
pubertad en rumiantes.
Los usos terapéuticos futuros para la leptina recombinante que explotan los
estados de hipersensibilización nutricional y la identificación de marcadores
genéticos para la variación genotípica en la resistencia a la leptina, están
actualmente bajo investigación.

palabras clave: La leptina; hipotálamo; adenohipófisis; Reproducción; Ganado

ESQUEMA DEL ARTÍCULO

1. Introducción
2. Descripción general del gen de la leptina y LR
3. Efectos neuroendocrinos de leptina
3.1. Papel de la leptina en la regulación de la secreción de gonadotropinas en
el ganado bovino y ovino: efectos del estado nutricional
3.2. Interacciones LR dentro del eje hipotálamo-gonadotrópica
3.2.1. Hipotálamo
3.2.2. Adenohipófisis
4. La leptina y el inicio de la pubertad
4.1. Qué leptina regular el momento de la pubertad?
4.2. La leptina y la pubertad en el ganado vacuno y ovejas
5. Gonadal y efectos embrionarias de leptina
6. Metabólicos y endocrinos de adaptación respuestas a la leptina
6.1. Eje somatotrópico
6.2. Respuestas hepáticas y pancreáticas a la leptina
7. Consecuencias fisiológicas del genotipo
8. Resumen y conclusiones
Expresiones de gratitud y referencias

1. INTRODUCCIÓN

La hipótesis de la existencia de un factor periférico que informa al cerebro del


estado energético se propuso por primera vez en la década de 1950 [1] y [2].
Esta hipótesis formó la base para investigaciones adicionales que llevaron
finalmente a la caracterización del ratón obeso (ob / ob), un mutante
homocigoto que carece de un factor crítico para la regulación del peso corporal.

Esta hipótesis formó la base para investigaciones adicionales que llevaron


finalmente a la caracterización del ratón obeso (ob / ob), un mutante homocigoto
que carece de un factor crítico para la regulación del peso corporal.

Coleman caracterizó el fenotipo del ratón obeso que incluía obesidad masiva,
hiperfagia, resistencia a la insulina y intolerancia al frío [3].
Sin embargo, no fue hasta 1994 que Zhang et al. caracterizado, a través de la
clonación y la secuenciación posicional, el genotipo responsable del síndrome
que conduce al descubrimiento de la leptina [4].
El término leptina fue tomado de los “leptos” griego, que significa “delgado”, y es
descriptiva del cuerpo efectos de reducción de peso de la hormona. Sin embargo,
la leptina no sólo normaliza el estado obeso, diabético en ratones ob / ob, que
también restauró la fertilidad.

Por lo tanto, un esfuerzo concertado para caracterizar el papel fisiológico de la


leptina y los mecanismos que gobiernan sus acciones siguió, incluyendo
consideraciones de su potencial para el tratamiento de la obesidad en los seres
humanos, como una señal hormonal al eje central de la reproducción, y como
desencadenante de la pubertad.

El objetivo de esta revisión es resumir en forma comparativa los acontecimientos


recientes en la biología de la leptina, con un énfasis particular sobre el papel de
la leptina en la regulación de la reproducción y el metabolismo de las especies
de rumiantes importantes para la agricultura animal.

2. VISIÓN GENERAL DEL GEN DE LA LEPTINA Y LR

El gen de la leptina está altamente conservada a través de especies, y está


situado en el cromosoma 7q31.3 en seres humanos [5] y en el cromosoma
4q32 en el bovino [6]. Su secuencia de ADN tiene más de 15.000 pares de
bases y contiene tres exones, que están separados por dos intrones[5]. La
proteína de ratón exhibe 83% de homología con leptina humana[4], Y ambas
comparten muchas similitudes estructurales con otros miembros de la familia
de las citocinas helicoidal, incluyendo la interleuquina-6 (IL-6) y la hormona del
crecimiento (GH) [7] y [8]. Aunque el tejido adiposo es la fuente primaria de la
leptina, su producción también se ha observado en una variedad de otros
tejidos, incluyendo el estómago[9], músculo esquelético [10], Cartílago fetal
[11], hipófisis [12], Tejido mamario [13]Y la placenta [14]. La leptina se puede
encontrar en la práctica en la forma libre o complejado con proteínas de unión a
la leptina, y esta característica parece ser específico de la especie y depende
del estado fisiológico[15] y [dieciséis]. En los seres humanos, la vida media de
la leptina libre es de unos 30 minutos[17], Con los riñones siendo responsables
de aproximadamente el 80% del aclaramiento de la leptina de la circulación
periférica [18]. Además, la secreción de leptina sigue un ritmo circadiano[19],
Con un nadir temprano en la mañana (08: 00-09: 00 h), un aumento durante el
día, y un pico entre las 24:00 y las 02:00 h. Un ritmo circadiano de la secreción
de leptina no se ha observado en los rumiantes[20].

