４３８ 食品与药品 Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ ２０１４年第１６卷第６期

ＴｏＣ检测法在羟乙基淀粉２００／０．５氯化钠注射液设备
清洁验证中的应用
周丽１，李季轺２，康辉１，张平月１，何影１，王丙林１
（１．石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 河北石家庄０５００４１；２．石家庄市第二中学，河北石家庄
０５０００４）

摘要：目的建立生产系统中羟乙基淀粉２００／ｏ．５氯化钠注射液设备清洁验证的总有机碳（ｔｏｔａｌ ｏ昭ａｎｉｃ ｃａｒｂｏｎ，ＴＯｃ）分析

方法。方法采用ＴＯＣ分析仪检测清洁验证的样品，并建立了淋洗法与擦拭法结合的清洁操作规程。结果采用ｒＩＤＣ法检测
残留的羟乙基淀粉，具有良好的线性、回收率及精密度。结论Ｔｏｃ法操作简便，灵敏度高，分析速度快，适用于羟乙基
淀粉２００／Ｏ．５氯化钠注射液设备的清洁验证。
关键词：羟乙基淀粉２００／０．５氯化钠注射液；清洁验证；总有机碳；淋洗水法：棉签擦拭法
中图分类号：ＴＱ４６０．５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７２．９７９ｘ（２０１４）０６－０４３８．０３

Ａｐｐｎｃａｔｉｏｎ ｏｆ １１０ｔａｌ ｏｒｇａｎｉｃ Ｃａｒｂｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｌｅａｎｉｎｇ ＶｈｌｉｄａｔｉＯｎ

ｆｏｒ Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｖｌ Ｓｔａｒｃｈ ２００／０．５ ａｎｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｉｎｉｅｃｔｉｏｎ
ＺＨＯＵ Ｌｉｌ，ＬＩ Ｊｉ．ｚｈａ０２，ＫＡＮＧ Ｈｕｉｌ’ＺＨＡＮＧ Ｐｉｎｇ．ｙｕｅｌ，ＨＥ Ｙｉｎ９１，ＷＡＮＧ Ｂｉｎｇ．１ｉｎｌ

（１．傩ＰＣ劢Ｄ胛舶ｆ砌口Ｍ口ｃＰ“打ｃ口？死ｃ砌Ｄ？９∥（砌驴ｆ韶五“口胛曲ＣＤ．，三埘．，砌扩ｆ船而“口馏０５００４ｌ，劬ｆ胛口；２．砌彬口砌“以增
Ｎｏ．２ Ｍｉｄｄｔｅ Ｓｃｈｏｏｌ，Ｓｈｉ｛ｉ‘Ｉｚｈｕｎｎ２ ０５０００４，Ｃｈｉｎ乱

Ａｂｓｔｒａｃｔ：ｏｂｊｅｃ蜥ｅ Ｔｏ ｅｓｔａｂｌｉｓｈ ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｔｏｔａｌ ｏｒｇａｎｉｃ ｃａｒｂｏｎ（ＴＯｑ ｉｎ ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ ｃｌｅ蛐ｉｎｇ ｖｅｒｉ矗ｃａｔｉｏｎ

（Ｃｖ）ｏｆ Ｈｙｄｍｘｙｅｔｈｙｌ Ｓｔａｒｃｈ ２００／０．５ ａｎｄ Ｓｏｄｉ啪Ｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｉｎｉｅｃｔｉｏｎ ｉＩｌ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｌｌｅ ＣＶ ｓａｍｐｌｅｓ

ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ｗｉｔｈ ＴＯＣ ａｎａｌｙｚｅｒ，ａｎｄ ｔｈｅ ＣＶ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｗａｓ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｗｉｔｌｌ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ

ｏｆ ｒｉｎｓｅ ａｎｄ ｓｗａｂ ｗｉｐｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ＴＯＣ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｓｔａｒｃｈ ｒｅｓｉｄｕｅ ｓｈｏｗｅｄ ｇｏｏｄ

收稿日期：２０１４．０６．０５

作者简介：周丽（１９７８－），女，辽宁沈阳人，工程师，从事药物分析工作Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｕｏｙａｎｇ－ｓｏｎｇ＠１６３．ｃｏｍ

