1. Nombre del fármaco y uso en terapéutica.

2.Para los fármacos hay un proceso de síntesis, en el review describen el proceso, la idea
es que ustedes lo lean y lo interpreten. Tanto la síntesis, como su interpretación deben estar
en el taller.
3. Respuesta a la siguientes preguntas:
Cuantos pasos tiene el proceso sintético descrito y qué rendimientos presentan?
Alguno de esos pasos es de naturaleza estereoselectiva?
Clasifique al menos dos reacciones que se realizan para llevara a cabo la síntesis en
reacciones de adición, sustitución, rearreglo, eliminación...etc.

Mesilato de Lenvatinib

Imagen N°1. Síntesis de Mesilato de Lenvatinib (XXV) [1]

1. Nombre del fármaco y uso en terapéutica.

Nombre Lenvatinib

Iupac
4-{3-chloro-4-[(cyclopropyl-C-hydroxycarbonimidoy
l)amino]phenoxy}-7-methoxyquinoline-6-carboximi
dic acid

Fórmula molecular C​21​H​19​ClN​4​O​4

ATC ● L — agentes antineoplasicos e

inmunomoduladores
● L01 — agentes antinieoplasicos
● L01X — otros agentes
antineoplasicos
● L01XE — inhibidores de
proteinquinasa
● L01XE29 — Lenvatinib
Uso en terapéutica:

El mesilato de lenvatinib es un factor de crecimiento endotelial vascular. inhibidor del

receptor (VEGF) que tiene actividad contra el VEGF subtipos 1, 2 y 3, y fue aprobado por la
FDA en 2015

Se utiliza como monoterapia:

● para el tto. de ads. con carcinoma diferenciado de tiroides (CDT papilar, folicular o
de células Hürthle) en progresión, localmente avanzado o metastásico, resistente al
tratamiento con yodo radioactivo (RAI).

● para el tto. de ads. con carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado o irresecable que
no han recibido tratamiento sistémico previo.

En combinación:

● en combinación con everolimus para el tto. de ads. con carcinoma de células renales
(CCR) avanzado tras un tratamiento previo dirigido al factor de crecimiento endotelial
vascular.

2.Para los fármacos hay un proceso de síntesis, en el review describen el proceso, la

idea es que ustedes lo lean y lo interpreten. Tanto la síntesis, como su interpretación
deben estar en el taller.

1) A partir de la anilina comercial (193), una reacción de sustitución en condiciones

neutras en alcohol isopropílico caliente con un derivado vinilmetoxi comercial del
ácido de Meldrum (194) produjo enamina (195) con buen rendimiento.

2) A continuación, el sometimiento de (195) a DOWTHERM A a 190 ° C afectó una

reacción de sustitución ciclizante intramolecular, seguida de una pérdida de acetona
y una reacción de descarboxilación para proporcionar quinolona (196). Esta reacción
de ciclación, que es una variante de la reacción de Conrad-Limpach, (139) Es
particularmente digno de mención dada la temperatura y el pH al que tiene lugar.
Las ciclizaciones de Conrad− Limpach normalmente se producen bajo condiciones
básicas a temperaturas muy por encima de 240 ° C.140 Sin embargo, Zeneca
desarrolló un proceso en 2004 que involucraba la aplicación de (195) al líquido de
transferencia de calor DOWTHERM (disponible comercialmente de Dow y
Sigma-Aldrich, que consiste en una mezcla eutéctica de bifenilo y óxido de difenilo
permitió al equipo bajar la temperatura requerida para la reacción, observar
claramente el burbujeo del gas que indica el progreso de la reacción, y un simple
enfriamiento y tratamiento con éter para facilitar la formación del precipitado.

3) El sólido resultante se pudo recolectar por filtración y no requirió una purificación

adicional a escala con un rendimiento del 80 %. Quinolina 196 se convirtió luego en
 el cloruro correspondiente usando cloruro de tionilo en DMF a reflujo, y el éster
resultante (197)

4) se convirtió en la amida correspondiente mediante el uso de 28 % de amoníaco

acuoso en etanol caliente, que finalmente produjo la subunidad 198 de
cloroquinolina lenvatinib clave en 8 0% de rendimiento a partir de (197).

Imagen N° 2 Síntesis del fragmento 198 de lavatinib.

El enfoque final para la síntesis de mesilato de lenvatinib se describe en el Esquema 37.

I. El aminofenol (199) comercial se convirtió en el carbamato correspondiente

mediante el uso de cloroformiato de fenilo con un rendimiento esencialmente
cuantitativo antes de someterlo a ciclopropilamina en DMF refrigerada, que
finalmente proporcionó urea 201 en 77 % de rendimiento total de (200).
II. Luego, la exposición de fenol (201) a cloroquinolina (198) (Esquema 36) en
presencia de t-butóxido de potasio seguido de tratamiento con ácido
metanosulfónico y ácido acético dio como resultado una formación limpia de mesilato
 de lenvatinib (XXV) con un rendimiento del 96% a través de la secuencia de dos
pasos. 137,138

Referencias

[1]