La LR tiene un solo dominio que abarca la membrana y existe en diferentes


isoformas (Ob-Ra, Ob-Rb, OB-Rc, Ob-Rd, Ob-Re y Ob-RF) que se derivan de
corte y empalme alternativo de ARNm [21]. Todas las isoformas tienen
dominios similares de unión a ligando, pero difieren en el extremo C-terminal,
dominio intracelular. El Ob-Rb, que contiene un dominio intracelular de largo, es
la única isoforma con ambos de los motivos de proteína necesaria para la
activación de la quinasa 2 y la señal de transductores y activadores de
transcripción vía de Janus (JAK-STAT)[22]. Aunque la vía JAK2 / STAT3 se ha
considerado el mecanismo de señalización principal activado por el LR,
mitogen-activated proteína quinasa (MAPK)[23] y fosfatidilinositol-3-quinasa
(PI-3K) [23] también han sido implicados en la señalización de LR.

Aunque originalmente se refiere a como la hormona “anti-obesidad”, los efectos


de la leptina se contrarrestan en algunos seres humanos por una resistencia
natural que se asocia con hiperleptinemia. Parece que una proteína intracelular
inducida por la activación LR, el supresor de la señalización de citoquinas-3
(SOCS-3), puede mediar resistencia a la leptina a nivel molecular dentro del
cerebro[24], Ya que efectivamente bloquea la señalización de la leptina. Del
mismo modo, la LR soluble (Ob-Re), un producto potencial de la escisión
proteolítica de las isoformas de membrana en el ser humano[25], Puede unirse
a la leptina en la circulación, aumentar su vida media, y tal vez contribuir a la
resistencia a la leptina. La leptina también se ha relacionado con los procesos
de regulación tan divergentes como la angiogénesis, la hematopoyesis, la
formación de hueso, la respuesta inmune, la diabetes, y la fertilidad general.

3. Los efectos neuroendocrinos de leptina

En los mamíferos, el control hipotalámico de la secreción de gonadotropina


está mediada por hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). La hipótesis
de que la leptina juega un papel importante en la regulación de la secreción de
GnRH, y en última instancia en la reproducción, se debe a varias conclusiones.
En primer lugar, el ratón ob / ob, que carecen de un gen de la leptina funcional,
es estéril y tiene órganos reproductores atróficas[26]. la secreción de
gonadotropina se deteriora y el eje reproductiva central es muy sensible a la
retroalimentación negativa por los esteroides gonadales[27] y [28]. El
tratamiento con leptina rejuvenece el sistema reproductivo en / ob ratones ob,
que conduce al crecimiento y la función de los órganos reproductivos y la
fertilidad[26] a través de la secreción de gonadotropinas [26] y [29]. Estudios in
vitro con hemipituitaries y explantes hipotalámicos mediobasal de ratas han
demostrado que la leptina puede actuar directamente tanto en el hipotálamo y
la pituitaria para estimular la liberación de GnRH y LH, respectivamente[30],
[31] y [32]. Estudios recientes en nuestro laboratorio con el ganado apoyan
estas afirmaciones. Sin embargo, tanto la maduración sexual y el estado
nutricional son determinantes importantes de cómo la leptina afecta el eje
hipotalámico hipofisario-en rumiantes[33], [34] y [35].

