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Mecanismos epigenéticos en el desarrollo

de la memoria y su implicación en
algunas enfermedades
neurológicasEpigenetic mechanisms in
the development of memory and their
involvement in certain neurological
diseases
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M.A. Rosales-Reynoso, A.B. Ochoa-Hernández, C.I. Juárez-Vázquez, P. Barros-Núñez
Epigenetic mechanisms in the development of memory and their involvement in certain
neurological diseases
Neurología (English Edition), Volume 31, Issue 9, November–December 2016, Pages 628-638
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Resumen
Introducción

Hoy en día se acepta que el sistema nervioso central adulto posee una enorme
flexibilidad morfofuncional que le permite realizar procesos de remodelación
estructural aún después de haber alcanzado su desarrollo y maduración.
Además del enorme número de genes que participan en el desarrollo de la
memoria, los diferentes mecanismos epigenéticos conocidos también han sido
involucrados en procesos de modificación neuronal normal y patológica y, por
ende, en los mecanismos de desarrollo de la memoria.

Desarrollo
Este trabajo fue llevado a cabo a través de una sistemática revisión de las
bases de datos de publicaciones biomédicas sobre los aspectos genéticos y
epigenéticos que participan en la función sináptica y la memoria.

Conclusiones

La activación de la expresión génica, en respuesta a estímulos extrínsecos,


ocurre también en células nerviosas diferenciadas. La actividad neuronal
induce formas específicas de plasticidad sináptica que permiten la formación y
almacenamiento de la memoria a largo plazo. Los mecanismos epigenéticos
tienen un papel crucial en los procesos de modificación sináptica y en la
formación y desarrollo de la memoria. Alteraciones en estos mecanismos
producen déficit cognitivo y de memoria en padecimientos
neurodegenerativos (enfermedad de Alzheimer y Huntington) así como en
trastornos del desarrollo neurológico (síndrome de Rett, X-frágil y
esquizofrenia). Los resultados obtenidos en diferentes modelos muestran, sin
embargo, un escenario promisorio con tratamientos potenciales para algunos
de estos padecimientos.

Abstract
Introduction

Today, scientists accept that the central nervous system of an adult possesses
considerable morphological and functional flexibility, allowing it to perform
structural remodelling processes even after the individual is fully developed
and mature. In addition to the vast number of genes participating in the
development of memory, different known epigenetic mechanisms are
involved in normal and pathological modifications to neurons and therefore
also affect the mechanisms of memory development.

Development

This study entailed a systematic review of biomedical article databases in


search of genetic and epigenetic factors that participate in synaptic function
and memory.

Conclusions
The activation of gene expression in response to external stimuli also occurs
in differentiated nerve cells. Neural activity induces specific forms of synaptic
plasticity that permit the creation and storage of long-term memory.
Epigenetic mechanisms play a key role in synaptic modification processes and
in the creation and development of memory. Changes in these mechanisms
result in the cognitive and memory impairment seen in neurodegenerative
diseases (Alzheimer disease, Huntington disease) and in neurodevelopmental
disorders (Rett syndrome, fragile X, and schizophrenia). Nevertheless, results
obtained from different models are promising and point to potential treatments
for some of these diseases.
 Previous article in issue
 Next article in issue

Palabras clave
Epigenética
Memoria
Plasticidad neuronal
Genes y memoria
Desarrollo de la memoria
Modificación sináptica y memoria

Keywords
Epigenetics
Memory
Neural plasticity
Genes and memory
Memory development
Synaptic modification and memory

Introducción
Por mucho tiempo se consideró que el cerebro de mamíferos adultos era un
órgano incapaz de continuar con procesos de remodelación estructural luego
de terminadas sus etapas del desarrollo. Tal concepto se aplicaba a todas las
estructuras del sistema nervioso y en especial a las sinapsis. En los últimos
años estos conceptos han cambiado drásticamente, al punto de aceptar que
existe una enorme flexibilidad en la forma y función neuronal del cerebro
adulto. Las neuronas y sinapsis sufren diversas formas de plasticidad
estructural y funcional, permitiendo cambios profundos en la estructura
cerebral íntima. Estos cambios son adaptables y generados principalmente por
los patrones de actividad neuronal, que son a su vez estimulados por la
experiencia sensorial tanto de fuentes internas como externas1.
Los recientes descubrimientos de la biología del desarrollo mostraron que la
activación de la expresión génica en respuesta a señales extracelulares, del
tipo de los factores de crecimiento, ocurre también en células posmitóticas
diferenciadas. La activación transcripcional en células maduras puede ser
inducida por una variedad de estímulos extrínsecos, incluyendo algunos de los
factores que activan la transcripción durante el desarrollo embrionario y fetal.
En particular se ha demostrado que las neuronas pueden modificar la
expresión de un grupo de genes en respuesta a estímulos de despolarización,
lo cual permitió plantear la hipótesis que la actividad génica puede ser
influenciada por la actividad sináptica normal.

La observación de que la actividad neuronal induce tanto los cambios


adaptativos neuronales como los cambios en los patrones de expresión génica,
sugieren que tal secuencia de eventos es el origen de formas específicas de
plasticidad neuronal y específicamente sináptica. También se ha logrado
demostrar que los mismos genes que son estimulados por la actividad
sináptica funcionan también durante el desarrollo del cerebro, lo que sugiere
que la plasticidad, en todas las etapas del desarrollo cerebral, utiliza
mecanismos y maquinaria molecular similar2 (tabla 1).
Tabla 1. Genes implicados en plasticidad sináptica, aprendizaje y memoria

Nombre del gen* Símbolo** Localización Función


Plasticidad sináptica
Receptor de glutamato
Actividad GRIN1 Formación de la memoria a largo
ionotrópico N-metil- 9q34.3
sináptica (NMDA) plazo
D-aspartato 1
Gen de la proteína de Es esencial para la actividad
unión al elemento de CREB1 2q34 inducida de la expresión génica que
respuesta de AMPc 1 media la formación de la memoria
Gen de la proteína de CREBBP 16p13.3 Procesos de memoria a largo plazo,
Nombre del gen* Símbolo** Localización Función
unión a CREB (CBP) reconocimiento de nuevos objetos y
del miedo condicionado
Gen homólogo del
virus del sarcoma
FOS Participa en la plasticidad sináptica y
osteogénico murino 14q24.3
(C-FOS) en la memoria espacial y contextual
FBJ (Finkel-Biskis-
Jinkins)
Se expresa en corteza del cerebro,
hipocampo, amígdala y cuerpo
Gen regulador de la
Fuerza estriado; afecta la plasticidad a corto
proteína G de RGS2 1q31
sináptica plazo, disminuye la señalización
señalización
presináptica y aumenta las
concentraciones de neurotransmisor
Implicado en la endocitosis sináptica
de los receptores de glutamato.
Gen de envoltura
Regula el tráfico tanto de receptores
nuclear 1 conteniendo SYNE1
6q25 tipo AMPA como NMDA. Se
repetidos de (cpg2)
encuentra exclusivamente en las
espectrina
sinapsis excitatorias y sobre todo en
regiones de espinas dendríticas
Se expresa en niveles basales en
corteza, hipocampo, amígdala y otras
regiones del cerebro. Fosforila el
PLK2
Cinasa tipo polo 2 5q12.1-q13.2 dominio PDZ de la proteína SPAR,
(Snk)
la cual es parte del andamio que
ayuda a promover el crecimiento de
las espinas dendríticas
Factor de transcripción, regulado por
Adición y Gen de proteína
actividad, que controla
eliminación neuronal de dominio NPAS4 11q13
específicamente el desarrollo de
sináptica PAS 4
sinapsis inhibitorias
Facilita la sinaptogénesis y regula la
NPTX2 fuerza sináptica a través de la
Pentraxina neuronal 2 7q21.3-q22.1
(Narp) agrupación de los receptores
postsinápticos de AMPA
Altamente conservado en la
remodelación dendrítica y axonal.
NRN1 Afecta la maduración estructural de
Neuritina 1 6p25.1
(cpg15) las neuronas y las neurotrofinas,
promueve la supervivencia y
diferenciación neuronal
Proteólisis neuronal que facilita la
plasticidad sináptica y estructural. Su
Activador del PLAT
8p12 actividad conduce al mayor
plasminógeno tisular (tPA)
alargamiento del axón y a formación
de sinapsis

Memoria episódica
Receptor canabinoide CNR1 6q14-q15 Se expresa profusamente en
Nombre del gen* Símbolo** Localización Función
1 hipocampo y en el giro dentado y en
menor grado en las capas de células
CA3 y CA1. Se ha relacionado con
el deteriorado rendimiento
neurocognitivo
La expresión alterada de GAS1afecta
Gen de supresión
la integridad neuronal en el
específica de GAS1 9q21.3-q22
hipocampo con impacto potencial en
crecimiento
la cognición
Variabilidad genética y trastornos cognitivos y de memoria
Mantenimiento y reparación de la
membrana celular, efecto sobre la
limpieza de la proteína β amiloide
Apolipoproteína E APOE 19q13.2
(Aβ) y/o papel regulatorio potencial
sobre la fosforilación de las proteínas
tau
Participa importantemente en la
plasticidad y el desarrollo neuronal.
Promueve el crecimiento celular y la
Factor neurotrófico
BDNF 11p13 supervivencia de las neuronas
derivado del cerebro
serotoninérgicas. Ha sido asociado
con potenciación a largo plazo
temprana y tardía
Participa en el desarrollo del cerebro
y la formación de la memoria como
Gen que contiene WWC1 una proteína postsináptica de
5q34
dominios WW y C2 (KIBRA) andamiaje que conecta al
citoesqueleto con moléculas de
señalización
Implicada en el catabolismo de la
dopamina, la cual juega un papel
crítico en los procesos de cognición,
Catecol-O-
COMT 22q11.21 especialmente en la corteza
metiltransferasa
prefrontal; es crítica en las tareas de
función ejecutiva como la atención,
el aprendizaje y la memoria
Codifica para uno de los receptores
Receptor 2 A de
HTR2A 13q14-q21 de serotonina, con un importante
serotonina
papel en el aprendizaje y la memoria
Padecimientos neurológicos y alteraciones epigenéticas
Es expresado ubicuamente en el
Desarrollo Factor de sistema nervioso y actúa reprimiendo
neural y transcripción de REST 4q12 la expresión de genes neurales, es
diferenciación silenciamiento RE1 importante para determinar si una
célula tendrá algún fenotipo neuronal
Regula genes que son importantes
Síndrome de Gen de la proteína de
MECP2 Xq28 para procesos cognitivos y
Rett unión a metil CpG 2
plasticidad sináptica
Nombre del gen* Símbolo** Localización Función
Gen de déficit
Síndrome X- Su función es esencial para el
intelectual ligado al FMR1 Xq27.3
frágil aprendizaje y la memoria
cromosoma X-1
Involucrado en el desarrollo de
Esquizofrenia Reelina RELN 7q22
sinapsis

*
Nombre oficial de los genes según la página GENE de NCBI.

