Iusef Sofía, Bioquímica 2016

Integración Metabólica II
El ciclo ayuno-alimentación permite un consumo de combustible y nitrógeno variable para afrontar una demanda
metabólica y anabólica variable. En una persona bien nutrida el hígado es glucogenogénico, glucolitico y
lipogénico; en una persona en ayunas es glucogenolítico, gluconeogénico, cetogenico y proteolítico. Esto se
debe a mecanismos de regulación: (1) suministro de sustratos, (2) efectores alostéricos, (3) modificación covalente e
(4) inducción-represión de enzimas. La participación del ciclo del ATP es esencial ya que el ATP funciona como
agente de transferencia de energía en el ciclo ayuno-alimentación.

ESTADO DE BUENA NUTRICIÓN

Glucosa
En estado de muy buena nutrición, el hígado
utiliza glucosa sanguínea y no hace
gluconeogénesis, por ende el Ciclo de Cori está
interrumpido.

La glucosa pasa desde las células epiteliales del

intestino al hígado a través de la vena porta. Ahí
puede hacer:
1. Glucogenogenesis.
2. Glucolisis y así formar piruvato o lactato.
3. Vía pentosas fosfato (↑ NADPH).

Gran parte de esta glucosa pasa a través del

hígado para alcanzar otros órganos como el
cerebro y los testículos, que son casi
exclusivamente dependientes de glucosa para la
generación de ATP; los eritrocitos y la medula
renal, solo pueden convertir glucosa en lactato y
piruvato; el tejido adiposo, la convierte en TAGs;
el musculo, la convierte en glucógeno o hace
-
glucolisis, CK, CTe y F.O.

Aminoácidos y proteinas
Las proteinas de la dieta se hidrolizan en el
intestino y antes de pasar a la circulación portal
los aa son metabolizados parcialmente por las
células intestinales como fuente de energía.
Estas metabolizan asp, asn, glu y gln y liberan a
la circulación portal ala, lactato, citrulina y pro.
Las enzimas aminoacil-ARNt poseen Km bajos mientras que las enzimas que participan en su catabolismo poseen
Km más altos. Esto asegura que, en tanto se hallen presentes todos los aa, pueda ocurrir la síntesis de proteinas
necesaria para el crecimiento y reemplazo de proteinas. Los aa en exceso se pueden oxidar a CO2, urea y agua, o
bien los intermediarios pueden utilizarse como sustrato para lipogenesis. Los aa no retenidos por el hígado se usan
para síntesis de proteinas en otros tejidos.

Triacilgliceroles
Los obtenidos de la dieta pasan a la linfa por quilomicrones y desembocan en la sangre en el ángulo yugulo-
subclavio. La glucosa, el piruvato y el lactato se pueden oxidar a acetil-Coa y utilizarse para mantener la lipogenesis
hepática. La grasa formada a partir de estos sustratos se libera del hígado en forma de VLDL.
La lipoproteína lipasa de las células endoteliales, abundante en los capilares del tejido adiposo, permite la liberación
de los AG por hidrolisis de los TAGs de las VLDL y quilomicrones. Los AG son captados por los adipocitos,
reesterificados con glicerol-3-fosfato para formar TAGs. El glicerol-3-fostato se forma a partir de glucosa, empleando
la primera parte de la glucolisis hasta tener dihidroxiacetona, luego la glicerol 3-fosfato DH, forma glicerol 3-fosfato.

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AYUNO TEMPRANO
 Rol importante de la glucogenólisis
para el mantenimiento de la glucosa
sanguínea.

 La lipogenesis está restringida. El

lactato, piruvato y aa que se usaban
para este proceso se desvían a la
formación de glucosa, completando
el Ciclo de Cori.

 El Ciclo de la Alanina, en el cual el

carbono y el nitrógeno vuelven al
hígado en forma de ala, se hace
importante muy lentamente.

 El catabolismo de aa como fuente

de energía es muy bajo (hay menos
cantidad disponible).