3.1. Papel de la leptina en la regulación de la secreción de gonadotropinas


en el ganado bovino y ovino: efectos del estado nutricional

Los rumiantes son menos agudamente sensible a los cambios a corto plazo en
el consumo de energía de la dieta de los animales monogástricos. Sin
embargo, la vaquilla peripuberal[36] y wether estradiol-implantado
[37]representar dos modelos de rumiantes en el que el ayuno aguda se ha
demostrado para restringir la frecuencia de pulsos de LH y más bajos significan
las concentraciones circulantes de LH. Además, la restricción de alimento
crónica reduce la frecuencia de pulsos de LH en corderos[38] y [39] y las
concentraciones circulantes de LH en ovejas [40]. El tratamiento con leptina no
afecta la secreción de LH en ovejas ovariectomizadas adecuadamente
alimentadas[41] y vacas [33] pero impide claramente una reducción en la
frecuencia de los pulsos de LH en carneros castrados en ayunas, tratadas con
estrógeno [37] y prepúberes, vaquillas intactas en ayunas [42]. Por otra parte,
en los primeros informes, la leptina apareció para estimular la secreción de LH
en forma crónica, ovejas ovariectomizadas con restricción alimenticia[43]. Sin
embargo, estudios más recientes del mismo laboratorio han sugerido que las
ovejas solamente en ayunas previamente alimentados con una dieta normal
responderá de forma aguda a la leptina, mientras que las ovejas en nutrientes
restringida a largo plazo que estuvieron en ayunas no responden con un
aumento en la secreción de LH[44]. No obstante, está claro que el efecto
estimulante de la leptina sobre la secreción de LH en los rumiantes se limita
principalmente a los períodos de estrés nutricional ([36], [37], [42] y [43]; tabla
1). En la vaca madura, aunque a corto plazo (2-3 d) ayuno es incapaz de
contener la frecuencia de los pulsos de LH, incluso en animales
moderadamente delgadas[33] y [34], La leptina estimula un aumento robusto
en la línea de base y concentraciones medias generales de LH. Esto ocurre
como resultado de un aumento del tamaño de los pulsos de LH individuales[33]
y [34]. Estos hallazgos, junto con nuestras observaciones recientes que utilizan
explantes pituitaria anterior perifused, son consistentes con la idea de que los
efectos de la leptina sobre la secreción de LH en la madurez sexual, la hembra
de rumiante residen en gran medida en el nivel de adenohipófisis[35]. Sin
embargo, en nuestros estudios más recientes, se midió la GnRH directamente
en el LCR recogidos a partir del tercer ventrículo (III V) y observamos la
capacidad de la leptina para aumentar la concentración de GnRH y el tamaño
de los impulsos individuales de la GnRH. Por lo tanto, ahora está claro que los
aumentos de leptina mediada en la secreción de LH en la vaca se pueden
efectuar tanto a nivel de la pituitaria del hipotálamo y anterior (tabla 1). La
incapacidad de la leptina para estimular un aumento en las concentraciones de
LH en circulación en el ganado vacuno y ovejas-completos alimentados[41],
[42] y [46], Y en cultivos de células primarias o explantes de ganado-completos
alimentados [47], No se entiende por completo; sin embargo, la literatura
publicada apoya cada vez más a un consenso de que la leptina estimula el eje
hipotálamo-adenohipofisaria principalmente en animales estresados
nutricionalmente. Además, los efectos de la leptina en el eje hipotálamo-
pituitaria parecen ser dependientes de la dosis exquisitamente. oleptin
recombinante inyectado por vía intravenosa provoca una inversa, el aumento
relacionado con la dosis en las concentraciones plasmáticas basales de LH en
vacas ovariectomizadas, estradiol-implantado en ayunas durante 60 h[34]. Una
dosis de 0,2 mg / kg maximiza el aumento de LH, mientras que las dosis de 2 y
20 mg / kg provocaron inferior y no hay respuestas, respectivamente (Figura 1).
Por lo tanto, la duración y / o cantidad de exposición a la hormona parecen
determinar el nivel de resistencia.

Tabla 1.
Resumen de los efectos de la leptina recombinante en el eje hipotalámico-gonadotropina
en el ganado bovino, incluidos los sitios probables de acción

Modelo animal / Referencia


Respuesta Sitio de acción
tejido (s)

Aumento de
la línea de
base y LH
circulante
vaca en ayunas adenohipófisis [33] y [34]
significar;
aumentar el
tamaño del
pulso
Modelo animal / Referencia
Respuesta Sitio de acción
tejido (s)

explantes Aumentar la
adenohipofisarias; liberación gonadotrope [35]
vacas en ayunas basal de LH

Aumentar la
explantes
liberación de
adenohipofisarias;
GnRH gonadotrope [35]
vacas completo
mediada de
alimentados
LH

reducción
en ayunas
mediada
impedido en
la frecuencia
de los
En ayunas,
pulsos de
vaquillas hipotálamo [42]
LH y
peripuberales
aumento de
la frecuencia
con
respecto al
inicio de
ayuno

El aumento
de la
liberación de
adenohipófisis [42]
GnRH
mediada de
LH

El aumento
de LH
plasmática y
GnRH IIIV
CSF;
aumento de
la amplitud
vacas en ayunas Hipotálamo / adenohipófisis [45]
de los
pulsos de
LH y el
tamaño
(AUC) de
pulsos de la
GnRH
Modelo animal / Referencia
Respuesta Sitio de acción
tejido (s)

explantes
adenohipofisarias y
cultivos de células
primarias, toros- Sin efecto N/A [47]
completos
alimentados,
bueyes

Prepúberes,,
novillas prepúberes
normal o
Sin efecto N/A [86] y [45]
moderadamente
con restricción del
crecimiento
tabla de tamaño completo

Abreviaturas: AUC, área bajo la curva; CSF, líquido cefalorraquídeo; leptina,


leptina recombinante; VIII, tercer ventrículo.

Fig. 1. Efecto relacionado con la dosis de la leptina recombinante administrada por vía
intravenosa sobre las concentraciones medias de LH circulante en vacas
ovariectomizadas maduras.

Las concentraciones medias de LH fueron mayores que las de los controles a


las dosis más bajas (141% del control; P <0,001) y media (122% del control; P
<0,01) empleadas. Los resultados se expresan como porcentaje medio (±
S.E.M.) del valor de tiempo 0 en el día 0. (Adaptado con permiso de [34].)

