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CONSENSO PARA EL TRATAMIENTO DE LAS HEPATITIS B Y C


172.752
VIRUS DE LA HEPATITIS C

Interferones: tipos y acciones


C. Avendaño Solà

Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. España.

Los interferones son proteínas o glicoproteínas que distin- Se han desarrollado diversas tecnologías para unir el IFN
tos tipos celulares producen como respuesta a estímulos α a distintas moléculas que permitan alargar la permanen-
diversos entre los que destacan las infecciones víricas. Se cia del IFN en los tejidos tras su administración y así,
distinguen tres clases de interferones según sus caracterís- además de poder espaciar las inyecciones, conseguir me-
ticas estructurales y biológicas: interferón α o tipo leuco- jorar su eficacia, sin duda un objetivo relevante. Los pri-
citario, interferón β o tipo fibroblástico e interferón γ o meros productos desarrollados con este objetivo han sido
tipo inmune, producido por linfocitos T y células NK. los IFN pegilados que constituyen la base actual del trata-
Los interferones α, de los que se han identificado diver- miento pero otras tecnologías están en desarrollo, como
sos subtipos, son polipéptidos no glicosilados con pesos por ejemplo el albuferon, un constructo de IFN α-2b uni-
moleculares entre 16 y 23 kD mientras que los interfero- do a albúmina.
nes β y γ son polipéptidos glucosados.
Los interferones α son producidos por monocitos, leuco-
citos, linfocitos B en respuesta a virus y otros estímulos ESTRUCTURA
denominados inductores de tipo I que comprenden otros
Los IFN-α2 tienen 165 aminoácidos, a diferencia del res-
microorganismos, componentes microbianos y diversos
to de IFN-α, que tienen 166 aminoácidos. Presentan dos
compuestos sintéticos. Tienen un importante papel en la
puentes disulfuro que son relevantes para su estructura
respuesta a las infecciones virales agudas, como media-
tridimensional y su consecuente interacción con el recep-
dores de la respuesta viral inespecífica que precede a la
tor específico de IFN.
respuesta immune específica si bien también intervendrán
Los IFN α-2a (Roferon®) y α-2b (Intron®) se producen
en la modulación de esa respuesta inmune y como inmu-
por técnica de ADN recombinante, a partir de una cepa de
nomodulador en general. Tienen también acciones anti-
E. coli que incluye el gen del IFN humano α-2a o α-2b,
proliferativas y por ello se han desarrollado usos terapéu-
respectivamente. Ambos IFN difieren únicamente en el
ticos de los interferones α para algunos procesos
aminoácido de la posición 23 (lisina en 2a y arginina en
antineoplásicos.
2b).
Así como los interferones α y β también llamados inter-
Existen algunos otros interferones que no están comercia-
ferones de tipo I, poseen las propiedades antivíricas, anti-
lizados en nuestro país, entre los que están el IFN α-n1
proliferativas e inmunomoduladoras mencionadas, los in-
(Wellferon®), una mezcla de varios IFN α naturales hu-
terferones γ, producidos por los linfocitos T en respuesta
manos obtenida de células humanas y el IFN alfacon-1 o
a estímulos antigénicos, actuan únicamente como inmu-
consensus interferón (Infergen®, Inferax®). Este último se
nomoduladores.
produce también por tecnología recombinante, pero en lu-
Mediante diversos procedimientos, se han desarrollado
gar de copiar un IFN natural humano contiene una se-
varios interferones α para su administración como me-
cuencia de aminoácidos de «consenso» entre todos los
dicamentos antivíricos. En la actualidad y en nuestro
subtipos de interferones α.
medio, sólo están disponibles como medicamentos los in-
El conocimiento detallado de la estructura de los IFN α-2
terferones α obtenidos por tecnología de ADN recombi-
permite que, cumpliendo con las limitaciones establecidas
nante: interferon α-2b e interferón α-2a.
por los sistemas de legales de patentes y protección de
datos, pueda producirse en un futuro un IFN α-2a o 2b
que defienda su eficacia y seguridad clínicas a partir de la
demostración de su identidad farmacológica, una especie
Correspondencia: Dra. C. Avendaño Solà. de biogenérico.
Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta de Hierro.
San Martín de Porres, 4. 28035 Madrid. España. Sin embargo, la demostración de la identidad de dos pro-
Correo electrónico: cavendano.hpth@salud.madrid.org teínas obtenidas por dos procedimientos independientes

