Tumores cerebrales primarios en adultos

Los tumores primarios del SNC se refieren a un grupo heterogéneo de tumores que surgen de
las células dentro del SNC y pueden ser benignos o malignos. Los tumores cerebrales primarios
malignos permanecen entre los cánceres más difíciles de tratar, con una supervivencia general
de 5 años no superior al 35%. Los tumores cerebrales primarios malignos más comunes en
adultos son los gliomas. Los avances recientes en biología molecular han mejorado la
comprensión de la patogénesis del glioma, y se han descrito varias alteraciones genéticas
clínicamente significativas. Varios de estos (IDH, codificación 1p / 19q, H3 Lys27Met y RELA-
fusión) ahora se combinan con histología en la clasificación revisada de la OMS de 2016 de los
tumores del SNC. Es probable que la comprensión de tales alteraciones moleculares contribuya
al diagnóstico, clasificación y tratamiento de los tumores cerebrales. Este progreso en la
genómica, junto con los avances significativos en el cáncer y la inmunología del SNC, ha
definido una nueva era en neuro-oncología y promete una mejora diagnóstica y terapéutica. El
desafío en la actualidad es traducir estos avances en tratamientos efectivos. Los esfuerzos
actuales se centran en el desarrollo de terapias moleculares dirigidas, inmunoterapias, terapias
genéticas y nuevas tecnologías de administración de fármacos. Los resultados con terapias de
agente único hasta ahora han sido decepcionantes, y parece que se requieren terapias
combinadas para lograr una respuesta antitumoral amplia y duradera. Los ensayos clínicos
dirigidos a los biomarcadores podrían mejorar la eficiencia del desarrollo terapéutico.

Introducción

Los tumores cerebrales primarios se refieren a un grupo heterogéneo de tumores que surgen
de las células dentro del SNC. Los gliomas representan el 75% de los tumores cerebrales
primarios malignos en adultos. Los gliomas son tumores de origen neuroectodérmico que
surgen de células gliales o precursoras, e incluyen astrocitomas, oligodendrogliomas y
ependimomas. Su clasificación ha sufrido una importante reestructuración en la versión 2016
de la clasificación de la OMS de tumores del SNC, con un efecto posterior en los criterios de
diagnóstico, los enfoques de las pruebas de diagnóstico, la clasificación, el pronóstico y la
planificación del tratamiento. La incorporación de ambos parámetros moleculares e
histológicos en esta clasificación revisada, junto con el progreso en genómica y en cáncer e
inmunología del SNC, ha definido una nueva era en neuro-oncología.

Este seminario hace hincapié en los cambios clave en la clasificación actual de los gliomas y
también explora los principales marcadores moleculares y su importancia clínica. También
revisamos el tratamiento estándar de atención actual para los subtipos principales de gliomas
en adultos, y proporcionamos un resumen clínico de ensayos clínicos que cambian la práctica.
Finalmente, ofrecemos una descripción general de los tratamientos emergentes para los
gliomas.

Tumores cerebrales

Presentación clínica:

Los pacientes con tumores cerebrales primarios pueden presentar síntomas focales (es decir,
relacionados con una ubicación específica en el cerebro) o generalizados durante días a
semanas, o meses a años, según la velocidad de crecimiento y la ubicación del tumor. Los
tumores también se pueden encontrar mediante imágenes cerebrales que se han realizado
con fines no relacionados.
Los tumores en algunas áreas funcionales del cerebro causarán déficits neurológicos focales
más evidentes que en otras áreas, y tienden a descubrirse antes en las imágenes. Los tumores
del lóbulo frontal pueden causar debilidad o disfasia; Los tumores del lóbulo parietal pueden
causar entumecimiento, homorregulación o desorientación espacial; y los tumores que
involucran las radiaciones ópticas en cualquier parte del lóbulo temporal, parietal u occipital
pueden causar defectos en el campo visual. A la inversa, los tumores ubicados en el lóbulo
prefrontal, el lóbulo temporal o el cuerpo calloso a menudo dan como resultado disfunciones
cognitivas más sutiles, como cambios de personalidad, trastornos del estado de ánimo y
déficits de memoria a corto plazo. Los tumores infratentoriales pueden causar una
combinación de parálisis del nervio craneal, disfunción cerebelosa y signos del tracto largo. Los
tumores cerebrales también pueden presentarse con síntomas y signos generalizados, no
específicos de una ubicación anatómica. Por ejemplo, 50 a 80% de los pacientes pueden
presentar convulsiones, alrededor del 30% con cefaleas, 5 y 15% con síntomas de aumento de
la presión intracraneal, como cefaleas progresivas que empeoran por la noche, náuseas y
vómitos por la mañana, somnolencia, borrosa visión por papiledema y diplopía horizontal por
parálisis del nervio craneal VI.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de una masa cerebral depende de la edad del paciente, los factores
de riesgo de infección, la presencia de otro cáncer y las características de las imágenes. Las
principales categorías diferenciales incluyen metástasis, infecciones, trastornos inflamatorios y
lesiones vasculares. En una lesión de realce de anillo solitaria, una lesión marcadamente
contorneada con la corteza superpuesta normal favorece la metástasis, mientras que una
lesión más mal definida con la corteza adyacente expandida favorece el glioma de alto grado, y
una lesión con difusión reducida favorece el absceso.

