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Genética del Alzheimer

En 1991, el grupo encabezado por John Hardy en Londres logró identificar el

primer gen que interviene en las formas autosómicas dominantes en el inicio

temprano de la enfermedad de Alzheimer. El gen APP (amiloideo precursor

proteína) contiene, como su nombre lo indica, la información necesaria para que

se efectúe la síntesis de la proteína APP. A partir del momento en que el gen fue

descubierto fue posible inferir cierta cantidad de información sobre la estructura de

esa proteína.

Las mutaciones en los genes APP, PSEN1 y PSEN2 están fuertemente

implicadas en el EA de inicio temprano. Cabe destacar que la región de los

residuos 21-23 del péptido Aβ se considera un "sitio caliente" para las mutaciones,

debido al gran número de variantes genéticas reportadas en esta área de la

molécula. Las mutaciones dentro de esta área típicamente muestran un fuerte

compromiso vascular y se asocian primariamente con angiopatía amiloide

cerebral, hemorragia cerebral y demencia (1).

El gene ApoE en el cromosoma 19 tiene tres formas de ApoE2, ApoE3 y

ApoE4. Los estudios han demostrado que las personas que heredan la versión E4

del gene tienen más probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de

aparición tardía. Los científicos estiman que adicionalmente otros cuatro a siete

genes influyen en el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de aparición

tardía. Dos de estos genes son el UBQLN1 y SORL1, que se encuentran en los

cromosomas 9 y 11 (2).
El alelo ε4 del gen ApoE es el factor de riesgo genético más fuerte para la EA,

la ApoE es una lipoproteína de 299 aminoácidos, que presenta tres isoformas:

ApoE2 (alelo ε2), ApoE3 (alelo ε3) y ApoE4 (aleloε4). La frecuencia alélica es de

8.4%, 77.9% y 13.7% respectivamente (1).

Esas cifras ponen de manifiesto que el alelo APO E4 se comporta típicamente

como un factor de riesgo genético, porque él solo produce un incremento de la

probabilidad de desarrollar la enfermedad en un individuo sin que exista relación

de causalidad obligatoria. De esa manera, varios millones de sujetos en la

población francesa son portadores del alelo E4, pero no todos desarrollan la

enfermedad de Alzheimer, en tanto que, inversamente, una proporción sustancial

de sujetos que no son portadores del APO E4 se verán afectados. Algunos

estudios indican que el alelo APO E4 también es capaz de influir en el ritmo de

evolución de la enfermedad (3).

Alelo e 3

Como se ha reportado, el alelo e3 es el más frecuente a nivel mundial. En el

grupo Xavante de Brasil se encontró una frecuencia muy alta (98 %) e,

igualmente, en la población mestiza de Perú (93,9 %); en Costa Rica y Corea la

frecuencia fue de 91 %, en tanto que valores similares a los de la población

estudiada (85 %) se han reportado en población de Bogotá (85,2 %), así como en

México (89,4 %) y Hungría (83,8 %). El alelo e3 es considerado como el alelo

salvaje en la mayoría de las poblaciones a nivel mundial y juega un papel

fundamental en el metabolismo, puesto que interviene en la homeostasis lipídica


(4). En este sentido, en la medida en que una población tenga una frecuencia

elevada de este alelo, los riesgos de enfermedades que afecten el perfil lipídico

serán menores.

Alelo e 2

Diversos estudios poblacionales reportan una frecuencia baja de este alelo. En

este estudio en Barranquilla, se reportó una frecuencia de 1,8 %, la cual es similar

a la encontrada en Brasil (2 %) y algo menor que la de Perú (1,1 %); no se ha

reportado en países como Ecuador, en los nativos de Australia ni en poblaciones

indígenas de Venezuela. Por el contrario, se han encontrado frecuencias elevadas

en Sudáfrica (Wentworth: 19 %), Uganda (15 %), Dinamarca (12,7 %), y en

comunidades negras del Cauca y del Chocó en Colombia (20 %), lo cual difiere

totalmente de lo reportado en la literatura científica en general (4).

El alelo e2 juega un papel protector frente a la disminución de las lipoproteínas

de baja densidad y se asocia con la aparición de la hiperlipidemia de tipo III,

puesto que la apolipoproteína codificada por este alelo no se une con facilidad al

receptor hepático, lo que afecta el metabolismo de los quilomicrones asociados

con enfermedades metabólicas.