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de tecnología recombinante supone, desde luego, una interacción con el receptor y su actividad antivírica. En el
complejidad mucho mayor que en otro tipo de moléculas. caso del IFN α-2a pegilado (PEG IFN α-2a ), la molécula
Hay que tener en cuenta que el producto fabricado resul- ramificada de PEG de 40 kDa se une por uniones amida a
tante, aunque altamente purificado para la proteína princi- residuos lisina del IFN α-2a. Estas uniones son estables,
pal, contendrá una mezcla de distintas sustancias propias por lo que el PEG IFN α-2a circula intacto hasta su elimi-
del procedimiento de obtención, pero sobre todo hay que nación siendo la molécula completa de PEG IFN α-2a la
tener en cuenta las limitaciones del conocimiento actual que debe interactuar con el receptor y ser responsable de
para detectar las diferencias entre productos que puedan la acción farmacológica. El IFN α-2b pegilado (PEG IFN
tener consecuencias en su eficacia, reacciones adversas o α-2b) está principalmente unido a su PEG lineal de 12
inmunogenicidad. Así, la Agencia Europea de Medica- kDa por residuos de histidina mediante un puente uretano
mentos (EMEA) ha establecido diversos requisitos para la que se hidroliza fácilmente. Así pues, en el caso del PEG
demostración de la comparabilidad de una nueva proteína IFN α-2b, es posible que parte de la actividad farmacoló-
de origen recombinante que afirme ser idéntica a la que gica venga ejercida por el IFN α-2b original que se va li-
demostró la eficacia y seguridad en ensayos clínicos1. La berando del producto pegilado.
misma Agencia reconoce la limitación de esa comparabi- Ambas moléculas de PEG IFN tienen distintos isómeros
lidad del producto y establece que, para poder autorizar el y, en los dos casos, el producto terminado que se admi-
nuevo producto similar, éste debe demostrar que la efica- nistra contiene una mezcla de ellos.
cia y seguridad son similares a partir de estudios preclíni-
cos y ensayos clínicos2. En el año 2006 la EMEA ha auto-
rizado el primer medicamento a base de una proteína FARMACODINAMIA
recombinante aceptando su similaridad a un producto ya
existente (hormona de crecimiento), pero ha sentado el Mecanismo de acción
precedente de exigir para su autorización que, además de
la demostración de la similaridad biquímica, farmacodi- El IFN-α, a pesar de sus múltiples acciones, parece actuar
námica y farmacocinética, se realizaran los pertinentes a través de un único receptor tipo I de IFN, el IFNAR,
ensayos clínicos. La EMEA ha establecido los requisitos que está compuesto por dos subunidades, IFNAR-1 e IF-
de desarrollo clínico y preclínico para distintas proteínas NAR-23. Al unirse el IFN-α a la porción extracelular del
que afirmen ser similares a medicamentos comercializa- receptor, se desencadena en el citoplasma una activación
dos (eritropoyetina, insulina, G-CSF, ...) y está previsto de kinasas específicas (TYK-2 y JAK-1) y la activación
que este ejercicio se realice también en un futuro para los de las vías de transducción (STAT 1 y 2) que terminan
interferones. con la transcripción de varios genes responsables de la
síntesis de proteínas que están en la base de la respuesta
celular antiviral. Entre estas proteínas se encuentra la
Interferones pegilados 2’,5’-oligoadenil sintetasa (2’,5’-OAS), que activará una
endorribonucleasa latente que será responsable de la de-
La pegilación de una proteína consiste en su unión a una gradación del ARN del virus y de la célula hospedadora.
molécula de polietilenglicol (PEG), que es un polímero También el interferón induce la producción de citoquinas
resultante de la unión de un número variable de monóme- que participan en la respuesta antivírica y potencia la res-
ros de etilenglicol. Los polímeros pueden variar en su puesta inmune celular específica contra las células infec-
longitud y también en su estructura, puesto que los monó- tadas por el virus.
meros pueden unirse simplemente en forma lineal o bien Así pues, las acciones del IFN dependen de su unión a
constituir ramificaciones. un receptor específico de membrana y la eficacia tera-
La unión de una proteína farmacológicamente activa (en péutica del IFN-α en la infección por el VHC descansa
este caso los IFN α-2a e IFN α-2b) a una molécula de en la inhibición de la replicación viral, pero también en
PEG persigue disminuir su aclaramiento y así prolongar la potenciación de la respuesta inmune contra las células
su permanencia tras la administración. También ocasiona infectadas.
cambios en la absorción y en la distribución y podría su-
poner cambios en la inmunogenicidad del IFN o en su ac-
tividad biológica. Características farmacodinámicas
Los dos interferones pegilados actualmente disponibles
difieren de forma considerable en su estructura: El IFN Aunque partimos de la certeza de que todos los IFN van a
α-2a pegilado está unido a una molécula de PEG ramifi- actuar por exactamente el mismo mecanismo, es pertinen-
cada de 40 kDa de peso molecular mientras que el IFN α- te discutir sobre las diferencias que las distintas molécu-
2b pegilado lo hace a una cadena linear de 12 kDa. Esta las de IFN podrían presentar en su capacidad de unión al
diferente estructura justifica las diferencias farmacociné- receptor y en la consiguiente actividad farmacológica.
ticas que veremos existen entre ellos. Esto es particularmente importante en el caso de los IFN
Los aminoácidos que constituyen los puntos de unión a la unidos a PEG. Efectivamente, ambos interferones pegila-
molécula de PEG son distintos en las dos moléculas y dos presentan una disminución de su actividad in vitro
también su tipo de unión, lo que puede variar su modo de con respecto a sus homónimos sin pegilar, por ejemplo el