Clasificación patológica

Los tumores cerebrales se clasifican de acuerdo con el sistema de clasificación de tumores del
SNC de la OMS. Hasta hace poco, los tumores primarios del SNC se definían según los criterios
histológicos y se les asignaba un grado (de I a IV). En 2016, la clasificación fue revisada de la
clasificación de 2007 para incorporar alteraciones genéticas moleculares distintivas a la
histología clásica. Esta clasificación fenotípica y genotípica combinada generó nuevos
diagnósticos integrados, donde el nombre histopatológico es seguido por las características
genéticas (por ejemplo, glioblastoma, IDH-wildtype). En caso de resultados discordantes de las
características histológicas y genéticas moleculares, el genotipo se considera más informativo
que el fenotipo histológico. El uso de parámetros moleculares mejora la objetividad y precisión
diagnósticas, y probablemente dará como resultado una determinación más precisa del
pronóstico y la respuesta al tratamiento.

Gliomas

Antes de la actualización de la OMS de 2016, todos los tumores astrocíticos se agruparon. A

partir de 2016, los gliomas se dividen en gliomas circunscritos (grado I de la OMS) y gliomas
infiltrantes difusos (grados II-IV de la OMS; ya sean astrocíticos u oligodendrogliales) según su
patrón de crecimiento y la presencia o no de mutación IDH. Los gliomas circunscritos
representan tumores considerados en su mayoría como benignos y curables por resección
completa. Los gliomas circunscritos no tienen una mutación IDH y tienen frecuentes
mutaciones y fusiones BRAF (p. Ej., Astrocitoma pilocítico y xanthoastrocytoma pleomorfo).

A la inversa, los gliomas difusos casi nunca se curan mediante resección sola, se clasifican
según criterios histopatológicos y ahora se clasifican según los marcadores moleculares de
diagnóstico. Histológicamente, los astrocitomas difusos de grado II (grado bajo) muestran
atipia nuclear, el grado III (anaplásico) muestran un aumento de la actividad mitótica y el grado
IV (glioblastomas) muestran una proliferación microvascular adicional, necrosis, o ambos. En la
clasificación de 2016, los gliomas de grados II-III se estratifican en tres subgrupos de
diagnóstico y pronóstico según su estado de IDH, ATRX y 1p / 19q (figura 1). La mayoría de los
gliomas de grado II-III albergan una mutación clave del conductor en el gen IDH, y tienen
mutaciones características de TP53 y ATRX; estos gliomas se llaman astrocitoma difuso,
mutante IDH (figura 1). En los gliomas de grado II a III que albergan la mutación IDH1 pero no
la mutación ATRX, se requiere una evaluación del estado de la codelección 1p / 19q para
distinguir los astrocitomas de los oligodendrogliomas. Aunque varios estudios observacionales
han mostrado un papel prometedor para la mutación promotora de TERT al predecir el
resultado clínico entre los gliomas de grado II-III con el mismo estado de IDH y entre los
glioblastomas independientemente de su estado de IDH, su impacto pronóstico sigue siendo
controvertido. A continuación, se describen los análisis moleculares más utilizados para los
gliomas.

IDH

Se cree que las mutaciones de la isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 (IDH1 e IDH2) son un evento
temprano de gliomagénesis, y se encuentran más comúnmente en los gliomas de grado
inferior (> 70% en los astrocitomas de grados II y III; 100% oligodendrogliomas) que en los
glioblastomas, de los cuales solo el 10% se conoce como glioblastoma secundario (definido
clínicamente cuando surge de un astrocitoma de grado inferior) o glioblastoma, mutante IDH
(definido molecularmente). Los gliomas difusos que albergan mutaciones IDH1 / 2 se asocian
con un mejor pronóstico que los gliomas difusos, tipo salvaje de IDH

1p / 19q

La codificación de los cromosomas 1p y 19q resulta de una translocación centromérica no

equilibrada t (1:19) (q10: p10). Esta codificación, combinada con la mutación IDH, ahora se
requiere para el diagnóstico de oligodendroglioma, mutante IDH y 1p / 19q codificado. La
codificación de 1p / 19q confiere un pronóstico favorable entre los gliomas difusos y es
predictiva de una mayor respuesta a la quimioterapia alquilante.

