Empagliflozin en la reducción de la mortalidad y

Hospitalización por insuficiencia cardíaca en el espectro de

riesgo cardiovascular en el EMPA-REG OUTCOME Trial
David Fitchett, MD Silvio E. Inzucchi, MD Christopher P. Cannon, MD Darren K.
McGuire, MD, MHSc Benjamin M. Scirica, MD Odd Erik Johansen, MD, PhD Steven
Sambevski, MD Stefan Kaspers, MD Egon Pfarr, MS Jyothis T. George, MBBS, PhD
Bernard Zinman, MD

Palabras clave: enfermedades cardiovasculares; enfermedades de la arteria carótida; muerte,

repentina, cardiaca; diabetes mellitus; transportador de sodio-glucosa Tipo 2

ANTECEDENTES: En el ensayo de EMPA-REG OUTCOME (BI 10773

[Empagliflozina] Prueba de evento de resultado cardiovascular en pacientes con diabetes
Mellitus tipo 2) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular
aterosclerótica, en comparación con placebo, la empagliflozina redujo los riesgos de
enfermedad cardiovascular adversa (MACE de 3 puntos), muerte cardiovascular y por
cualquier causa, y hospitalización por insuficiencia cardíaca. Investigamos si estos efectos
variaban a lo largo del espectro de riesgo cardiovascular inicial.

MÉTODOS: La muerte cardiovascular, la mortalidad por todas las causas, la MACE de 3

puntos y la hospitalización por insuficiencia cardíaca en los grupos combinados de
empagliflozina y placebo se analizaron en subgrupos por infarto de miocardio previo y
accidente cerebrovascular al inicio del estudio, y por riesgo cardiovascular basal estimado
basado en los 10 puntos de riesgo de TIMI (trombólisis en infarto de miocardio) para
prevención secundaria.

RESULTADOS: De los 7020 pacientes que recibieron el fármaco del estudio, el 65% tenía
un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular previo, y el 12%, 40%, 30% y 18%
tenían un riesgo cardiovascular bajo, intermedio, alto y el más alto estimado según TIMI
Puntaje de riesgo para la prevención secundaria (≤2, 3, 4 y ≥5 puntos, respectivamente).
En el grupo de placebo, se produjo una MACE de 3 puntos durante el ensayo en el 7.3%,
9.4%, 12.6% y 20.6% de los pacientes con riesgo basal estimado bajo, intermedio, alto y
más alto, respectivamente. Las reducciones relativas en el riesgo de muerte cardiovascular,
mortalidad por todas las causas, MACE de 3 puntos y hospitalización por insuficiencia
cardíaca con empagliflozina versus placebo fueron consistentes en pacientes con y sin
infarto de miocardio y / o accidente cerebrovascular previos y en todos los subgrupos según
el TIMI índice de riesgo para la prevención secundaria (P> 0.05 para interacciones
aleatorias de grupo por subgrupo).

CONCLUSIONES: A pesar que todos los pacientes tenían una enfermedad cardiovascular
aterosclerótica, los pacientes en DE EMPA-REG OUTCOME demostraron un amplio
espectro de riesgo para eventos cardiovasculares. Las reducciones en los resultados
cardiovasculares clave y la mortalidad con empagliflozina versus placebo fueron
consistentes en todo el rango de riesgo cardiovascular.

CLINICAL TRIAL REGISTRATION: URL: https://www.clinicaltrials.gov. Unique

identifier: NCT01131676.

PERSPECTIVA CLÍNICA
¿Qué es nuevo?
• Entre los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular
aterosclerótica prevalente, existe una variación de 10 veces en el riesgo cardiovascular
(CV) futuro.
• En este grupo, los individuos con o sin un evento aterotrombótico previo, y en todo el
espectro del riesgo previsto derivado de las características basales, tienen una reducción
similar en la mortalidad por CV y la hospitalización por insuficiencia cardíaca con el
inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2, empagliflozina.

¿Cuáles son las implicaciones clínicas?

• La reducción de los eventos CV con empagliflozina, en pacientes con diabetes mellitus
tipo 2 y enfermedad aterosclerótica conocida CV se extiende a lo largo del espectro del
riesgo CV subyacente, y no se limita a los pacientes con mayor riesgo.
• La empagliflozina debe considerarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y en todas
las formas de enfermedad cardiovascular aterosclerótica para reducir la mortalidad por CV
y la hospitalización por insuficiencia cardíaca.