下，取１８，４８ ｈ新配制的对照品溶液和上述供试品溶 ３讨论

液２０ ｎＬ自动进样，计算４８ ｈ内盐酸布替萘芬有关物 本方法制剂提取简单，色谱系统较文献引稳定易
质的绝对变化率为Ｏ．０２％，表明供试品溶液在４８ ｈ内 行，有关物质能分离完全，重复性及灵敏度较高，可
稳定，结果见表２。 用以测定盐酸布替萘芬乳膏中盐酸布替萘芬有关物

表２供试品稳定性实验测定结果 质。

参考文献
［１］何琪莹．抗真菌新药布替萘芬叨．国外医药・合成药、生化药，制
剂分册，１９９９，２０（３）：１７８．１８０．

［２］７Ｉ’Ｓｃｈｅｎ Ｅ，Ｅｌｅｗｓｋｉ Ｂ，ＧｏｒｓｕＩｏｗｓｋｙ Ｄ Ｃ，ｅｆ口，．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ

ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌ ｔｉｎｅａ ｐｅｄｉｓ ｗｉｔｈ ａ ４・ｗｅｅｋ ｏｎｃｅ－ｄａｉｌｙ ｒｅｇｉｍｅｎ ｏｆ

２．８样品中有关物质含量测定 ｂｕｔｅｎａｆｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏ“ｄｅ １％ｃｒｅａｍ［Ｊ】．，爿肌彳ｃ口ｄ Ｄｅｒｍ口ｆＤ，，
分别取３批盐酸布替萘芬乳膏（批号２００８１０２３， １９９７．３６（２Ｐｔｌ）：９—１４．

２００８１０２４，２００８１０２５），按２．２项配制对照品溶液和 【３】孙玲，丁洁，王功霞，等．盐酸布替萘芬乳膏含量及有关物质

供试品溶液，按上述方法测定，按２．２项计算盐酸布 的ＲＰ—ＨＰＬＣ测定［Ｊ］．药物分析杂质，２００６，２６（４）：４６３－４６５．

替萘芬有关物质分别为０．１９％，０．２０％，０．１９％。

万方数据
 食品与药品 Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ ２０１４年第１６卷第６期 ４３９

ｌｉｎｅ撕吼ｒｅｃｏＶｅ珂ａｎｄ ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＴＯＣ ｍｅｔｈｏｄ ｉｓ ｓｉＩｎｐｌｅ，ｈｉ曲ｓｅｎｓｉｔｉＶｅ，ｆａｓｔ－ｓｐｅｅｄ，ａｎｄ ｃａｎ ｂｅ ｕｓｅｄ ｆｏｒ

ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ ｃＶ ｏｆ ＨｙｄｒｏＸｙｅⅡ１ｙ１ ｓｔａｒｃｈ ２００／０．５ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｉ巧ｅｃｔｉｏｎ．

Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ：Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｌｌｙｌ Ｓｔａｒｃｈ ２００／０．５ ａｎｄ Ｓｏｄｉ砌Ｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ；ｃｌｅａｎｉｎｇ Ｖｅｒｉ６ｃａｔｉｏｎ；ｔｏｔａｌ ｏ唱ａｎｉｃ ｃａｒｂｏｎ；