3.2. interacciones LR dentro del eje hipotálamo-gonadotrópico

3.2.1. hipotálamo
Los mecanismos neuroendocrinos a través de los cuales la leptina influye en la
actividad neuronal de la GnRH no se han dilucidado por completo. El LR se
expresa abundantemente dentro del hipotálamo [48], [49], [50], [51], [52] y [53];
sin embargo, la leptina en última instancia puede influir en la secreción de
GnRH principalmente a través de mecanismos de señalización interneuronal,
ya que los estudios de etiquetado doble realizados con roedores [32] y primates
superiores [54] no han demostrado la expresión de LR en las neuronas de
GnRH.
Watanobe [55] informó que la leptina puede actuar dentro del hipotálamo de las
ratas para estimular la liberación de GnRH, con la mayor sensibilidad a la
leptina dentro de la mediana del núcleo arqueado de la eminencia (ME-ARC)
en ratas en ayunas.
Sobre la base de los aumentos en los niveles de ARNm y proteína del receptor
[56] y [57], el ayuno puede aumentar la concentración de LR en esta región. De
manera similar, se encontró que la expresión de la LR de longitud completa en
el hipotálamo ventromedial (VMH) era mucho mayor en la alimentación
restringida que en las ovejas de alimentación completa [50].
El balance negativo de energía inducido por el ayuno parece tener acciones
presinápticas que se transmiten por una reducción del impulso GABAérgico
excitador en las neuronas GnRH. El tratamiento con leptina exógena evita esta
reducción, lo que indica que la leptina puede actuar de forma presináptica para
restaurar el impulso GABAérgico aferente a las neuronas GnRH en animales
en ayunas [58].
En estudios morfológicos, las poblaciones de neuronas NPY en el ARC
coexpresan la LR [56] y [59], y parece que la NPY media en gran parte de los
efectos neuroendocrinos de la leptina tanto en el sistema GnRH-LH [60] como
[61] y Comportamiento alimentario [61].
Otros factores posteriores implicados en la acción de la leptina dentro del ARC
incluyen la orexina [62] y el péptido relacionado con agutí (AgRP) [63], el último
de los cuales es un antagonista endógeno de la melanocortina 3 (MC3-R) y 4
(MC4-R) ) receptores.
Los efectos inhibitorios de la leptina en la ingesta de alimentos están mediados
principalmente a través de estos receptores. Además, MC4-R puede jugar un
papel crucial en la capacidad de la leptina para potenciar el aumento de LH en
ratas hembras [64], y la alteración en los genes que codifican MC3-R y MC4-R
aumenta la masa grasa [65] y causa obesidad en el ratón [66].
Aunque se han identificado muchos otros péptidos hipotalámicos que
responden a la leptina, la mayoría no parece estar relacionada directamente
con la secreción de GnRH [por ejemplo, α-MSH y transcripción regulada por
cocaína y anfetamina (CART)]. Un péptido identificado más recientemente
dentro del hipotálamo, el péptido similar a la galanina (GALP), responde a la
leptina, estimula la secreción de LH cuando se administra centralmente [67], y
se ha informado que aumenta [68] o disminuye la ingesta de alimentos [69] .

3.2.2. Adenohipófisis

En la adenohipófisis ovina, mientras que la LR se expresa en casi el 90% de


los gonadotropos en el pars tuberalis, se observa en solo el 30% de los
gonadotropos en el pars distalis [70].
Además, aproximadamente el 25% de las células hipofisarias anteriores de
rata, predominantemente células foliculostellate y corticotropos, expresan
leptina [71]. Esto sugiere una función reguladora potencial de la leptina en el
crecimiento y la diferenciación de las células hipofisarias [12].
Además, se han demostrado los efectos directos de la leptina a nivel
adenohipofisario en roedores [31], cerdos [72] y ganado [35]. Los mecanismos
intracelulares implicados en la capacidad de la leptina para regular la secreción
de LH a nivel adenohipofisario no se han explorado a fondo.
Los mecanismos intracelulares implicados en la capacidad de la leptina para
regular la secreción de LH a nivel adenohipofisario no se han explorado a
fondo. Sin embargo, hay varias vías potenciales a través de las cuales podrían
ocurrir estos efectos, incluidos los efectos en los canales de iones Ca2 +, un
aumento en el conjunto liberable de LH y / o desensibilización del receptor de
GnRH [73].
En las células cromatides porcinas, la leptina provocó un aumento sostenido
del Ca2 + intracelular y la producción de inositol 1,4,5-trifosfato activado [74],
factores intracelulares que se sabe están asociados con la señalización y
liberación de LH-75 del receptor [75].
No se han determinado las vías involucradas en la sensibilidad aumentada de
la adenohipófisis de los animales con estrés nutricional a la leptina [35]. Sin
embargo, la hipersecreción de LH observada en el ganado bovino en respuesta
a la leptina como consecuencia del ayuno a corto plazo no se acompaña de un
aumento detectable en la expresión del ARNm de LR en la hipófisis anterior, ni
de una reducción en la expresión del ARNm de SOCS-3 [76] . Por el contrario,
SOCS-3 está generalmente elevado en el tejido adenohipofisario de vacas en
ayunas [76].

4. La leptina y el inicio de la pubertad

4.1. ¿La leptina regula el momento de la pubertad?