AYUNO
No hay ingreso de nutrientes de la dieta y queda poco glucógeno hepático.
Gluconeogénesis hepática, a partir de lactato, glicerol y alanina.
Los ciclos de cori y de la alanina transfieren energía a partir de la oxidación de los AG en el hígado a los tejidos
periféricos que no pueden oxidar TAGs. No proporcionan carbono para la síntesis neta de glucosa, ya que la glucosa
formada a partir de lactato y alanina en el hígado solo reemplaza a la que se ha convertido en lactato y piruvato en
los tejidos periféricos.
Los AG no se pueden utilizar directamente para la gluconeogénesis, ya que el Acetil-Coa no puede convertirse en
glucosa. Pero el glicerol, que es un subproducto de la lipolisis, si se puede utilizar.
Las proteinas proveen la mayor parte del carbono necesario, especialmente las del musculo esquelético. Alanina y
glutamina son liberados en mayor cantidad, los aa de cadena lateral ramificada son la fuente principal de nitrógeno
para su producción. Los otros aa se metabolizan parcialmente para dar intermediarios (piruvato y α -cetoglutarato),
que pueden producir alanina y glutamina. Los α-cetoácidos generados por transaminacion de aa de cadena
ramificada, se liberan a la sangre para ser captados por el hígado que forma glucosa a partir del α –cetoácido de
valina, cuerpos cetónicos a partir del α –cetoácido de leucina y ambos con el α –cetoácido de isoleucina.
Parte de la glutamina liberada del musculo
se convierte en Ala en el epitelio intestinal,
ya que se oxida parcialmente en los
enterocitos y proporciona energía y
moléculas precursoras de pirimidinas y
purinas. El C y N se liberan a la sangre
+
nuevamente en forma de Ala y NH4 . Esta
ruta se denomina glutaminólisis e implica
formación de malato a partir de glutamina
a través del CK y conversión de malato en
Enterocitos
piruvato por la enzima málica; luego el
piruvato se transamina con glutamato para
dar Ala. Las células del sistema
inmunitario también usan la glutaminólisis
para sus requerimientos energéticos pero
el producto final es aspartato. Así estas
células y los enterocitos se aseguran el
suministro continuo de las moléculas
precursoras (gln y asp) para la síntesis de
purinas y pirimidinas que necesitan por
Linfocitos estar en continua división.

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 Hay estrecha relación entre la síntesis de
glucosa y síntesis de urea en el hígado.
Los aa pierden su grupo amino por
transaminacion con α –cetoglutarato,
formando glutamato y un α –cetoácido.
Este último se usa en gluconeogénesis,
mientras que el glutamato suministra los
dos compuestos nitrogenados para la
síntesis de urea: amoniaco por
desaminación oxidativa (glutamato DH) y
aspartato, por transaminacion del
oxalacetato (aspartato aminotransferasa).
La lipolisis en el tejido adiposo está muy
activa, incrementando los niveles de AG
en sangre que pueden ser utilizados como
combustible por muchos tejidos (corazón,
musculo). En el hígado proveen la energía
para la gluconeogénesis; el acetil-CoA
generado por la β-oxidación se acumula y
genera cuerpos cetónicos que se liberan a
la sangre. Cuando su concentración
sanguínea es muy elevada, ingresan al
cerebro como combustible alternativo (los
AG no atraviesan la barrera H.E).
También contribuyen a disminuir la
pérdida de masa muscular y reducir la
cantidad de glucosa sintetizada por el
hígado al suprimir la proteólisis y la oxidación de aa en el musculo, disminuyendo la liberación de Ala. A
concentraciones elevadas entonces hay menor necesidad de glucosa, de aa gluconeogénicos y de tejido muscular.
Además de aumentar los niveles de glucagón y adrenalina en ayuno, la formación de T 3 se reduce, disminuyendo el
requerimiento diario basal de energía en un 25%.

RENUTRICIÓN TEMPRANA
Es lo que ocurre inmediatamente después de la absorción de
nutrientes procedentes del intestino: las grasas se metabolizan
normalmente (estado de buena nutrición), pero el metabolismo
normal de la glucosa se restablece lentamente (continua el hígado
gluconeogénico horas después de la comida). Sin embargo, la
gluconeogénesis hepática no produce glucosa sanguínea, si no
glucosa-6-fosfato para la glucogenogenesis. Después del ayuno,
el glucógeno hepático no se repone por síntesis directa a partir de
glucosa sanguínea; los tejidos periféricos catabolizan glucosa a
lactato, el cual se convierte en el hígado en glucógeno mediante la
ruta indirecta de síntesis de glucógeno (gluconeogénesis):

Glucógeno

Directa Indirecta
Glucosa Glucosa 6-fosfato Lactato

La gluconeogénesis a partir de aa específicos provenientes del intestino participa en el restablecimiento de los

niveles normales de glucógeno hepático por la ruta indirecta. Después de disminuir la velocidad de la
gluconeogénesis, la glucolisis se convierte en el hígado en el principal proceso de utilización de la glucosa y el
glucógeno hepático se mantiene por la ruta directa de síntesis a partir de glucosa sanguínea.

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PAPEL DE LOS NUCLEÓTIDOS DE ADENINA Y DE LA AMPK
Las células mantienen constante el suministro y [ATP] ya que si disminuye significativamente, aquellas enzimas que
utilizan ATP, no estarían saturadas y disminuiría la velocidad de muchas reacciones.
La [AMP] es un indicador mucho más sensible del estado energético que la [ATP]. Cuando algún proceso consume
ATP, el AMP se produce en dos pasos. Primero la hidrolisis de ATP produce ADP; a continuación la reacción
catalizada por la adenilato quinasa produce AMP:
2ADPAMP + ATP
Si la [ATP] disminuye un 10%, el aumento relativo en la [AMP] es mucho mayor que el de la [ADP]. El mediador más
importante de la regulación por AMP es la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), que responde a un
incremento en la [AMP] debido a una reducción en el suministro de nutrientes o a un mayor ejercicio. La acción de
AMPK aumenta el transporte de glucosa y activa la glucolisis y la oxidación de AG al tiempo que suprime los
procesos que requieren energía tales como síntesis de AG, colesterol y proteinas.

