Cantidad de personas que enferman en un lugar y un período de tiempo

determinados en relación con el total de la población.

Resumen
El parto prematuro es el mayor desafío en obstetricia que afecta a aproximadamente
el 10% de los embarazos. Los inhibidores de la síntesis de panprostaglandina (AINE)
previenen el trabajo de parto prematuro y prolongan el embarazo, pero aumentan las
preocupaciones sobre la seguridad cardiovascular y renal fetal. Realizamos estudios
preclínicos que examinaron el efecto tocolítico y la seguridad fetal del candidato oral
profármaco OBE022 y su OBE002 padre, ambos antagonistas potentes y altamente
selectivos del receptor de prostaglandinas (FP) PGF2α contráctil. Eficacia de OBE022 y
OBE002, solo y en combinación con
Otros tocolíticos, se evaluaron en tejidos humanos y modelos animales preñados para
determinar la inhibición de la contracción uterina y el retraso del parto. La seguridad
selectiva de OBE022 y / o OBE002, en comparación con la indometacina AINE, se
evaluó en función renal, cierre del conducto
Arterio e inhibición de la agregación plaquetaria. En estudios in vitro, OBE002 inhibió
las contracciones miometriales humanas espontáneas inducidas por oxitocina y PGF2α
solo y fue más eficaz en combinación con atosiban o nifedipina. En estudios in vivo,
OBE022 y OBE002 redujeron las contracciones espontáneas en ratas preñadas a corto
plazo. En ratones embarazadas, OBE022 retrasó el parto inducido por RU486 y ejerció
efectos sinérgicos en combinación con nifedipina.
OBE022 y / o OBE002 no mostraron los efectos secundarios fetales de la constricción
del conducto arterioso, el deterioro de la función renal o la inhibición de la agregación
plaquetaria observada con la indometacina. OBE022 y OBE002 activos por vía oral
exhiben potentes efectos tocolíticos en humanos
tejidos ex vivo y modelos animales in vivo sin causar los efectos secundarios fetales
adversos observados con indometacina. La selección selectiva del receptor de PF en
combinación con los tocolíticos existentes puede ser una estrategia eficaz para
prevenir o retrasar el parto prematuro.
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ntroducción
El parto prematuro, definido como el parto antes de las 37 semanas de gestación, es la
principal causa de morbilidad y mortalidad perinatal en todo el mundo. Si bien los
procesos fisiológicos del trabajo humano y el parto son complejos y no se comprenden
completamente, se reconoce que un aumento en las contracciones uterinas y el
acortamiento y la dilatación del cuello uterino son características del trabajo de parto
activo. Los agentes tocolíticos, fármacos que se dirigen a las vías fisiológicas que
inhiben las contracciones uterinas, se han utilizado clínicamente para el tratamiento a
corto plazo con el fin de completar un ciclo de corticosteroides para la maduración
pulmonar fetal y para permitir el transporte en el útero a un centro de atención
terciaria. Sin embargo, no hay evidencia clara de que los tocolíticos actuales mejoren
el resultado neonatal. El parto prematuro a menudo se asocia con inflamación y este
es un riesgo importante de resultados neonatales adversos. Por lo tanto, un tocolítico
ideal debe tener algunas propiedades antiinflamatorias.
Las prostaglandinas, como mediadores locales de la inflamación, desempeñan un
papel importante durante el embarazo y el parto. Los niveles de prostaglandinas en los
tejidos uterinos se controlan mediante un equilibrio entre la síntesis, a través de COX1
y COX2 y prostaglandinas sintasas específicas, y por el metabolismo a través de las
enzimas prostaglandinas deshidrogenasas.
La prostaglandina E2 (PGE2) y la prostaglandina F2α (PGF2α) son las prostaglandinas
clave producidas en el miometrio preñado o en la decidua adyacente. Desempeñan un
papel fundamental en el inicio y la progresión del trabajo de parto normal y prematuro
al provocar la actividad contráctil miometrial y la maduración cervical (.