**
Los símbolos entre paréntesis representan otros nombres del mismo gen.

Más recientemente se demostró que la expresión génica, subyacente a la


actividad sináptica y neuronal, se encuentra regulada en gran medida por
mecanismos epigenéticos de la misma índole que los que ocurren en procesos
del desarrollo embrionario o fetal. Las evidencias sugieren que las
modificaciones epigenéticas dentro del SNC, que son cruciales para la
adaptación de la conducta a corto y largo plazo, ocurren como consecuencia
de diversos estímulos ambientales. La activación o silenciamiento de estos
genes, controlados por mecanismos epigenéticos, parece representar un
importante regulador del potencial sináptico y la memoria.

Este trabajo tiene como objetivo presentar una revisión sistemática y


actualizada de los mecanismos epigenéticos relacionados con la función
sináptica y con la memoria, así como de las alteraciones epigenéticas
involucradas en la afectación de la memoria, tanto en alteraciones del
neurodesarrollo como en padecimientos neurodegenerativos.

Mecanismos epigenéticos
La epigenética es un término acuñado por Waddington para referirse al
conjunto de procesos de regulación de la expresión génica, que no incurren en
cambios en la secuencia de nucleótidos del ADN y que tienen un carácter
heredable3. Hasta la fecha se han descrito 3 mecanismos que participan en
forma importante en la regulación génica: 1) la modificación de histonas, 2) la
metilación del ADN y, 3) los ácidos ribonucleicos (ARN) no codificantes.
Entre estos, la modificación de histonas es el proceso más ampliamente
conocido y relacionado con un importante número de enfermedades
neurológicas4, 5, 6.

Modificación de histonas

Las histonas son proteínas básicas que participan en el empaquetamiento del


ADN y formación de los nucleosomas. La modificación de las histonas es un
mecanismo que ocurre en forma independiente o como consecuencia de la
metilación del ADN6, 7. La hipótesis actual indica que los extremos amino
terminales de las histonas, que sobresalen de la estructura de la cromatina,
participan en un proceso de integración de señales que dan lugar a un patrón
específico de modificaciones postraduccionales y forman un «código de
histonas», el cual dirige la actividad de numerosos factores y cofactores de la
maquinaria transcripcional. Actualmente se conocen 4 tipos de modificaciones
postraduccionales en los extremos de las proteínas histónicas que participan
en el marcaje epigenético: 1) acetilación, 2) metilación, 3) ubiquitinación y 4)
fosforilación6, 8, 9.

Metilación del ADN

El ADN presenta regiones de 1.000-1.500 pares de bases ricas en


dinucleotidos CpG (islas CpG), que son reconocidas por las enzimas ADN-
metiltransferasas. Durante la replicación del ADN, las citosinas de la cadena
recién sintetizada son metiladas, manteniéndose así la memoria del estado
metilado en la molécula hija de ADN. En general esta modificación se hace
estable y es heredada como un patrón clonal de metilación. La
sobremetilación de estas regiones mantiene la estructura condensada de la
cromatina e impide la transcripción de los genes involucrados6, 8, 9.

ARN no codificantes

No codifican para ninguna proteína pero sus secuencias son complementarias


a ADN o ARN codificante e impiden su traducción; esta es una forma de
regulación negativa de la expresión a nivel postranscripcional. A este tipo
pertenecen los denominados ARN de interferencia (iARN) los cuales se unen
a secuencias complementarias de ARNm para degradarlo e impedir su
traducción en proteínas6, 8, 9.
Mecanismos epigenéticos en la función sináptica y formación de la
memoria

La memoria se describe como el proceso cerebral que permite almacenar


información a largo plazo8. Recientes evidencias sugieren que una amplia
variedad de estímulos ambientales producen modificaciones epigenéticas en el
SNC que son críticas para la adaptación de la conducta a corto y largo plazo
(fig. 1)10. Como tal, las modificaciones epigenéticas intervienen por diferentes
mecanismos en la creación y mantenimiento de la memoria conductual en
múltiples niveles. Estos y otros estudios han generado interés en el potencial
terapéutico de fármacos capaces de mejorar o alterar estas reacciones en los
trastornos cognitivos8, 11.

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Figura 1. Control epigenético en el sistema nervioso del adulto. La regulación
epigenética en neuronas de cerebro adulto ocurre en respuesta a señales sinápticas y/o
estímulos ambientales. Estos estímulos externos resultan en cambios en el perfil
transcripcional y por ende en la función neuronal.

El estudio llevado a cabo por Levenson et al. demostró que la formación de la


memoria a largo plazo también está sujeta a marcaje epigenético. En el
modelo de acondicionamiento al miedo contextual un modelo de aprendizaje
dependiente del hipocampo en el que el animal aprende a asociarse a un nuevo
ambiente con un estímulo aversivo, la acetilación de la histona H3, pero no de
H4, se observa significativamente incrementada12. La formación de la
memoria a largo plazo en el modelo del miedo contextual requiere del
receptor de glutamato ionotrópico N-metil-D-aspartato 1(GRIN1) y de la
cascada de señalización MEK-ERK/MAPK en el hipocampo; la inhibición de
cualquiera de estos, bloquea la acetilación de la histona H3. Estos hallazgos
indican que, en el código de histonas, tipos específicos de memoria se asocian
con patrones específicos de modificaciones histónicas12.
Otros autores han investigado la formación de la memoria a largo plazo en
ratones transgénicos con alteraciones en la función de las proteínas de unión a
CREB (CBP). Estos ratones transgénicos son heterocigotos para una forma
dominante negativa o truncada de CBP (CBPDN+/-)105, y tienen un déficit
significativo en varias formas de memoria a largo plazo, como la de evitar el
cruzamiento pasivo de espacios, el reconocimiento de nuevos objetos y el de
miedo condicionado13.
Otros 2 estudios independientes utilizaron ratones deficientes en CBP, pero
que carecían de los graves problemas del desarrollo de los ratones CBPDN+/-.
En el primero de estos estudios se transformó el alelo dominante negativo de
CBP a un promotor inducible (CBPI-DN+/−)14. La activación del alelo dominante
negativo, posterior al desarrollo normal de los animales, mostró alteración en
el aprendizaje de los laberintos espaciales de agua y en el reconocimiento de
nuevos objetos14. En el segundo estudio, ratones heterocigotos para CBP
(CBP+/−) tuvieron alteraciones en la memoria contextual y en la memoria
condicionada al miedo y mostraron alteraciones en el reconocimiento de
nuevos objetos15. En ambos estudios, la administración de un inhibidor de la
enzima desacetilasa de histona (HDAC) restauró la formación de la memoria a
largo plazo. Esto significa que cualquier alteración en los procesos que
regulan la estructura de la cromatina puede afectar la formación de la memoria
a largo plazo in vivo12. En ambos estudios, los inhibidores de la HDAC no
afectaron la memoria a corto plazo8.

Plasticidad sináptica

Los cambios en la fuerza de la actividad sináptica son ampliamente aceptados


como críticos en la formación de la memoria a largo plazo. Muchos estudios
han caracterizado los mecanismos que son responsables para la inducción,
expresión y mantenimiento de la plasticidad sináptica en varios organismos16.
Una interesante observación es que estos mecanismos son similares a aquellos
involucrados en la formación de la memoria a largo plazo. Así, la inducción
de la plasticidad sináptica quizás involucre mecanismos epigenéticos similares
a los involucrados en la memoria a largo plazo. Un ejemplo de este
mecanismo de sinapsis sensorial y motora se describió en el molusco
marino Aplysia que muestra 2 formas de plasticidad: la facilitación a largo
plazo (FLP) que se refiere al mejoramiento duradero de la transmisión
sináptica y la depresión a largo plazo(DLP) que es una disminución duradera
en la transmisión sináptica. La acetilación de la histona H4 en el promotor de
la proteína de unión CCAAT (C/EBP) de Aplysia fue transitoriamente
incrementada durante la FLP, pero también disminuyó transitoriamente
durante la DLP. Por lo tanto, estas 2 formas opuestas de plasticidad inducen
cambios opuestos en la acetilación de las histonas en Aplysia17.
Los cambios epigenéticos inducidos por la plasticidad sináptica son
observados también en modelos mamíferos. La activación directa de los
receptores GRIN1 en el hipocampo incrementa la acetilación de las histonas
H3, las cuales pueden ser bloqueadas por la inhibición de la cascada MEK-
ERK/MAPK. De igual forma, la activación de vías de señalización
dopaminérgicas, colinérgicas y glutamatérgicas en el hipocampo induce la
fosforilación de las histonas H3 dependientes del incremento de ERK12. Estos
resultados sugieren que la inducción de la plasticidad sináptica en los
mamíferos genera un incremento en la acetilación y fosforilación de las
histonas en el hipocampo dependiente de ERK, de manera similar a lo
observado en Aplysia. Estos estudios indican que el estado epigenético del
genoma afecta la inducción a largo plazo en la plasticidad sináptica en los
mamíferos8, 12.

Enfermedades neurológicas y alteraciones epigenéticas


Existe un conjunto de evidencias que implican a los mecanismos epigenéticos
como causa de disfunciones cognitivas humanas. Padecimientos
neurodegenerativos y enfermedades del neurodesarrollo pueden ser atribuidos,
al menos en parte, a mecanismos subyacentes al marcaje epigenético del
genoma. Se analizarán las evidencias encontradas en algunos de los
padecimientos más interesantes.

Padecimientos neurodegenerativos
Algunos padecimientos neurodegenerativos parecen estar relacionados con
alteraciones en los mecanismos epigenéticos; entre ellos, la enfermedad de
Alzheimer (EA) y la enfermedad de Huntington (EH) son intensamente
estudiados (tabla 2).
Tabla 2. Mecanismos y terapias epigenéticas en padecimientos neurodegenerativos y del
neurodesarrollo

Tratamiento
Efecto
Enfermedad Gen Función Modelos utilizados epigenético
epigenético
relacionado
Desórdenes del neurodesarrollo
Unirse a los
↓ • Humanos
Síndrome de dinucleotidos
MECP2 Acetilación • Murinos MeCP2 Ninguno
Rett CpG y reclutar
de histonas Cultivos celulares
HDAC
La expansión de ↑ Metilación
repeticiones del ADN Líneas celulares 5-aza, butirato de
Síndrome X-
FMR1 CGG lleva a ↓ derivadas de sodio HDACi, SAHA
frágil
metilación del Acetilación pacientes con SXF y TSA
gen mutado de histonas
Proteína de • Humanos
matriz • Modelos murinos 5- aza, butirato de
extracelular, • Cultivos celulares sodio HDACi, y
Esquizofrenia RELN
involucrada en ↑ Metilación acidovalproico
el desarrollo de del ADN Células madre de Clozapinaantisicótica
sinapsis pacientes

Desórdenes neurodegenerativos
APP actúa como
dominio • Cultivos celulares Sustitución de PS1
intracelular, ↓ • Modelos murinos HDAC, SIRT1,
Enfermedad
APP similar a Notch, Acetilación • butirato de sodio,
de Alzheimer
asociado con la de histonas Tejido posmorten de donadores metilo
proteína HAT humanos SAM
TIP60

Regula la Acetilación HDAC, butirato de
Enfermedad transcripción de de histonas Modelos murinos sodio, SAHA,
Htt
de Huntington la proteína ↑ Metilación R6/2 y 82Q fenilbutirato,
BNDF de histonas antraciclina
H3K9

