Mitocondria

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Archivo:Mitocondria, mammalian lung - TEM.jpg
Imagen obtenida por microscop�a electr�nica del tejido pulmonar de un mam�fero, se
visualizan dos mitocondrias.
Las mitocondrias son org�nulos celulares encargados de suministrar la mayor parte
de la energ�a necesaria para la actividad celular (respiraci�n celular).1? Act�an
como centrales energ�ticas de la c�lula y sintetizan ATP a expensas de los
carburantes metab�licos (glucosa, �cidos grasos y amino�cidos). La mitocondria
presenta una membrana exterior permeable a iones, metabolitos y muchos
polip�ptidos.2? Eso se debe a que contiene prote�nas que forman poros llamados
porinas o VDAC (canal ani�nico dependiente de voltaje), que permiten el paso de
mol�culas de hasta 10 kDa de masa3? y un di�metro aproximado de 2 nm.

�ndice
1 Descubrimiento de la mitocondria
2 Estructura y composici�n
2.1 Membrana externa
2.2 Membrana interna
2.3 Crestas mitocondriales
2.4 Espacio intermembranoso
2.5 Matriz mitocondrial
3 Funci�n
3.1 Captaci�n de prote�nas en las mitocondrias
4 Origen
5 Enfermedades mitocondriales
6 P�rdida de mitocondrias por evoluci�n
7 El papel de la mitocondria en la fertilidad femenina
7.1 La mitocondria en el oocyto y el embri�n
7.2 Efectos del estr�s oxidativo
7.3 Terapias mitocondriales en la reproducci�n asistida
8 V�ase tambi�n
9 Referencias
10 Enlaces externos
Descubrimiento de la mitocondria
El descubrimiento de las mitocondrias fue un hecho colectivo. El gran n�mero de
t�rminos que se refieren a este org�nulo es prueba de ello: Blefaroplasto,
condrioconto, condri�mitos, condroblastos, condriosomas, condriosferas, fila,
gr�nulos fucsinof�licos, Korner, Fadenk�rper, mitogel, cuerpos parabasales,
verm�culas, sarcosomas, cuerpos intersticiales, plasmosomas, plastocondrios,
bioblastos. Cowdry intent� en 1918, en un trabajo luego citado por Lehninger,
sistematizar y unificar todos los t�rminos.4?

Probablemente las primeras observaciones se deben al bot�nico suizo Albert von

K�lliker, quien en 1880-1888 anot� la presencia de unos gr�nulos en c�lulas
musculares de insectos a los que denomin� sarcosomas. Lleg� incluso a la conclusi�n
de que presentaban membrana.5? En 1882, el alem�n Walther Flemming descubri� una
serie de inclusiones a las que denomin� fila.6? En 1884 tambi�n fueron observados
por Richard Altmann, quien m�s tarde en su obra publicada en Leipzig Die
Elementarorganismen describe una serie de corp�sculos que observa mediante una
tinci�n especial que incluye fucsina. Especula que se trata de una suerte de
par�sitos independientes, con su propio metabolismo y los denomina bioblastos. El
hallazgo fue rechazado como un artefacto de la preparaci�n, y s�lo m�s tarde fue
reconocido como mitocondrias por N.H. Cowdry (EE.UU.-1916).7? Tambi�n los
�plast�dulos� del protozo�logo italiano Leopoldo Maggi podr�an tratarse de
observaciones tempranas de mitocondrias.8?

Sin embargo, el nombre de mitocondria, que es el que alcanz� mayor fortuna, se debe
a Carl Benda, quien en 1889 denomin� as� a unos gr�nulos que aparec�an con gran
brillo en tinciones de cristal violeta y alizarina, y que anteriormente hab�an sido
denominados �citomicrosomas� por Velette St. George.7?5? En 1904 F. Meves confirma
su presencia en una planta, concretamente en c�lulas del tapete de la antera de
Nymphaea, y en 1913 Otto Heinrich Warburg descubre la asociaci�n con enzimas de la
cadena respiratoria, aunque ya Kingsbury, en 1912 hab�a relacionado estos org�nulos
con la respiraci�n celular. En 1934 fueron aisladas por primera vez a partir de
homogeneizados de h�gado y en 1948 Hogeboon, Schneider y Palade establecen
definitivamente la mitocondria como el lugar donde se produce la respiraci�n
celular.9?

La presencia del ADN mitocondrial fue descubierta por Margit M. K. Nass y Sylvan
Nass en 1963.5?10?