H3 Lys27

Las mutaciones en los genes que codifican las proteínas histonas H3.3 (H3F3A) o H3.1
(HIST1H3B) que resultan en la sustitución de la lisina por la metionina en el aminoácido 27
(Lys27Met o K27M) definen la nueva entidad del glioma difuso de la línea media, mutante H3
Lys27Met , OMS grado IV. La mutación H3 Lys27Met se excluye mutuamente con la mutación
IDH y se ha sugerido que es un evento temprano de gliomagénesis. En los niños, estos tumores
suelen aparecer en la protuberancia, mientras que en adultos jóvenes suelen afectar al tálamo
o la médula espinal. Entre todos los gliomas difusos, y dentro de los gliomas difusos de la línea
media en general, los tumores mutantes H3 Lys27Met auguran el peor pronóstico
(supervivencia a 2 años <10%). Se consideran de grado IV de la OMS, incluso si su histología
parece ser baja o anaplásica. Entre los gliomas de línea media difusos, el mutante H3
Lys27Met, se ha propuesto que aquellos que albergan la mutación H3.3 tienen un pronóstico
peor que los de la mutación H3.1, aunque se necesitan investigaciones adicionales. En el
contexto de los gliomas difusos de tipo salvaje IDH que surgen en las estructuras del SNC de la
línea media, H3 Lys27Met debe evaluarse mediante inmunohistoquímica o secuenciación. Aún
no se ha identificado ningún valor predictivo para esta mutación.

MGMT

La O⁶-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) es una proteína reparadora del ADN

involucrada en la reparación del daño que ha sido inducida por agentes alquilantes como la
temozolomida. La metilación del promotor MGMT (MGMTp) silencia el gen MGMT y reduce la
capacidad de las células tumorales para reparar dicho daño. La metilación de MGMTp predice
el beneficio de las quimioterapias alquilantes en pacientes con glioblastoma, incluidos los
pacientes ancianos. Sin embargo, sus pruebas generalmente no afectan el tratamiento, ya que
la quimioterapia alquilante es el tratamiento estándar para todos los glioblastomas. La
metilación de MGMTp también confiere un pronóstico favorable para los astrocitomas y
glioblastomas anaplásicos. La metilación de MGMTp es común en los glioblastomas (30 a 50%
de los de tipo primario, tipo salvaje, glioblastoma) y en los oligodendrogliomas (> 90%), pero
menos frecuente en los astrocitomas de grado inferior.

BRAF

B-raf es una proteína quinasa que regula la vía de señalización celular RAS-RAFMEK-ERK. Las
alteraciones de BRAF, como la mutación BRAFV600E o la fusión de KIAA1549-BRAF, activan esa
vía y, en última instancia, resultan en el crecimiento y mantenimiento del tumor. La mutación
BRAFV600E se encuentra con mayor frecuencia en los gliomas circunscritos, como el
xanteoastrocitoma pleomórfico (60–80%), los tumores neuroepiteliales disembrioplásticos
(30%), los gangliogliomas (25%) y los astrocitomas pilocíticos (5–15%), pero también se pueden
encontrar en aproximadamente la mitad de los glioblastomas epitelioides de tipo salvaje IDH.
La fusión KIAA1549-BRAF es casi exclusiva de los astrocitomas pilocíticos, que se encuentran
en aproximadamente el 75% de ellos, y predice un curso indolente.

Ependimomas

Los tumores ependimales son de origen neuroectodérmico, como otros gliomas. La

clasificación de la OMS de 2016 utiliza principalmente características histológicas para
subdividir tumores ependimales en 3 grados (I-II-III) y cinco entidades distintas, con la adición
de una nueva entidad del ependimoma, Fusión RELA positivo. Los tumores ependimales de
grado I se definen solo en histopatología. Sin embargo, la distinción histológica precisa de los
grados II y III es desafiante y tiene un papel pronóstico inconsistente. En 2017, un consenso
internacional delineó nueve subgrupos de ependimoma molecular caracterizados por distintas
alteraciones epigenéticas y genéticas, en diferentes ubicaciones y edades del SNC; esta
estratificación molecular parece reflejar el pronóstico más precisamente que la histología sola,
especialmente entre los ependimomas de grado II-III.

En la próxima década, se espera que los subgrupos moleculares o los marcadores moleculares
únicos tengan un impacto sustancial en la gestión clínica y los procesos de estratificación del
riesgo.
Fusión RELA

La fusión del gen C11orf95 y RELA se encuentra en más del 70% de los ependimomas
supratentoriales y confiere un pronóstico desfavorable. Esta fusión RELA activa la vía NF-kB, lo
que resulta en un crecimiento tumoral descontrolado.