APP: proteína precursora amiloide; CREBBP: proteína de unión a CREB1; EP300: proteína de
unión p300; HDAC: histona desacetilasa; HDACi: inhibidor de histonas desacetilasas; HAT: histona
acetiltransferasa; Htt: hungtintina; MECP2: proteína de unión a metilCpG; PS1: presenilina; SAHA:
acidosuberoilsanilidohidroxalamico; SIRT1: regulador homologo 1 de información silente; TSA:
tricostatina A; 5-aza: 5- aza-2-deoxicitidina. Modificado de: Levenson y Sweatt8, Scarpa et al.24
Enfermedad de Alzheimer

Es la causa más frecuente de demencia degenerativa primaria. Se caracteriza


por alteraciones cognitivas, demencia y por la acumulación de placas
formadas por fragmentos β-amiloides y agregados neurofibrilares en
diferentes regiones del cerebro. Su prevalencia es de alrededor de 35 millones
de personas en el mundo18, 19.
Recientes evidencias demuestran que la acetilación de histonas y metilación
del ADN participan en la etiología de la EA. Las placas amiloides son
formadas por el depósito de los péptidos β-amiloides producidos durante el
procesamiento de la proteína precursora amiloide (APP) mediante las
secretasas β y γ. Interesantemente, durante el procesamiento de la APP,
además del fragmento extracelular β amiloide, se produce también un
fragmento intracelular llamado dominio intracelular APP (AICD), el cual
interactúa in vitro con la HAT-TIP60 y coactúa como un activador
transcripcional. Esto sugiere que la EA está asociada con un incremento en la
acetilación de histonas18. Tal suposición es apoyada por resultados en cultivos
neuronales, los cuales muestran que mutaciones en el gen presenilina1
(PS1) (gen que codifica para un miembro del complejo γ-secretasa) inhiben la
degradación vía proteosoma de la proteína HAT-CBP, resultando en un
incremento de la expresión génica mediada por CREB20.
En un reciente estudio in vivo se encontró que la sobreexpresión de la histona
desacetilasa SIRT1 confiere protección contra la neurodegeneración en un
modelo murino para la EA; sin embargo, no se conoce si SIRT1 actúa a través
de la maquinaria epigenética y/o a través de otros genes21. Otros estudios han
demostrado también una disminución en la acetilación de las histonas, lo cual
está causalmente relacionado con la EA22.
Finalmente la metilación del ADN es otro mecanismo implicado en la
etiología de la EA, siendo el proceso de hipometilación el más ampliamente
reportado. En cultivos celulares la hipometilación de la región promotora del
gen PS1incrementó la expresión de presenilina y potenció la formación de las
placas β-amiloides23, 24, 25, 26. Se propone que este efecto puede revertirse
con la aplicación de un donador de metilo como S-adenosilmetionina (SAM),
el cual rescataría la metilación y disminuiría la expresión de presenilina,
reduciendo la formación de las placas β-amiloides. Estos estudios sugieren
que los donadores de metilo y/o los fármacos que actúan sobre el metabolismo
de los metilos pueden ser agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento
de la EA25, 26, 27.

Enfermedad de Huntington

Es un raro padecimiento neurodegenerativo que se hereda en forma


autosómica dominante y cuya incidencia varía de 3-7 por cada 100.000
individuos en los Estados Unidos. Se caracteriza por deterioro cognitivo y de
la memoria, alteraciones psiquiátricas y movimientos no coordinados. La EH
resulta de una mutación en el gen HTT, consistente en la amplificación del
número de repeticiones CAG en el extremo 5′ del gen, lo que produce una
expansión de poliglutaminas en la región N-terminal de la proteína
huntingtina28.
Varios estudios sugieren que la acetilación y la metilación de las histonas
están alteradas en la EH. Modelos murinos en los cuales la actividad de la
proteína de unión a CREB (CREBBP) está comprometida exhiben reducida
acetilación de la cromatina, disminución de la FLP en el hipocampo y déficit
de la memoria a largo plazo. También se ha observado que la pérdida de la
función de CREBBP se asocia con degeneración del cuerpo estriado en
modelos murinos para la EH. Además, la huntingtina que resulta de la
expresión del gen HTT mutado, interactúa directamente con el dominio de las
acetiltransferasas CREBBP, resultando en una reducción de la actividad de
esta enzima29.
Otro mecanismo observado en cultivos celulares involucra la unión de las
poliglutaminas a las proteínas histonas acetiltransferasas (HAT), a CREBBP y
al factor asociado p300/CREBBP, lo cual reduce la actividad de las HAT y el
nivel de acetilación de las histonas H3 y H4. Estos resultados demuestran que
la disminución de los niveles de CREBBP y la alteración en los procesos de
transcripción dependientes de CREBBP/CREB1 se asocian con déficit en la
memoria a largo plazo en ratones mutantes HdhQ7/Q111 29.
En estudios recientes realizados en un modelo de drosophila con expansión de
poliglutaminas, se ha logrado reducir la actividad de las HDAC mediante
mutaciones dirigidas o inhibición farmacológica, disminuyendo los efectos
patológicos inducidos por la poliglutamina29. Actualmente se conoce un grupo
amplio de inhibidores de las HDAC, como el butirato de sodio, el ácido
suberoyl anilido hidroxalamico (SAHA), el fenilbutirato y el inhibidor 4 b de
la HDAC, los cuales mejoran el déficit motor y la atrofia neuronal en modelos
murinos de EH30, 31, 32, 33, 34(fig. 2). Interesantemente, se ha observado
reversión del estado de hipoacetilación de la α-tubulina citoplasmática
mediante inhibidores de la HDAC20, 29. En otro estudio, células estriadas de
ratón, con o sin EH, fueron tratadas con el inhibidor específico tubacina
HDAC6, obteniendo un incremento en la acetilación de la α-tubulina y
reversión de algunos signos de la enfermedad35.

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Figura 2. Desórdenes neurológicos y alteraciones epigenéticas. En condiciones
normales las enzimas HAT acetilan histonas para una correcta transcripción del ADN;
en cambio las enzimas HDAC desacetilan histonas, lo que puede dar lugar a
padecimientos como Rett, Alzheimer y Huntington. Sustancias como HDACi, TSA,
VPA, SAHA inhiben las enzimas HDAC y son usadas en el tratamiento de dichas
patologías.
Por otro lado, en condiciones normales las enzimas HDM desmetilan el ADN,
permitiendo su correcta transcripción; en cambio las enzimas HMT metilan el ADN,
provocando padecimientos como X-frágil, esquizofrenia y Huntington. Sustancias como
5-aza, decitabina, bisulfito y zebularina inhiben las enzimas HMT y son usadas en el
tratamiento de dichas patologías.
HAT: histonas acetiltransferasas; HDAC: histonas desacetilasas; HDACi: inhibidor de
histonas desacetilasas; HDM: histonas desmetilasas; HMT: histonas
metiltransferasas; SAHA: ácido suberoilsanilidohidroxalamico; TSA: tricostatina
A; VPA: ácido valproico; 5-aza: 5- aza-2-deoxicitidina.

Además de la acetilación, también el proceso de metilación se encuentra


alterado en modelos murinos de EH, en los que se observa un incremento de
la proteína dimetil H3K9, misma que participa en procesos de represión
transcripcional25, 27, 36.

Enfermedades del neurodesarrollo


Un número substancial de evidencias señalan qué alteraciones epigenéticas
están involucradas en el mecanismo etiológico de varios trastornos del
neurodesarrollo; entre ellos los síndromes de Rett (SR), X-frágil (SXF) y la
esquizofrenia (tabla 2).

Síndrome de Rett

Tiene una frecuencia de 1:10.000 a 1:15.000 individuos en Estados Unidos.


La enfermedad se manifiesta en edades tempranas de la infancia como una
alteración del desarrollo neurológico que ocasiona déficit en el aprendizaje y
la memoria. Se caracteriza por microcefalia, movimientos estereotipados,
alteración de la coordinación motora, convulsiones, problemas del lenguaje y
del aprendizaje, y alteración cognitiva de leve a severa. Otras de las
manifestaciones clínicas incluyen ataxia, espasticidad y alteraciones
autonómicas.

El mecanismo epigenético relacionado al SR es el fenómeno de metilación del


ADN que impide la transcripción del gen MECP237. La proteína MECP2 es
miembro de la familia de represores transcripcionales de unión a grupos
metilo (MBP) y juega un papel dual en el silenciamiento y la activación
transcripcional37. Además de regular la metilación del ADN, MECP2 también
participa en procesos de acetilación y metilación de histonas (fig. 2).
Los resultados de estudios realizados en modelos murinos con deleciones del
gen MECP2 en regiones específicas del cerebro recuerdan el fenotipo de los
pacientes con SR38. Un modelo murino carente de la expresión del
gen MECP2mostró cerebros más pequeños, con menor peso y con neuronas
más pequeñas; además, los ratones mostraron ausencia total de su actividad
exploratoria39, 40, déficit cognitivo y reducida plasticidad sináptica41.
Consistente con el efecto de la deficiencia de la proteína MECP2, las
alteraciones cognitivas pueden ser revertidas por sobreexpresión del
gen MECP227, 42, 43. La fosforilación de MECP2 también permite el
crecimiento dendrítico y la maduración de las espinas dendríticas27, 44. En
modelos murinos se ha observado que la sobreexpresión de MECP2 induce la
FLP en el hipocampo y mejora la formación de la memoria a largo plazo, lo
que demuestra que MECP2 modula la inducción de la plasticidad sináptica y
la formación de la memoria45.

Síndrome X frágil

Es considerado la causa heredable más común de disfunción intelectual ligada


al cromosoma X. Su frecuencia es de aproximadamente uno de cada 4.000
varones y una de cada 8.000 mujeres; se asocia a la expresión citogenética del
sitio frágil Xq27.3 (FRAXA) y se transmite mediante un mecanismo inusual
de herencia ligado al cromosoma X. Además de un conjunto de características
dismórficas, los pacientes con SXF presentan deficiencia cognitiva, de
aprendizaje y de memoria. La mutación que causa el SXF es una
amplificación de trinucleótidos CGG en la región no traducible 5′ del
gen FMR119. Actualmente se conoce que la metilación del ADN, así como la
acetilación y metilación de las histonas están implicadas en los mecanismos
moleculares de esta enfermedad. La expansión del trinucleótido CGG resulta
en un incremento de la metilación del ADN en el promotor del gen FMR1, lo
cual impide la transcripción génica y anula la producción del ARN mensajero
y de la proteína FMR146, 47, 48. La proteína FMR1 (FMRP), ausente en los
pacientes con SXF, es una proteína de unión a ARNm que participa en la
formación de los polirribosomas46.
Recientes estudios en modelos murinos de SXF, demuestran que la regulación
de la traducción mediante FMRP es esencial para el aprendizaje y la memoria,
tanto en células madre neurales adultas como en neuronas jóvenes; así mismo
se ha observado que un reducido número de nuevas neuronas, con defectos en
la maduración, puede contribuir a la deficiencia cognitiva del SXF49.
El tratamiento de células linfoblastoides de pacientes con SXF con agentes
desmetilantes como la 5-aza-2-deoxycitidina revierte eficientemente la
hipermetilación del promotor FMR1, restableciendo los niveles del ARNm50.
Interesantemente, la expresión del ARNm es restablecida incluso por encima
del nivel de referencia cuando el 5-aza-2-deoxycitidina es combinado con los
inhibidores de las HDAC como el 4-fenilbutirato, el butirato de sodio y la
TSA51. Esto sugiere un efecto combinado de la desacetilación y la
hipermetilación del ADN como mecanismo causal del SXF y, opuestamente,
un efecto sinérgico potencial de hiperacetilación de las histonas y
desmetilación del ADN como un posible tratamiento para los pacientes con
SXF (fig. 2). Dos estudios adicionales reportan que el tratamiento con 5-aza-
2-deoxycitidina en líneas celulares de pacientes con SXF desplaza el patrón
epigenético de metilación de histonas52. Otros estudios utilizando ensayos de
inmunoprecipitación de cromatina en el promotor del gen FMR1 muestran que
el tratamiento con 5-aza-2-deoxycitidina disminuye la metilación de la histona
H3K9, la cual participa en el silenciamiento transcripcional25, 53.