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PEG IFN-α 2a tiene una potencia in vitro 50-100 veces FARMACOCINÉTICA


menor que la del IFN-α 2a sin pegilar. También se
La farmacocinética de los IFN α-2a y 2b es parecida en-
observan diferencias de actividad según la posición de los
tre ellos pero, en cambio, sus homónimos pegilados tie-
aminoácidos que soportan la unión al PEG y en ambos
nen propiedades farmacocinéticas distintas, como corres-
productos pegilados se ha observado que los distintos
ponde a sus diferentes características estructurales4.
isómeros presentan diferencias en su potencia antiviral in
Los IFN α tienen una absorción rápida tras su administra-
vitro.
Sin embargo, considerando los datos de eficacia en ensa- ción subcutánea, se distribuyen ampliamente por los tejidos
yos clínicos, no parece que la diferente potencia in vitro y se eliminan también rápidamente, con una semivida de
sea una medida muy sensible y predictora de la actividad eliminación entre 6 y 9 horas. Con una administración a
in vivo. dosis múltiples de 3 veces por semana los niveles plasmáti-
Aunque no se conocen enteramente todos los mecanismos cos fluctúan ampliamente y ello podría tener consecuencias
por los que el IFN α ejerce sus acciones antivirales, sabe- en la eficacia, a pesar de que obviamente la cascada de ac-
mos que al menos en parte de ellas están implicadas va- tividades desencadenada por el IFN se prolonga en el tiem-
rias proteínas que se han utilizado como marcadores far- po más allá de la simple permanencia del IFN en el plasma.
macodinámicos en estudios in vivo: 2’-5’ OAS, PEG IFN α?-2b se absorbe más lentamente tras su admi-
β2-microglobulina o neopterina. En estos estudios los nistración subcutánea, alcanzando su concentración sérica
PEG IFN han demostrado mayor actividad y de mayor (Cmáx.) entre 15-44 horas después de su administración y
duración que los IFN sin pegilar. manteniéndola hasta 48-72 horas tras la dosis. Su volumen
Conviene recordar que ni los estudios de actividad in vi- de distribución está alrededor de 1 l/kg, ligeramente menor
tro ni los estudios de marcadores farmacodinámicos per- que el de IFN α-2b no pegilado. Su aclaramiento (CL/F)
miten hacer extrapolaciones acerca de la eficacia clínica. está alrededor de los 22 ml/h/kg, unas 10 veces menos que
el aclaramiento del IFN α-2b no pegilado y la semivida de
eliminación (t1/2) es de aproximadamente 40 horas. La
Cinética viral fluctuación de los niveles plasmáticos es sustancial, con ra-
tios mayores de 10. Para su eliminación, el PEG IFN α-2b,
Los estudios de cinética viral podrían aportar información tras la hidrólisis y separación de la molécula de PEG, se
farmacodinámica valiosa para guiar el desarrollo clínico. elimina del mismo modo que el IFN α-2b. Los mecanis-
Los niveles de ARN de VHC disminuyen de forma bifási- mos de eliminación de los IFN α sin pegilar no están per-
ca tras la administración de IFN. En una primera fase, en fectamente aclarados: existe un aclaramiento renal que su-
