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1.

Nombre del fármaco y uso en terapéutica.

2.Para los fármacos hay un proceso de síntesis, en el review describen el proceso, la idea

es que ustedes lo lean y lo interpreten. Tanto la síntesis, como su interpretación deben estar en el taller.

3. Respuesta a la siguientes preguntas:

Cuantos pasos tiene el proceso sintético descrito y qué rendimientos presentan? Alguno de esos pasos es de naturaleza estereoselectiva? Clasifique al menos dos reacciones que se realizan para llevara a cabo la síntesis en

reacciones de adición, sustitución, rearreglo, eliminación

etc.

Mesilato de Lenvatinib

rearreglo, eliminación etc. Mesilato de Lenvatinib Imagen N°1. Síntesis de Mesilato de Lenvatinib (XXV) [1]

Imagen N°1. Síntesis de Mesilato de Lenvatinib (XXV) [1]

1. Nombre del fármaco y uso en terapéutica.

Nombre

Lenvatinib

Iupac

4-{3-chloro-4-[(cyclopropyl-C-hydroxycarbonimidoy

l)amino]phenoxy}-7-methoxyquinoline-6-carboximi

dic acid

Fórmula molecular

C21H19ClN4O4

ATC

L — agentes antineoplasicos e inmunomoduladores

L01 — agentes antinieoplasicos

L01X — otros agentes antineoplasicos

L01XE — inhibidores de proteinquinasa

● L01XE29 — Lenvatinib

Uso en terapéutica: El mesilato de lenvatinib es un factor de crecimiento endotelial vascular. inhibidor
Uso en terapéutica: El mesilato de lenvatinib es un factor de crecimiento endotelial vascular. inhibidor

Uso en terapéutica:

El mesilato de lenvatinib es un factor de crecimiento endotelial vascular. inhibidor del receptor (VEGF) que tiene actividad contra el VEGF subtipos 1, 2 y 3, y fue aprobado por la FDA en 2015

Se utiliza como monoterapia:

● para el tto. de ads. con carcinoma diferenciado de tiroides (CDT papilar, folicular o de células Hürthle) en progresión, localmente avanzado o metastásico, resistente al tratamiento con yodo radioactivo (RAI).

● para el tto. de ads. con carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado o irresecable que no han recibido tratamiento sistémico previo.

En combinación:

● en combinación con everolimus para el tto. de ads. con carcinoma de células renales (CCR) avanzado tras un tratamiento previo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular.

2.Para los fármacos hay un proceso de síntesis, en el review describen el proceso, la idea es que ustedes lo lean y lo interpreten. Tanto la síntesis, como su interpretación deben estar en el taller.

1)

A partir de la anilina comercial (193), una reacción de sustitución en condiciones neutras en alcohol isopropílico caliente con un derivado vinilmetoxi comercial del ácido de Meldrum (194) produjo enamina (195) con buen rendimiento.

2) A continuación, el sometimiento de (195) a DOWTHERM A a 190 ° C afectó una reacción de sustitución ciclizante intramolecular, seguida de una pérdida de acetona y una reacción de descarboxilación para proporcionar quinolona (196). Esta reacción de ciclación, que es una variante de la reacción de Conrad-Limpach, (139) Es particularmente digno de mención dada la temperatura y el pH al que tiene lugar. Las ciclizaciones de Conrad− Limpach normalmente se producen bajo condiciones básicas a temperaturas muy por encima de 240 ° C.140 Sin embargo, Zeneca desarrolló un proceso en 2004 que involucraba la aplicación de (195) al líquido de transferencia de calor DOWTHERM (disponible comercialmente de Dow y Sigma-Aldrich, que consiste en una mezcla eutéctica de bifenilo y óxido de difenilo permitió al equipo bajar la temperatura requerida para la reacción, observar claramente el burbujeo del gas que indica el progreso de la reacción, y un simple enfriamiento y tratamiento con éter para facilitar la formación del precipitado.

el cloruro correspondiente usando cloruro de tionilo en DMF a reflujo, y el éster resultante (197)

4) se convirtió en la amida correspondiente mediante el uso de 28 % de amoníaco acuoso en etanol caliente, que finalmente produjo la subunidad 198 de cloroquinolina lenvatinib clave en 8 0% de rendimiento a partir de (197).

lenvatinib clave en 8 0% de rendimiento a partir de (197). Imagen N° 2 Síntesis del

Imagen N° 2 Síntesis del fragmento 198 de lavatinib.

Imagen N° 2 Síntesis del fragmento 198 de lavatinib. El enfoque final para la síntesis de

El enfoque final para la síntesis de mesilato de lenvatinib se describe en el Esquema 37.

I. El aminofenol (199) comercial se convirtió en el carbamato correspondiente mediante el uso de cloroformiato de fenilo con un rendimiento esencialmente cuantitativo antes de someterlo a ciclopropilamina en DMF refrigerada, que finalmente proporcionó urea 201 en 77 % de rendimiento total de (200).

II. Luego, la exposición de fenol (201) a cloroquinolina (198) (Esquema 36) en presencia de t-butóxido de potasio seguido de tratamiento con ácido metanosulfónico y ácido acético dio como resultado una formación limpia de mesilato

de lenvatinib (XXV) con un rendimiento del 96% a través de la secuencia de dos pasos. 137,138

Referencias

[1]