Esquizofrenia

Es un padecimiento mental relativamente común, con una prevalencia en los


Estados Unidos de 1:100 individuos mayores de 18 años. Se caracteriza por
presentar 2 tipos de síntomas psicóticos. Los síntomas positivos incluyen
alteraciones en el pensamiento, ilusiones, alucinaciones y delirios. Los
síntomas negativos incluyen aislamiento social, pérdida de la motivación, y
apatía, reflejando una pérdida de las habilidades conductuales. Presentan
además disfunción cognitiva, que incluye el deterioro de la memoria de
trabajo y la desorganización conceptual27.
Las causas de la esquizofrenia no son bien entendidas pero es probable que
resulten de una compleja interacción de predisposición genética y condiciones
ambientales durante el desarrollo pre y posnatal. Las evidencias sugieren el
involucramiento de mecanismos epigenéticos, en particular la metilación de
histonas y de ADN. En tejido cerebral de pacientes diagnosticados con
esquizofrenia, los niveles del ARNm de reelina (RELN) (proteína de la matriz
extracelular implicada en la migración neuronal) se encontraron
significativamente reducidos, correlacionando con niveles incrementados de la
proteína DNA metiltransferasa 1 (DNMT1). Esto sugiere que la
hipermetilación del ADN en la región promotora del gen RELN, puede ser
responsable de la disminución de los niveles del gen RELN en pacientes
esquizofrénicos54. Se ha demostrado que el promotor del gen RELN contiene
varios sitios específicos para metilación y que la inhibición de la actividad de
HDAC y DNMT incrementa la expresión de RELN, lo que sugiere que
mecanismos epigenéticos están importantemente relacionados con la
expresión de esta proteína25, 45.
Estudios posteriores demuestran que la acetilación de lisinas en la histona 3
(H3K9 o K14), en el promotor del gen RELN en cerebros de murinos se
incrementa después del tratamiento con ácido valproico asociado con
clozapina o sulpirida55, 56. Por otro lado, estudios realizados en células y
cultivos neuronales in vivo e in vitro demuestran que la metilación del
gen RELNsuprime su expresión. El tratamiento con TSA y ácido valproico
incrementaron la metilación del ADN en el promotor del gen RELN; en tanto
que en ratones heterocigotos para RELN, inyecciones con ácido valproico
potencian la expresión del gen RELN. Estos hallazgos sugieren una
interacción entre la desmetilación del ADN y la acetilación histónica para la
activación de la expresión del gen RELN54.

Conclusiones
Mecanismos epigenéticos tales como la modificación covalente del ADN y los
cambios pos-traduccionales de las histonas se han establecido como
reguladores necesarios de la fisiología sináptica y de la memoria. Finalmente
se ha determinado que los mecanismos epigenéticos juegan un papel central
en las funciones cerebrales, por lo que cualquier alteración puede conducir a
trastornos en el desarrollo neurológico o a procesos neurodegenerativos. Los
estudios en modelos murinos patológicos han generado la mayor parte del
conocimiento que actualmente disponemos al respecto y nos muestran un
escenario promisorio con una serie de tratamientos potenciales como los
inhibidores de las HDAC en la terapia de algunos padecimientos
neurológicos. Sin embargo, y a pesar de la creciente evidencia científica
relacionada con el papel que estos mecanismos epigenéticos juegan en los
procesos de modificación sináptica, aún existe una enorme cantidad de
preguntas no resueltas respecto a estos mecanismos y su control sobre la
formación y desarrollo de la memoria a largo plazo.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
1
J.H. Leslie, E. NediviActivity-regulated genes as mediators of neural circuit
plasticity
ProgNeurobiol, 94 (2011), pp. 223-237
ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar
2
M. Sheng, M.E. GreenbergThe regulation and function of c-fos and other
immediate early genes in the nervous system
Neuron, 4 (1990), pp. 477-485
ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar
3
C.H. WaddingtonThe epigenetics of birds
Science, 117 (1953), pp. 427-428
View Record in ScopusGoogle Scholar
4
B. Malecová, K.V. MorrisTranscriptional gene silencing through epigenetic
changes mediated by non-coding RNAs
CurrOpinMolTher, 12 (2010), pp. 214-222
View Record in ScopusGoogle Scholar
5
A. Saxena, P. CarninciLong non-coding RNA modifies chromatin: Epigenetic
silencing by long non-coding RNAs
Bioessays, 33 (2011), pp. 830-839
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar
6
J.J. Day, J.D. SweattEpigenetic treatments for cognitive impairments
Neuropsychopharmacology, 37 (2012), pp. 247-260
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar
7
B.D. Strahl, C.D. AllisThe language of covalent histone modifications
Nature, 403 (2000), pp. 41-45
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar
8
J.M. Levenson, J.D. SweattEpigenetic mechanisms in memory formation
Nat Rev Neurosci, 6 (2005), pp. 108-118
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar
9
J. Gräff, D. Kim, M.M. Dobbin, L.H. TsaiEpigenetic regulation of gene
expression in physiological and pathological brain processes
Physiol Rev, 91 (2011), pp. 603-649
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar
10
J.D. SweattExperience-dependent epigenetic modifications in the central
nervous system
Biol Psychiatry, 65 (2009), pp. 191-197
ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar
11
D.L. MolfeseAdvancing neuroscience through epigenetics: Molecular
mechanisms of learning and memory
DevNeuropsychol, 36 (2011), pp. 810-827
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar
12
J.M. Levenson, K.J. O’Riordan, K.D. Brown, M.A. Trinh, D.L. Molfese, J.D. S
weattRegulation of histone acetylation during memory formation in the
hippocampus
J Biol Chem, 279 (2004), pp. 40545-40559
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar
1
3

C. Rampon, Y.P. Tang, J. Goodhouse, E. Shimizu, M. Kyin, J.Z. TsienEnrichm


ent induces structural changes and recovery from nonspatial memory
deficits in CA1 NMDAR1-knockout mice
NatNeurosci, 3 (2000), pp. 238-244
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar
1
4

E. Korzus, M.G. Rosenfeld, M. MayfordCBP histone acetyltransferase


activity is a critical component of memory consolidation
Neuron, 42 (2004), pp. 961-972
ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar
1
5

J.M. Alarcón, G. Malleret, K. Touzani, S. Vronskaya, S. Ishii, E.R. Kandel, et


al.Chromatin acetylation, memory, and LTP are impaired in CBP+/- mice:
A model for the cognitive deficit in Rubinstein-Taybi syndrome and its
amelioration
Neuron, 42 (2004), pp. 947-959
ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar

E. Klann, M.D. Antion, J.L. Banko, L. HouSynaptic plasticity and translation


initiation
Learn Mem, 11 (2004), pp. 365-372
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

Z. Guan, M. Giustetto, S. Lomvardas, J.H. Kim, M.C. Miniaci, J.H. Schwartz, et


al.Integration of long-term-memory-related synaptic plasticity involves
bidirectional regulation of gene expression and chromatin structure
Cell, 111 (2002), pp. 483-493
ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar

X. Cao, T.C. SüdhofA transcriptionally [correction of transcriptively] active


complex of APP with Fe65 and histone acetyltransferase Tip60
Science, 29385527 (2001), pp. 115-120
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

M.A. Rosales-Reynoso, A.B. Ochoa-Hernández, C.I. Juárez-Vázquez, P. Barros-


NúñezEnfermedad de Alzheimer y síndrome X frágil: la vía Wnt/B catenina
como mecanismo biológico común
Rev Neurol, 55 (2012), pp. 543-548
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

P. Marambaud, P.H. Wen, A. Dutt, J. Shioi, A. Takashima, R. Siman, et al.A


CBP binding transcriptional repressor produced by the PS1/epsilon-
cleavage of N-cadherin is inhibited by PSI FAD mutations
Cell, 114 (2003), pp. 635-645
ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar

D. Kim, M.D. Nguyen, M.M. Dobbin, A. Fischer, F. Sananbenesi, J.T. Rodgers,


et al.SIRT1 deacetylase protects against neurodegeneration in models for
Alzheimer's disease and amyotrophic lateral sclerosis
EMBO J, 26 (2007), pp. 3169-3179
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

C. Rouaux, N. Jokic, C. Mbebi, S. Boutillier, J.P. Loeffler, A.L. BoutillierCritic


al loss of CBP/p300 histone acetylase activity by caspases-6 during
neurodegeneration
EMBO J, 22 (2003), pp. 6537-6549
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

C.A. Saura, S.Y. Choi, V. Beglopoulos, S. Malkani, D. Zhang, B.S.Shankaranar


ayana Rao, et al.Loss of presenilin function causes impairments of memory
and synaptic plasticity followed by age-dependent neurodegenaration
Neuron, 42 (2004), pp. 23-36
ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar
S. Scarpa, A. Fuso, F. D’Anselmi, R.A. CavallaroPresenilin 1 gene silencing
by S-adenosylmethionine: A treatment for Alzheimer disease?
FEBS Lett, 541 (1–3) (2003), pp. 145-148
ArticleDownload PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

T. Abel, R.S. ZukinEpigenetic targets of HDAC inhibition in


neurodegenerative and psychiatric disorders
CurrOpinPharmacol, 8 (2008), pp. 57-64
ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar

D. Mastroeni, A. Grover, E. Delvaux, C. Whiteside, P.D. Coleman, J. RogersEpi


genetics mechanisms in Alzheimer's disease
Neurobiol Aging, 32 (2011), pp. 1161-1180
ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar

J. Gräff, I.M. MansuyEpigenetic dysregulation in cognitive disorders


Eur J Neurosci, 30 (2009), pp. 1-8
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

M.A. Rosales-Reynoso, P. Barros-NuñezDiagnóstico molecular de la


enfermedad de Huntington
Gac Med Méx, 144 (2008), pp. 271-273
View Record in ScopusGoogle Scholar

J.S. Steffan, L. Bodai, J. Pallos, M. Poelman, A. McCampbell, B.L. Apostol, et


al.Histone deacetylase inhibitors arrest polyglutamine-dependent
neurodegeneration in Drosophila
Nature, 413 (2001), pp. 739-743
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