El inicio de la pubertad se caracteriza por una aceleración de la actividad del


generador de impulsos GnRH, aumentando de este modo la liberación pulsátil
de LH. Varios estudios han demostrado un avance del inicio de la pubertad en
ratones hembra tratados con leptina, y por inferencia indirecta, un aumento en
la secreción de GnRH y LH. Los tratamientos con leptina a partir del día 21
posnatal abren la abertura vaginal de 1 a 4 días, aumentan el peso de los
órganos reproductivos (ovarios, útero, oviductos) y disminuyen la latencia al
primer apareamiento [77]. En un estudio similar [78], los ratones que recibieron
la misma dosis de leptina mostraron un inicio temprano de la apertura vaginal,
el estro vaginal y el ciclo vaginal en comparación con los ratones tratados con
vehículo, sin sufrir una pérdida de peso significativa. También se ha encontrado
que la leptina induce la pubertad en ratas hembras con retraso del crecimiento
nutricional [79]. Por el contrario, Cheung et al. [80] encontraron que la leptina
no promovió la maduración sexual en la rata que normalmente se alimenta,
pero previno parcialmente los efectos negativos de la restricción de alimentos
en el momento de la maduración sexual.
Grauz et al. [81] encontraron que la administración de leptina avanzaba la
maduración sexual en solo el 44% de las ratas hembras al comenzar el
tratamiento con leptina a los 29 días de edad. Esto contrasta con los hallazgos
de Almog et al. [82] en el que la administración de leptina a ratas a partir de los
21 días de edad aumentó la pubertad en el 100% de los animales.
Una "reevaluación" del papel de la leptina en la maduración sexual en ratas se
realizó más tarde y fue reportada por Cheung et al. [83]. Las conclusiones
fueron que la leptina es uno de varios factores permisivos, cuya presencia es
necesaria, pero solo no es suficiente, para iniciar la maduración sexual en
roedores.
4.2. La leptina y la pubertad en el ganado vacuno y ovejas

En estudios iniciales con novillas cerca del momento de la transición puberal,


observamos que el ayuno durante 2 días disminuyó notablemente el ARNm de
leptina en el tejido adiposo, así como las concentraciones circulantes de
leptina, y redujo el número de pulsos de LH en comparación con los animales
sin ayuno [ 36].
Luego examinamos el patrón de expresión de ARNm adiposo para leptina y
concentraciones séricas de leptina durante el desarrollo puberal [15], y
correlacionamos estas medidas con el peso corporal y la adiposidad, las
proporciones de leptina unida / libre y las concentraciones de IGF-1 en suero
[15]. y [84].
El peso corporal representó la mayor variación asociada con el momento de
inicio de la pubertad y estuvo altamente correlacionado con la leptina
circulante. Las concentraciones séricas de leptina, IGF-1 y la expresión génica
de leptina aumentaron a medida que la pubertad se acercaba en novillas que
alcanzaban la maduración sexual desde principios de primavera hasta
mediados de verano [15].
El aumento de la leptina sérica fue lineal independientemente de la estación de
inicio de la pubertad (Fig. 2). Sin embargo, no se encontraron pruebas de la
presencia de proteínas de unión a leptina en el suero bovino [84]. Por el
contrario, en los seres humanos, las marcadas disminuciones en la actividad de
unión a leptina en el suero acompañan a los aumentos en la pubertad de la
leptina circulante, lo que, en teoría, está disponible para los receptores de
longitud completa [85].
Aunque los informes anteriores indicaron que la leptina era capaz de
desencadenar una transición puberal en roedores [77] y [78], no hemos
encontrado pruebas que respalden esta hipótesis en nuestros experimentos
con novillas. En esos estudios, ninguno de los crónicos s.c. tratamiento de
novillas alimentadas normalmente [86], ni agudo i.v. El tratamiento de las
novillas de crecimiento normal o de crecimiento restringido [45] fue capaz de
acelerar el desarrollo de un patrón de secreción de gonadotropina sexualmente
maduro.
Estas observaciones están respaldadas por estudios en corderos machos [87],
que demuestran que la leptina no puede conducir la secreción de GnRH en
individuos incapaces de producir pulsos debido a limitaciones de desarrollo.
Estudios adicionales intentaron manipular las concentraciones séricas de
leptina y, por lo tanto, el momento de la pubertad, durante el crecimiento y el
desarrollo [88]. En un enfoque, intentamos reducir el grado de acumulación de
tejido adiposo durante el desarrollo puberal mediante la supresión de la
conversión de pre-adipocitos a adipocitos. Nuestros objetivos fueron aumentar
el contenido de tejido de ácido linoleico conjugado (CLA) a través de la
alimentación con una dieta alta en ácido linoleico.
Teóricamente, el contenido de CLA en el rumen y en la leche puede
aumentarse varias veces utilizando este enfoque, ya que el CLA se produce
como productos intermedios de biohidrogenación del ácido linoleico en el
rumen [89]. Aunque pudimos aumentar el contenido tisular de CLA al alimentar
dicha dieta a novillas entre los 4 meses de edad y la pubertad, no redujimos la
adiposidad ni las concentraciones circulantes de leptina y no modificamos la
edad en la pubertad [88].
Fig. 2. Cambio en la expresión del gen de la leptina durante el desarrollo puberal (panel A) y las
concentraciones séricas de leptina (panel B) en novillas que alcanzaron la pubertad desde fines
del invierno / principios de la primavera hasta finales del verano. (Adaptado con permiso de
[15].)