Epidemiología

El informe de 2017 del Registro Central de Tumores Cerebrales de los Estados Unidos
proporciona una discusión detallada de la epidemiología de los tumores cerebrales. Los
tumores cerebrales primarios representan aproximadamente el 2% de todos los cánceres, con
una incidencia anual general de 22 por 100 000 habitantes. La incidencia aumenta con la edad
avanzada, y es más alta en individuos mayores de 85 años. Se esperan cerca de 80 000 nuevos
casos de tumores cerebrales primarios en 2018 en los Estados Unidos, de los cuales un tercio
será maligno. Los meningiomas son los tumores cerebrales primarios no malignos más
comunes, seguidos de los tumores hipofisarios y de la vaina nerviosa. Los gliomas representan
el 75% de los tumores cerebrales malignos, y de estos, más de la mitad son glioblastomas.

La incidencia de tumores cerebrales primarios varía con la edad, el sexo y el origen étnico. Los
tumores cerebrales malignos, como los gliomas, los linfomas, los tumores embrionarios y los
de células germinales, suelen aparecer con mayor frecuencia en los hombres. Sin embargo, los
tumores cerebrales se presentan con más frecuencia en las mujeres que en los hombres en
general, especialmente los meningiomas y los tumores hipofisarios. Para todos los tumores
cerebrales primarios para ambos sexos, la incidencia es más alta en los individuos blancos que
en los afroamericanos, con la excepción de los meningiomas, los tumores hipofisarios y los
craneofaringiomas, que son más comunes en los afroamericanos. Los tumores cerebrales
primarios malignos tienen una tasa de mortalidad anual promedio de 4 · 32 por cada 100 000
habitantes, lo que representa más de 14 500 muertes cada año en los EE. UU., Con una
supervivencia media de 5 años del 35%. Sin embargo, la supervivencia varía
considerablemente cuando se estratifica por la edad del paciente, el tipo de tumor y las
características moleculares.

Factores pronósticos

Los factores pronósticos varían considerablemente según el tipo de tumor. La edad más joven,
el estado de alto rendimiento, el menor grado tumoral y el mayor grado de resección son
factores pronósticos favorables para la mayoría de los tumores cerebrales primarios en
adultos. Durante la última década, las alteraciones genéticas moleculares han sido reconocidas
como marcadores pronósticos y predictivos más poderosos que la apariencia histológica sola.

Factores de riesgo

Menos del 5% de los tumores cerebrales primarios se deben a síndromes de predisposición

genética y la mayoría de los pacientes no tienen factores de riesgo identificables. La radiación
ionizante es el único otro factor de riesgo no cuestionado para los tumores cerebrales
primarios. Ninguna otra exposición o comportamiento ambiental ha sido identificado
inequívocamente. De particular interés ha sido la asociación potencial entre el uso de
teléfonos celulares y el riesgo de desarrollar un tumor cerebral. A pesar de los múltiples
estudios grandes, no se ha establecido un papel causal concluyente para los campos
electromagnéticos de radiofrecuencia (RF-EMF), incluido el uso de teléfonos celulares, para los
tumores cerebrales. No obstante, la evidencia acumulada sugiere un aumento muy leve del
riesgo de glioma con el uso de teléfonos móviles a largo plazo (> 10 años), y la OMS y la
Agencia Internacional de Investigación del Cáncer clasificaron RF-EMF como posiblemente
carcinogénicas para los seres humanos en 2011, y actualizado a probablemente carcinogénico
en 2015. Sin embargo, esta asociación sigue siendo controvertida y se necesitan
investigaciones adicionales.

Investigaciones diagnosticas

En un paciente con un tumor cerebral sospechado, la IRM con gadolinio es la investigación de

elección. Además, la RM multimodal, como la imagen ponderada por difusión y la imagen con
tensor de difusión, la perfusión por RM y la espectroscopia por RM se utilizan para caracterizar
mejor la celularidad del tumor, la vascularidad y el metabolismo, respectivamente, y pueden
ayudar a distinguir el tumor de los procesos no neoplásicos, incluido el efecto del tratamiento.
La estadificación del SNC con MRI craneoespinal se realiza en casos seleccionados. Siempre
que se sospeche una metástasis en el cerebro, se debe realizar una detección sistemática del
cáncer con un examen clínico cuidadoso, y al menos una tomografía computarizada del tórax y
abdomen. La incidencia de metástasis cerebrales es aproximadamente 10 veces mayor que la
de los tumores cerebrales primarios en adultos y hasta un 30% de los adultos con cáncer
sistémico desarrollarán metástasis cerebrales.