PGE2 tiene efectos duales complejos sobre el útero. Actuando a través de EP3, PGE2
media las contracciones. PGE2 ejerce un efecto relajante en el útero a través de EP2 y
EP4. PGF2α contrae el miometrio a través de la activación de FP. receptor de
prostaglandina PGF2α, expresada en miometrio humano a término. Se ha demostrado
que PGF2α induce la regulación de la matriz de metaloproteinasa MMP1, una enzima
que descompone el colágeno en los fibroblastos cervicales que conducen a la
maduración cervical. PGF2α regula al alza MMP2 y MMP9 y regula a la baja su
inhibidor tisular natural de las metaloproteinasas TIMP1 en el término decidua
humano, acelerando así la descomposición del colágeno y la ruptura de las
membranas.
Los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas (AINE), como la indometacina, se han
usado y aún se utilizan como tocolíticos en los EE. UU. En pacientes prematuros antes
de la semana 32 de embarazo. La indometacina se clasificó con la mayor probabilidad
de retrasar el parto prematuro (Haas et al., 2009), pero otros informes revelaron una
asociación entre la indometacina u otros AINE y la vasoconstricción, lo que lleva a
efectos fetales adversos, como oligohidramnios, disfunción del conducto arterioso,
disfunción renal, necrotización enterocolitis (NEC), hemorragia intraventricular (IVH) e
hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (Hammers et al., 2015; Norton et
al., 1997; Loudon et al., 2003; Perruzi et al., 1999). La indometacina inhibe tanto la
COX1 como la COX2 y, por lo tanto, la formación de todas las prostaglandinas, incluida
la prostaglandina fetal primaria, la PGE2. En conjunto, estos hallazgos sugieren que el
bloqueo selectivo de la activación de la PF puede ser beneficioso para el control del
trabajo de parto prematuro sin afectar la acción de otras PG que pueden ser cruciales
para el desarrollo fetal.
Hay pocos informes de agentes tocolíticos dirigidos selectivamente al receptor de PF
para la inhibición del parto prematuro. Se informó que THG113.31 (PDC31), un péptido
derivado de la secuencia del segundo bucle extracelular de FP, retrasa el nacimiento
prematuro en ratones y ovejas (Peri et al., 2002; Hirst et al., 2005). Sin embargo, la
falta de efecto de THG113.31 sobre la contractilidad inducida por PGF2α en tiras de
miometrio humano embarazadas generó dudas sobre su mecanismo de acción (Friel et
al., 2005). Más tarde, los compuestos peptidomiméticos derivados de THG113.31 se
caracterizaron como moduladores alostéricos de FP con propiedades de señalización
sesgadas en líneas celulares y cierta actividad en un modelo de parto prematuro de
ratón (Goupil et al., 2010; Bourguet et al., 2011). THG113.31 mostró algún efecto
sobre la contractilidad uterina en un primer estudio en humanos abierto, no cegado e
incontrolado, en dismenorrea primaria (Boettcher et al., 2014). Por otro lado, Cirillo et
al. (2007) informaron la detención del parto prematuro en modelos de roedores por el
antagonista de FP de molécula pequeña no prostanoide y selectivo AS604872.
Hemos identificado el pro-fármaco OBE022 y su padre OBE002 como antagonistas del
receptor de PF activos por vía oral, potentes y altamente selectivos. Examinamos los
efectos tocolíticos de OBE022 y / o OBE002, solos y en combinación con nifedipina y
atosiban en modelos de contracción uterina y parto prematuro y evaluamos el riesgo
en el desarrollo fetal (incluidos los efectos en los riñones fetales, el conducto arterioso
y la agregación plaquetaria) Comparación con la indometacina.

Materiales y métodos

Medicamentos y reactivos
OBE022 y OBE002 (nombre químico de la IUPAC: ácido (S) -3- (bifenil-4-sulfonil) -
tiazolidina-2-carboxílico [(S) -1 - (4-fluoro-fenil) -3-hidroxi-propil] -amida fue
suministrada por ObsEva SA (Ginebra, Suiza). El DMEM-F-12 y el DMEM-F-12 libre de
inositol fueron suministrados por Thermofisher (Paisley, Reino Unido, número de
catálogo 11320-074; no se encuentra en la lista).
El atosiban y la indometacina
El vehículo para OT era la solución de Krebs, el OBE002 se disolvió en DMSO. OBE002
se diluyó a partir de soluciones madre utilizando DMSO poco antes de los
tratamientos. La concentración de DMSO se ajustó a 0,1% v / v en todas las
formulaciones de dosis, y los pocillos de control para los experimentos con OBE002 se
trataron para contener 0,1% v / v de DMSO.