Alelo e 4

El alelo e4 se ha reportado en mayor frecuencia en Brasil (waiwai, 47 %),

Ecuador (28 %), Nigeria (25 %), Sudáfrica (27 %), Australia (26 %), y en las

poblaciones de los nukak (37,5 %) y los coreguaje (41 %), en Colombia. Por otro
lado, en Perú (5 %) y en poblaciones asiáticas de la India (0 %), Corea (5 %) e

Irán (5 %), se ha registrado una baja frecuencia de este alelo en comparación con

las poblaciones africana y europea (5).

En estudios en Groenlandia se ha reportado una frecuencia de 22,9 % para

este alelo, porcentaje alto comparado con otras poblaciones como la de Finlandia,

Japón y la de los amerindios, entre otros. Se cree que la población de los waiwai

en Brasil, de los pigmeos y los khoisan en África, y de los coreguaje y los nukak en

Colombia, presentan las frecuencias más altas del alelo e4 observadas en el

mundo (47, 40,7, 37, 41 y 37 %, respectivamente) (4).

La presencia del alelo e4 se considera un factor de riesgo genético para la

aparición de enfermedades cardiovasculares, como el infarto de miocardio, y de la

enfermedad de Alzheimer, por lo que su estudio puede servir de tamización inicial

en los programas de prevención de las hiperlipidemias y de la enfermedad de

Alzheimer cuando su frecuencia sea muy significativa en las poblaciones

estudiadas (6)(7).

Proteína tau

El gene humano tau es codificado en el cromosoma 17 y en el cerebro humano

existen seis isoformas moleculares debido a empalmes alternativos del pre-ARNm.

Estas seis isoformas difieren por la presencia de tres o cuatro repeticiones de 32

aminoácidos en la mitad carboxilo terminal y por la presencia o ausencia de dos

insertos de 29 residuos de aminoácidos cercanos al extremo N amino terminal,

codificados por los exones 2 y 319 (8).


La secuencia primaria revela que tau contiene tres dominios principales: una

parte acídica N-terminal, una región central rica en prolina y un dominio C-terminal

básico. El dominio C-terminal se une a los microtúbulos y promueve y estabiliza su

ensamblaje. La unión a los microtúbulos ocurre a través de dominios repetidos,

presentes en tau, (R1-R4) codificados por los exones 9- 12. Cada

repetición consta de un segmento conservado de 18 residuos de aminoácidos (5).

Los factores de riesgo genéticos por sí solos no son suficientes para provocar la

enfermedad de Alzheimer de aparición tardía, por lo que los investigadores están

explorando activamente la educación, la alimentación y el medio ambiente para

aprender qué papel podrían desempeñar en el desarrollo de esta enfermedad.

Además de APOE, un importante determinante genético reconocido de la EA,

los enfoques genómicos sistemáticos y de alto rendimiento han permitido

recientemente la caracterización de cuatro nuevos determinantes genéticos: CLU,

CR1, PICALM y BIN1. El nuevo panorama genético de la EA sugiere que las

formas comunes y de inicio tardío de la enfermedad están asociadas con un

defecto en el aclaramiento del péptido Aβ periférico, lo que implica que la hipótesis

de la cascada de amiloide podría ser relevante no solo en las formas monogénicas

de la EA. (9)
Referencia

1. Campion D, Hannequin D. La enfermedad de Alzheimer. Siglo vein. Buenos

Aires: Siglo veintiuno; 2015. 131 p.

2. Ikeuchi T, Dolios G, Kim S, Wang R, Sisodia S. Familial Alzheimer disease-

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Abeta 1-42 peptides that are only partially sensitive to a potent aspartyl

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Análisis del polimorfismo del gen APOE en la población de Barranquilla,

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5. Rodrigues Neto E, Fonseca MK, Guedes ÁCB, Oliveira FH, Hilbig A,

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63110, EE. UU. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11857588


10. Lambert JC 1 , Amouyel P. Genetics of Alzheimer's disease. Instituto

Pasteur de Lille, Université de Lille Nord de France, F-59000 Lille, Francia.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21371880?fbclid=IwAR2yNtIz7vAPLN

eDZFHmSAs2M-eporNH5tca0almEKe7x4cNwByJPcMEncY

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