R.J. Ferrante, J.K. Kubilus, J. Lee, H. Ryu, A. Beesen, B. Zucker, et al.Histone


deacetylase inhibition by sodium butyrate chemotherapy ameloriates the
neurodegenerative phenotype in Huntington's disease mice
J Neurosci, 23 (2003), pp. 9418-9427
View Record in ScopusGoogle Scholar
E. Hockly, V.M. Richon, B. Woodman, D.L. Smith, X. Zhou, E. Rosa, et
al.Suberoylanilidehidroxamic acid, a histone deacetylase inhibitor,
ameloriates motor deficits in a mouse model of Huntington's disease
ProcNatlAcadSci U S A, 100 (2003), pp. 2041-2046
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

G. Gardian, S.E. Browne, D.K. Choi, P. Klivenyi, J. Gregorio, J.K. Kubilus, et


al.Neuroprotective effects of phenylbutyrate in the N171-82Q transgenic
mouse model of Huntington's disease
J Biol Chem, 280 (2005), pp. 556-563
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

G. Sadri-Vakili, B. Bouzou, C.L. Benn, M.O. Kim, P. Chawla, R.P. Overland, et


al.Histones associated with downregulated genes are hypo-acetylated in
Huntington's disease models
Hum Mol Genet, 16 (2007), pp. 1293-1306
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

E.A. Thomas, G. Coppola, P.A. Desplats, B. Tang, E. Soragni, R. Burnett, et


al.The HDAC inhibitor 4 b ameliorates the disease phenotype and
transcriptional abnormalities in Huntington's disease transgenic mice
ProcNatlAcadSci U S A, 105 (2008), pp. 15564-15569
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

J.P. Dompierre, J.D. Godin, B.C. Charrin, F.P. Cordeliéres, S.J. King, S. Humbe
rt, et al.Histone deacetylase 6 inhibition compensates for the transport
deficit in Huntington's disease by increasing tubulin acetylation
J Neurosci, 27 (2007), pp. 3571-3583
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

E.C. Stack, S.J. del Signore, R. Luthi-


Carter, B.Y. Soh, D.R. Goldstein, S. Matson, et al.Modulation of nucleosome
dynamics in Huntington's disease
Hum Mol Genet, 16 (2007), pp. 1164-1175
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar
R.E. Amir, I.B. van den
Veyver, M. Wan, C.Q. Tran, U. Francke, H.Y. ZoghbiRett syndrome is caused
by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2
Nat Genet, 23 (1999), pp. 185-188
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

T. Lilja, K. Wallenborg, K. Björkman, M. Albåge, M. Eriksson, H. Lagercrantz,


et al.Novel alterations in the epigenetic signature of MeCP2-targeted
promoters in lymphocytes of Rett syndrome patients
Epigenetics, 8 (2013), pp. 246-251
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

R.Z. Chen, S. Akbarian, M. Tudor, R. JaenischDeficiency of methyl-CpG


binding protein-2 in CNS neurons results in a Rett-like phenotype in mice
Nat Genet, 27 (2001), pp. 327-331
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

J. Guy, B. Hendrich, M. Holmes, J.E. Martin, A. BirdA mouse Mecp2-null


mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome
Nat Genet, 27 (2001), pp. 322-326
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

A.L. Collins, J.M. Levenson, A.P. Vilaythong, R. Richman, D.L. Armstrong, J.L
.Noebels, et al.Mild overexpression of MeCP2 causes a progressive
neurological disorder in mice
Hum Mol Genet, 13 (2004), pp. 2679-2689
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

W.G. Chen, Q. Chang, Y. Lin, A. Meissner, A.E. West, E.C. Griffith, et


al.Derepression of BDNF transcription involves calcium-dependent
phosphorylation of MeCP2
Science, 302 (2003), pp. 885-889
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar
K. Martinowich, D. Hattori, H. Wu, S. Fouse, F. He, Y. Hu, et al.DNA
methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF
gene regulation
Science, 302 (2003), pp. 890-893
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

Z. Zhou, E.J. Hong, S. Cohen, W.N. Zhao, H.Y. Ho, L. Schmidt, et al.Brain-
specific phosphorylation of MeCP2 regulates activity-dependent Bdnf
transcription, dendritic growth, and spine maturation
Neuron, 52 (2006), pp. 255-269
ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar

J.J. Day, J.D. SweattCognitive neuroepigenetics: A role for epigenetic


mechanisms in learning and memory
Neurobiol Learn Mem, 96 (2011), pp. 2-12
ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar

C.T. Ashley, J.S. Sutcliffe, C.B. Kunst, H.A. Leiner, E.E. Eichler, D.L. Nelson,
et al.Human and murine FMR-1: Alternative splicing and translational
initiation downstream of the CGG-repeat
Nat Genet, 4 (1993), pp. 244-251
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

J. Gecz, A.K. Gedeon, G.R. Sutherland, J.C. MulleyIdentification of the gene


FMR2, associated with FRAXE mental retardation
Nat Genet, 13 (1996), pp. 105-108
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

Y. Gu, Y. Shen, R.A. Gibbs, D.L. NelsonIdentification of FMR2, a novel gene


associated with the FRAXE CCG repeat and CpG island
Nat Genet, 13 (1996), pp. 109-113
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

Y. Luo, G. Shan, W. Guo, R.D. Smrt, E.B. Johnson, X. Li, et al.Fragile x


mental retardation protein regulates proliferation and differentiation of
adult neural stem/progenitor cells
PLoS Genet, 6 (2010), p. e1000898
CrossRefGoogle Scholar

P. Chiurazzi, M.G. Pomponi, R. Willemsen, B.A. Oostra, G. NeriIn vitro


reactivation of the FMR1 gene involved in fragile X syndrome
Hum Mol Genet, 7 (1998), pp. 109-113
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar
P. Chiurazzi, M.G. Pomponi, R. Pietrobono, C.E. Bakker, G. Neri, B.A. OostraS
ynergistic effect of histone hyperacetylation and DNA demethylation in the
reactivation of the FMR1 gene
Hum Mol Genet, 8 (1999), pp. 2317-2323
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

E. Tabolacci, R. Pietrobono, U. Moscato, B.A. Oostra, P. Chiurazzi, G. NeriDiff


erential epigenetic modifications in the FMR1 gene of the fragile X
syndrome after reactivating pharmacological treatments
Eur J Hum Genet, 13 (2005), pp. 641-648
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

T. KouzaridesChromatin modifications and their function


Cell, 128 (2007), pp. 693-705
ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar

Y. Chen, R.P. Sharma, R.H. Costa, E. Costa, D.R. GraysonOn the epigenetic
regulation of the human reelin promoter
Nucleic Acids Res, 30 (2002), pp. 2930-2939
CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

R.P. Sharma, D.R. Grayson, D.P. GavinHistone deactylase 1 expression is


increased in the prefrontal cortex of schizophrenia subjects: Analysis of the
National Brain Databank microarray collection
Schizophr Res, 98 (1-3) (2008), pp. 111-117
ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar

E. Dong, M. Nelson, D.R. Grayson, E. Costa, A. GuidottiClozapine and


sulpiride but not h

Las alteraciones epigenéticas en la progresión del


cáncer
Epigenetic alterations in the progression of cancer
Luis Fernando Tume-Farfána
a Laboratorio de Biolog??a Celular, Departamento de Ciencias Biol??gicas, Universidad Nacional de

Piura. Laboratorio de Citolog??a, Direcci??n de Laboratorios de Salud P??blica, Piura, Per??


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Las células adquieren diversos patrones de expresión génica durante la


diferenciación para adaptarse a un entorno cambiante. Las alteraciones
epigenéticas y genéticas son consideradas como 2 mecanismos
independientes que participan en la aparición y progresión del cáncer.
Los mecanismos epigenéticos pueden ser tan importantes para los
eventos biológicos como los mecanismos genéticos, que no implican
un cambio en la secuencia de ADN, pero si tienen un importante papel
en la modificación de la expresión génica. Durante la última década,
la investigación en las alteraciones epigenéticas en la progresión del
cáncer ha sido mejorada gracias a la aparición de nuevas tecnologías,
para buscar aplicaciones en el diagnóstico y la terapia de esta
enfermedad. En esta revisión se discute la evidencia actual sobre el
papel de los mecanismos epigenéticos en la progresión de varios tipos
de cáncer, destacando las ventajas de la investigación de la
epigenética en futuros nuevos tratamientos.

Palabras clave:

Cáncer; Epigenética; Genéticos; Progresión; Perú

The cells acquire different patterns of gene expression during


differentiation to adapt to a changing environment. Epigenetic and
genetic alterations are considered to be 2 independent mechanisms
involved in the onset and progression of cancer. Epigenetic
mechanisms may be important for biological events such as the
genetic mechanisms that do not involve a change in DNA sequence,
but if they have an important role in modifying gene expression.
During the last decade, research in epigenetic alterations in cancer
progression has been improved thanks to the emergence of new
technologies, to find applications in the diagnosis and therapy of this
disease. In this review is discussed the current evidence on the role of
epigenetic mechanisms in the progression of various cancers
highlighting the advantages of the investigation of epigenetics in
future new treatments.

Keywords:

Cancer; Epigenetics; Genetic; Progression; Peru

TEXTO COMPLETO

Introducción

En los primeros años de la revolución de la Biología Molecular, la


investigación del cáncer se ha centrado principalmente en los cambios
genéticos (es decir, aquellos que alteran las secuencias de ADN).
Aunque esto ha sido de gran utilidad en nuestra comprensión de la
patogénesis y la biología del cáncer, hay otro ámbito en el proceso de
carcinogénesis que no implica cambio de la secuencia de ADN,
denominado "epigenética"1. En 1942, Conrad H Waddington2 acuñó
este término. Los procesos epigenéticos son naturales y esenciales
para muchas funciones del organismo, pero si ocurren de forma
incorrecta, hay efectos adversos en la salud. El notable avance en este
nuevo campo ha llamado la atención debido a las posibles
aplicaciones de estos nuevos avances en la medicina y diversos
campos de la investigación biomédica. El resultado es una apreciación
más amplia de los fenómenos epigenéticos en la etiología de
enfermedades humanas comunes, en particular el cáncer.
El cáncer por ser un proceso multifactorial complejo que incluye
cambios epigenéticos, se ha visto recientemente que estas alteraciones
podrían utilizarse como "biomarcadores" para el diagnóstico
molecular en varios tipos de cáncer ya que muestran ser seguros en el
diagnóstico y el pronóstico, además estas alteraciones podrían ser
indicadoras de exposición temprana a determinados cancerígenos
potenciales3,4.

En general, las modificaciones epigenéticas son reversibles


reordenamientos de la cromatina en las células normales que modulan
la expresión de genes, sin cambiar la secuencia de ADN. Las
alteraciones de este equilibrio, que afectan principalmente a los
mecanismos de la metilación del ADN, hipermetilación, acetilación de
histonas, son frecuentemente implicadas en la génesis del cáncer. En
las células neoplásicas, la abundancia de las histonas desacetiladas se
asocia generalmente con la hipermetilación del ADN y silenciamiento
de genes. Varios compuestos antineoplásicos están siendo dirigidos a
la histona desacetilasa in vitro5 y a otros mecanismos epigenéticos6-9.