En la primera RM posterior a la radiación, aproximadamente el 30% de los pacientes con

glioblastoma, más comúnmente aquellos con metilación MGMTp, experimentarán un aumento
transitorio en el realce dentro del campo de irradiación que disminuirá con el tiempo, llamado
pseudoprogresión. Las técnicas avanzadas de RM han demostrado ser prometedoras para
diferenciar la progresión tumoral del efecto del tratamiento, pero se necesita trabajo adicional
para estandarizar estos enfoques.

Manejo quirúrgico

El tratamiento inicial para la mayoría de los tumores cerebrales primarios es la resección

máxima segura, con el objetivo de lograr un diagnóstico histológico preciso, establecer el
genotipo molecular del tumor, mejorar la calidad de vida y aumentar la supervivencia. Aunque
no hay ensayos controlados aleatorios con respecto al beneficio de la extensión de la
resección, la evidencia disponible sugiere que la resección máxima segura mejora el estado
funcional y reduce la mortalidad tanto en los gliomas de grado bajo como en los de grado alto.

La extensión de la resección depende en gran medida de la ubicación del tumor, la experiencia

del cirujano y el uso de técnicas preoperatorias e intraoperatorias. En tumores adyacentes a
regiones cerebrales elocuentes, se puede lograr una resección extensa y segura con técnicas
de imagen preoperatorias que localizan áreas corticales funcionales y sus vías subcorticales a
través de imágenes por resonancia magnética funcional y tensor de difusión, respectivamente,
aunque la cirugía despierta con mapeo de electrodos corticales intraoperatorios sigue siendo
el estándar de oro. En general, se debe realizar una IRM de contraste dentro de las 72 h
posteriores a la cirugía para determinar el grado de resección.

Astrocitoma pilocítico (OMS I)

Los astrocitomas pilocíticos son los gliomas no infiltrativos de bajo grado más comunes.
Tienden a surgir principalmente en el cerebelo, la médula espinal y la vía óptica, siendo esta
última especialmente frecuente entre los pacientes con neurofibromatosis tipo 1. Los
astrocitomas pilocíticos parecen representar una enfermedad llamada vía única, con solo
alteraciones en la vía de señalización celular RAS-RAF-MEK-ERK identificada hasta la fecha. El
pronóstico es generalmente excelente , aunque la supervivencia disminuye significativamente
con el aumento de la edad y la disminución de la extensión de la resección. La resección total
bruta es el estándar de atención y conlleva el pronóstico más favorable, con una supervivencia
general de 10 años informada tan alta como el 100%, en comparación con el 74% de los
resecados subtotalmente. Incluso en los casos de resección subtotal, se recomienda la
vigilancia postoperatoria. El papel de la quimioterapia adyuvante inicial o la radioterapia para
el astrocitoma pilocítico resecado de forma subtotal es un tema de debate.

Gliomas difusos de grado bajo (OMS II)

Los gliomas difusos de bajo grado incluyen los astrocitomas difusos de grado II de la OMS y los
oligodendrogliomas. La resección segura temprana y máxima es el tratamiento inicial para esos
pacientes. Las decisiones de tratamiento posoperatorio se basan en la estratificación del
riesgo, aunque la delineación entre el glioma de bajo grado de alto riesgo y de alto riesgo es
muy variable en la literatura científica.

La actualización de la OMS de 2016 clasifica los gliomas de bajo grado en tres subgrupos de
diagnóstico y pronóstico según la mutación IDH1 / 2 y el estado de codificación de 1p / 19q.
Los tumores con IDH mutante y 1p / 19q codeleteados (que corresponden a
oligodendrogliomas) tienen el mejor pronóstico, seguidos por los tumores intactos con IDH y
los tumores intactos 1p / 19q, y por los tumores con tipo de IDH wild.

Los pacientes con glioma de bajo grado de bajo riesgo suelen ser más jóvenes (≤40 años),
neurológicamente intactos. En estos pacientes, se acepta una política de vigilancia y espera
con MRI cada 3–6 meses basada en el análisis a largo plazo de la Organización Europea para la
Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) 22845. Este estudio mostró una
supervivencia equivalente con radioterapia inmediata frente a radioterapia diferida en
progresión, aunque la radioterapia inmediata aumenta significativamente la supervivencia sin
progresión en 2 años. Actualmente no hay datos prospectivos disponibles con respecto a la
observación versus quimiorradiación inmediata para esos pacientes.

Los pacientes con glioma de bajo grado de alto riesgo se definen clínicamente como mayores
de 40 años, tienen síntomas neurológicos, tumor grande (> 5 cm) o resección subtotal. Estos
parámetros se basan en la estratificación de riesgo en los ensayos de fase 3 EORTC 22033-
2603384 y RTOG 9802.