las 24 primeras horas tras la administración, se observa pone la eliminación de aproximadamente un 30% de la
una rápida disminución de la carga viral, probablemente dosis y un metabolismo extra renal, en parte hepático5.
por el efecto antiviral directo del medicamento. Esta dis- PEG IFN α-2a se absorbe mucho más lentamente y no al-
minución se observa tanto en los pacientes que al final canza sus concentraciones máximas hasta las 80-100 ho-
del tratamiento conseguirán una respuesta sostenida como ras tras la administración de una dosis única. Se distribu-
en los que no. Mayor relación tiene con la respuesta final ye poco a los tejidos, con un volumen de distribución en
al tratamiento la segunda fase de descenso de la carga vi- estado estacionario de 9 ± 5 l. Su aclaramiento (CL/F) es
ral, más paulatina, que corresponde al aclaramiento de los unas cien veces menor que el aclaramiento del IFN α-2a
hepatocitos infectados por VHC con participación de la no pegilado y su semivida de eliminación (t1/2) es de 82
respuesta inmune específica, en la que el IFN tiene por horas (rango 50 a 130 horas). La fluctuación en los nive-
supuesto un papel. les plasmáticos en estado estacionario a lo largo de 7 días
La rapidez del descenso en esta segunda fase tiene rela- es baja, con un cociente entre 1,5 y 2,0. El área bajo la
ción con los distintos genotipos del virus (más lenta en el curva de los niveles plasmáticos (AUC) presenta una va-
genotipo 1) y tiene un claro valor predictivo sobre la res- riabilidad importante entre pacientes. PEG IFN α-2a no
puesta final al tratamiento. Se están realizando varios es- se elimina inalterado por vía renal por lo que el hígado
tudios en este campo pero no existen de momento datos debe ser el responsable del metabolismo del producto an-
robustos que pudieran sugerir cambios posológicos en los tes de su eliminación6.
tratamientos disponibles o diferencias entre ellos. El lugar de inyección (muslo, abdomen, brazo...) puede te-
En resumen, el conocimiento sobre los parámetros farma- ner consecuencias respecto a la absorción del producto. Con
codinámicos de IFN α (actividad in vitro, 2’-5’ OAS, ci- PEG IFN α-2a se ha objetivado una disminución relevante
nética viral,...) es todavía limitado y, tal como recogen los de biodisponibilidad si la inyección se realiza en el brazo en
documentos de la EMEA antes mencionados, no es posi- lugar de en muslo o abdomen como se recomienda.
ble basar nuestras decisiones en estos estudios. Los ensa-
yos clínicos terapéuticos siguen siendo los que aportan
los datos definitivos en los que basar las decisiones sobre Poblaciones especiales
regímenes posológicos, eficacia o seguridad. Por ello la
comparación entre tratamientos debe efectuarse en un en- Los pacientes con insuficiencia renal tienen disminución
sayo clínico controlado en el que se enfrenten los trata- del aclaramiento renal de los IFN y ello repercute de for-
mientos de interés. ma algo distinta en los IFN pegilados.