La solución salina era de B-Braun (Lapalisse, Francia).
Los componentes de nifedipina y NP3S N-metilpirrolidona, polietilenglicol 200,
polietilenglicol 400, propilenglicol se adquirieron de Sigma-Aldrich (St Quentin
Fallavier, Francia, número de catálogo N7634, 494496, 8.07483 y 8.17003). Se preparó
una solución nueva de nifedipina en NP3S a una concentración final de 1 mg / ml (p /
v). RU486 (mifepristona) se compró a Thinkchemical (Hang Zhou, China). Se preparó
una solución nueva de RU486 a una concentración final de 0,25 mg / ml (p / v) en
aceite de sésamo (Sigma-Aldrich, St Quentin Fallavier, Francia, número de catálogo
S3547) hasta que se observa una suspensión homogénea.

Ensayos de farmacología molecular.

Se realizaron ensayos de unión por desplazamiento competitivo para receptores FP
humanos y de rata en MES / KOH 10 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, pH 6,2 en
presencia de 3H-PGF2α 1 nM (200 Ci / mmol, GE Healthcare, KD = 1 nM) y 10 20 μg /
pocillo de membranas de células HEK293-EBNA. Las preparaciones de membranas a
partir de células HEK293-EBNA transfectadas de manera estable con receptores FP se
realizaron según lo descrito por Cirillo et al., 2007. Todas las incubaciones de unión se
realizaron en un volumen de 100 μL en placas Corning NBS de 96 pocillos. El tiempo de
incubación fue de 2h. La unión no específica se determinó en presencia de 1 μM de
PGF2α. Se utilizó la tecnología de perlas de Wheatgerm Agglutinin SPA (RPNQ0001, GE
Healthcare) para los ensayos de unión de los receptores FP. Ki se calculó a partir de
IC50 usando la ecuación de Cheng-Prusoff: Ki = IC50 / 1 + ([L] / Kd) donde [L] es la
concentración de radioligando libre utilizada en el ensayo y Kd la constante de
disociación del radioligando para el receptor .
La determinación de los efectos agonistas y antagonistas de los receptores OBE022 y
OBE002 en FP, EP1, EP2, EP3, EP4, DP1, IP y TP en ensayos celulares funcionales se
realizó en Eurofins Cerep (Celle L’Evescault, Francia). Las condiciones utilizadas fueron
las siguientes (receptor / fuente / estímulo / componente medido / método de
detección): DP1 / células CHO recombinantes humanas / BW245C / cAMP / HTRF
(Degorce et al., 2009); EP1 / células HEK293 recombinantes humanas / PGE2 / Ca2 +
intracelular / fluorimetría; EP2 / células CHO recombinantes humanas / PGE2 / cAMP /
HTRF; EP3 / células HEK293 recombinantes humanas / sulprostone / impedancia /
espectroscopia dieléctrica celular; EP4 / células CHO recombinantes humanas / PGE2 /
cAMP / HTRF; FP / células HEK293 recombinantes humanas / PGF2α / Ca2 +
intracelular / fluorimetría; IP / células CHO recombinantes humanas / iloprost / cAMP /
HTRF; TP / células HEK293 recombinantes humanas / U44069 / Ca2 + intracelular /
fluorimetría.
La medición del total de fosfatos de inositol se realizó en células HEK293-EBNA-FP
marcadas con mio [3H] inositol. Las células confluentes se incubaron en medio libre de
inositol DMEM F12 que contenía 1 μCi / mL de mio-3H-inositol (22Ci / mmol, NET-114,
Perkin Elmer) durante 24 horas a 37 ° C. Luego, las células se enjuagaron una vez con
medio DMEM F-12 que contenía LiCl 10 mM y se agregaron compuestos (agonista y / o
antagonista) a las células en el mismo medio durante 60 minutos a 37 ° C, en presencia
de dimetilsulfóxido al 1%. La reacción se detuvo mediante la adición de ácido fórmico
0,1 M y los lisados celulares se cargaron en columnas de cromatografía Poly-Prep
(Biorad) para separar los componentes radiomarcados. Después de 2 lavados con
agua, el fosfato de 3H-inositol total se eluyó con una solución que contenía formiato
de amonio 1 M y ácido fórmico 0,1 M, y se determinó por recuento de centelleo en un
contador beta. La producción total específica de fosfatos de 3H-inositol se calculó
restando la producción no específica medida en ausencia de estimulación con
agonistas.