La enfermedad cardiovascular se presenta como un rango de fenómenos que comienza con

la presencia de múltiples factores de riesgo y progresa, en gran parte debido a eventos
aterotrombóticos, a infarto de miocardio (IM), insuficiencia cardíaca (IC) y muerte. Sin
embargo, la disfunción miocardica, la insuficiencia cardíaca y la muerte cardiovascular
pueden ocurrir independientemente de la aterotrombosis, especialmente en pacientes con
diabetes mellitus. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) se consideran en
riesgo muy alto de futuros eventos cardiovasculares adversos. Sin embargo, los datos
recientes muestran que existe un amplio espectro de riesgo cardiovascular incluso en
pacientes con enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus.

Se han desarrollado varios métodos de estratificación para predecir el riesgo de eventos

cardiovasculares primarios en individuos con factores de riesgo de enfermedad
cardiovascular y el riesgo de eventos cardiovasculares recurrentes en individuos con
síndrome coronario agudo reciente. Índice de riesgo para la prevención secundaria (TRS 2
° P) de Trombólisis en el infarto de miocardio (TIMI) es una herramienta de estratificación
del riesgo desarrollada para predecir eventos cardiovasculares recurrentes en pacientes con
antecedentes de MI y validada en otras poblaciones, incluidos los pacientes con enfermedad
cardiovascular aterosclórica estable (ASCVD) . La versión original otorgó 1 punto por cada
uno de los 9 factores de riesgo cardiovascular: insuficiencia cardíaca, hipertensión, edad ≥
75 años, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular previo, cirugía de injerto de bypass
coronario anterior, enfermedad vascular periférica, tasa de filtración glomerular estimada
<60 ml · min1 · 1.73 m2, y tabaquismo actual. Para estratificar el riesgo en pacientes con
ASCVD estable, el puntaje se adaptó para incluir el IM previo como un factor de riesgo
para obtener un puntaje máximo de 10 puntos. El TRS 2 ° P de 10 puntos se evaluó en
pacientes con DM2 y riesgo cardiovascular alto con datos del ensayo SAVOR TIMI 53
(Evaluación de saxagliptina en los resultados vasculares registrados en pacientes con
diabetes mellitus-trombólisis en infarto de miocardio 53) y validada para la predicción de
eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) utilizando la cohorte de pacientes con
DMT2 y riesgo cardiovascular alto por la REACH observational registry (Reducción de la
aterotrombosis para la salud continua) .

En el EMPA-REG OUTCOME Trial (BI 10773 [Empa-gliflozina] Ensayo de evento de

resultado cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2) en pacientes con DMT2
y ASCVD, se administró el inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2,
empagliflozina además de la atención estándar. Redujo el riesgo de MACE de 3 puntos
(compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente
cerebrovascular no fatal) en un 14%, muerte cardiovascular en un 38%, muerte por todas
las causas en un 32% y hospitalización por insuficiencia cardíaca (HHF) en un 35%
comparación con placebo. La ASCVD se definió como un evento aterotrombótico previo
(infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) y otras manifestaciones vasculares de la
ASCVD (enfermedad de la arteria coronaria de múltiples tumores; enfermedad de la arteria
coronaria de un solo vaso con isquemia y angina inestable ≤12 meses antes del
consentimiento). o enfermedad oclusiva de la arteria periférica) .

Actualmente, esto es incierto en los pacientes con diabetes mellitus con otros factores de
riesgo de ASCVD, aún no han demostrado los beneficios cardiovasculares de la inhibición
del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2. En el CANVAS trials program (Estudio de
Evaluación Cardiovascular de Canagliflozin), el subgrupo sin ASCVD no tuvo una
reducción aparente en el riesgo para el resultado primario en comparación con los pacientes
con ASCVD prevalente al ingresar en el ensayo, con un valor de P para la interacción de
0,18. En consecuencia, es importante determinar si los pacientes con menor riesgo de
eventos cardiovasculares tienen una reducción del riesgo de resultados cardiovasculares con
empagliflozina.