5. Efectos gonadales y embrionarios de la leptina.

La leptina no solo participa en el control de la secreción de gonadotropina a


través de sus acciones hipotalámicas / hipofisarias, sino que la leptina
circulante o producida localmente también puede proporcionar una modulación
directa de la función ovárica y testicular. Las células de la granulosa [90] y de la
teca [91] de ovario bovino tienen receptores de alta afinidad para la leptina. La
expresión del ARNm de LR se ha identificado en adultos de granulosa, teca e
células intersticiales [92], [93] y [94], en múltiples tejidos en la rata [48] y en el
ovario porcino [49]. La proteína leptina se ha encontrado en el líquido folicular,
con concentraciones correspondientes a las informadas en el suero [93], y las
concentraciones de leptina en la sangre periférica varían a lo largo del ciclo
menstrual [95] y [96].
Se ha demostrado que la leptina inhibe el aumento mediado por IGF-1 de la
síntesis de estradiol estimulada por FSH en ratas [97], células de granulosa
[98] y ovina humana [Zieba et al., Datos no publicados] y síntesis de
andrógenos estimulada por LH por bovino células de teca [91].
Estudios recientes han demostrado que tanto la administración in vivo de
leptina a ratas inmaduro con gonadotropina, como la exposición in vitro de
ovarios de rata perfundidos a concentraciones elevadas de leptina, pueden
conducir a una marcada disminución en el número de ovocitos ovulados [99].
Sin embargo, relativamente poca investigación se ha centrado en los eventos
mediados por receptores en ovocitos maduros y embriones preimplantación. El
ARNm y la proteína LR se expresan en ovocitos de ratón [100], [101] y [102], y
la leptina induce la fosforilación de tirosina de STAT3, una de las principales
proteínas de transducción de señal de leptina intracelular en ovocitos en
estadio de metafase II de ratón [101]. Además, en los medios de cultivo de
embriones, la leptina promovió el desarrollo de embriones desde la etapa de
dos células hasta los blastocistos, blastocistos completamente expandidos y
blastocistos eclosionados [100].
Sin embargo, la exposición de ovocitos porcinos u ovinos a la leptina durante la
maduración in vitro y el posterior cultivo de embriones después de la FIV dio
como resultado la formación de menos blastocistos en relación con los
controles ([103]; Zieba et al., Datos no publicados). Tanto las isoformas largas
(OB-Rb) como las cortas (OB-Ra) de la LR se expresan en células de Leydig
de roedores [104], lo que indica los efectos potenciales de la leptina en la
función testicular. Además, la leptina inhibe la secreción de testosterona
estimulada por gonadotropina coriónica humana de explantes testiculares de
rata [105].
6.Adaptación metabólica y respuestas endocrinas a la leptina.
El papel de la leptina como mediador de las respuestas fisiológicas al estrés
nutricional ha recibido una atención significativa en esta revisión,
particularmente en relación con la reproducción. La privación de alimentos
provoca una caída de la leptina circulante y, si no se mitiga, provoca un cese
de la reproducción, un mecanismo de supervivencia que se logra de manera
relativamente rápida en monogástricos y menos rápidamente en rumiantes
[106] y [107]. Al tiempo que sirve como enlace de comunicación entre el estado
nutricional y la reproducción, la leptina finalmente apoya la homeoresis
metabólica al influir en la conducta alimentaria [108]. Además, las señales
mediadas centralmente dentro de la unidad ARC cambian dentro de otros
sistemas endocrinos, incluidos los ejes somatotrópicos, pancreático, tirotrópico
y suprarrenal. Estas interrelaciones se han resumido ampliamente para
animales de laboratorio por otros y no se analizarán en detalle aquí [60], [108] y
[109]. Sin embargo, investigaciones recientes en ganado vacuno, ovino y
porcino han proporcionado información sobre el papel de la leptina en la
regulación de la endocrinología metabólica en especies de granja.