Los gliomas de bajo grado tipo IDH ahora también se consideran de alto riesgo, ya que
comúnmente comparten características moleculares con glioblastoma de tipo salvaje IDH y
siguen un curso clínico similar. este subgrupo

En los gliomas IDH-mutantes de alto riesgo y bajo grado, el estándar de atención

postquirúrgica actual es la radioterapia focal a 50-54Gy seguido de 6 ciclos de procarbazina
adyuvante, lomustina y vincristina (PCV), según los datos a largo plazo recientemente
publicados del ensayo de fase 3 RTOG 9802). Este ensayo comparó la radioterapia estándar
con la radioterapia estándar seguida de seis ciclos de PCV adyuvante en el glioma de alto grado
y alto riesgo (definido como pacientes <40 años con resección subtotal o pacientes> 40 años) ,
y demostró un aumento en la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general
después del tratamiento con tratamiento combinado: la mediana de supervivencia libre de
progresión aumentó de 4.0 a 10.4 años y la mediana de la supervivencia general pasó de 7.8 a
13.3 años.

Los hallazgos de este ensayo también mostraron que el tratamiento inicial con radiación más
PCV es superior a la radiación inicial, seguido de PCV en la progresión. Sin embargo, en la
práctica actual, la PCV a menudo se reemplaza por la lomustina sola debido a la menor
cantidad de efectos tóxicos y la noción de que la vincristina no pasa la barrera
hematoencefálica y que la procarbazina tiene una eficacia muy limitada. Además, la
temozolomida, un agente alquilante más tolerable, se usa a menudo en lugar de PCV.

Con el tiempo, el reconocimiento de que los oligodendrogliomas anaplásicos son

quimiosensibles, junto con la esperanza de diferir los riesgos cognitivos de la radiación, creó
interés en explorar la quimioterapia por adelantado solo en gliomas de alto grado y bajo
riesgo, en particular oligodendrogliomas. Mientras que la quimioterapia sola aún no se ha
comparado formalmente con la quimiorradiación en el glioma de bajo grado, los primeros
resultados del ensayo de fase 3 EORTC 22033-26033 comparan la temozolomida dosis-densa
sola con la radioterapia sola en el glioma de alto grado y alto riesgo (definido como uno de:>
40 años de edad, se publicaron recientemente una enfermedad progresiva, un tumor de más
de 5 cm o una línea media cruzada o síntomas neurológicos. Sorprendentemente, no hubo
diferencias en la supervivencia libre de progresión entre los grupos de tratamiento, y
especialmente entre 1p / 19 co glioma de bajo grado eliminado. Sin embargo, se necesita un
análisis a largo plazo para establecer el efecto sobre la supervivencia general.

Gliomas difusos de alto grado (OMS III)

Los gliomas difusos de alto grado incluyen los astrocitomas anaplásicos de grado III de la OMS
y los oligodendrogliomas anaplásicos. El tratamiento estándar para pacientes con gliomas de
alto grado es la resección quirúrgica segura máxima seguida de quimiorradiación, basada en
los resultados a largo plazo de tres ensayos de fase 3 y en los primeros resultados del ensayo
CATNON. La quimiorradiación consiste en radioterapia a 60 Gy con seis ciclos de PCV
adyuvante o temozolomida concurrente y adyuvante. El análisis provisional del ensayo
CATNON publicado en 2017 mostró que los astrocitomas anaplásicos con estado de 1p / 19q
intacto (p. Ej., Para excluir oligodendrogliomas) se benefician de la adición de 12 ciclos de
temozolomida a la radioterapia en comparación con la radioterapia sola (supervivencia libre de
progresión [PFS] 3,6 vs 1.5 años, la mediana de supervivencia global [OS] no alcanzó vs 3.4
años.

Si la temozolomida puede reemplazar a la PCV en los tumores codificados con

oligodendroglioma 1p / 19q anaplásico, se está investigando actualmente en el ensayo CODEL,
que compara la radioterapia seguida de la PCV con la radioterapia con la temozolomida
adyuvante y concurrente. En el ensayo POLCA, actualmente se está investigando si la
radioterapia se puede diferir para prevenir la neurotoxicidad inducida por la radioterapia en
los tumores quimiosensibles codificados con 1p / 19q, comparando la radioterapia por
adelantado más PCV versus PCV por adelantado más la radioterapia diferida en la progresión.