El objetivo de esta revisión es discutir la evidencia actual sobre el


papel de los mecanismos epigenéticos en la progresión de varios tipos
de cáncer, destacando las ventajas de la investigación de la
epigenética en futuros nuevos tratamientos.

Diferencias entre genética y epigenética

Muchos procesos celulares, incluyendo la expresión de genes y la


replicación del ADN, a menudo se rigen por mecanismos que entran
en la categoría de "la genética clásica". Esto significa generalmente
que son controlados por elementos tales como promotores,
potenciadores, o sitios de unión para proteínas represoras, que están
presentes o ausentes en la secuencia de ADN. Un ejemplo de este tipo
de regulación es el control de la expresión de un oncogén. En las
células normales (no cancerosas), este gen no se expresa. Sin
embargo, en una célula cancerosa, este gen podría haber adquirido una
mutación, que es un cambio en la secuencia de ADN, que permite que
el oncogén se exprese, y por lo tanto, pueden contribuir a la
progresión del cáncer. Además de estos mecanismos de regulación,
casi todos los procesos celulares también pueden ser regulados por
mecanismos epigenéticos. La palabra "epigenética" literalmente
significa "además de cambios en la secuencia genética". Los
mecanismos epigenéticos pueden ser tan importantes para los eventos
biológicos como los mecanismos genéticos, y también puede dar lugar
a cambios estables y heredables. Sin embargo, la gran diferencia entre
la regulación genética y epigenética es que los mecanismos
epigenéticos no implican un cambio en la secuencia de ADN, pero sí
tienen un importante papel en la modificación de la expresión génica
(fig. 1), mientras que los mecanismos genéticos implican la secuencia
y los cambios o mutaciones del ADN primordial de esta secuencia6.

Figura 1 Las mutaciones genéticas con modificadores epigenéticos en


el cáncer.
El potencial de expresión génica se ve influenciado por los
mecanismos epigenéticos. Se muestra la interacción entre los procesos
epigenéticos en la especificación de los patrones de expresión génica7.

Las alteraciones epigenéticas y genéticas son consideradas como 2


mecanismos independientes que participan en la carcinogénesis. La
secuenciación completa del exoma de varios tipos de cáncer ha dado
como resultado el inesperado descubrimiento de muchas mutaciones,
que inactivan a los genes que controlan el epigenoma. Estas
mutaciones tienen la capacidad de alterar los patrones de metilación
del ADN, modificar las histonas, reubicar a los nucleosomas. La
alteración genética del epigenoma contribuye al cáncer al igual que el
proceso epigenético puede causar mutaciones puntuales y desactivar
los mecanismos de reparación del ADN. Esta interferencia entre el
genoma y el epigenoma abre nuevas posibilidades para la terapia
contra el cáncer7.

Tumorigénesis y epigenética

La tumorigénesis es un proceso progresivo complejo y multi-factorial


de la transformación de células normales en células malignas, se
caracteriza por la acumulación de múltiples fenotipos hereditarios
específicos de cáncer provocados por eventos mutacionales y/o no
mutaciones (epigenética). La acumulación de pruebas sugiere que la
exposición ambiental a sustancias naturales, agentes químicos y
físicos, tienen un papel crucial en el cáncer humano. En un sentido
amplio, la carcinogénesis puede ser inducida a través de mecanismos
ya sea genotóxicos o no genotóxicos, sin embargo ambos causan
importantes cambios epigenéticos. un ejemplo de alteraciones
epigenéticas inducidas por varios agentes carcinógenos químicos, son
el arsénico, el 1,3-butadieno, agentes farmacéuticos y biológico8.
Las modificaciones epigenéticas, por ciertos mecanismos, se cree que
desaparecen con cada nueva generación, durante la gametogénesis y
durante el proceso de desarrollo. Sin embargo, uno de los informes
más alarmantes publicadas en 2005 desafía esta creencia y sugiere que
los cambios epigenéticos pueden mantenerse al menos 4 generaciones
posteriores8-10.

Modificación de las histonas

Las modificaciones de las histonas son uno de los principales


mecanismos epigenéticos que regulan la expresión de genes y cuando
están desequilibrados conducen a cáncer9. Las histonas ya no son
consideradas como proteínas simples de "embalaje de ADN", ya que
ellas están sujetas a un gran número de modificaciones
postraduccionales incluyendo acetilación, metilación, fosforilación,
ubiquitinación, sumoilación (modificación postraduccional implicada
en diversos procesos celulares, tales como el transporte nuclear
citosólico, la regulación transcripcional, la apoptosis, la estabilidad de
proteínas, respuesta a estrés, y la progresión a través del ciclo celular),
ribosilación de ADP, deiminación (citrulinación) e isomerización de la
prolina. Entre estas modificaciones, la acetilación de histonas y la
metilación están relativamente bien estudiadas. La acumulación de
pruebas indica que el estado de metilación y acetilación de residuos de
lisina o arginina específicos, desempeñan un papel crucial en la
regulación de la expresión génica10.

Metilación del ADN

Los cambios epigenéticos son alteraciones en la expresión génica,


independientemente de los cambios en la secuencia de ADN. Muchas
modificaciones epigenéticas, tales como la metilación del ADN tienen
notorios efectos en la expresión génica. La metilación del ADN en las
islas cpG silencia la expresión génica al interferir con maquinaria
transcripcional9. La metilación del ADN puede interferir en la
progresión del ciclo celular y la diferenciación celular, ya que los
reguladores del ciclo celular, tales como p16, p21, p27, y p53, son
silenciados por la metilación en muchos cánceres9. un ejemplo de ello,
es el gen receptor del ácido retinoico (RAR-β2), importante en la
diferenciación9.

La metilación del ADN es una modificación epigenética que ocurre en


los residuos de citosina en la secuencia 5'-CG-3'. Está bien establecido
que la metilación del ADN actúa como un represor transcripcional de
la expresión génica, mediante el reclutamiento de proteínas represivas.
Éstas incluyen la proteína 1 de unión a Metil-CpG (MeCP1) y
proteínas con un dominio de unión a metil, tales como MBD1, MBD2,
MBD3, MBD4 y MeCP2. Estas proteínas dificultan la transcripción a
través del reclutamiento de otros factores tales como el complejo de
remodelación del nucleosoma. En el caso de MecP2 con capacidad de
unirse a una sola citosina metilado simétricamente y contribuyendo a
represión de la transcripción a largo plazo. La unión de estos factores
proteínicos conduce a la condensación de ADN y le confieren
estabilidad al cromosoma.

Este proceso de metilación del ADN es mediado por las enzimas


denominadas ADN metiltransferasas (DNMT). La DNMT3a y
DNMT3b son responsables de la metilación durante la embriogénesis.
DNMT1 se ha caracterizado como la metiltransferasa que mantiene la
metilación del ADN entre divisiones celulares, siendo altamente
expresada en células de cáncer9.

Recientes estudios de secuenciación de genomas de algunos tipos de


cánceres humanos, han identificado mutaciones específicas del tumor
en los genes que codifican proteínas que funcionan en la regulación de
la cromatina, aunque su importancia funcional no siempre ha sido
clara. un estudio realizado por Zhu et al.11 ha identificado mutaciones
en la histona-lisina-n-metiltransferasa SETD2, demostrando que éstas
cooperan con otras aberraciones genéticas en la leucemia12.

La metilación del ADN puede contribuir al desarrollo de la resistencia


endocrino adquirida, ya que la ablación hormonal es el tratamiento de
elección para los tumores de mama sensibles a las hormonas, pero
hasta el 40% de los pacientes inevitablemente recaen, y estos tumores
refractarios de la hormona a menudo tienen un mal pronóstico. Como
alternativa, los tratamientos deben centrarse en seleccionar
subpoblaciones resistentes con estas alteraciones epigenéticas13.

La metilación reversible de citosinas puede ser medida con precisión


por diversos métodos moleculares y patrones de metilación del ADN,
ya que están vinculados a importantes vías tumorigénicas. Los
cambios en la metilación clínicamente relevantes son conocidos en
cánceres humanos comunes tales como de cuello uterino, próstata,
mama, colon, vejiga, estómago y pulmón. La metilación diferencial
puede tener un papel central en el desarrollo y el resultado de la
mayoría de los tumores malignos humanos. El advenimiento de la
secuenciación profunda representa una gran promesa para
epigenómica, con herramientas bioinformáticas listas para revelar un
gran número de nuevos objetivos para el pronóstico y la intervención
terapéutica14.

Hipermetilación del ADN

En el cáncer hay un número de genes con hipermetilación aberrante


que se asocian con la recurrencia de la enfermedad. Es evidente que la
hipermetilación aberrante inactiva los genes relacionados con el
control del ciclo celular, apoptosis y la reparación del ADN (por
ejemplo, la pérdida de expresión MLH1 tiene un papel importante en
la carcinogénesis, estos hallazgos sirven como enfoques para la
prevención, el diagnóstico, la evaluación de riesgos y el tratamiento de
la enfermedad). Los análisis para la detección tienen alta sensibilidad
para la identificación de las células cancerosas en muestras de esputo,
sangre y biopsia. Hay muchos intentos de utilizar inhibidores de la
metilación como agentes contra esta patología, y las anormalidades
epigenéticas útiles como biomarcadores de la sensibilidad a los
fármacos contra el cáncer, para identificar las características
biológicas de las células tumorales y así determinar las mejores
opciones de tratamiento basadas en la hipermetilación. Por ejemplo, la
hipermetilación aberrante del gen CHFR se correlaciona con la
sensibilidad celular a los inhibidores de microtúbulos, esto puede ser
útil en el tratamiento de cáncer endometrial tipo I. Un objetivo
primordial de la epigenética es identificar el tipo de metilación
hereditaria responsable del cáncer para mejorar el diagnóstico y el
tratamiento basado en el control de la metilación15.

Epigenética en algunos tipos de cáncer

Cáncer de pulmón

Varios estudios han demostrado que la metilación de los genes


supresores de tumores conduce a la expresión inactivación de genes y
presenta un importante mecanismo de desarrollo de tumores. PR
(PRDI-BF1 y RIZ) las proteínas de dominio PR (PRD1-BF1 y RIZ)
denominadas PRDM, son una familia de factores de transcripción de
tipo Kruppel, de los cuales 17 son conocidos actualmente en el cuerpo
humano. La evidencia actual sugiere que los miembros de la familia
PRDM juegan un papel importante en la diferenciación celular y
transformación maligna, ya que actúan como supresores de tumores.
Para esto, la sustancia 5-aza-2-dC reduce la metilación de genes de
PRDM2, PRDM5 y PRDM16 en las líneas celulares de
adenocarcinoma de pulmón A549 y HTB-182, disminuyendo
subsecuentemente su crecimiento. En la línea de carcinoma de células
escamosas de pulmón SK-MES-1, este medicamento también ha sido
probado con los mismos resultados16. Consistentemente, 5-aza-2dC
aumenta los niveles de mARN y expresión de las proteínas de
PRDM2, PRDM5 y PRDM1617.

Cáncer gástrico

En el cáncer gástrico, la infección por Helicobacter pylori (H. pylori)


es una causa de la acumulación de la metilación en la mucosa
aparentemente normal. Además la infección por el virus de Epstein-
Barr es otro inductor de metilación, que conduce a cáncer gástrico18.

Cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal (CCR) es muy heterogéneo, éste implica varias


vías moleculares. Además, también se ha evaluado que la detección de
metilación de ADN para el diagnóstico y pronóstico19. La metilación
aberrante del ADN es una alteración epigenómica común en esta
carcinogénesis. En la carcinogénesis colorrectal, la acumulación de
altos niveles de metilación en combinación con la mutación BRAF son
característicos18. Las modificaciones de histonas en el CCR son
acetilación/desacetilación y metilación/desmetilación de lisina y
arginina, residuos dentro de las colas de las histonas. Si bien, la
dimetilación y trimetilación de la lisina de la histona H3
(H3K4me2/me3) y acetilación de los aminoácidos de H3/H4 (H3K9ac
y H4K9Ac) constituyen marcas transcripcionalmente activas,
promotores de genes transcripcionalmente inactivos se caracterizan
frecuentemente por trimetilación de la lisina 9 y 27 de la histona H3
(H3K9me3 y H3K27me3). Estas modificaciones de las histonas
bivalentes están mediadas por represores transcripcionales, las
proteínas del grupo Polycomb (PRC) son instrumentales en el
silenciamiento de un grupo específico de genes supresores de tumores
en cánceres humanos. Dos complejos represivos PRC multiméricos,
PRC1 y PRC2, pueden silenciar los genes, ya sea de forma
independiente o sinérgica. El complejo PRC2 es responsable de iniciar
la metilación de la histona H3 (H3K27me2/3) a través de sus
subunidades enzimáticas EZH1 y EZH2, mientras que el complejo
PRC1 está involucrado en el mantenimiento del silenciamiento de
H3K27me2/3, así como la posterior monoubiquitinación de la Lys 119
en la histona H2A (H2AK119ub) a través de la RING1A ubiquitina
ligasa RING1A y RING1B. Mientras que el núcleo del complejo
multimérico PRC2 se compone de 4 componentes EZH1/2, SUZ12,
EED y RbAp46/48 (o RBBP7/4), pero la composición de complejos
PRC1 es más variable con sólo 2 componentes comunes básicos:
RING1A/B, junto con IMC1, HPC/CBX, HPH y YY1. El
silenciamiento transcripcional mediado por PRC, se ha planteado la
hipótesis de que juega un papel en el CCR, debido a que muchos
genes que están frecuentemente hipermetilados en el CCR son
objetivos del grupo PRC. Ambas proteínas PRC1 y PRC2 interactúan
con las metiltransferasas de ADN (DNMT1 y DNMT3b), se establece
un papel clave potencial de estas proteínas en la catálisis de la
metilación asociada al silenciamiento transcripcional de genes diana
en las células cancerosas. También, EZH2 se sobreexpresa
frecuentemente en los CCR y predice una mejor supervivencia libre de
recurrencia en pacientes con CCR. Además, el agotamiento
intracelular de EZH2 induce la detención del ciclo celular, inhibe el
crecimiento celular de células de CCR y conduce a la reducción de la
expresión de varios genes asociados con el cáncer implicados en la
proliferación o invasión incluyendo Dag1 (codifica a distroglicano),
MageD1 (familia de antígenos del melanoma D1), SDC1, TIMP2 y
Tob11,18.

En el CCR la deficiencia de folato (vitamina B9) puede causar


carcinogénesis por medio de la inducción a hipermetilación de genes
específicos y la hipometilación global de genoma20. La pérdida
de imprinting (LOI) implica pérdida del patrón normal de expresión
de un alelo parental específico, y en el cáncer conduce a la activación
de genes impresos de promoción del crecimiento tales como el factor
de crecimiento similar a la insulina II (IGF2), así como también el
silenciamiento de genes supresores de tumores tales como p57 KIP2 y
ARH1. La LOI se puede producir en la mucosa colónica de los
pacientes con CCR en sus tumores. Las alteraciones epigenéticas son
simplemente consecuencias finales de la neoplasia. Esta LOI es
vinculada a los casos que muestran inestabilidad de microsatélites
(MSI) en los tumores21.

Este tipo de cáncer ha sido usado ampliamente como modelo para


investigar la expresión génica aberrante. La radiación ionizante (IR) y
otros agentes cancerígenos inducen a cambios en la expresión génica,
interrupción de la detención del ciclo celular y apoptótica in vitro e in
vivo22, y de alguna manera servirá para estudiar en más detalle los
cambios epigenéticos implicados.

Cáncer próstata

El cáncer de próstata (CaP) es una de las neoplasias humanas más


comunes, surge a través de alteraciones genéticas y epigenéticas. Estas
alteraciones epigenéticas proporcionan valiosas herramientas para el
manejo de pacientes con CaP y se busca usarlos como blanco de los
compuestos farmacológicos que reviertan la neoplasia. El potencial de
los cambios epigenéticos en el CaP requiere una mayor exploración y
validación para permitir la traducción a la clínica23.

Shaikhibrahim et al. (2013)24 ha determinado genes relacionados con


procesos epigenéticos tanto en tejidos y líneas celulares metastásicas
de CaP. En tumores moderadamente diferenciados los genes TDRD1,
IGF2, DICER1, ADARB1, HILS1,GLMN y TRIM27 se sobrerregulan,
mientras que TNRC6A y DGCR8 están poco regulados. Pero en
tumores pobremente diferenciados, TDRD1, ADARB y RBM3 están
sobrerregulados y DGCR8, PIWIL2, BC069781 poco regulados.

En el cáncer, la acetilación de histonas se correlaciona con la


activación transcripcional y la desacetilación de histonas está
relacionada con el silenciamiento de genes. Por ejemplo en el CaP, el
nivel de la histona H3 acetilada (H3Ac) aumenta la expresión tanto
del antígeno específico de próstata (APE) potenciador y promotor tras
el tratamiento con andrógenos (AR), en paralelo con la acumulación
de los niveles de ARNm de APE en la línea celular de CaP LNCaP. El
tratamiento a las células LNCaP con un inhibidor de histona
desacetilasa tricostatina (TSA), promueve la ARN polimerasa II y la
estabilidad de H3Ac en regiones reguladoras de APE para aumentar la
transcripción de AR. La acetilación de la histonas está mediado por
histona acetiltransferasas (HAT), varios de los cuales han sido
caracterizados como co-activadores de AR. Por ejemplo, la CBP y
P300 (KAT3A y KAT3B) son reclutados para las regiones
reguladoras de APE después del tratamiento de AR y aumentan la
transcripción mediada por AR en las células LNCaP9,25.

En contraste con la acetilación de histonas, la metilación de las


histonas en la arginina y la lisina se asocia, ya sea con la activación o
represión de genes. En el caso de la mono, di y trimetilación de H3K9
(H3K9me1, H3K9me2 y H3K9me3), se relaciona con la represión de
los genes diana de AR en las células LNCaP. Por el contrario, la mono
y dimetilación de H3K4 (H3K4me1 y H3K4me2) están asociada con
la activación de genes mediada por AR en líneas celulares y tejidos
CRPC10,25-28.

El carcinoma de próstata se caracteriza por el silenciamiento del gen


de la glutatión S-transferasa de clase P1 (GSTP1), que codifica una
enzima desintoxicante. El silenciamiento de GSTP1 se produce en la
gran mayoría de los casos de alto grado de neoplasia intraepitelial
prostática (NIP)25. El silenciamiento epigenético del gen de GSTP1 (>
90%) es una alteración común el CaP26.

Los depsipéptidos tienen un papel muy importante en la reversión de


la hipermetilación del ADN y las modificaciones de histonas
represivas (reducción de H3K9me2/3 y H3K-27me2/3; aumento de
H3K18Ac), induciendo con ello la reexpresión de ARNm de GSTP1,
también participa en la inducción a la apoptosis en líneas celulares de
CaP (no detiene el ciclo celular).

Se han hecho esfuerzos dirigidos a la metiltransferasa del ADN y las


histonas deacetilasas (HDACs) en el CaP y otros tumores sólidos,
pero no han tenido el éxito que se vio en las neoplasias hematológicas.
Los agentes orales, menos tóxicos, y más específicas se están
desarrollando en los tumores sólidos, incluyendo CaP. Las
combinaciones de agentes epigenéticos solos o con un agente dirigido,
como inhibidores de la señalización del receptor de AR son enfoques
prometedores27.

Los mecanismos epigenéticos, especialmente la metilación del ADN


diferencial a regiones de control de imprinting (denominadas DMR´s)
(fig. 2), normalmente garantizan la expresión exclusiva de los genes
improntados de un alelo parental específico. Hay un expresión
disminuida de manera significativa de PLAGL1/ZAC1, MEG3, NDN,
CDKN1C, IGF2 y H19, sin embargo LIT1 se sobreexpresa
significativamente. El gen PPP1R9A, se sobreexpresa fuertemente,
bialélicamente en tejidos prostáticos benignos y cancerosos. La
expresión de muchos de estos genes se correlaciona fuertemente, lo
que sugiere una corregulación, similar a lo que se ha reportado en
ratones. Esto indica que un grupo de genes impresos coordinadamente
se desregulan en los CaP, independientemente de los cambios de
metilación del ADN28.

Figura 2 La interrelación de la genética y la epigenética del cáncer.


La pérdida de imprintingpodría ser causada por la alteración genética
de CTCF (factor vinculante a CTCC) o por metilación alterada de las
regiones diferencialmente metiladas (DMR).

Desregulación epigenética comprende la hipermetilación y


hipometilación del ADN, la sobreexpresión del potenciador de
homólogo Zeste 2 (EZH2) y patrones alterados de modificaciones de
las histonas. Estos mecanismos aseguran la expresión monoalélica
específica de los padres de al menos 62 genes impresos. Aunque es,
por tanto, tentador especular que la desregulación epigenética puede
extenderse a los genes impresos, los cambios de expresión en CaP
sólo están bien documentados para el factor de crecimiento insulínico
tipo 2 (IGF2). Los estudios de la literatura y la base de datos sobre los
genes impresos en el CaP sugieren que la expresión de mayoría de los
genes impresos se mantiene sin cambios, a pesar de las perturbaciones
globales en mecanismos epigenéticos. En lugar de ello, los cambios
genéticos y epigenéticos selectivos parecen conducir a la inactivación
de una subred de genes impresos, lo que podría funcionar en la
próstata para limitar el crecimiento celular inducida a través de la vía
PI3K/Akt, modular las respuestas de AR y regular la diferenciación29.

Cáncer de mama

Aunque el cáncer de mama es una enfermedad heterogénea, es un reto


caracterizar y tratar, la reciente exPLoSión de la investigación
genética y epigenética. Los miARN-12b, miARN-145, miARN-21,
y miARN-155 significativamente son reducidos en su actividad de
expresión génica en múltiples subtipos de cáncer de mama30.

Se sabe que el TGF-β es necesario para la transición epitelial-


mesenquimal, y se expresa durante las primeras etapas de la
metástasis. Sin embargo, en las células de cáncer de ovario en etapa
IV, se observó que el TGF-β fue silenciado por metilación. Debido a
que el TGF-β es también conocido por la inhibición del crecimiento,
es natural que cuando finaliza el progreso y la diferenciación de las
células metastásicas, necesita un rápido crecimiento e invasión,
entonces la expresión de TGF-β debe ser disminuida. De esta manera,
se requiere el TGF-β durante las etapas iniciales de la metástasis para
poder promover la diferenciación, pero debe ser disminuida su
expresión durante las etapas posteriores de la metástasis para reducir
la inhibición del crecimiento. La doble función de TGF-β es la
evidencia de que los diferentes niveles de metilación como la
progresión de la metástasis, proporcionan información importante
sobre un nuevo blanco terapéutico30.