Estructura y composici�n

Estructura de una mitocondria.

La morfolog�a de la mitocondria es dif�cil de describir puesto que son estructuras
muy pl�sticas que se deforman, se dividen y fusionan.11? Normalmente se las
representa en forma alargada. Su tama�o oscila entre 0,5 y 1 �m de di�metro y hasta
8 �m de longitud.12? Su n�mero depende de las necesidades energ�ticas de la c�lula.
Al conjunto de las mitocondrias de la c�lula se le denomina condrioma celular.

Las mitocondrias est�n rodeadas de dos membranas claramente diferentes en sus

funciones y actividades enzim�ticas, que separan tres espacios: el citosol (o
matriz citoplasm�tica), el espacio intermembranoso y la matriz mitocondrial.

Membrana externa
Es una bicapa lip�dica exterior permeable a iones, metabolitos y muchos
polip�ptidos. Eso es debido a que contiene prote�nas que forman poros, llamadas
porinas o VDAC (de canal ani�nico dependiente de voltaje), que permiten el paso de
grandes mol�culas de hasta 5.000 dalton y un di�metro aproximado de 20 �. La
membrana externa realiza relativamente pocas funciones enzim�ticas o de transporte.
Contiene entre un 60 y un 70 % de prote�nas.

Membrana interna
La membrana interna contiene m�s prote�nas (80 %), carece de poros y es altamente
selectiva; contiene muchos complejos enzim�ticos y sistemas de transporte
transmembrana, que est�n implicados en la translocaci�n de mol�culas.

Crestas mitocondriales
En la mayor�a de los eucariontes, las crestas forman tabiques aplanados
perpendiculares al eje de la mitocondria, pero en algunos protistas tienen forma
tubular o discoidal.

Estudios recientes demostraron que la membrana de las crestas no se forma por

invaginaci�n de la membrana interna sino que conforman un sistema membranoso aparte
de la membrana interna y la externa. Se conectan a la membrana interna en puntos
concretos que facilitar�n el transporte de metabolitos entre los distintos
compartimentos de la mitocondria. En la membrana de las crestas se llevar�n a cabo
funciones relacionadas con el metabolismo oxidativo como la cadena respiratoria o
la fosforilaci�n oxidativa.

La cadena de transporte de electrones, compuesta por cuatro complejos enzim�ticos

fijos y dos transportadores de electrones m�viles:
Complejo I o NADH deshidrogenasa que contiene flavina mononucle�tido (FMN).
Complejo II o succinato deshidrogenasa; ambos ceden electrones al coenzima Q o
ubiquinona.
Complejo III o citocromo bc1 que cede electrones al citocromo c.
Complejo IV o citocromo c oxidasa que cede electrones al O2 para producir dos
mol�culas de agua.
Un complejo enzim�tico, el canal de H+ ATP sintasa que cataliza la s�ntesis de ATP
(fosforilaci�n oxidativa).
Prote�nas transportadoras que permiten el paso de iones y mol�culas a su trav�s,
como �cidos grasos, �cido pir�vico, ADP, ATP, O2 y agua; pueden destacarse:
Nucle�tido de adenina translocasa. Se encarga de transportar a la matriz
mitocondrial el ADP citos�lico formado durante las reacciones que consumen energ�a
y, paralelamente transloca hacia el citosol el ATP reci�n sintetizado durante la
fosforilaci�n oxidativa.
Fosfato translocasa. Transloca fosfato citos�lico junto con un hidr�n a la matriz;
el fosfato es esencial para fosforilar el ADP durante la fosforilaci�n oxidativa.
Espacio intermembranoso
Entre ambas membranas queda delimitado un espacio intermembranoso que est�
compuesto de un l�quido similar al hialoplasma; tienen una alta concentraci�n de
protones como resultado del bombeo de los mismos por los complejos enzim�ticos de
la cadena respiratoria. En �l se localizan diversas enzimas que intervienen en la
transferencia del enlace de alta energ�a del ATP, como la adenilato kinasa o la
creatina quinasa. Tambi�n se localiza la carnitina, una mol�cula implicada en el
transporte de �cidos grasos desde el citosol hasta la matriz mitocondrial, donde
ser�n oxidados (beta-oxidaci�n).