Glioblastoma (OMS IV)

El glioblastoma es el más grave de los tumores cerebrales primarios en adultos; la mayoría de

los pacientes no sobreviven más de un año, y aproximadamente el 5% sobrevive más de 5
años. Solo dos ensayos de fase 3 han informado una mejoría en este pronóstico con respecto a
la radioterapia sola. En pacientes con buen estado de rendimiento (estado de rendimiento de
Karnofsky [KPS] ≥60), la radioterapia a 60 Gy durante 6 semanas con temozolomida diaria
concurrente, seguida de al menos seis ciclos de temozolomida adyuvante (5 días en ciclo de 21
días) ha sido el estándar de atención desde 2005 (en comparación con la radioterapia sola. La
aplicación de temozolomida adyuvante durante seis ciclos no parece prolongar la
supervivencia general y expone a los pacientes a efectos tóxicos continuos relacionados con el
tratamiento, aunque los datos de validación provienen de un análisis retrospectivo de cuatro
ensayos aleatorizados. En 2015, el análisis interino de un ensayo de fase 3 informó un
beneficio de supervivencia significativo de la adición de la terapia de campo eléctrico alterna a
la temozolomida adyuvante, con una toxicidad adicional mínima. En este ensayo, 695
pacientes fueron asignados al azar (2: 1) para recibir campos de tratamiento de tumores más
adyuvante temozolomida o temozolomida solo. En diciembre de 2017, el análisis final informó
que el dispositivo de campos de tratamiento de tumores agregó aproximadamente 5 meses a
la mediana de supervivencia global, de 16.0 a 20.9 meses, y aumentó la tasa de supervivencia
de 5 años por un factor de 2.5, de 5% a 13%. Es importante destacar que todos los subgrupos
se beneficiaron de los campos de tratamiento del tumor, independientemente de la edad, el
sexo, el KPS, el estado de MGMTp o el grado de resección. Este dispositivo ahora está
aprobado en Europa, Israel, Japón, Australia y los EE. UU., Y ahora presenta pruebas de nivel 1
en la guía NCCN de 2018.

En pacientes con glioblastoma mayores de 70 años considerados no aptos para recibir el

régimen de radioterapia convencional de 6 semanas, recientemente se demostró que la
radioterapia hipofraccionada durante un curso de 3 semanas con temozolomida concurrente y
adyuvante es superior a la radioterapia hipofraccionada sola (9.3 vs 7.6 meses) y permitió
reducir el tiempo de tratamiento sin sacrificar la calidad de vida. Otras opciones incluyen
radioterapia hipofraccionada sola o temozolomida sola en pacientes con tumores metilados
MGMTp.

Ependimoma (OMS I-II-III)

Los ependimomas representan cerca del 2% de los tumores del SNC y el 7% de todos los
gliomas. Con mayor frecuencia afectan a niños y adultos jóvenes, y el nivel de evidencia para
las intervenciones terapéuticas es, por lo tanto, más alto en la población pediátrica. La cirugía
es el pilar del tratamiento y la resección total bruta es el factor pronóstico independiente más
importante entre todos los grados (OMS I – II – III). En el caso de la resección subtotal, se debe
considerar la reoperación siempre que sea posible para lograr una resección total bruta. Al
menos 2 o 3 semanas después de la cirugía, todos los ependimomas, independientemente del
grado, deben realizarse con una RM craneoespinal, seguida de una citología de LCR (cuando
sea segura) en caso de IRM negativa, debido al riesgo de diseminación del LCR y sus
implicaciones de tratamiento. Los ependimomas metastásicos deben recibir irradiación
craneoespinal a 36 Gy con un refuerzo de las lesiones focales. Los ependimomas de grado I no
son infiltrativos y, a menudo, se curan con resección total total sola, y pueden observarse
cuando se resecan por completo. La radioterapia postoperatoria generalmente se emplea en
pacientes adultos con ependimomas intracraneales de grado III (independientemente de la
extensión de la resección) y en los ependimomas intracraneales de grado II intracraneal
resecados de forma subtotal. La radioterapia también se usa generalmente en los
ependimomas espinales que se resecan de forma sutil, independientemente del grado. La
función de la quimioterapia sigue sin estar probada a pesar de una investigación exhaustiva.
Manejo de las recurrencias.

El astrocitoma pilocítico puede progresar hasta 25 años después de la cirugía, especialmente