Regulación de la masa corporal

La obesidad es el resultado de ingerir más calorías en la dieta que las utilizadas en las actividades corporales que
consumen energía. El cuerpo puede afrontar el exceso de calorías de la dieta de tres maneras:
1. Convertir el exceso de combustible en grasa y almacenarla en el tejido adiposo.
2. Quemar el exceso de combustible mediante ejercicio extra.
3. “Malgastar” el combustible desviándolo hacia la producción de calor en mitocondrias desacopladas.

El tejido adiposo es un órgano endócrino que produce hormonas peptídicas llamadas

“adipoquinas”. Estas hormonas pueden actuar localmente (acción autocrina y
paracrina) o sistémicamente (acción endocrina), como transportadoras de información
acerca de la idoneidad de las reservas energéticas (TAG) almacenadas en el tejido
adiposo para otros tejidos y el cerebro. Provocan cambios en el metabolismo
energético y en el comportamiento alimenticio que mantienen las reservas energéticas
adecuadas y la masa corporal.
La leptina es una proteína pequeña de 167 aa, codificada por el gen OB, que llega al
cerebro para actuar sobre receptores hipotalámicos que moderan el apetito.
Específicamente es el gen DB el que codifica el receptor de leptina y se expresa
principalmente en las neuronas del núcleo arcuato del hipotálamo, donde hay dos
tipos de neuronas:

 Orexigenicas (estimuladoras del apetito), liberan neuropéptido Y (NPY) cuyo nivel sanguíneo aumenta en la
inanición.
 Anorexigénicas (supresoras del apetito), producen la hormona estimuladora de los α-melanocitos (α-MSH),
formada a partir del precursor proopiomelanocortina (POMC)

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La leptina lleva el mensaje de que las reservas de grasa son
suficientes y promueve una disminución de la ingestión de
alimentos y un aumento del gasto energético. La interacción de la
leptina con su receptor hipotalámico altera la emisión de señales
neuronales a la región del cerebro que afecta al apetito. También
estimula al sistema nervioso simpático, aumentando la presión
sanguínea, el ritmo cardiaco y la termogénesis mediante el
-
desacoplamiento entre el transporte de e y la síntesis de ATP (hay
oxidación de combustibles sin formación de ATP, la energía se
disipa en forma de calor y se consumen calorías de la dieta o
grasas almacenadas en grandes cantidades).
La cantidad de leptina liberada depende tanto del número como del
tamaño de los adipocitos. Cuando se reduce la masa de tejido
adiposo, los niveles de leptina bajan junto con los de NPY y se
invierten los procesos: disminuye el desacoplamiento, se ahorra
combustible y disminuye la movilización de grasas en respuesta a
una reducción en la señalización por AMPc.
La leptina también hace que las células del hígado y musculo sean
más sensibles a la insulina. Esta última actúa sobre los receptores
de insulina en el hipotálamo para inhibir el apetito; los receptores
de insulina en las neuronas orexigénicas del núcleo arcuato inhiben
la liberación de NPY, mientras que los de las neuronas
anorexigénicas estimulan la producción de α-MSH, disminuyendo la
ingesta energética e incrementando la termogénesis. La insulina
también indica al musculo, hígado y tejido adiposo que aumenten la
conversión de glucosa en acetil-CoA (material de partida para la
síntesis de grasas)
La reducción del nivel de leptina desencadenada por la deficiencia
nutricional invierte los procesos termogénicos, lo que permite la
conservación de combustible. Cuando actúa sobre el hipotálamo
también provoca la disminución de la producción de la hormona
tiroidea (que reduce el metabolismo basal), la disminución de la
producción de hormonas sexuales (que impide la reproducción) y
un aumento de la producción de glucocorticoides (que movilizan las
reservas corporales de combustible). Al minimizar el gasto
energético y maximizar el uso de las reservas endógenas de
energía permite la supervivencia en periodos de privación
nutricional grave. En el hígado y en el musculo activa la AMPK, que
inhibe la síntesis de AG y activa su oxidación (+ producción de
energía).
Cascada de señalización de la leptina
La señal de la leptina se traduce mediante el sistema JAK-STAT (utilizado
también por factores de crecimiento).
El receptor de la leptina, que tiene un solo segmento transmembrana, dimeriza
cuando la leptina se une a los dominios extracelulares de dos monómeros. Ambos
monómeros son fosforilados en un residuo de Tyr del dominio intracelular por una
Janus Quinasa (JAK). Los residuos Tyr-P se convierte en sitios de unión de tres
proteinas de transducción se señales y activadoras de la transcripción (STAT 3, 5
y 6). Una vez unidos, los STAT son fosforilados en residuos de Tyr por la misma
JAK. Después de la fosforilacion, los STAT dimerizan y se trasladan al núcleo,
donde se unen a secuencias especificas del ADN y estimulan la expresión de
genes diana, entre ellos el gen de la POMC, del cual se obtiene α-MSH.
También aumenta la síntesis de la proteína mitocondrial desacopladora
termogenina en los adipocitos ya que altera la transmisión sináptica del núcleo
arcuato que aumenta la liberación de noradrenalina. Esta actúa a través de
receptores β3- adrenérgicos en el tejido adiposo para estimular la transcripción del
gen UCP1 de las termogeninas.