Matriz mitocondrial
La matriz mitocondrial o mitosol contiene menos mol�culas que el citosol, aunque
contiene iones, metabolitos a oxidar, ADN circular bicatenario muy parecido al de
las bacterias, ribosomas tipo 55S (70S en vegetales), llamados mitorribosomas, que
realizan la s�ntesis de algunas prote�nas mitocondriales, y contiene ARN
mitocondrial; es decir, tienen los org�nulos que tendr�a una c�lula procariota de
vida libre. En la matriz mitocondrial tienen lugar diversas rutas metab�licas clave
para la vida, como el ciclo de Krebs y la beta-oxidaci�n de los �cidos grasos;
tambi�n se oxidan los amino�cidos y se localizan algunas reacciones de la s�ntesis
de urea y grupos hemo.

Funci�n
La principal funci�n de las mitocondrias es la oxidaci�n de metabolitos (ciclo de
Krebs, beta-oxidaci�n de �cidos grasos) y la obtenci�n de ATP mediante la
fosforilaci�n oxidativa, que es dependiente de la cadena transportadora de
electrones; el ATP producido en la mitocondria supone un porcentaje muy alto del
ATP sintetizado por la c�lula. Tambi�n sirve de almac�n de sustancias como iones,
agua y algunas part�culas como restos de virus y prote�nas.

Captaci�n de prote�nas en las mitocondrias

Las mitocondrias poseen cuatro compartimentos en los cuales pueden llegar las
prote�nas:

1. Membrana mitocondrial externa.

2. Membrana mitocondrial interna.

3. Espacio intermembranoso.

4. Matriz.

La mayor parte de las prote�nas destinadas a la membrana mitocondrial interna

cuenta con secuencias directrices internas que pertenecen como parte de la
mol�cula. Antes de que esta prote�na pueda entrar a la mitocondria, se piensa que
pasa por diferentes fen�menos. Antes de que esta prote�na pueda entrar a la
mitocondria, se tiene que encontrar en un estado desplegado o extendido. Las
chaperonas como Hsp70 y Hsp90 participan en la preparaci�n de los polip�ptidos para
su captaci�n en las mitocondrias incluyendo las que se dirigen de manera espec�fica
las prote�nas mitocondriales a la superficie citos�lica de la membrana mitocondrial
externa.

La membrana mitocondrial externa contiene un complejo importador de prote�nas

llamada complejo TOM, este complejo incluye:

1) receptores que reconocen y se unen con prote�nas mitocondriales

2) canales recubiertos por prote�nas por los cuales pasan los polip�ptidos
desplegados a trav�s de la membrana externa.

Las prote�nas destinadas a la membrana mitocondrial interna o matriz deben pasar

por el espacio intermembranoso y acoplarse a un segundo complejo importador de
prote�nas que se encuentra en la membrana mitocondrial interna, el complejo TIM.

La membrana mitocondrial interna contiene dos complejos TIM mayores: TIM22 y TIM23,
la TIM22 se une a prote�nas integrales de la membrana mitocondrial interna que
contiene una secuencia directriz interna y la inserta en la bicapa lip�dica,
mientras que la TIM23 se une a prote�nas que tienen una presecuencia en el amino
terminal, que incluyen todas las prote�nas de la matriz, reconoce y traslada a las
prote�nas a trav�s de la membrana mitocondrial interna y hasta el compartimento
acuoso interno. La translocaci�n ocurre en sitios en los que las membranas
mitocondriales externa e interna est�n muy pr�ximas, de manera que la prote�na
importada puede cruzar ambas membranas al mismo tiempo.

El movimiento hacia la matriz est� impulsado por el potencial el�ctrico a trav�s de

la membrana mitocondrial interna act�a sobre la se�al directriz con carga positiva.
Cuando entra a la matriz, un polip�ptido interact�a con las chaperonas
mitocondriales que median la entrada al compartimiento acuoso. Tambi�n se ha
propuesto que las chaperonas act�an como motores generadores de fuerza que usan la
energ�a derivada de la hidr�lisis del ATP para �tirar� del polip�ptido desplegado a
trav�s del poro de translocaci�n, tambi�n se propone que ayudan a la difusi�n del
polip�ptido a trav�s de la membrana.

