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438 食品与药品 Food and Drug 2014年第16卷第6期

ToC检测法在羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液设备
清洁验证中的应用
周丽1,李季轺2,康辉1,张平月1,何影1,王丙林1
(1.石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 河北石家庄050041;2.石家庄市第二中学,河北石家庄
050004)

摘要:目的建立生产系统中羟乙基淀粉200/o.5氯化钠注射液设备清洁验证的总有机碳(total o昭anic carbon,TOc)分析


方法。方法采用TOC分析仪检测清洁验证的样品,并建立了淋洗法与擦拭法结合的清洁操作规程。结果采用rIDC法检测
残留的羟乙基淀粉,具有良好的线性、回收率及精密度。结论Toc法操作简便,灵敏度高,分析速度快,适用于羟乙基
淀粉200/O.5氯化钠注射液设备的清洁验证。
关键词:羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液;清洁验证;总有机碳;淋洗水法:棉签擦拭法
中图分类号:TQ460.5 文献标识码:A 文章编号:1672.979x(2014)06-0438.03

Appncation of 110tal organic Carbon Detection Method in Equipment Cleaning VhlidatiOn


for Hydroxyethvl Starch 200/0.5 and Sodium Chloride Iniection
ZHOU Lil,LI Ji.zha02,KANG Huil’ZHANG Ping.yuel,HE Yin91,WANG Bing.1inl

(1.傩PC劢D胛舶f砌口M口cP“打c口?死c砌D?9∥(砌驴f韶五“口胛曲CD.,三埘.,砌扩f船而“口馏05004l,劬f胛口;2.砌彬口砌“以增
No.2 Middte School,Shi{i‘Izhunn2 050004,Chin乱

Abstract:objec蜥e To establish an analysis method of total organic carbon(TOq in equipment cle蛐ing veri矗cation

(Cv)of Hydmxyethyl Starch 200/0.5 and Sodi啪Chloride Iniection iIl production system.Methods Tlle CV samples

were analyzed with TOC analyzer,and the CV Standard Operating Procedure was established witll the combination

of rinse and swab wiping methods.Results TOC method for detecting hydroxyethyl starch residue showed good

收稿日期:2014.06.05

作者简介:周丽(1978-),女,辽宁沈阳人,工程师,从事药物分析工作E-mail:zhuoyang-song@163.com

下,取18,48 h新配制的对照品溶液和上述供试品溶 3讨论


液20 nL自动进样,计算48 h内盐酸布替萘芬有关物 本方法制剂提取简单,色谱系统较文献引稳定易
质的绝对变化率为O.02%,表明供试品溶液在48 h内 行,有关物质能分离完全,重复性及灵敏度较高,可
稳定,结果见表2。 用以测定盐酸布替萘芬乳膏中盐酸布替萘芬有关物

表2供试品稳定性实验测定结果 质。

参考文献
[1]何琪莹.抗真菌新药布替萘芬叨.国外医药・合成药、生化药,制
剂分册,1999,20(3):178.180.

[2]7I’Schen E,Elewski B,GorsuIowsky D C,ef口,.Treatment of

interdigital tinea pedis with a 4・week once-daily regimen of


2.8样品中有关物质含量测定 butenafine hydrochlo“de 1%cream[J】.,爿肌彳c口d Derm口fD,,
分别取3批盐酸布替萘芬乳膏(批号20081023, 1997.36(2Ptl):9—14.

20081024,20081025),按2.2项配制对照品溶液和 【3】孙玲,丁洁,王功霞,等.盐酸布替萘芬乳膏含量及有关物质

供试品溶液,按上述方法测定,按2.2项计算盐酸布 的RP—HPLC测定[J].药物分析杂质,2006,26(4):463-465.

替萘芬有关物质分别为0.19%,0.20%,0.19%。

万方数据
食品与药品 Food and Drug 2014年第16卷第6期 439

line撕吼recoVe珂and precision.Conclusion TOC method is siInple,hi曲sensitiVe,fast-speed,and can be used for

equipment cV of HydroXyeⅡ1y1 starch 200/0.5 and sodium Chloride I巧ection.


Key Words:Hydroxyetllyl Starch 200/0.5 and Sodi砌Chloride Injection;cleaning Veri6cation;total o唱anic carbon;

rinse method;swab wiping method

羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液是常用的血浆 浒0.0878,F0.9999,结果表明,在1—10}Lg/mL浓度
代用品之一,是治疗和预防低血容量和休克的首选药 范围内,线性关系良好。
物。为有效防止生产过程中的污染和交叉污染,按 2.4重复性试验
GMP要求,应对所使用的生产设备进行清洁,且清 取限度浓度(约5ug/mL)样品溶液各6份,照
洁方法应经过验证,保证此清洁方法可靠有划11。由 上述TOC法测定,平均值为2.33 ppm,R∞I为0.5%
于羟乙基淀粉200/0.5无紫外吸收,不能用HPLc法检 (咒=6),结果表明,此法重复性良好。
测,可采用TOC法进行清洁样品定量,此法属非专属 2.5棉签擦拭取样过程的回收率
性方法,可检测所有含碳化合物,包括各种活性成 2.5.1使用400 mm×400 mm不锈钢盘模拟生产设备。
分、辅料及清洁剂,其灵敏度可达亿分之~,且不需 将钢板平均分为100 mm×100 mm的格子。
摸索活性成分,较为省时,已成为清洁验证中最受人 2.5.2将浓度约160肛g/mL样品溶液10 mL均匀地喷于
瞩目的检测方法【2】。 钢板上,单位面积上的样品浓度约1肛∥100 mm2,晾
1仪器与试药 干。