ｒｉｎｓｅ ｍｅｔｈｏｄ；ｓｗａｂ ｗｉｐｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ

羟乙基淀粉２００／０．５氯化钠注射液是常用的血浆 浒０．０８７８，Ｆ０．９９９９，结果表明，在１—１０｝Ｌｇ／ｍＬ浓度
代用品之一，是治疗和预防低血容量和休克的首选药 范围内，线性关系良好。
物。为有效防止生产过程中的污染和交叉污染，按 ２．４重复性试验
ＧＭＰ要求，应对所使用的生产设备进行清洁，且清 取限度浓度（约５ｕｇ／ｍＬ）样品溶液各６份，照
洁方法应经过验证，保证此清洁方法可靠有划１１。由 上述ＴＯＣ法测定，平均值为２．３３ ｐｐｍ，Ｒ∞Ｉ为０．５％
于羟乙基淀粉２００／０．５无紫外吸收，不能用ＨＰＬｃ法检 （咒＝６），结果表明，此法重复性良好。
测，可采用ＴＯＣ法进行清洁样品定量，此法属非专属 ２．５棉签擦拭取样过程的回收率
性方法，可检测所有含碳化合物，包括各种活性成 ２．５．１使用４００ ｍｍ×４００ ｍｍ不锈钢盘模拟生产设备。
分、辅料及清洁剂，其灵敏度可达亿分之～，且不需 将钢板平均分为１００ ｍｍ×１００ ｍｍ的格子。
摸索活性成分，较为省时，已成为清洁验证中最受人 ２．５．２将浓度约１６０肛ｇ／ｍＬ样品溶液１０ ｍＬ均匀地喷于
瞩目的检测方法【２】。 钢板上，单位面积上的样品浓度约１肛∥１００ ｍｍ２，晾
１仪器与试药 干。

总有机碳测试仪（ＧＥ Ｓｉｅｖｅｒｓ ９００），蔗糖对照 ２．５．３取１支Ｔｅｘｗｉｐｅ棉签，用注射用水润湿，按取样

品（中国食品药品检定研究院），１，４．对苯醌对照品 操作规程擦拭钢板，每擦拭一个格子换一支棉签。在
（中国食品药品检定研究院），羟乙基淀粉２００／０．５ 钢板上取均匀的８个方块。
对照品（河北省食品药品检定院标定），羟乙基淀粉 ２．５．４将沾有样品的棉签头折断置入含１０ ｍＬ注射用水
２００／０．５氯化钠注射液（石药集团中奇制药，批号： 的ＴｏＣ瓶内盖好，超声处理１０ ｍｉｎ，使物质溶出。然
２０１２１１０ｌ，２０１２１１０２，２０１２１１０３）；水为注射用水。 后将溶液稀释１０倍。
２方法与结果 ２．５．５清洁验证样品浓度的理论值为
２．１系统适用性试验ｐ１ １“ｇ／１００ ｍｍ２×（１００×１００ ｍｍ２）／１０ ｍＬ／１０倍

各取蔗糖和ｌ，４．对苯醌对照品适量，分别用注射 ＝ｌ“舢
用水配制浓度均约为０．５ ｍｇ／ｍＬ溶液，作为系统适用 测试样品溶液ＴＯＣ值，根据线性结果计算样品浓
性溶液，分别测定其响应值，计算响应效率。结果为 度的测得浓度。
１０２．３％，符合规定，可见该仪器性能良好，满足测 取样回收率（％）＝样品溶液测得浓度／样品理论
定要求。 浓度×１００％，结果见表１。
２．２专属性试验 表１棉签擦拭法清洁验证回收率试验结果

清洗水（注射用水）做溶剂空白对照，按ＴＯＣ检
测法测定结果为１１．７５ ｐｐｂ，结果表明，空白溶剂不影
响测定。
２．３线性考察
精密称取羟乙基淀粉２００／０．５对照品约１０ ｍｇ，置
入１００ ｍＬ量瓶，加入经冷却至室温的注射用水溶解并
定容至刻度，作为贮备液。精密量取上述贮备液ｌ，
２．５，５，７．５，１０ ｍＬ分别置入１００ ｍＬ量瓶，加入经冷
却至室温的注射用水定容至刻度。测定各样品溶液
的ＴＯＣ值，以溶液浓度ｚ（肛ｇ／ｍＬ）为横坐标，ＴＯＣ
检测值】，（ｐｐｍ）为纵坐标绘制标准曲线，并计算线
性回归方程及相关系数，线性回归方程为卜０．４５６５

万方数据
 ４４０ 食品与药品 Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ ２０１４年第１６卷第６期

结果表明，此法的回收率良好，说明ＴＯＣ分析方 ２．６生产设备清洁验证数据
法适合羟乙基淀粉２００／０．５氯化钠注射液的棉签擦拭法 按上述ＴＯＣ测定方法，检测清洁验证过程中的各
的清洁验证检测。 取样点淋洗水，结果见表２。
表２清洁验证各取样点的检测结果／１）ｐｂ