Origen
V�ase tambi�n: Eucariog�nesis
La cient�fica estadounidense Lynn Margulis, junto con otros cient�ficos, recuper�
en torno a 1980 una antigua hip�tesis, reformul�ndola como teor�a endosimbi�tica.
Seg�n esta versi�n actualizada, hace unos 1.500 millones de a�os, una c�lula
procariota capaz de obtener energ�a de los nutrientes org�nicos empleando el
ox�geno molecular como oxidante, se fusion� en un momento de la evoluci�n con otra
c�lula procariota o eucariota primitiva al ser fagocitada sin ser inmediatamente
digerida, un fen�meno frecuentemente observado. De esta manera se produjo una
simbiosis permanente entre ambos tipos de seres: la procariota fagocitada
proporcionaba energ�a, especialmente en forma de ATP y la c�lula hospedadora
ofrec�a un medio estable y rico en nutrientes a la otra. Este mutuo beneficio hizo
que la c�lula invasora llegara a formar parte del organismo mayor, acabando por
convertirse en parte de ella: la mitocondria. Otro factor que apoya esta teor�a es
que las bacterias y las mitocondrias tienen mucho en com�n, tales como el tama�o,
la estructura, componentes de su membrana y la forma en que producen energ�a, etc.

Esta hip�tesis tiene entre sus fundamentos la evidencia de que las mitocondrias
poseen su propio ADN y est�n recubiertas por su propia membrana. Otra evidencia que
sostiene esta hip�tesis es que el c�digo gen�tico del ADN mitocondrial no suele ser
el mismo que el c�digo gen�tico del ADN nuclear.13? A lo largo de la historia com�n
la mayor parte de los genes mitocondriales han sido transferidos al n�cleo, de tal
manera que la mitocondria no es viable fuera de la c�lula hospedadora y �sta no
suele serlo sin mitocondrias.
Enfermedades mitocondriales
Art�culo principal: Enfermedad mitocondrial
El ADN mitocondrial humano contiene informaci�n gen�tica para 13 prote�nas
mitocondriales y algunos ARN;12? no obstante, la mayor�a de las prote�nas de las
mitocondrias proceden de genes localizados en el ADN del n�cleo celular y que son
sintetizadas por ribosomas libres del citosol y luego importadas por el organelo.
Se han descrito m�s de 150 enfermedades mitocondriales, como la enfermedad de Luft
o la neuropat�a �ptica hereditaria de Leber. Tanto las mutaciones del ADN
mitocondrial, como del ADN nuclear dan lugar a enfermedades gen�ticas
mitocondriales, que originan un mal funcionamiento de procesos que se desarrollan
en las mitocondrias, como alteraciones de enzimas, ARN, componentes de la cadena de
transporte de electrones y sistemas de transporte de la membrana interna; muchas de
ellas afectan al m�sculo esquel�tico y al sistema nervioso central.

El ADN mitocondrial puede da�arse con los radicales libres formados en la

mitocondria;14? as�, enfermedades degenerativas relacionadas con el envejecimiento,
como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y las cardiopat�as
pueden tener relaciones con lesiones mitocondriales.12?

P�rdida de mitocondrias por evoluci�n

Existen protistas sin mitocondrias que carecen de ellas por una p�rdida
secundaria15? o una degeneraci�n de las mismas, para adaptarse a un modo de vida
par�sito, intracelular o anaerobio.

El papel de la mitocondria en la fertilidad femenina

La fertilidad femenina se ve afectada por el envejecimiento, teniendo el pico de la
capacidad de reproducci�n a los 25 a�os aproximadamente, el cual, declina con la
edad disminuyendo considerablemente a partir de los 37. Numerosos estudios sugieren
que una disminuci�n de la calidad del oocyto es el causante de la disminuci�n de la
capacidad reproductiva relacionada con la edad, y aunque los mecanismos subyacentes
a�n se desconocen, algunos cient�ficos hipotetizan con que alteraciones en la
mitocondria podr�an ser los factores clave que medien la capacidad reproductiva
(Benkhalifa et al., 2014; Ramalho-Santos et al., 2009; Schatten et al., 2014).

La mitocondria en el oocyto y el embri�n

Como se ha comentado anteriormente, la funci�n principal de las mitocondrias es la
obtenci�n de energ�a v�a ATP ya sea por el Ciclo de Krebs o por la v�a glucol�tica
y son fundamentales para el funcionamiento de la c�lulas y su deficiencia puede
conllevar a la apoptosis de la c�lula. Los procesos por los que pasa el oocyto
antes de la ovulaci�n y fertilizaci�n requieren de ATP, as� como los primeros pasos
del desarrollo embrionario, cuya eficacia ha sido relacionada con la funci�n y
actividad mitocondrial (Benkhalifa et al., 2014; Pang et al., 2013). Las
mitocondrias de oocytos maduros y embriones pre-implantados, pasan por
transformaciones en su estructura y en su distribuci�n citoplasm�tica. En los
oocytos, la mitocondria es ovalada y tiene una matriz celular densa. Una vez pasado
el estadio de m�rula, estos cambios estructurales resultan en un aumento de la
producci�n de ATP y en su metabolismo oxidativo. Se ha observado que en algunos
embriones incapaces de desarrollarse hay mitocondrias que no han sufrido esta
modificaci�n morfol�gica.