Los patrones de metilación aberrante del ADN son asociados con


muchos tipos de cáncer. La hipermetilación de los genes supresores de
tumores (TSG´s) conduce a la inactivación transcripcional, seguida
por el silenciamiento de genes y carcinogénesis. En la última década
también se ha descubierto que los microARNs (miRNA), ARNs
endógenos no codificantes con 19 y 25 nucleótidos juegan un
importante rol en varios procesos celulares, incluyendo el crecimiento
celular, diferenciación y apoptosis, que contribuyen al desarrollo y
progresión de cáncer. Por otra parte, los recientes estudios reportaron
que los miARN están involucrados en los cambios en la metilación del
ADN. Los cambios genéticos tales como las mutaciones o deleciones
se traduce en permanente pérdida de expresión de ciertos genes,
mientras que los cambios epigenéticos son a menudo reversibles. La
hipermetilación reversible del silenciamiento de TSCs o miRNAs está
cada vez más orientada a terapia y prevención del cáncer. Sin
embargo, estos retos son particularmente atractivos porque los
inhibidores de la inhibición de la metilación del ADN son
considerablemente menos tóxicos en los tejidos no cancerosos
comparados con otros medicamentos anticancerígenos. El 5-aza-2´-
deoxicitidina (DAC), ha sido aprobado por la Administración de
Alimentos y Medicamentos (por sus siglas en inglés, FDA, Food and
Drug Administration) para el tratamiento de pacientes con síndrome
mielodisplásico y leucemia; ya que DAC es uno de los nucleótidos
análogos que es activado vía fosforilación por las quinasa de
deoxicitidina y es incorporado en el ADN, dando como resultado el
agotamiento de la actividad de la metiltransferasa y la desmetilación
del ADN31.
Las antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, etc.)
son la clase más importante de medicamentos contra el cáncer de
mama. Sin embargo, las ventajas terapéuticas se ven afectadas
significativamente por la cardiotoxicidad potencialmente mortal y
otros efectos secundarios letales. La cardiotoxicidad causada por la
doxorrubicina es dependiente de la dosis y acumulativa. La
administración repetida de este medicamento origina resistencia por
ciertas células dentro de la neoplasia. Una vez que desarrollan
resistencia a los medicamentos, estos se vuelven ineficaces a las dosis
tolerables habituales. Es por eso que se ha propuesto el efecto
altamente sinérgico del tratamiento secuencial con los fármacos
anticáncer y epigenéticos (decitabina, DAC; un agente desmetilador y
el ácido hidroxámico suberoilanilida [SAHA]; un inhibidor de
desacetilación de histonas) para superar la resistencia a fármacos en
las células de cáncer de mama; en éste existe mediación por la
activación de la expresión del gen p21 que conduce a la detención del
ciclo G2/M en un 90%32.

Perspectivas

Alteraciones epigenéticas, tales como modificaciones en los patrones


de metilación del ADN y las modificaciones postraduccionales de las
colas de las histonas, son fácilmente reversibles por "fármacos"
epigenéticos tales como inhibidores de transferasas e inhibidores
desacetilasas de histonas. Dado que las alteraciones epigenéticas en
las células de cáncer afectan a prácticamente todos los caminos
celulares que se han asociado a la tumorigénesis, no es sorprendente
que los fármacos epigenéticos muestren actividades pleiotrópicas,
capaces de restaurar de forma concomitante la expresión defectuosa
de genes implicados en el control del ciclo celular, apoptosis,
señalización celular, invasión de células tumorales y metástasis,
angiogénesis y reconocimiento inmunológico33.

Las terapias epigenéticas pueden jugar un papel destacado en el futuro


tratamiento de los tumores sólidos. Esta posibilidad se basa en la
eficacia clínica de los medicamentos existentes en el tratamiento de
neoplasias hematopoyéticas definidas, junto con nuevos datos
prometedores de los estudios preclínicos y clínicos que examinan
estos agentes en los tumores sólidos. Se sugiere que los fármacos
actuales representan un enfoque terapéutico específico para la
reprogramación de las células de tumores sólidos, una estrategia que
debe ser perseguida con la exPLoSión en el conocimiento sobre las
bases moleculares del epigenoma de células no cancerosas y
cancerosas34.

En los linfomas no Hodgkin (LNH) comprenden un grupo grande y


diverso de tumores de origen de los linfocitos, con características
moleculares heterogéneas y manifestaciones clínicas. Las terapias
actuales se basan en la quimioterapia estándar, inmunoterapia,
radioterapia o trasplante de células madre. El descubrimiento de las
mutaciones recurrentes en las enzimas que participan en mecanismos
epigenéticos, proporciona a los investigadores una base para
desarrollar nuevos inhibidores dirigidos a estos enzimas. Varios
estudios clínicos y preclínicos han demostrado la eficacia de los
fármacos epigenéticos en tratamiento para el LNH y algunos
inhibidores específicos que ya han sido aprobados para el uso clínico
tales como los inhibidores de DNMT (5-aza-citidina, Vidaza®; 5-aza-
deoxicitidine, Dacogen®), inhibidores de HDAC (vorinostat,
Zolinza®; romidepsin, Istodax®), inhibidores de HMT, inhibidores
BRD (JQ1 dirigida a las proteínas BET de este grupo; está en fase
preclínica)35.
Se ha creado un repositorio de información sobre epigenómica en el
Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI) para acceso
al público (www.ncbi.nlm.nih.gov/epigenómica), en donde se podrán
revisar los últimos avances en este campo de investigación36.

Los patrones de expresión de miARNs se pueden asociar con algunas


neoplasias, pero se necesitan estudios adicionales para desarrollar
marcadores de diagnóstico y pronóstico muy seguros. Las áreas de la
investigación del cáncer (la epigenética, el metabolismo y la vía
mTOR, la muerte celular y el sistema inmunológico, la oncología
clínica), servirán en un futuro para discutir la aplicación de la
epigenética en medicina personalizada del cáncer37.

Terapia epigenética

A diferencia de los cambios genéticos, que son esencialmente fijos,


los cambios epigenéticos son intrínsecamente reversibles, y una
alteración de la expresión de genes puede activar y desactivar la
célula. Esto los hace candidatos atractivos para la intervención
terapéutica. Además, existe evidencia creciente que apoya la hipótesis
de que las alteraciones epigenéticas pueden ser una fuerza impulsora
de resistencia a los medicamentos en el cáncer humano, un fenómeno
que se ha reportado en muchos tumores sólidos, incluyendo células de
CCR. En consecuencia, 2 clases de compuestos químicos que incluyen
los inhibidores de DNMT y HDAC han sido objeto de importantes
investigaciones preclínicas y se prueban actualmente para la eficacia
en el tratamiento de diversos cánceres humanos en varios ensayos
clínicos. Por ejemplo, los medicamentos desmetilantes de ADN 5-
azacitidina y 5-aza-2'deoxycitidine (decitabina), ya se utilizan
clínicamente para diversos tumores malignos humanos, incluyendo el
síndrome mielodisplásico. Estos fármacos actúan a través de su
capacidad de incorporarse en el ADN y actuar mediante la prevención
de la resolución de una reacción covalente intermedia que atrape e
inactive a DNMT, dando como resultado el rápido agotamiento de
DNMT y desmetilación concomitante con la replicación del ADN en
su curso normal. Estos medicamentos tienen potentes actividades in
vitroy algunas respuestas se alcanzan clínicamente, pero la actividad
de desmetilación es no específica y las toxicidades son considerables38.

Siete clases de inhibidores de la HDAC han sido desarrollados hasta el


momento. La inhibición de estas enzimas lleva a la acetilación de las
histonas, que es seguido por una serie de procesos celulares que
impactan al crecimiento celular y promueven la tumorigénesis. El
medicamento vorinostat también se ha utilizado clínicamente, pero las
HDAC son abundantes, y sus papeles terapéuticos en el cáncer aún no
se comprenden del todo. Estudios in vitro e in vivo muestran que el
vorinostat puede regular a la baja la expresión de la timidilato sintasa
en el nivel de transcripción, originando la actividad antitumoral
sinérgica cuando se combina con 5-FU en las células de CCR. Dada la
estrecha colaboración entre la metilación del ADN y las
modificaciones de las histonas para inhibir la transcripción de los
genes supresores de tumores, otra estrategia es combinar los
inhibidores de HDAC y DNMT, lo que podría tener un efecto más
sinérgico en desmetilar genes epigenéticamente silenciados. El
tratamiento de combinación con 5-azacitidina y ácido valproico en un
ensayo clínico de fase 1 de los pacientes con tumores sólidos
refractarios (incluyendo CCR), dio lugar a una disminución
significativa en la metilación del ADN total e induce a la
desacetilación de histonas con una enfermedad estable que dura hasta
12 meses en un subconjunto de pacientes38-40.

Aunque esto es actualmente un campo emergente, dada la ubicuidad


de la hipermetilación en un subconjunto de CCR, la oportunidad de
descubrir el uso adecuado de estos fármacos en esta enfermedad es
evidente. El desafío será encontrar modificadores epigenéticos
eficientes contra tumores sólidos, y otros. Además, hay varios agentes
de origen natural "botánicos" tales como curcumina y ácido boswélico
que son probablemente seguros (porque se han utilizado durante siglos
como especias de alimentos), y estos pueden ser útiles como agentes
que previenen el cáncer o como adyuvantes a la quimioterapia
convencional. Los ensayos clínicos están estudiando la seguridad y
eficacia de diversos fármacos epigenéticos individualmente y en
combinación con los fármacos quimioterapéuticos, los cuales
revelarán su verdadero potencial clínico. Los autores especulan que
las terapias epigenéticas en una variedad de escenarios están al borde
de entrar a tallar para la aplicación conjunta con otras terapias
actuales.

Conclusión

La complejidad del genoma está regulada por mecanismos


epigenéticos heredables, que proporcionan la base para la
diferenciación, el desarrollo y la homeostasis celular. La evidencia
sugiere que en el cáncer aparece una variedad de cambios
epigenéticos, que se producen en las primeras etapas de la enfermedad
y mutaciones genéticas paralelas. Los cambios de la metilación del
ADN pueden servir como marcadores de diagnóstico, pronóstico y
como blancos terapéuticos. La reversibilidad de los cambios
epigenéticos hace que sea posible tratar algunos tipos de cáncer con
inhibidores de metiltransferasa de ADN e inhibidores de histona
desacetilasa. Sin embargo, los agentes demetilizadores disponibles son
globalmente eficaces.

Conflicto de intereses
El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.

Financiamiento

El autor no recibió patrocinio para llevar a cabo este artículo.

* Autor para correspondencia:

Correo electrónico: luisferscr@gmail.com (Luis Fernando Tume-


Farfán).

BIBLIOGRAF??A

[1]
Epigenetics of colorectal cancer. Gastroenterology 2012;143(6):14