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El aclaramiento de PEG IFN α-2b disminuye proporcio- men de distribución. Por ello se considera innecesario el
nalmente a la disminución del aclaramiento de creatinina, ajuste de la dosis por peso con este producto.
con incrementos del AUC del 17% con Cl creat de 30-50
ml/min e incrementos del AUC del 44% cuando Cl creat
es < 30 ml/min. En los pacientes con Cl creat < 50 CONSIDERACIONES FINALES
ml/min se recomienda evitar la asociación PEG IFN α-2a
• Existen varios interferones α disponibles para su utiliza-
con ribavirina y ajustar la dosis si se administra en mono-
ción como medicamentos antivíricos, todos ellos con el
terapia. En pacientes con aclaramientos de creatinina
mismo mecanismo de acción. Los interferones α pegila-
> 60 ml/min o pacientes ancianos sin mayor deterioro de
dos presentan, con respecto a los interferones sin pegilar,
la función renal no existe necesidad de precauciones es-
ventajas farmacocinéticas que se traducen en mejorías en
peciales o ajustes de dosis.
la eficacia terapéutica.
PEG IFN α-2a no se elimina por vía renal. En general, no
• Los interferones α pegilados presentan diferencias entre
existe deterioro de su eliminación en pacientes con Cl
ellos en cuanto a estructura química y potencia in vitro,
creat > 20 ml/min, observándose sin embargo acumula-
pero no es posible inferir de ello consecuencias clínicas,
ción en pacientes con insuficiencia renal terminal en he-
que sólo pueden evaluarse en ensayos clínicos.
modiálisis, en los que la dosis de 135 µg semanal supone
• La complejidad y limitado conocimiento acerca de las
unos niveles de PEG IFN α-2a comparables a los obteni-
acciones terapéuticas de los interferones impide en el mo-
dos en pacientes normales con la dosis de 180 µg. En los
mento actual la extrapolación de eficacia o seguridad a
pacientes con insuficiencia renal terminal se recomienda
partir de parámetros farmacodinámicos in vivo tales como
pues utilizar esta menor dosificación.
la síntesis de proteínas con actividad antiviral (2’,5’-
En los pacientes cirróticos (grado A de la clasificación de
OAS) o a partir de la cinética de eliminación viral precoz.
Child-Pugh), la farmacocinética de PEG IFN α-2a no se
• Los dos IFN pegilados disponibles (PEG IFN α?-2a y
altera por lo que no se recomienda ningún ajuste de dosis.
PEG IFN α-?2b) presentan diferencias farmacocinéticas
Los pacientes obesos y la necesidad de ajustar la dosis por
claras entre ellos, pero la relevancia clínica de tales dife-
peso del paciente ha sido un motivo de discusión, sobre
rencias o la validación de cambios en los regímenes poso-
todo en el caso del PEG IFN α-2a, que utiliza una dosis
lógicos sólo puede evaluarse en ensayos clínicos.
fija para todos los pacientes. Al realizar un análisis de sub-
• La comparación de eficacia o seguridad entre distintos
grupos en los estudios clínicos con PEG IFN α-2a, se ob-
interferones sólo puede obtenerse, por tanto, a partir de
servó en los pacientes obesos una peor respuesta clínica en
ensayos clínicos controlados en los que los distintos inter-
comparación con los pacientes sin sobrepeso. Sin embar-
ferones se comparen directamente entre ellos.
go, parece que la obesidad se asocia en general con una
peor respuesta terapéutica al IFN y que existen factores,
más allá de simples factores farmacocinéticos, que deter-
minan esta peor respuesta. De hecho, en los estudios con
BIBLIOGRAFÍA
PEG IFN α-2b, que siempre se ha administrado ajustado
por peso, se observa también peor respuesta en pacientes 1. EMEA. Guideline on similar biological medicinal products con-
taining biotechnology-derived proteins as active substances: qua-
obesos. Así como el ajuste por peso de la ribavirina supu- lity issues. EMEA/CHMP/49348/05.
so una ligera mejoría del perfil de eficacia y seguridad, no 2. EMEA. Guideline on similar biological medicinal products con-
hay razones farmacocinéticas para defender un ajuste de taining biotechnology-derived proteins as active substance: non-
clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005.
dosis por peso en el caso del PEG IFN α-2a: en los estu- 3. Bekisz J, Schmeisser H, Hernández J, Goldman ND, Zoon KC, et
dios farmacocinéticos de PEG IFN α-2a, el ajuste por al. Human interferons alpha, beta and omega. Growth Factors.
peso no mejora sustancialmente la predictibilidad de los 2004;22(4):243-51.
niveles plasmáticos en la población tratada. Aunque esta 4. Foster GR. Review article: pegylated interferons: chemical and
clinical differences. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20(8):825-30.
evidencia pueda verse limitada por la elevada variabilidad 5. EMEA 2005. European Public Assessment report on PegIntron
de los niveles alcanzados y la representación en los estu- (rev 5) [consultado 16/4/2006]. Disponible en: http://www.emea.
dios de población realmente obesa, lo cierto es que es ra- eu.int/humandocs/Humans/EPAR/pegintron/pegintron.htm
6. EMEA 2005. European Public Assessment report on Pegasys (rev
zonable esperar un impacto muy limitado de la obesidad 2) [consultado 16/4/2006]. Disponible en: http://www.emea.eu.int/
en la distribución real de un fármaco con tan escaso volu- humandocs/Humans/EPAR/pegasys/pegasys.htm

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