DISCUSION
Discusión
Hemos diseñado el pro-medicamento OBE022, una nueva molécula pequeña
oralmente activa, que se absorbe fácilmente y se convierte en su OBE002 principal.
Ambos compuestos son antagonistas altamente potentes, selectivos, competitivos y
reversibles del receptor de PF. Aunque OBE002 es la principal molécula activa
circulante, la farmacología de ambas moléculas se caracterizó in vitro e in vivo.
En tiras de músculo liso de miometrio humano embarazadas aisladas, hemos
demostrado que OBE002 inhibe las contracciones inducidas tanto por PGF2α como por
OT de las tiras de miometrio humano embarazadas, lo que sugiere una posible
interferencia entre los receptores FP y OT. Al igual que en nuestros resultados, el
antagonista alostérico del receptor de FP THG113.31 ha demostrado inhibir las
contracciones inducidas por OT de una manera dependiente de la dosis (Friel et al.,
2005) y se mostró lo contrario en el término miometrial
Las muestras como antagonistas de los receptores de OT atosiban y nolasiban fueron
capaces de inhibir las contracciones inducidas por PG (Kim et al., 2017). La diafonía
funcional entre los receptores acoplados a la proteína G (GPCR, por sus siglas en
inglés) puede ser a través de la interacción directa entre los receptores o mediante una
interacción de vías de señalización descendentes (Kamal y Jockers, 2011). Estudios
previos han indicado una posible interferencia entre los receptores de PF y OT, ya que
se encontró que PGF2α aumenta la afinidad de unión al receptor de OT en muestras
miometriales a término (Baxi y otros, 1980; Fukai y otros, 1984).
Los tratamientos con OBE002 y atosiban juntos solo tuvieron un efecto inhibidor
aditivo en las contracciones inducidas por OT en comparación con atosiban
solo. Similar a la señalización del receptor OT, la unión de PGF2α a su receptor
desencadena las vías de transducción de señales mediadas por la proteína G
que conducen al aumento en los niveles de Ca2 + intracelular y las
contracciones miometriales posteriores. Se ha establecido bien que una
variedad de GPCR puede formar homo y heterodímeros que pueden afectar su
señalización descendente (Jonas y Hanyaloglu, 2017). Por lo tanto, postulamos
que la interferencia entre los receptores de PF y los receptores de oxitocina
puede ocurrir a través de la dimerización del receptor (o multimerización) o a
través de las vías de señalización compartidas que conducen a las
contracciones. Confirmando La dimerización del receptor y el desciframiento de
los mecanismos involucrados en la interferencia de los receptores de PF y OT
representan parte de nuestro trabajo futuro. En combinación con OBE002, el
canal de calcio.
el nifedipino bloqueador mostró un efecto sinérgico en la supresión de las
contracciones inducidas por OT. Usando diferentes vías de señalización, ambos
medicamentos pueden potenciar los efectos de cada uno sin competencia.
En un modelo de actividad uterina espontánea en ratas gestantes anestesiadas tardías,
OBE022 por vía intravenosa u oral y OBE002 pudieron reducir las contracciones
uterinas espontáneas de manera dependiente de la dosis.