En los análisis actuales, nosotros evaluamos el espectro de riesgo cardiovascular previsto y

observado entre los pacientes con DMT2 y ASCVD prevalentes inscritos en el ensayo
EMPA REG OUTCOME, y investigamos si los efectos de la empagliflozina en los
resultados cardiovasculares y la mortalidad variaron el espectro de riesgo cardiovascular al
inicio. Se evaluó el riesgo de estos resultados en los subgrupos de pacientes con y sin un
evento aterotrombótico previo (infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) al inicio
del estudio, y se estratificó el riesgo cardiovascular inicial estimado utilizando el TRS de 10
puntos 2 ° P.

Métodos
Data sharing (no me convence la traducción)

Para garantizar una interpretación independiente de los resultados de los estudios clínicos,
Boehringer Ingelheim otorga a todos los autores externos acceso a todo el material
relevante, incluido el estudio clínico a nivel de participante y el material relevante que
necesiten para cumplir su función y sus obligaciones como autores en el Comité
Internacional de Editores de Revistas Médicas . Además, los documentos de los estudios
clínicos (por ejemplo, el informe del estudio, el protocolo del estudio, el plan de análisis
estadístico) y los datos de los estudios clínicos de los participantes están disponibles para
ser compartidos después de la publicación del manuscrito primario en una revista revisada
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Antes de proporcionar acceso, se examinarán los documentos y, si es necesario, se

redactarán y los datos se desidentificarán, para proteger los datos personales de los
participantes y el personal del estudio, y para respetar los límites del consentimiento
informado de los participantes del estudio. Los informes de estudios clínicos y los
documentos clínicos relacionados se pueden solicitar a través de este
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Todas estas solicitudes se regirán por un Acuerdo de intercambio de documentos.

Investigadores médicos y científicos calificados, de buena fe, pueden solicitar acceso a
datos de estudios clínicos analizables y no identificados, con la documentación
correspondiente que describe la estructura y el contenido de los conjuntos de datos. Una
vez aprobados, y regidos por un Acuerdo de intercambio de datos, los datos se comparten
en un sistema de acceso a datos seguro por un período limitado de 1 año, que puede
extenderse a petición. Los investigadores deben usar https://clinicalstudydatarequest.com
para solicitar acceso a los datos del estudio.

Diseño de prueba
Los pacientes con DMT2 y hemoglobina A1c (HbA1c) del 7% al 10%, ASCVD
establecido y tasa de filtración glomerular estimada ≥30 ml · min1 · 1.73m2 se asignaron al
azar para recibir empagliflozina 10 mg, empagliflozina 25 mg o placebo una vez al día
Además del estándar de atención. Se alentó a los investigadores a tratar los factores de
riesgo cardiovascular para lograr un nivel de atención óptimo según las directrices locales.
El ensayo debía continuar hasta que ≥691 pacientes experimentaron un evento de resultado
primario complementario (MACE de 3 puntos). Se siguió a los pacientes que
interrumpieron prematuramente la medicación del estudio para determinar los resultados
cardiovasculares y el estado vital.

El ensayo se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y las

directrices de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas
Clínicas y fue aprobado por las autoridades locales. Un comité de ética independiente o
una junta de revisión institucional aprobó el protocolo clínico para cada centro participante.
Los pacientes proporcionaron un consentimiento informado por escrito antes de ingresar al
ensayo.

Resultados
Se analizaron los riesgos de muerte cardiovascular, mortalidad por todas las causas,
MACE de 3 puntos, HHF y el compuesto de HHF o muerte cardiovascular, y los efectos de
empagliflozina versus placebo en estos resultados en subgrupos estratificados por la
presencia o ausencia de infarto de miocardio previo. Además, analizamos los mismos
riesgos y efectos de la empagliflozina en los subgrupos estratificados según el TRS de 10
puntos 2 ° P al inicio del estudio. La línea de base de HF utilizada en el TRS 2 ° P se basó
en el término preferido del diccionario médico para actividades reglamentarias
"insuficiencia cardíaca congestiva". Los pacientes se clasificaron en 4 grupos según la
escala de 10 puntos de riesgo del TRS 2 ° P de ≤2 puntos, 3 puntos, 4 puntos y ≥5 puntos.
Los calificamos de bajo riesgo, riesgo intermedio, riesgo alto y riesgo más alto,
respectivamente. El análisis de subgrupos según la puntuación de riesgo TRS 2 ° P no se
especificó previamente en los análisis estadísticos originales.