Principalmente el oocyto produce su energ�a v�a fosforilaci�n oxidativa casi

totalmente ya que la gluc�lisis se encuentra limitada por una baja expresi�n de la
fosfofructoquinasa. Por el contrario, las c�lulas del cumulus oophorus tienen una
gran capacidad glucol�tica y le aportan al oocyto piruvato por las uniones gap,
para as� poder producir ATP. La comunicaci�n entre ambos tipos de c�lulas es
bidireccional, haciendo que alteraciones en la actividad metab�lica en el cumulos
oophorus pueda modificar la viabilidad de los oocytos. Una prueba de ello fue un
estudio de 2014 realizado por Hsu et al. donde demostraban por primera vez que las
mujeres con endometriosis, cuando se han usado t�cnicas de reproducci�n asistida,
se ha observado que tienen una disminuci�n de ATP por las c�lulas del cumulus que
hace que el n�mero de oocytos maduros y las tasas de implantaci�n se vean
alterados. Posiblemente porque se haya dado una disfunci�n mitocondrial.

Por otro lado, la utilizaci�n de hormonas en la estimulaci�n ov�rica podr�a afectar

al sistema reproductor femenino, haciendo que aumente el n�mero de c�lulas del
cumulus en apoptosis, disminuyendo as� el piruvato que llega a los oocytos,
influyendo por tanto en su calidad (Dell�Aquila et al., 2009; Eichenlaub-Ritter et
al., 2011).

Efectos del estr�s oxidativo

El estr�s oxidativo se produce por una inestabilidad entre la producci�n de
especies reactivas de ox�geno (ROS) y las mol�culas antioxidantes que lo
neutralizan. Una mayor producci�n de ROS puede provocar un aumento del da�o de las
enzimas mitocondriales. Los niveles de producci�n de ROS se pueden ver alterados
por factores intr�nsecos al individuo como puede ser el estilo de vida - que hace
que se acumule con los a�os -, obesidad, resistencia a insulina, endometriosis,
s�ndrome de ovario poliqu�stico, etc. Tambi�n, hay factores externos en las
terapias de reproducci�n asistida, como pueden ser la exposici�n a la luz visible,
un pH no ideal y la temperatura, los que pueden aumentar los niveles de producci�n
de ROS. Es por todo ello que hay un aumento del estr�s oxidativo que conlleva a una
menor probabilidad de concepci�n en estas terapias. Aunque hay c�lulas dentro del
tejido ov�rico que podr�an tener efecto antioxidante, no es suficiente para
combatirlo. Adem�s, la capacidad antioxidante se va perdiendo con los a�os, por lo
que una mujer de 38 a�os tendr� un aumento de estr�s oxidativo comparado con una
mujer de 32.

C�mo afecta el estr�s oxidativo a la concepci�n y al desarrollo del embri�n se cree

que es porque afecta al ADN mitocondrial, que puede conllevar a una p�rdida cr�tica
de funci�n y, por lo tanto, en una disminuci�n de ATP. Hay estudios que tambi�n
relacionan a los niveles de calcio con fallos en la funci�n mitocondrial.

Terapias mitocondriales en la reproducci�n asistida

El trasplante aut�logo de mitocondrias se ha considerado como una opci�n
terap�utica para aquellas mujeres que han tenido varios intentos fallidos de
fertilizaci�n in vitro. AUGMENT (por sus siglas en ingl�s, germline mitochondrial
energy transfer, Sinclair, 2013.) consiste en la obtenci�n de precursores de
c�lulas ov�ricas de la corteza ov�rica mediante laparoscopia. Posteriormente se
aislar�an sus mitocondrias, las cuales est�n en condiciones �ptimas, y se
transferir�an en el oocyto junto con el esperma mediante inyecci�n
intracitoplasm�tica. Esta t�cnica no ha sido aprobada por la Administraci�n del
Medicamento de Estados Unidos, y no es clara su eficacia. Sin embargo, esta t�cnica
ha funcionado en numerosas mujeres y ha permitido que pudieran concebir.
V�ase tambi�n