En el modelo de ratones preñados, el antiprogestin RU486 indujo el nacimiento
prematuro al bloquear la acción de la progesterona y desencadenar los cambios
endocrinos observados en el parto (Garfield et al., 1987; Cirillo et al., 2007). El bloqueo
de la activación de PF con OBE022 causó un parto retrasado. Esto puede haber sido a
través de la inhibición de la acción de PGF2α en la regresión del cuerpo lúteo, esencial
para la extracción normal de progesterona en el ratón al momento del parto, o al
bloquear la PF en el miometrio, o mediante una combinación de ambos. Los estudios
genéticos del receptor FP demostraron que el parto estaba alterado y que el fracaso
de la aparición se debió principalmente a la ausencia de caída pre-parto en la
progesterona circulante, que es necesaria para la activación uterina y la actividad
contráctil en roedores (Sugimoto et al., 1997). Sin embargo, además de la función
luteolítica de la PF, nuestros hallazgos demuestran claramente un efecto miometrial y
inhibición de las vías uterotónicas en el músculo liso uterino humano aislado y en el
modelo de contractilidad uterina en rata preñada. La actividad uterina no se eliminó
por completo con el tratamiento con OBE022. Esto sería de esperar ya que otros
factores, entre ellos otras prostaglandinas y la oxitocina, median las contracciones a
término. De hecho, la combinación de OBE022 y el bloqueador de canales de calcio
nifedipina fue más efectiva que la OBE022 sola. Es importante destacar que el
tratamiento con OBE022 o nifedipina sola o combinada no tuvo ningún efecto en la
supervivencia posterior de la cría, que fue cercana al 100% en todos los ratones
tratados con RU486. La nifedipina, usada fuera de etiqueta, es un tocolítico común
utilizado en el manejo del trabajo de parto prematuro agudo. Estos datos establecen
un fundamento para la focalización
El receptor de PF en combinación con nifedipina como una estrategia optimizada para
prevenir o retrasar el parto prematuro. Si bien las expresiones del receptor de PF y EP
pueden ser diferentes en el útero humano de rata y ratón, existe una fuerte evidencia
de que todas son expresas y funcionales en estas especies (Myatt y Lye, 2004, Grigsby
et al, 2006; Olson y Ammann, 2007; Olson , 2005).
Habiendo utilizado modelos controlados, probados previamente con antagonistas del
receptor de PF, creemos que la expresión de receptores diferentes en diferentes
especies no habría alterado la interpretación de nuestros resultados.
Para garantizar la ausencia de efectos adversos fetales observados con indometacina,
el AINE tocolítico más comúnmente usado, realizamos estudios de farmacología de
seguridad OBE022 / OBE002 sobre la función renal, la permeabilidad de la DA fetal y la
agregación plaquetaria. La inclusión de controles positivos y negativos apropiados, así
como las concentraciones de OBE022 / OBE002 marcadamente por encima de los
niveles de exposición clínica aseguraron que las diferencias de las especies en la
expresión del receptor no afecten la interpretación de los resultados.
El deterioro adverso de la función renal se ha descrito en neonatos humanos nacidos
de madres tratadas con indometacina para prevenir un inicio prematuro del parto (van
der Heijden et al., 1988; Pomeranz et al., 1996). El deterioro significativo de la tasa de
producción de orina fetal, GFR o depuración de agua libre fue agudo y generalmente
transitorio, pero se notificaron varios casos de insuficiencia renal grave ya veces
irreversible (van der Heijden et al., 1988; Sawdy et al., 2003 Norton et al., 1997; Perruzi
et al., 1999).
Utilizamos el modelo de conejo recién nacido bien descrito para el desarrollo del riñón
de los bebés prematuros y comparamos los efectos hemodinámicos renales de
OBE002 e indometacina (Guignard, 2002). Como se esperaba, la indometacina indujo
una vasoconstricción intensa y dio lugar a cambios en la UFR, GFR y RBF (Duarte-Silva
et al., 1986). No hubo efectos renales similares a la indometacina en animales tratados
con OBE002. Una de las limitaciones de nuestro estudio fue el nivel de variabilidad
interindividual de los parámetros de prueba que es inherente a este modelo. En línea
con otros
Para los autores, utilizamos los cambios porcentuales individuales de los parámetros
renales antes y después de la administración del fármaco para la evaluación del efecto.
También aplicamos las mismas fórmulas de cálculo de parámetros y factores de
corrección que llevaron a valores de FF fuera de los rangos biológicos esperados (es
decir, FF> 100%) en animales individuales. Así, repetimos los análisis excluyendo los
datos de estos animales y obtuvimos resultados similares. PGE2 y la prostaciclina
(PGI2) parecen ser las prostaglandinas mejor definidas y más importantes para la
función renal. Estas prostaglandinas vasodilatadoras aumentan el flujo sanguíneo renal
y la tasa de filtración glomerular en condiciones asociadas con una disminución del
volumen circulante real o efectivo (Kim et al., 2008). La indometacina bloquea la
síntesis de estas prostaglandinas. Esto puede explicar el efecto de deterioro de la
indometacina en la función renal. En contraste, OBE002 es un antagonista del receptor
de PF con alta selectividad frente a todos los demás receptores de prostaglandinas. El
receptor de FP se expresa en el túbulo contorneado distal, una región específica a lo
largo de la nefrona. Sin embargo, el papel del sistema PGF2α / FP, si lo hay, en la
regulación de la función renal está mal definido. El fluprostenol selectivo del agonista
de FP no tiene efectos renales, lo que, junto con nuestros datos, sugiere que el PGF2α
no tiene funciones renales importantes (Breyer, 2000).