6.1. Eje somatotropo

En los cerdos, la leptina es un potente agente orexigénico, estimula la


secreción de GH de manera inversa y dependiente de la dosis en animales de
alimentación completa, y suprime la liberación de GH mediada por GNRH
[110]. Curiosamente, la GNRH parece regular a la baja la expresión de la forma
larga de la LR en cerdos, lo que sugiere una relación recíproca entre la leptina
y la GNRH en la regulación de la secreción de GH [111].
Los efectos directos de la leptina sobre la liberación de GH en esa especie se
atribuyeron a una disminución potencial en la liberación de NPY.
Paradójicamente, NPY en realidad estimula la liberación de GH en rumiantes
[112], [113] y [114], y el tratamiento previo de las vacas con leptina bloquea la
liberación de GH en respuesta a un aumento simulado, post-secretor de NPY
administrado en el IIIV [114]. La capacidad aparentemente contraintuitiva de
NPY y leptina para estimular la secreción de GH en rumiantes no se ha
explicado completamente.
No obstante, al igual que los efectos de la leptina en la secreción de LH, los
rumiantes tienen más probabilidades de responder a la leptina con un aumento
de la liberación basal de GH cuando están bajo estrés nutricional. Por ejemplo,
la infusión ICV continua de leptina recombinante no tuvo ningún efecto sobre
las concentraciones circulantes de GH en ovinos con alimentación completa y
ovariectomizados [41], pero aumentó el GH circulante en ovinos con
desnutrición crónica [43] y en novillas en ayunas [42]. La capacidad de detectar
tales efectos está relacionada en cierta medida con el tiempo, la duración y la
dosis de leptina [115]. En pacientes gonadectomizados, el tratamiento continuo
con leptina, a diferencia del tratamiento crónico que comenzó al inicio del
ayuno [43], no estimuló la secreción de GH [37].
Sin embargo, de manera similar a los resultados obtenidos con LH [35], la
secreción basal de GH de los explantes hipofisarios anteriores de vacas en
ayunas, pero no de alimentación normal, fue potenciada de manera aguda por
dosis bajas, pero no altas, de leptina [115]. De hecho, las dosis de leptina por
encima de 5 ng / ml suprimieron la liberación basal de GH en explantes de la
hipófisis anterior de vacas de plena alimentación (Fig. 3). Sin embargo, existe
evidencia de que la leptina modula positivamente la síntesis de la hipófisis
anterior y la secreción de LH y GH en los rumiantes de alimentación completa
[34] y [115]. Aunque los aumentos medidos por la leptina en la secreción basal
(espontánea) de LH y GH solo se observaron en explantes de vacas en
ayunas, tanto la liberación de LH mediada por GnRH [34] como la liberación de
GH mediada por GnRH [115] se incrementaron en los explantes de la pituitaria
anterior de vacas completamente alimentadas, y solo los explantes de vacas
totalmente alimentadas pudieron responder a la GHRH con un aumento en la
liberación de GH (Fig. 4)

Fig. 3. Efectos de la leptina (0, 5, 10, 50 y 100 ng / ml) sobre las concentraciones
medias (± SEM) de la hormona del crecimiento (GH) en los medios de perifusión de
explantes adenohipofisarios (AP) recolectados de alimentos normales y en ayunas Las
vacas ovarectomizadas maduras: (*) y (**) denotan diferencias de los controles (P
<0.01 y P <0.002, respectivamente). (Adaptado con permiso de [115].)
Fig. 4. Patrones temporales de la liberación de la hormona del crecimiento (GH) después de la
estimulación de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) en medios de
perifusión de adenohipofisarios (AP) recolectados de explantes de vacas ovariectomizadas
maduras normales y en ayunas.

6.2. Respuestas hepáticas y pancreáticas a la leptina.

Las concentraciones circulantes de IGF-I e insulina disminuyen constantemente en el ganado ovino


y bovino durante el ayuno [36] y [116]. Aunque la leptina parece no tener efecto en el IGF-1
circulante en el ganado [33], [35] y [42], tanto el ICV [33] como las infusiones periféricas [34] de
leptina estimulan aumentos en la insulina circulante, y estos efectos son dependientes sobre la
dosis de leptina empleada [34] (fig. 5). Una sola inyección de leptina en dosis bajas (2,0 μg / kg) en
vacas en ayunas elevó la insulina sérica durante más de 3 h, mientras que las dosis más bajas (0,2
μg / kg) y más altas (20 μg / kg) solo tuvieron efectos breves.
La presencia de LR en los islotes pancreáticos [117] indica que la leptina puede regular
directamente la secreción de insulina. En roedores, la leptina no afectó la secreción de insulina
basal o inducida por la glucosa [118] y [119], estimuló la liberación de insulina [120] y [121], o
reprimió su liberación [117], [122] y [123]. Interpretamos nuestros resultados en vacas para
indicar que un aumento en las concentraciones circulantes de leptina, fisiológicamente un producto
de la ingesta de alimentos y un balance energético positivo, actúa como una señal para normalizar
la secreción de insulina pancreática después de la restricción nutricional. El hecho de que el
páncreas no responda a la leptina en otros modelos experimentales, particularmente los animales
en condiciones normales de alimentación, puede estar relacionado con un estado de resistencia a la
leptina [33,34]. Los tejidos expuestos a concentraciones relativamente grandes de leptina tienden a
acumular cantidades excesivas de supresores de la señalización de citoquinas, que pueden mediar
en la resistencia a la leptina [21], [124] y [125].
Fig. 5. Concentraciones medias (± S.E.M.) de insulina en vacas ovariectomizadas en el día 2 de
ayuno antes y después de un solo i.v. Inyecciones de solución salina o leptina recombinante. Las
concentraciones de insulina en plasma aumentaron (P <0.01) en todos los grupos tratados con
leptina y alcanzaron su concentración más alta durante la primera hora. La estimulación de la
secreción de insulina fue máxima (P <0,001) a la dosis intermedia de 2,0 µg / kg en relación con el
grupo de control y otros grupos tratados con leptina. Este efecto persistió durante 3 h. (Adaptado
con permiso de [34].)