总有机碳测试仪(GE Sievers 900),蔗糖对照 2.5.3取1支Texwipe棉签,用注射用水润湿,按取样


品(中国食品药品检定研究院),1,4.对苯醌对照品 操作规程擦拭钢板,每擦拭一个格子换一支棉签。在
(中国食品药品检定研究院),羟乙基淀粉200/0.5 钢板上取均匀的8个方块。
对照品(河北省食品药品检定院标定),羟乙基淀粉 2.5.4将沾有样品的棉签头折断置入含10 mL注射用水
200/0.5氯化钠注射液(石药集团中奇制药,批号: 的ToC瓶内盖好,超声处理10 min,使物质溶出。然
2012110l,20121102,20121103);水为注射用水。 后将溶液稀释10倍。
2方法与结果 2.5.5清洁验证样品浓度的理论值为
2.1系统适用性试验p1 1“g/100 mm2×(100×100 mm2)/10 mL/10倍

各取蔗糖和l,4.对苯醌对照品适量,分别用注射 =l“舢
用水配制浓度均约为0.5 mg/mL溶液,作为系统适用 测试样品溶液TOC值,根据线性结果计算样品浓
性溶液,分别测定其响应值,计算响应效率。结果为 度的测得浓度。
102.3%,符合规定,可见该仪器性能良好,满足测 取样回收率(%)=样品溶液测得浓度/样品理论
定要求。 浓度×100%,结果见表1。
2.2专属性试验 表1棉签擦拭法清洁验证回收率试验结果

清洗水(注射用水)做溶剂空白对照,按TOC检
测法测定结果为11.75 ppb,结果表明,空白溶剂不影
响测定。
2.3线性考察
精密称取羟乙基淀粉200/0.5对照品约10 mg,置
入100 mL量瓶,加入经冷却至室温的注射用水溶解并
定容至刻度,作为贮备液。精密量取上述贮备液l,
2.5,5,7.5,10 mL分别置入100 mL量瓶,加入经冷
却至室温的注射用水定容至刻度。测定各样品溶液
的TOC值,以溶液浓度z(肛g/mL)为横坐标,TOC
检测值】,(ppm)为纵坐标绘制标准曲线,并计算线
性回归方程及相关系数,线性回归方程为卜0.4565

万方数据
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结果表明,此法的回收率良好,说明TOC分析方 2.6生产设备清洁验证数据
法适合羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液的棉签擦拭法 按上述TOC测定方法,检测清洁验证过程中的各
的清洁验证检测。 取样点淋洗水,结果见表2。
表2清洁验证各取样点的检测结果/1)pb

3讨论 作为难氧化的有机物,考察TOC测定仪的氧化能力。
3.1取样方式及取样部位的确定141 3.5 TOC法的原理是有机碳与OH一,结合生成HC0,一
采用棉签擦拭法与淋洗水法相结合的取样方式。 后,仪器测量HCO,一的导电性,同时微处理机扣除
棉签擦拭法主要用于冲洗不易到达且结构复杂难以清 因CO:溶解在水中出现的碳酸氢盐的导电性曲线的斜
洗的区域,包括配液罐内壁、过滤器滤壳内腔、钛棒 率,一旦达到平稳状态,即得到一个确定的值,即为
罐与钛棒等连接部位;淋洗水法主要用于难以达到的 检品的TOC值,1’oC的浓度的大小代表设备表面残留
设备或日常无法拆卸的部分进行取样,包括浓配罐淋 物量的多少。
洗水、钛棒过滤器淋洗水、稀配罐淋洗水、稀配过滤
系统淋洗水、洗灌封机注嘴淋洗水。 参考文献
3.2清洁参照物的选择酗1 [1】中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范(2010年修订)
[S】.2011:第143条.
本品处方中有羟乙基淀粉200/O.5和氯化钠两种活
[2】邹大光,袁曦.一种清洁验证新方法一TOC法【J】.中国药事,
性物质。由于羟乙基淀粉200/0.5是主要活性物质,且
2002, 16(1): 19.20.

含量较高,与氯化钠相比更不易达到清洁的目的,故
【3】陈伟.TOc法在原料药清洁验证中的运用[J】.企业科技与发
选择羟乙基淀粉200/0.5作为清洁参照物,仅控制其残 展,2013,17:29.30.

留量即可达到清洁的目的。 【4】罗迪,梁毅.总有机碳检测方法在药品生产清洁验证中的应用

3.3清洁验证残留限值的确定 [J】.中国药业,2009,18(6):6.7.

【5】陈妍纯,吴岩平.制药设备清洁残留物的分析方法验证[J】.中
《药品GMP指南》【71中提出2个标准:10×lO石与
国现代药物应用,2013,7(6):139.140.
最低日治疗量的l/1000。由于本品为注射液,根据本
[6】国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指
公司的实际情况,同时结合注射液的特点,我们最终
南・口服固体制剂【S】.20ll:181.
选择了更严格的5×10一,作为本公司内控限度标准。 [7】 国家药典委员会.中国药典[S].2010年版二部.北京:中国医药

3.4通常采用蔗糖作为易氧化的有机物、1,4.对苯醌 科技出版社.2010:67.

{ ~…一……一……………————————————————————]
本刊研究性论文应有结构式摘要,即目的(o协ec石ve)、方法(mgmod)、结果(rcsuh)、结论(conclusion);

l 综述类应有资料性摘要。摘要下面应列出3 ̄6个关键词,关键词用全称不用缩写,关键词之间用分号。 {
英文摘要(包括文题)和关键词应与中文相对应。英文文题中实词首字母大写,余小写。中国作者姓名用汉语拼

{ 音,姓全部大写,名的首字母大写,双名者中间加连字符。单位、地址用斜体,写明市、国家。邮编用正体。不应单 {
独出现非公知的符号。 {

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