En el ser humano, la permeabilidad del DA fetal se mantiene por PG producido
localmente y en la placenta. Una disminución en la permeabilidad de la DA que lleva al
colapso del ventrículo derecho comprometería gravemente al feto. Los estudios en
ratones, ratas y humanos han demostrado vasoconstricción de la DA fetal después de
la administración de AINE (Yokohama et al., 2014; Reese et al., 2006; Toyoshima et al.,
2006). En el útero, la constricción de la DA puede conducir a regurgitación tricuspídea,
hipertensión pulmonar irreversible y muerte fetal. En el recién nacido, el tratamiento
prenatal con indometacina se ha asociado con hipertensión pulmonar y patente DA
(Smith et al., 1998;
Norton y otros, 1997; Loudon et al., 2003).
Hemos utilizado el modelo de rata de constricción de DA descrito por Toyoshima et al
(2006) para confirmar la diferencia en el efecto de OBE002 en comparación con la
indometacina. A pesar de un número limitado de
En los animales utilizados en este estudio, tuvimos datos sólidos para no mostrar
ninguna constricción de DA relacionada con OBE002, mientras que la indometacina
causó la constricción de la DA de rata fetal en línea con los datos publicados
anteriormente (Reese et al., 2006; Toyoshima et al., 2006).
Se han establecido roles críticos para PGE2 y el subtipo de receptor EP4 para mantener
tanto la permeabilidad del vaso DA en el útero como su cierre al nacer a través de la
señalización EP4 (Segi et al., 1998; Gruzdev et al., 2012; Yokohama et al. , 2014). Los
niveles de PGE2 son altos durante la fase tardía del embarazo y caen precipitadamente
al nacer. Los niveles de PGE2 también disminuirían rápidamente en respuesta al
tratamiento con AINE maternos, lo que causaría la constricción fetal de DA. Nuestros
datos sugieren que PGF2α no desempeña un papel importante para la permeabilidad
de la DA, lo cual es un factor importante.
observación para la seguridad clínica futura de OBE022 como un fármaco candidato
para el parto prematuro.
La inhibición de la agregación plaquetaria puede ser un factor agravante para la Hiv, un
efecto adverso grave observado en el feto y el recién nacido de las madres de parto
prematuro tratadas con AINE (Hammer et al.,
2015). En nuestro modelo ex vivo, OBE022 y OBE002 no inhibieron la agregación
plaquetaria humana, mientras que se observó una inhibición significativa de la
agregación plaquetaria para la indometacina y la aspirina.
Por lo tanto, OBE022 y OBE002 confirman la selectividad para FP y pueden no agravar
la IVH.
En conclusión, hemos desarrollado el pro-medicamento OBE022, como un potente
agente tocolítico oralmente disponible, altamente selectivo. El fármaco original y la
principal especie circulante OBE002 inhibieron las contracciones de tejido miometrial
humano espontáneo e inducido por OT y PGF2α solo y más eficazmente en
combinación con atosiban o nifedipina. Tanto OBE022 como OBE002 redujeron las
contracciones espontáneas en ratas preñadas. En ratones gestantes, OBE022 oral
retrasó RU486-
parto inducido. OBE022 ejerció efectos sinérgicos en combinación con nifedipina en el
retraso de la administración. Por lo tanto, OBE022 en combinación con los tocolíticos
existentes puede ser una estrategia más efectiva para prevenir o retrasar el parto
prematuro.
En contraste con la indometacina, OBE022 no altera la dinámica renal en conejos
recién nacidos, no cierra el DA en ratas fetales y no inhibe la agregación plaquetaria
humana. Por lo tanto, la OBE022 puede representar un candidato clínico seguro para
el tratamiento del parto prematuro; los estudios clínicos en pacientes con parto
prematuro están en curso (NCT03369262).