３讨论 作为难氧化的有机物，考察ＴＯＣ测定仪的氧化能力。
３．１取样方式及取样部位的确定１４１ ３．５ ＴＯＣ法的原理是有机碳与ＯＨ一，结合生成ＨＣ０，一
采用棉签擦拭法与淋洗水法相结合的取样方式。 后，仪器测量ＨＣＯ，一的导电性，同时微处理机扣除
棉签擦拭法主要用于冲洗不易到达且结构复杂难以清 因ＣＯ：溶解在水中出现的碳酸氢盐的导电性曲线的斜
洗的区域，包括配液罐内壁、过滤器滤壳内腔、钛棒 率，一旦达到平稳状态，即得到一个确定的值，即为
罐与钛棒等连接部位；淋洗水法主要用于难以达到的 检品的ＴＯＣ值，１’ｏＣ的浓度的大小代表设备表面残留
设备或日常无法拆卸的部分进行取样，包括浓配罐淋 物量的多少。
洗水、钛棒过滤器淋洗水、稀配罐淋洗水、稀配过滤
系统淋洗水、洗灌封机注嘴淋洗水。 参考文献
３．２清洁参照物的选择酗１ ［１】中华人民共和国卫生部．药品生产质量管理规范（２０１０年修订）
［Ｓ】．２０１１：第１４３条．
本品处方中有羟乙基淀粉２００／Ｏ．５和氯化钠两种活
［２】邹大光，袁曦．一种清洁验证新方法一ＴＯＣ法【Ｊ】．中国药事，
性物质。由于羟乙基淀粉２００／０．５是主要活性物质，且
２００２， １６（１）： １９．２０．

含量较高，与氯化钠相比更不易达到清洁的目的，故
【３】陈伟．ＴＯｃ法在原料药清洁验证中的运用［Ｊ】．企业科技与发
选择羟乙基淀粉２００／０．５作为清洁参照物，仅控制其残 展，２０１３，１７：２９．３０．

留量即可达到清洁的目的。 【４】罗迪，梁毅．总有机碳检测方法在药品生产清洁验证中的应用

３．３清洁验证残留限值的确定 ［Ｊ】．中国药业，２００９，１８（６）：６．７．

【５】陈妍纯，吴岩平．制药设备清洁残留物的分析方法验证［Ｊ】．中
《药品ＧＭＰ指南》【７１中提出２个标准：１０×ｌＯ石与
国现代药物应用，２０１３，７（６）：１３９．１４０．
最低日治疗量的ｌ／１０００。由于本品为注射液，根据本
［６】国家食品药品监督管理局药品认证管理中心．药品ＧＭＰ指
公司的实际情况，同时结合注射液的特点，我们最终
南・口服固体制剂【Ｓ】．２０ｌｌ：１８１．
选择了更严格的５×１０一，作为本公司内控限度标准。 ［７】 国家药典委员会．中国药典［Ｓ］．２０１０年版二部．北京：中国医药

３．４通常采用蔗糖作为易氧化的有机物、１，４．对苯醌 科技出版社．２０１０：６７．

｛ ～…一……一……………————————————————————］
本刊研究性论文应有结构式摘要，即目的（ｏ协ｅｃ石ｖｅ）、方法（ｍｇｍｏｄ）、结果（ｒｃｓｕｈ）、结论（ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ）；

ｌ 综述类应有资料性摘要。摘要下面应列出３￣６个关键词，关键词用全称不用缩写，关键词之间用分号。 ｛
英文摘要（包括文题）和关键词应与中文相对应。英文文题中实词首字母大写，余小写。中国作者姓名用汉语拼

｛ 音，姓全部大写，名的首字母大写，双名者中间加连字符。单位、地址用斜体，写明市、国家。邮编用正体。不应单 ｛
独出现非公知的符号。 ｛

ｌ。．，，。、．，，。、．．．。、．，．。。、．，。。．，．、、．，。，、．，。、．．，。、．，．、，，。。、．，。，、．，。、．．。。、．，．、．，。。、．。。、，，，。、．，。。、．，。、．，。。．．，。、．．，。。、．，。、．，。。、．．。、．，。。、．，。。、．，。。、．，，。、．．。—、．，。、．～…一……～一…．，，…．．．１
万方数据