Análisis
Los análisis se realizaron en pacientes tratados con ≥ 1 dosis del fármaco del estudio. Las
diferencias en el riesgo para 2 dosis de empagliflozina combinadas versus placebo se
compararon mediante el análisis multivariante de los riesgos de la regresión de riesgos
proporcionales de Cox, incluidos los factores de edad, sexo, índice de masa corporal inicial,
índice de filtración glomerular estimado inicial, región, HbA1c inicial y grupo aleatorizado
Los análisis de subgrupos según el historial de infarto de miocardio o accidente
cerebrovascular al inicio del estudio se realizaron utilizando el modelo de análisis principal,
con factores adicionales para el infarto de miocardio o accidente cerebrovascular anteriores
y el término de interacción aleatorizado del grupo aleatorizado por previo IM o accidennte
cerebrovascular. Los análisis de subgrupos por TRS 2 ° P al inicio del estudio se realizaron
utilizando el modelo de análisis principal con factores adicionales para la categoría TRS 2 °
P y el término de interacción de la categoría de grupo aleatorizado por TRS 2 ° P. Los
valores de p para las interacciones aleatorias de grupo por subgrupo se obtuvieron de las
pruebas de heterogeneidad de las diferencias de los grupos de tratamiento entre los
subgrupos sin ajuste para las pruebas múltiples.

RESULTADOS
Pacientes con y sin infarto al miocardio o accidente cerebrovascular previo

De los 7020 pacientes que recibieron el fármaco del estudio, el 65% de los grupos
combinados con empagliflozina y placebo tuvieron un infarto de miocardio o accidente
cerebrovascular previo, mientras que el 35% tenía enfermedad de las arterias coronarias y
arterias periféricas sin un IM y accidente cerebrovascular previos. Aquellos con versus sin
un MI previo y accidente cerebrovascular eran más propensos a ser blancos; tener HF;
tomando betabloqueantes, antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, estatinas o
clopidogrel; y menos probabilidades de tener un diagnóstico de DMT2 por más de 10 años.
Las características basales fueron similares entre los grupos de empagliflozina y placebo en
ambos estratos definidos por IM o accidente cerebrovascular previo (Tabla 1).

En el grupo de placebo, la muerte cardiovascular ocurrió en el 7.0% de los pacientes con

un IM o accidente cerebrovascular previo y en el 3.7% de los pacientes sin (Figura 1). Las
proporciones de pacientes con mortalidad por todas las causas, MACE de 3 puntos y
resultados de IC también fueron mayores en aquellos con versus sin un IM o accidente
cerebrovascular previo (Figura 1). Las reducciones en el riesgo de muerte cardiovascular,
mortalidad por todas las causas, MACE de 3 puntos, HHF y el compuesto de HHF o muerte
cardiovascular con empagliflozina fueron consistentes en pacientes con y sin un infarto de
miocardio o accidente cerebrovascular (P> 0.05 para el tratamiento por interacciones de
subgrupos) (Figura 2). Los efectos de la empagliflozina versus placebo en la muerte
cardiovascular, la mortalidad por todas las causas y la HHF también fueron consistentes en
los subgrupos por IM previo y por accidente cerebrovascular previo (P> 0.05 para pruebas
aleatorias de interacción de grupo por subgrupo) (Figuras 3 y 4 ).
 Tabla 1. Características basales en pacientes con y sin antecedentes de infarto de miocardio
o accidente cerebrovascular al inicio