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Adiponectina
Es una hormona peptídica producida casi exclusivamente por el tejido adiposo. Es un tipo de adipoquina que
sensibiliza otros órganos frente a los efectos de la insulina, protege frente a la aterosclerosis e inhibe las respuestas
inflamatorias. Circula por la sangre y afecta el metabolismo de lo AG y glúcidos en el hígado y en el musculo.
Aumenta la captación de AG de la sangre por los miocitos y la velocidad a la que experimentan β-oxidación en el
musculo. También bloquea la síntesis de AG y la gluconeogénesis en los hepatocitos y estimulan la captación de la
glucosa en el musculo y en el hígado.
Muchos de sus efectos están mediados por AMPK, ya que la Adiponectina provoca su fosforilacion y activación
actuando a través de su receptor en la membrana plasmática. AMPK activada fosforila proteinas diana críticas para
el metabolismo de los lípidos y glúcidos. En el tejido adiposo e hígado regula a la Acetil-CoA carboxilasa, que
produce malonil-CoA. Este último es el principal intermedio de la síntesis de AG y a su vez un inhibidor de la enzima
carnitina aciltransferasa impidiendo así la β-oxidación. AMPK fosforila a la ACC inhibiendo la síntesis de AG y
liberando la inhibición por parte del malonil-CoA. La síntesis de colesterol también es inhibida por AMPK, que fosforila
e inactiva la HMG-CoA reductasa. Del mismo modo inhibe la Ácido Graso sintasa y la acil transferasa, bloqueando la
síntesis de TAGs.

Hormonas que influyen en hábitos de ingesta a corto plazo

Grelina: Hormona peptídica producida por las células que revisten el estómago. Además de ser estímulo para la
liberación de factor de crecimiento (receptores en hipófisis), es un estimulante del apetito que actúa en escalas de
tiempo más cortas que la leptina e insulina (entre comidas). Posee receptores en el hipotálamo, musculo cardiaco y
tejido adiposo; su concentración en sangre es máxima antes de una comida y luego de ella hay un descenso abrupto.
PYY3-36: Hormona peptídica secretada por las células endocrinas del epitelio del intestino delgado y colon en
respuesta al ingreso de alimento en el estómago. Su concentración en sangre aumenta después de una comida y
permanece elevada por horas. Es transportada por sangre hasta el núcleo arcuato donde actúa sobre neuronas
orexigénicas, inhibiendo la liberación de NPY y reduciendo el hambre.

La dieta regula la expresión de genes para el mantenimiento de la masa corporal

Los receptores peroxisómicos activados por proliferador (PPAR), responden a cambios en los lípidos de la dieta
alterando la expresión de genes que intervienen en el metabolismo de grasas y glúcidos. Sus ligando normales son
AG o derivados de AG, pero también pueden unir agonistas sintéticos. Actúan en el núcleo formando heterodimeros
con otro receptor nuclear, el RXR, uniéndose a regiones reguladoras de ADN cerca de los genes bajo su control y
cambiando la velocidad de transcripción. Existen tres tipos:
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 PPAR γ: Se expresa principalmente en el hígado y en el tejido adiposo. Interviene en la activación de genes
para la diferenciación de fibroblastos en adipocitos y genes que codifican proteinas necesarias en la síntesis
y almacenamiento de lípidos en los adipocitos. Es activado por fármacos como tiazolidinadionas utilizadas en
la diabetes tipo 2.
 PPAR α: Se expresa en hígado, riñón, corazón, musculo esquelético y tejido adiposo marrón. Lo activan los
icosanoides, los AGlibres, y los fármacos denominados fibratos (fenofibrato y ciprofibrato). Estos se utilizan
para tratar las enfermedades coronarias ya que fomenta el aumento de las HDL. En los hepatocitos, PPAR α,
activa los genes necesarios para la β-oxidación de AG y para la formación de cuerpos cetónicos durante el
ayuno.
 PPAR δ: Actúa en el hígado y en el musculo estimulando la transcripción de proteinas de la β-oxidación y
para la disipación de energía a través del desacoplamiento de las mitocondrias. La termogénesis es tanto un
medio para mantenerse caliente como una defensa contra la obesidad.