7. Consecuencias fisiológicas del genotipo


La búsqueda de estrategias de selección asistida por marcadores para identificar rasgos fisiológicos
de importancia para la medicina y la agricultura ha dado como resultado la identificación de una
serie de polimorfismos genotípicos relacionados con el gen de la leptina. Si bien una discusión en
profundidad de esta área está fuera del alcance de esta revisión, no se debe subestimar su
importancia, particularmente en la agricultura animal, para predecir o seleccionar rasgos genéticos
económicamente importantes. Un ejemplo temprano de esta estrategia fue la identificación del
polimorfismo de la longitud del fragmento de restricción (RFLP), Sau3AI dentro del gen de la
leptina bovina [126]. Se informaron tres genotipos de dos alelos en ocho razas de ganado, y se
propuso que estos alelos (A y B) podrían representar diferencias en la adiposidad y caracteres
fisiológicos relacionados con la adiposidad. En una encuesta de ganado en el norte de México y el
sudoeste de EE. UU., Se determinó que la frecuencia relativamente alta del alelo A y, a la inversa, la
baja frecuencia del alelo B, probablemente hizo que la SAU3AI-RFLP no sea informativa para su uso
en estrategias de selección [127] . Este RFLP y otros dos fueron examinados por Liefers et al. [128]
en ganado lechero. Se encontró que el RFLP de SAU3AI (denominado RFPL1 en ese estudio) estaba
relacionado con la producción de leche; sin embargo, de nuevo, la frecuencia del alelo B
probablemente impide que sea útil para la selección. Más recientemente, se identificó un
polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) [129] en el que la presencia del alelo t dominante (ct o tt)
se relacionó con el aumento de la deposición de grasa [130], el aumento de la ingesta de materia
seca y una mayor proteína de la leche y la leche. rendimiento [129]. El ganado que tiene el alelo t
puede mostrar una forma de resistencia en la cual el LR no reconoce la forma modificada de leptina
que resulta de esta mutación. Actualmente, este SNP, y la fisiología que lo rodea, son el foco de un
importante esfuerzo de desarrollo patentado en América del Norte (Igenity ™, Merial Corp, Duluth,
GA) en relación con la identificación de la variación genotípica en la calidad de la canal en ganado
vacuno y leche. Rendimiento en ganado lechero. La frecuencia de los alelos en varias razas de
ganado de carne y análisis de ADN para determinar los genotipos relacionados con estos alelos ha
llevado a la fisiología de la leptina al ámbito de la genómica funcional. Estudios anteriores en
ganado de carne ya habían proporcionado evidencia fisiológica de que niveles relativamente altos
de leptina circulante, un indicador probable de resistencia a la leptina, están relacionados con
modificaciones en la adiposidad de la canal [131]. Sin embargo, no se ha informado si el ganado con
concentraciones circulantes de leptina mucho mayor que el promedio de la población representa
variantes genéticas en los genes de la leptina o la LR.
8. Resumen y conclusiones
Durante los últimos 10 años, el estudio de la leptina y su papel en la reproducción y el metabolismo
de los animales ha adquirido proporciones casi gigantescas. Sus contribuciones como hormona que
actúa en múltiples loci ahora se han establecido claramente, incluidos los efectos en el hipotálamo,
la adenohipófisis, el páncreas y las gónadas. Estas acciones involucran vías que regulan el apetito y
el gasto de energía, así como la secreción de hormonas reproductivas y metabólicas. Todas estas
vías reguladoras implican la activación de la LR, pero también incluyen muchas moléculas
posteriores que modulan tanto la sensibilidad como la resistencia a la leptina. Además, la evidencia
colectiva de varias especies apoya la idea de que la leptina desempeña un papel pasivo o permisivo,
en lugar de causal, en el cronometraje del proceso de maduración puberal. Finalmente, uno de los
descubrimientos más intrigantes y valiosos ha sido que el eje hipotalámico-adenohipofisario se
vuelve hipersensible a la leptina durante el ayuno, con una capacidad de la leptina para estimular la
secreción de LH y GH por efectos directos tanto a nivel hipotálamo como adenohipofisario. Se
necesitará mucho trabajo adicional para delinear completamente el papel de la leptina en la
variedad de sistemas fisiológicos con los que está involucrado, y para desarrollar estrategias
administrativas, farmacológicas y genéticas para explotar esos roles en la medicina y la agricultura.

Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por USDA-NRI subvenciones 00-35203-9132 y 03-35203-13542, y la
Estación Experimental Agrícola de Texas. También reconocemos las contribuciones de los Dres.
Michelle García, Arieh Gertler, John Edwards, Paul Harms, Marlon Maciel, Nina Raver, Ronald
Randel, Thomas Spencer, Randy Stanko, Thomas Welsh, Jr., y la asistencia técnica de Randle Franke,
Melvin Davis, Stephanie Morton y Joanna Gallino .

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Corresponding author. Tel.: +1 361 358 6390; fax: +1 361 358 4930.1 Present
address: Department of Cell Biology, Neurobiology and Anatomy, University of
Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, OH 45267-0521, USA.

Domestic Animal Endocrinology


Volume 29, Issue 1, July 2005, Pages 166-185 Farm Animal Endocrinology
Special Issue Part 1