cuando se reseca subtotalmente, pero generalmente mantiene su grado. Por el contrario, la
mayoría de los gliomas difusos de grado bajo y casi todos los gliomas de grado alto
eventualmente recurrirán y, a menudo, se transformarán en un grado más alto. En ausencia de
ensayos de fase 3 positivos o evidencia de nivel 1 para guiar el tratamiento en la progresión o
recurrencia, todas las opciones mencionadas anteriormente se usan solas o en combinación, y
se alienta la participación en ensayos clínicos. No hay consenso con respecto al agente de
salvamento más apropiado, y se hace referencia a las directrices EANO y NCCN6 para obtener
detalles adicionales con respecto a cada tipo de tumor. Se pueden usar mutaciones
potencialmente específicas y alteraciones moleculares para guiar la participación en los
ensayos o el uso de terapias dirigidas aprobadas. En general, la máxima operación segura es el
tratamiento de elección para todos los tumores recurrentes cuando sea posible. También se
consideran la reirradiación, diversos regímenes de quimioterapia, ensayos clínicos o cuidados
paliativos o de mejor apoyo. Las quimioterapias sistémicas de uso común para los gliomas
difusos progresivos o recurrentes (grado II-III-IV) incluyen la recarga de temozolomida,
nitrosoureas, PCV y regímenes basados en platino. En el glioma recurrente de bajo grado
tratado previamente con quimioterapia sola, se prefiere la quimiorradiación. No hay un papel
claro para el bevacizumab (un anticuerpo monoclonal antiangiogénico) en el glioma de bajo
grado de refuerzo recurrente. En los gliomas y glioblastoma de alto grado recurrentes, las
opciones de tratamiento adicionales incluyen obleas de carmustina, quimioterapias con
irinotecán o etopósido, bevacizumab y campos de tratamiento de tumores. Bevacizumab
recibió una aprobación acelerada de la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de
los EE. UU. En 2009, según los hallazgos de dos estudios de fase 2 que muestran un menor
edema peritumoral y el uso de corticosteroides, y un aumento significativo en la supervivencia
sin progresión, pero no mejora la supervivencia general ". En 2017, el ensayo de fase 3 EORTC
26101110 mostró un aumento en la supervivencia libre de progresión de la adición de
bevacizumab a la lomustina sobre la lomustina sola, pero no en la supervivencia general, y
resultó en una FDA completa aprobación. En 2011, la FDA aprobó los campos de tratamiento
de tumores basándose en los resultados de un ensayo aleatorio con una supervivencia similar
a la de otras quimioterapias, pero con menos mielotoxicidad y mejor calidad de vida.

Manejo médico

Esta sección proporciona una breve descripción general de las complicaciones médicas más
frecuentes en los pacientes con glioma.

Convulsiones

Las convulsiones son experimentadas por aproximadamente dos tercios de los pacientes con
glioma y requieren tratamiento a largo plazo con medicamentos antiepilépticos. La
monoterapia, el uso de medicamentos antiepilépticos más nuevos y la dosis más baja posible
de medicamentos antiepilépticos para lograr el control de las convulsiones son preferibles
para evitar los efectos secundarios y las interacciones medicamentosas. La cirugía, la
radioterapia y la quimioterapia también contribuyen al control de las convulsiones. Para los
pacientes que no han tenido una crisis convulsiva, no se recomienda la profilaxis rutinaria con
medicamentos antiepilépticos, pero se puede considerar durante un breve período
perioperatorio.
Corticosteroides

Casi todos los pacientes con tumores cerebrales malignos reciben corticosteroides en algún
momento, más comúnmente para el edema vasogénico peritumoral sintomático. Aunque no
existen pautas estandarizadas para la dosis de esteroides, la duración y el programa de
reducción gradual, a menudo se prefiere la dexametasona debido a su falta de actividad
mineralocorticoide y su larga vida media (36–54 h). La dosificación habitual varía entre 2–16
mg al día dependiendo de Síntomas de severidad, con biodisponibilidad similar por vía oral o
intravenosa.

Tromboembolismo venoso

Los gliomas confieren el mayor riesgo de tromboembolismo venoso asociado a tumores de

todos los cánceres. Hasta el 20% de los pacientes con gliomas de alto grado desarrollan
tromboembolismo venoso sintomático durante el período perioperatorio, y hasta el 30% al
año. En general, se recomienda la profilaxis postoperatoria de tromboembolismo con media
de compresión y heparina de bajo peso molecular dentro de las 12 a 24 horas de la cirugía
hasta la ambulación, y no confiere un mayor riesgo de hemorragia grave. Sin embargo, no se
recomienda la profilaxis prolongada del tromboembolismo venoso durante el período
perioperatorio debido al aumento de la hemorragia intracraneal (5% frente a 1%). El
tratamiento del tromboembolismo venoso con heparina de bajo peso molecular se
recomienda durante al menos 3-6 meses en el glioma de bajo grado, y durante toda la vida en
los gliomas de alto grado.
Notas de la clase.

 Tumores intrínsecos Son los que se originan a partir de las neuronas/glía.

 Tumores extrínsecosOriginados a partir de las células que rodean las estructuras del
SNC.
 Gliomas son más frecuentes en los hombres
 Meduloblastomas casi siempre se presentan en cerebelo
 Los tumores no funcionantes de la hipófisis son los más frecuentes (14-31 años son
frecuentes los prolactinomas)
 Los tumores cerebrales rara vez ocasionan metástasis hacia otros órganos.
 Enfermedades desmielinizantes más frecuentes (Esclerosis múltiple, mielopatía óptica
de Devicks).