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OBESIDAD Y SÍNDROME METABÓLICO
Obesidad
La obesidad se genera porque una persona mantiene
un estado tan bien nutrido que la grasa almacenada no
se utiliza durante la fase de ayuno, por ende la sigue
acumulando. Provoca siempre algún grado de
resistencia a la insulina ya que cuanto mayor es la
cantidad de grasa en el cuerpo, mayor es la resistencia
de las células normalmente sensibles a insulina a la
acción de la misma; también se la asocia con dos
hormonas, TNF-α y resistina, producidas por los
adipocitos. Mientras las células β del páncreas
produzcan sufriente insulina, un individuo obeso
presentara niveles de glucosa y lipoproteínas en sangre
relativamente normales.

Síndrome metabólico
El estadio intermedio, previo a la Diabetes tipo II, se denomina síndrome metabólico o síndrome X. Se caracteriza por
obesidad, especialmente en el abdomen; hipertensión; lípidos sanguíneos anormales (TAG y LDL altos, HDL bajas);
glucosa en sangre ligeramente elevada, y una capacidad disminuida para eliminar glucosa en un test de intolerancia
a la glucosa. Las personas con este síndrome también muestran cambios en las proteinas sanguíneas que están
asociados con la coagulación anormal (elevada concentración de fibrinógeno) o la inflamación (elevada
concentración de péptido C reactivo).
Según la hipótesis de la “carga lipídica”, la acción de PPARγ sobre los adipocitos los mantiene en disposición de
sintetizar y almacenar TAGs, sumado a que son sensibles a insulina y producen leptina, están en almacenamiento
intracelular continuo de TAGs. Sin embargo, en las personas con obesidad, los adipocitos ya están rellenos de TAG y
el tejido adiposo no puede aumentar su almacenamiento. En respuesta a la elevada concentración de grasas se
aumenta la velocidad de la β-oxidación pero las mitocondrias no son capaces de procesar todos los AG y se
desbordan al citoplasma. La
incapacidad de procesar todos los AG
provoca su reincorporación en TAGs y
ceramida (componente de
esfigolipidos). El diacilglicerol (DAG) es
un segundo mensajero que activa a
PKC capaz de fosforilar al IRS y reducir
su capacidad para propagar la señal de
insulina. La ceramida y sus metabolitos
inhiben la captación de glucosa y la
síntesis de glucógeno. De esta manera
los adipocitos y sus precursores,
preadipositos, se vuelven menos
sensibles a la insulina, “resistencia a la
insulina inducida por la dieta”.
La expresión génica de PPARγ y SREBP1, se asocia con el desarrollo de nuevos adipocitos que se almacenan
“ectópicamente”, en lugares anormales, como musculo esquelético e hígado.

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DIABETES MELLITUS
Enfermedad metabólica en la que la glucosa es producida en exceso por el hígado y es usada de manera deficiente
por los demás órganos. Existen:
 Dependiente de insulina (DMID) o tipo I
 Resistente a la insulina (DMNID) o tipo II

Dependiente de insulina o TIPO I

Aparece normalmente en la infancia o adolescencia. La insulina está ausente debido a la ausencia de células β
pancreáticas, o a que estas son defectuosas (suelen ser destruidas por un proceso autoinmune). Los niveles de
insulina no aumentan en respuesta a los niveles elevados de glucosa en sangre y el hígado permanece en estado
gluconeogénico y cetogenico. Si no se trata se caracteriza por hiperglucemia, hiperlipoproteinemia (quilomicrones y
VLDL), y episodios de cetoacidosis severa. Además de producir defectos en el metabolismo glucidico, también
produce anomalías en el metabolismo de grasas y proteinas.

 Hiperglucemia: proviene, en parte, de la incapacidad de los tejidos dependientes de insulina (tejido adiposo y
musculo) para captar glucosa plasmática, ya que en ausencia de insulina, GLUT-4 permanece en el interior
celular; y, en parte, de la gluconeogénesis hepática acelerada a partir de aminoácidos de la proteína
muscular.
 Hiperlipoproteinemia: No todos los AG captados por el hígado pueden ser tratados por la ruta de oxidación y
la cetogenesis; el exceso se esterifica y se dirige a la síntesis de VLDL. Se produce una
hipertriacilglicerolemia e hiperquilomicronemia como resultado de la baja actividad de la proteína lipasa en
los capilares del tejido adiposo, una enzima que depende de insulina para su síntesis.
 Cetoacidosis severa: La cetoacidosis proviene de la lipolisis aumentada en el tejido adiposo y de la oxidación
acelerada de AG en el hígado; el Acetil-CoA producido por la β-oxidacion no puede ser oxidado
completamente por el CK, debido a que la elevada proporcion [NADH]/[NAD+] producida por la oxidacion de
AG inhibe el ciclo y tambien a que los intermediarios del CK se utilizaron como precursores
gluconeogenicos. La acumulacion de Acetil-CoA ocasiona una sobreproduccion de cuerpos cetonicos,
acetoacetato y β-hidroxibutirato, denominada cetosis que se manifiesta por un aumento en sangre
(cetonemia) y en orina (cetonuria). Ademas el acetoacetato se descarboxila espontaneamente formando
acetato que es volatil y se exhala, dando un olor caracteristico al aliento del diabetico.