Los datos son n (%) o la media ± desviación estándar en los pacientes que recibieron el fármaco del estudio. ACE indica la enzima
convertidora de angiotensina; ARB, bloqueador del receptor de angiotensina; LDL, lipoproteínas de baja densidad; MDRD,
modificación de la dieta en la enfermedad renal; Infarto de miocardio; y SU, sulfonilurea.
* La información no estaba disponible para 2 pacientes.
† La información no estaba disponible para 1 paciente.
‡ Basado en el diccionario médico estandarizado estrecho para la consulta de la insuficiencia cardíaca
 Pacientes estratificados por TRS 2 ° P al inicio del estudio
Según la estratificación del TRS 2 ° P al inicio del estudio, el 12%, el 40%, el 30% y el
18% de los pacientes, respectivamente, tenían un riesgo cardiovascular bajo, intermedio,
alto y el más alto estimado. Estas proporciones fueron similares entre los grupos de
pagliflozina y placebo: bajo riesgo cardiovascular, 12,0% versus 11,8% con empagliflozina
versus placebo; riesgo cardiovascular intermedio, 39.9% versus 41.2%; alto riesgo
cardiovascular, 30.9% versus 28.6%; y el mayor riesgo cardiovascular, 17.2% versus
18.4%. La distribución de pacientes en todas las categorías de puntuación de riesgo se
muestra en la Figura I en el Suplemento de datos solo en línea. Las características basales
fueron similares entre los grupos de empagliflozina y placebo en las 4 categorías de riesgo
cardiovascular estimadas (Tabla 2).

En el grupo de placebo, la proporción de pacientes con muerte cardiovascular varió de

2.2% a 11.2%, y la proporción de HHF varió de 1.1% a 10.0%, en todos los subgrupos por
TRS 2 ° P al inicio. Las proporciones de pacientes con mortalidad por todas las causas y
MACE de 3 puntos también aumentaron con mayor TRS 2 ° P al inicio del estudio (Figura
5). Las reducciones en el riesgo de muerte cardiovascular, mortalidad por todas las causas,
MACE de 3 puntos, HHF y HHF o muerte cardiovascular con empagliflozina versus
placebo fueron consistentes en todos los subgrupos según la línea de base TRS 2 ° P (P>
0.05 para pruebas aleatorias de interacción de grupo por subgrupo) (Figura 6).

Figura 1. Resultados cardiovasculares (CV) y mortalidad en el grupo de placebo por

presencia o ausencia de infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular previo al
inicio del estudio.

Datos descriptivos en pacientes que recibieron el fármaco del estudio. MACE indica eventos
cardiovasculares adversos mayores.
 DISCUSIÓN
Se considera que los pacientes con DMT2 y ASCVD establecido tienen un riesgo muy alto
de eventos cardiovasculares, como muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente
cerebrovascular o insuficiencia cardíaca. En general, cuanto mayor es la carga de los
factores de riesgo y la enfermedad cardiovascular en pacientes con DMT2, mayor es el
riesgo de eventos cardiovasculares subsiguientes. Los pacientes con un IM o accidente
cerebrovascular previo, especialmente aquellos con DM2, tienen un riesgo cardiovascular
mucho mayor que los que no tienen ese historial y tienen una carga de salud pública
sustancial. Incluso si los objetivos de los factores de riesgo se cumplen con el manejo de la
glucemia, la presión arterial, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad, el abandono
del hábito de fumar, la actividad física y el uso de agentes antitrombóticos, los pacientes
con T2DM y ASCVD establecido siguen teniendo un alto riesgo de eventos
cardiovasculares.

Figura 2. Resultados cardiovasculares (CV) y mortalidad con empagliflozina versus placebo en subgrupos estratificados por la
presencia o ausencia de infarto de miocardio (IM) previo y accidente cerebrovascular al inicio del estudio.
Análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox en pacientes que recibieron el fármaco del estudio. HR indica la relació
de peligro; y MACE, evento cardiovascular adverso mayor.

En el ensayo EMPA REG OUTCOME, todos los pacientes tuvieron DMT2 y ASCVD
establecida. Sin embargo, los resultados de los análisis actuales muestran que, en esta
población que generalmente se considera que tiene un riesgo cardiovascular muy alto para
 eventos futuros, existe un amplio espectro de riesgos. Los pacientes con antecedentes de un
evento aterotrombótico (infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) tuvieron un
riesgo 2 veces mayor de muerte cardiovascular que los individuos con ASCVD pero no un
Infarto al miocardio o accidente cerebrovascular previo

Figura 3. Resultados cardiovasculares (CV) y mortalidad con empagliflozina versus placebo por antecedentes de infarto
de miocardio (IM) al inicio del estudio. Análisis de regresión de Cox en pacientes que recibieron el fármaco del
estudio. HR indica el riesgo relativo