En síntesis, cada tejido continúa desempeñando el papel catabólico que le corresponde en estado de inanición lo que
da como resultado un incremento de todos los combustibles en la sangre. La insulina inyectada promueve la
captación de glucosa por los tejidos e inhibe la gluconeogénesis, lipolisis y proteólisis.

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Resistente a la insulina o TIPO II
El rasgo característico en la resistencia a la insulina: estado en el que se necesita más insulina para conseguir los
mismos efectos biológicos producidos por una cantidad menor de insulina en el individuo normal. En las primeras
etapas, las células β-pancreáticas segregan suficiente insulina para compensar la menor sensibilidad a la insulina del
musculo e hígado. Luego esta capacidad desaparece y la falta de insulina se manifiesta por la incapacidad del
organismo para regular la glucosa en sangre. La pérdida de la función de las células β se debe a que en
circunstancias normales sintetizan grandes cantidades de proinsulina, que se pliega en el RE, se procesa a insulina y
se empaqueta en vesículas de secreción. Debido a la resistencia a la insulina generada en el musculo y el intento de
las células β de sintetizar más insulina, la capacidad del RE para convertir toda la proinsulina en insulina comienza a
estar comprometida, y hay “estrés del retículo endoplasmico”, acumulándose proteinas mal plegadas. Dicho estrés
inicia una vía de señalización denominada respuesta a proteinas desplegadas (UPR) que consta de varias etapas. La
primera es inhibir la síntesis general de proteinas; la segunda es estimular la síntesis de chaperonas que ayuden en
el plegamiento; tercero, se eliminan del
RE las proteinas mal plegadas por
proteosoma; y por último, se induce la
apoptosis si no se consigue aliviar el
estrés.
La baja o nula captación de los tejidos
periféricos de glucosa, genera
hiperglucemia. A su vez tampoco hay
translocación de vesículas intracelulares
portadoras de GLUT-4 a la membrana
plasmática. La hiperglucemia y la
hiperinsulinemia incrementan la síntesis
de TAGs en el hígado, aumentando los
niveles de VLDL. También es común la
inflamación del tejido adiposo ya que
los genes asociados a la inflamación y
los macrófagos están activados e
invaden este tejido.

La diabetes tipo II se trata con ejercicio y medicación

Tres factores mejoran la salud de las personas con DMNID:
 Dieta restringida: reduce la carga general del manejo de los AG.
 La composición lipídica de la dieta influye a través de los PPAR y otros factores de transcripción en la
expresión de genes que codifican proteinas implicadas en la oxidación de AG y en el consumo energético por
termogénesis.
 Ejercicio: activa a AMPK, al igual que la Adiponectina; el AMPK desplaza el metabolismo hacia la oxidación
de las grasas e inhibe la síntesis de las mismas.

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MEDICAMENTOS
Sulfonilureas: estimulan a las células b del páncreas para qué secreten insulina, este efecto se produce por un
bloqueo de la bomba K-ATPasa lo que se traduce en una despolarización de la membrana celular, con el
+2
consiguiente ingreso del Ca extracelular provocando la liberación de la insulina. Los efectos extrapancreáticos
comprenden un aumento de los receptores de insulina en monocitos, eritrocitos y adipocitos; aumentan el efecto de la
insulina y el número de transportadores para dicha hormona; producen inhibición de la gluconeogénesis hepática y
aumento del consumo de glucosa a nivel periférico
Metformina: Reduce la glucosa en plasma postprandial y basal. Actúa por 3 mecanismos. 1: Reduce la producción
hepática de glucosa por inhibición de gluconeogénesis y glucogenolisis. 2: En el músculo incrementa la sensibilidad a
insulina y mejora de captación de glucosa periférica y su utilización. 3: Retrasa la absorción intestinal de glucosa. No
estimula la secreción de insulina por lo que no provoca hipoglucemia.
Tiazolidindionas: Se unen al receptor de PPARγ, produciendo un aumento en la transcripción de genes de las
enzimas que normalmente son inducidas por la insulina, esta acción se lleva acabo fundamentalmente en el tejido
muscular y graso, todo esto se traduce en un aumento de la utilización periférica de glucosa. Inhibición de la
gluconeogénesis hepática
Clofibratos: disminuye los niveles de TAGs en sangre. Activa el factor de transcripción PPAR-α. Esto promueve la
oxidación de AG y estimula la actividad LPL, lo que reduce los TG, y aumenta la síntesis de apoproteínas de las HDL,
lo que incrementa las cifras de cHDL.