El TRS 2 ° P identificó un rango de riesgo cardiovascular estimado, con tasas de

mortalidad cardiovascular observadas> 5 veces más altas en el grupo de muy alto riesgo
(40.2 eventos por 1000 pacientes-año) en comparación con la cohorte de menor riesgo (7.2
eventos por 1000 pacientes-años). La mortalidad por todas las causas, MACE de 3 puntos,
HHF o el resultado combinado de HHF o muerte cardiovascular fueron de 4 a 10 veces
mayores en el subgrupo de muy alto riesgo que en los pacientes de menor riesgo. Se
observó un espectro igualmente amplio de riesgo cardiovascular en el ensayo SAVOR
TIMI 53 en pacientes con ASCVD establecida o con alto riesgo de ASCVD, con una
incidencia a 2 años de resultados MACE de 3 puntos que osciló entre el 0,9% y el 19,8% en
todos los subgrupos definidos por TRS 2 ° P.7
Tabla 2. Características iniciales para riesgo cardiovascular estimado de acuerdo con la
escala de riesgo para la prevención secundaria de TIMI de 10 puntos: bajo, ≤2 puntos;
Intermedio, 3 puntos; Alto, 4 puntos; Más alto, ≥5 puntos.
Los datos son n (%) o la media ± desviación estándar en los pacientes que recibieron el fármaco del estudio.
ACE indica la enzima convertidora de angiotensina; ARB, bloqueador del receptor de angiotensina; PAD:
presión arterial diastólica; MedDRA; Diccionario médico para actividades reglamentarias; MDRD,
modificación de la dieta en la enfermedad renal; PAS, presión arterial sistólica; SU, sulfonilurea; y TIMI,
Trombolisis En Infarto De Miocardio.

* La información no estaba disponible para 1 paciente. † El término preferido por MedDRA es la insuficiencia
cardíaca congestiva.
Investigamos si los efectos de la empagliflozina en los resultados cardiovasculares clave y
la mortalidad en el ensayo EMPA-REG OUTCOME variaron según el riesgo
cardiovascular estimado al inicio del estudio. Se observaron reducciones en el riesgo de
resultados cardiovasculares y la mortalidad con empagliflozina versus placebo en todo el
espectro del riesgo cardiovascular inicial, sin evidencia de heterogeneidad de los efectos del
tratamiento en pacientes con un IM o accidente cerebrovascular previo o en todo el espectro
del riesgo estimado por la escala de Riesgo TRS 2 ° P. La empagliflozina redujo la
mortalidad cardiovascular, la mortalidad por todas las causas y la HHF,
 independientemente del riesgo cardiovascular inicial estimado según el TRS 2 ° P, incluso
en pacientes con un nivel de riesgo cardiovascular comparable al observado en pacientes
sin Enfermedad cardiovascular.

}
Figura 4. Resultados cardiovasculares (CV) y mortalidad con empagliflozina versus placebo por antecedentes de
accidente cerebrovascular al inicio del estudio. Análisis de regresión de Cox en pacientes que recibieron el fármaco
del estudio.
Estas observaciones concuerdan con otros análisis del ensayo EMPA-REG OUTCOME
que mostraron un beneficio de la empagliflozina en un amplio espectro de condiciones y
riesgos de referencia. Los efectos consistentes de la empagliflozina en la reducción de los
resultados cardiovasculares y la mortalidad también se han demostrado en subgrupos con y
sin antecedentes de cirugía de injerto de derivación coronaria, y con o sin enfermedad de la
arteria periférica al inicio del estudio. Además, la reducción del riesgo de HHF con
empagliflozina es consistente en pacientes con HF al inicio del estudio y en todo el espectro
de riesgo de HF utilizando la escala de riesgo ABC de 9 variables basado en la edad,
enfermedad coronaria, presión arterial sistólica, la frecuencia cardíaca, la hipertrofia
ventricular izquierda, el tabaquismo, la albúmina sérica, la glucemia en ayunas y la
creatinina. Los efectos consistentes de empagliflozina en los resultados cardiovasculares
también se han demostrado en subgrupos según la edad, sexo, HbA1c, función renal,
hipertensión y uso de terapia antihipertensiva, uso de estatinas o ezetimibe, y estado de
fumador, y en análisis que ajustan el control de HbA1c, presión arterial y colesterol de
lipoproteínas de baja densidad durante el ensayo. Por lo tanto, los beneficios
cardiovasculares de la empagliflozina parecen aplicarse independientemente del grado de
riesgo cardiovascular y las estrategias de reducción del riesgo cardiovascular en pacientes
con DMT2 con ASCVD prevalente.
Figura 5. Resultados cardiovasculares (CV) y mortalidad en el grupo de placebo según el riesgo CV estimado según la
escala de riesgo para la prevención secundaria de TIMI de 10 puntos al inicio del estudio: bajo, ≤2 puntos; intermedio, 3
puntos; alto, 4 puntos; y más alto, ≥5 puntos.

Los mecanismos
Datos descriptivos responsables
en pacientes de ellas
que recibieron reducciones
fármaco en MACE
del estudio. el riesgo cardiovascular
indica eventos con adversos
cardiovasculares
mayores.empagliflozina aún no se han dilucidado por completo. Al bloquear la acción del
cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 en el túbulo proximal, la empagliflozina reduce la
reabsorción renal de glucosa y aumenta la excreción urinaria de glucosa. Esto se acompaña
de natriuresis transitoria y aumentos en el volumen de orina. La retención de glucosa, sodio
y agua en el túbulo proximal conduce a efectos secundarios secundarios sobre el
metabolismo de la glucosa y el manejo de la sal y el agua. Esto se asocia con reducciones
en el volumen plasmático, aumentos en el hematocrito y la hemoglobina, y reducciones en
la rigidez arterial y la resistencia vascular. En un análisis exploratorio de mediación, los
cambios en los marcadores del volumen plasmático parecen ser importantes mediadores de
la reducción en el riesgo de muerte cardiovascular con empagliflozina. Otros mecanismos
propuestos incluyen la hipótesis del combustible, con cuerpos cetónicos (que circulan en
concentraciones aumentadas después de la inhibición del cotransportador de glucosa de
sodio 2) como un metabolito más eficiente para el estrés miocardico. los análisis sugieren
que los efectos cardiorrenales protectores de la empagliflozina son en gran parte
independientes de sus efectos reductores de la glucosa.

Las fortalezas de los análisis actuales incluyen el gran tamaño de la muestra, la

determinación casi completa del estado vital (> 99% de la población del ensayo) y la
captura prospectiva y la adjudicación central de eventos cardiovasculares. Las limitaciones
incluyen su naturaleza post hoc y la falta de ajuste por los cambios en el ensayo de los
medicamentos de fondo.
Figura 6. Resultados cardiovasculares (CV) y mortalidad con empagliflozina versus placebo según el riesgo CV estimado
según la escala de riesgo para la prevención secundaria de TIMI de 10 puntos al inicio del estudio: bajo, ≤2 puntos;
intermedio, 3 puntos; alto, 4 puntos; y más alto, ≥5 puntos.
Análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox en pacientes que recibieron el fármaco del estudio. HR indica la
relación de peligro; y MACE, principales eventos cardiovasculares adversos

En conclusión, los pacientes con T2DM y el riesgo de AS-CVD prevalente exhiben una
amplia variación en el riesgo de resultados cardiovasculares posteriores, con el riesgo
estratificado por IM / accidente cerebrovascular previo y bien estratificado por el TRS 2 °
P. La empagliflozina tiene un efecto de tratamiento robusto para reducir la mortalidad y la
HHF en todo el espectro de riesgo cardiovascular. Estos hallazgos sugieren que el
tratamiento con empagliflozina podría beneficiar a los pacientes con DMT2 y ASCVD,
independientemente de la historia de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular y en
todo el espectro del riesgo cardiovascular estimado. El ensayo DECLARE (Dapagliflozin
Effect on Cardiovascular Events), que incluyó una gran proporción de pacientes sin un
ASCVD previamente establecido, informó una reducción estadísticamente significativa en
el punto final coprimario combinado de mortalidad cardiovascular o HHF, pero no una
reducción de mortalidad cardiovascular.