EJERCICIO
Cuando el musculo es estimulado para que se contraiga
+2
durante el ejercicio, se libera Ca del RSP que induce la
contracción y que a su vez actúa como 2° mensajero,
+2
activando a varias enzimas. Las enzimas Ca dependientes,
como AMPK Y PKC, activan factores de transcripción. Hay
dos patrones de la expresión génica que cambian en
respuesta al ejercicio regular. El ejercicio regular aumenta la
producción de las proteinas necesarias para el metabolismo
de los AG, así como las enzimas de la β-oxidación. Además,
otro grupo de factores de transcripción comienzan la
reprogramación metabólica que origina un incremento en la
biogénesis mitocondrial. De manera concertada, el
incremento de la capacidad de oxidación de los AG y las
mitocondrias adicionales permiten un metabolismo eficaz de
los AG, generando un aumento de la sensibilidad a la
insulina.

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Ejercicio aeróbico: en el ejercicio moderado, gran parte de la energía se obtiene a partir de la glucolisis del
glucógeno muscular (base de la carga glucidica). El contenido de glucógeno muscular puede incrementarse
mediante el ejercicio exhaustivo, que agota el glucógeno, seguido de descanso y una dieta rica en glúcidos. La
captación de glucosa de la sangre también puede incrementarse como consecuencia de la translocación de GLUT-4
a la membrana plasmática (proceso independiente de la insulina durante el ejercicio). También hay estimulación de la
oxidación de aminoácidos de cadena ramificada, producción de amonio y liberación de alanina desde el musculo
ejercitado. El cociente respiratorio, la proporción entre el CO 2 exhalado y el O2 consumido, disminuyen durante una
carrera a fondo debido a una conmutación
progresiva de la oxidación de glucógeno hacia
la oxidación de AG. La lipolisis aumenta
gradualmente a medida que las reservas de
glucosa se agotan, hasta que, como ocurre en
el estado de ayuno, el musculo oxida AG con
preferencia a la glucosa. La velocidad de
oxidación también aumenta por una
disminución de Malonil-CoA y consecuente
mayor actividad de la acil carnitina transferasa I.
Una disminución de la [ATP] da lugar a un
incremento de la [AMP], que activa a AMPK
para que fosforile e inactive a la ACC. Esto,
junto con el aumento de esteres acil-CoA de
cadena larga, que son efectores negativos de la
ACC, da como resultado una menos
concentración de Malonil-CoA y una mayor
actividad de la acil carnitina transferasa I.
(Ver gráficos seminario)

Ejercicio anaeróbico: La cooperación entre órganos es muy limitada. Los vasos sanguíneos dentro de los músculos
se encuentran comprimidos durante la contracción. El musculo depende en gran medida de sus reservas de
glucógeno y fosfocreatina. La fosfocreatina actúa como fuente den enlaces fosfato de alta energía para la síntesis de
ATP hasta que se estimulan la glucogenólisis y la glucolisis.
El primero se da, por ejemplo, en las carreras de fondo, mientras que el anaeróbico se da en carreras de “sprint” o
levantamiento de pesas.

Efectos fisiológicos y metabólicos de la adrenalina.

Ante una situación de tensión que requiere de un aumento de actividad, para la lucha o huida, señales neuronales
desencadenan la liberación de adrenalina y noradrenalina. Ambas dilatan las vías respiratorias para aumentar la
captación de O2, incrementan la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea, promoviendo el flujo de O2 y combustible
hacia los tejidos.
Actúa principalmente sobre el musculo, tejido adiposo e hígado. Activa la glucógeno fosforilasa e inactiva la
glucógeno sintasa por fosforilacion dependiente de AMPc, estimulando así la conversión de glucógeno hepático en
glucosa sanguínea que sirve de combustible para el musculo anaeróbico. También estimula la degradación
anaeróbica de glucógeno del musculo por fermentación hasta ácido láctico, regenerando ATP; aumenta la
movilización de grasas en el tejido adiposo, activando la lipasa sensible a hormonas y desplazando las perilipinas;
estimula la secreción de glucagón e inhibe la de insulina.

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ALCOHOLISMO
El hígado es el responsable de las dos primeras
etapas del catabolismo del etanol:
+ + +
Etanol + NAD  Acetaldehído + NAD + H
+ +
Acetaldehído + NAD + H2O  Acetato + NADH + H
El primer paso es catalizado por alcohol
deshidrogenasas, se da en el citosol y genera NADH;
el segundo paso, catalizado por la aldehído
deshidrogenasa, también produce NADH pero ocurre
en la matriz mitocondrial por el citocromo p 450. El
hígado elimina el NADH producido por la cadena
transportadora de e-. El etanol genera grandes
[NADH] inhibiendo a muchas enzimas, sensibles a
dicho transportador de e- , que participan en la
gluconeogénesis y la oxidación de AG; por ende
durante el metabolismo del etanol dichas rutas están
inhibidas, y la hipoglucemia en ayuno y la acumulación
de TAGs hepáticos (hígado graso) son consecuencias
de la ingestión de alcohol. El lactato puede
acumularse por inhibición de la gluconeogénesis
láctica.
Como los niveles altos de NADH inhibieron el CK, no hay GTP disponible para la activación del acetato a Acetil-CoA
para luego oxidarlo a CO2. Una gran parte del acetato formado a partir de etanol se libera a la sangre, como también
acetaldehído (un intermediario en la formación de acetato). Este último es un compuesto reactivo que forma
rápidamente enlaces covalentes con grupos funcionales de compuestos de gran importancia biológica (ej. Proteinas
de la sangre)
El aumento de la [NADH] desplaza las siguientes reacciones hacia la izquierda
+
 Lactato + NAD  Piruvato + NADH
+
 Glicerol-3-P + NAD  Dihidroxiacetona-3-P + NADH
+
 Glutamato + NAD  α-Cetoglutarato + NADH +NH3
+
 3-Hidroxibutirato + NAD Acetoacetato + NADH
Aumenta lactato y malato, disminuye piruvato y oxalacetato respectivamente, y por ende la gluconeogénesis
disminuye (apuntes).

ESTRÉS Y LESIONES
El estrés fisiológico incluye heridas, cirugía, insuficiencia renal, quemaduras e infecciones. En él se incrementan los
niveles sanguíneos de cortisol, glucagón, catecolaminas y hormona de crecimiento. El paciente es resistente a la
insulina.
La velocidad del metabolismo basal y los niveles sanguíneos de glucosa y AG libres aumentan. A diferencia del
estado de ayuno, la cetogenesis no se acelera. Por causas inciertas, la reserva intracelular de glutamina muscular
disminuye y esto da lugar a una reducción de la síntesis
de proteinas y a un incremento de su destrucción. El
balance negativo de nitrógeno que sufren estos pacientes
con heridas o infecciones esta mediado por proteinas de
los monocitos y linfocitos, tales como la IL-1, IL-6 y el
TNF-α. La IL-1 aumenta la proteólisis en el musculo
esquelético; la IL-6 estimula la síntesis de proteinas
hepáticas denominadas reactivos de fase aguda, entre las
que se encuentran el fibrinógeno, complemento, algunos
factores de coagulación, y α2-microglobulina; el TNF-α
suprime la síntesis de TAGs circulantes mediante la
inhibición de la lipoproteína lipasa, estimula la lipolisis,
inhibe la liberación de insulina y promueve la resistencia a
la insulina. Estas citoquinas son las responsables de la
pérdida de masa y de la fiebre.

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EMBARAZO
El feto se considera como otro tejido que requiere nutrientes. Emplea principalmente glucosa para obtener energía
pero también puede usar aa, lactato, AG y cuerpos cetónicos. El lactato producido por la placenta mediante glucolisis
posee dos destinos, parte se dirige al feto donde es utilizado como combustible, mientras que el resto retorna a la
circulación materna para restablecer el ciclo de cori con el hígado. El colesterol de la LDL materna es el precursor de
los esteroides de la placenta (estradiol y progesterona), que inducen un estado de resistencia a la insulina. Además la
placenta segrega lactógeno placentario, una hormona polipeptídica que estimula la lipolisis en el tejido adiposo. En el
estado postprandial, las mujeres embarazadas, entran en el estado de inanición más rápido debido al consumo
incrementado de glucosa y aa por parte del feto. Los niveles plasmáticos de glucosa, aa e insulina caen rápidamente,
mientras los niveles de glucagón y lactógeno placentario aumentan y estimulan la lipolisis y cetogenesis. Si la mujer
también presenta aumentados los niveles de insulina y glucosa, puede presentar resistencia a la insulina exógena.
Debido a todos estos cambios el ciclo ayuno-alimentación de la embarazada esta alterado.

LACTANCIA
Al final del embarazo, las hormonas placentarias inducen lipoproteína lipasa en la glándula mamaria y promueven el
desarrollo de las células y conductos secretores. Durante la lactancia, utiliza glucosa para sintetizar lactosa y TAGs
como principal fuente de energía. Se captan aa para la síntesis de proteinas, y los quilomicrones y las VLDL se
utilizan como fuente de AG para la síntesis de TAGs. Si la dieta no suministra dichos compuestos, se obtienen por
proteólisis, gluconeogénesis y lipolisis, lo que lleva a un estado de malnutrición de la madre y a producción de leche
de baja calidad.

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