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ANTIHISTAMINICOS H 1

AGENTES ANTIALERGÉNICOS
Cuando un individuo previamente sensibilizado produce una respuesta
adversa a un químico extraño o a una condición física, se dice que ese
individuo tiene una alergia.

Ya sea que la reacción alérgica sea del tipo inmediato o no, el factor
precipitante involucra la interacción de dos macromoléculas, un
antígeno y un anticuerpo.
ETAPA DE INMUNIZACIÓN
Las reacciones de hipersensibilidad causan efectos crónicos y agudos:
fiebre del heno, prurito, dermatitis de contacto, urticaria, dermatitis
atópica y shock anafiláctico.

Los mastocitos contienen gránulos de histamina y su de granulación


está mediada por la IgE.
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN
ALERGIAS
AGENTES ANTIALERGÉNICOS
Los agentes antialergénicos que bloquean algunas acciones de la
histamina se conocen como antihistamínicos o más específicamente,
como antagonistas de la histamina H1 y actualmente con agonista
inversos H1.
El receptor H1 posee 2
isoformas, una activa y otra
inactiva. En estado basal (A),
existe un equilibrio entre ambas.
La acción de un agonista
(histamina) estabiliza la
conformación activa (B), mientras
que la acción de un agonista
inverso (antihistamínico H1)
estabiliza la conformación
inactiva (C).
DE AGONISTA  AGONISTA INVERSO
AGONISTA INVERSO H 1
Los antihistamínicos típicos poseen una cadena lateral de etilamina
(similar a la de la propia histamina) unida a uno o más grupos cíclicos.

Las características estructurales de los agonista inversos de los receptores


H1 se han empleado históricamente para clasificar en seis grupos
químico:
Etanolaminas
Etilendiaminas
Alquilaminas
Fenotiazinas
Piperazinas
Piperidinas
ESTRUCTURA BASE
X puede ser:
 N = Etilediaminas
 CHO = Etanolamina
 CH = Alquilaminas o monoaminopropilos

R1/R2:
 Anillos aromáticos, bencilo y heterociclos
voluminosos determinan el AGONISMO
INVERSO (por reemplazo del imidazol d la
histamina

R4/R5:
 Restos alquílicos pequeños como: ciclobutilo,
ciclopropilos, metilos y etilos
1 = El nitrógeno puede formar parte de un ciclo pequeño
2 = El nitrógeno puede formar parte de un ciclo con el pueden etileno.
3 = Se puede salificar (formación de sales)
4 = Ramificación con restos alquilo corto.
5 = Se puede formar un anillo entre R1 y R2 dando derivados de
sistemas tricíclicos
ASPECTOS IMPORTANTES
La sustitución diarílica está presente tanto en los antihistamínicos de
primera como de segunda generación y es ESENCIAL PARA LA
FINIDAD DEL RECEPTOR H1.

Los dos sistemas aromáticos pueden estar unidos, pero siempre deben
ser no coplanares (no en el mismo plano) para una interacción
efectiva con el receptor.
Muchos tiene sustituyentes en los anillos arilos (que generalmente son
bencenos) y esto influye en su potencia y biodisponibilidad.

En la mayoría de los de primera generación el nitrógeno terminal es


un grupo dimetilamino, pero también puede ser parte de una
estructura heterocíclica (piperazina, propilaminas).

En todos los casos el grupo amino es básico (pKa: 8.5-10), por lo que
se presume que está protonado cuando se une al receptor (en el sitio
aniónico).

Importante para el desarrollo de formas farmacéuticas sólidas


(formción de sales).

La típica cadena carbonada de los antagonistas H1 consiste en dos o


tres atómos (5-6 Å)
AGONISTAS INVERSOS H 1
Para que un compuesto exhiba actividad agonista inversa
estereoselectiva, el centro asimétrico debe estar localizado en el
carbono al cual las funciones aromáticas están unidas.

Isómeros geométricos (cis y trans) han sido sintetizados para evaluar


los requerimientos estereoquímicos para la actividad agonista inversa
H1 y han sido investigados para definir la conformación
biológicamente activa requerida para la interacción con el receptor
H1.
QSAR DE AGONISTAS INVERSOS H 1
Para la unión a recetor es esencial:
Grupo amino básico: unión sitio aniónico del
receptor.
Un anillo aromático (anillo cis)
Grupo hidrofóbico: en la posición trans

Factores hidrófilos y estéricos son importantes para


la unión del anillo trans al receptor.

Interacción: el grupo amino básico de la


cadena lateral se colocaría sobre el
receptor H1, de modo análogo al grupo
amino de la cadena lateral de la histamina,
mientras que la porción aromática ocuparía
una zona accesoria y asimétrica del
receptor dando lugar a su bloqueo de
forma estereoselectiva.
PERSPECTIVAS DE ANTIHISTAMICOS H1
Generalmente, los antihistamínicos de primera y segunda generación
son sustancialmente más lipofílicos que los agonistas histamínicos
endógenos. Esto debido a la presencia de dos anillos arilos y los
sustituyentes en el grupo amino (esto refleja las diferencias
estructurales para una acción antagonista-agonista inverso- contra
una agonista).

El principal objetivo en la investigación de antihistamínicos se ha


centrado en desarrollar nuevos fármacos con mayor afinidad a los
receptores H1 y disminuir las acciones no deseadas sobre el SNC.
REA: SUSTITUYENTES Ar1 Y Ar2
Indispensable el “bulto” para actividad antagonista.

Dos anillos aromáticos: fenilo, bencilo o isóstero.

Si están unidos no coplanares.

Sustitución p- con pequeños grupos lipofílicos aumenta potencia y


disminuye metabolismo.

Sustituyentes m-, o- disminuyen actividad antihistamínica.


REA
Cadena conectora
Separar N de anillos por 5-6 Å
Saturada, insaturada, ramificada o parte de un anillo
Ramificación disminuye potencia antihistamínica, excepto en fenotiacinas.

Amina
Básica, aceptar protón a pH fisiológico
Cuaternización no aumenta efecto antihistamínico pero si anticolinérgico.
Puede ser incorporado a un heterocíclico
Configuración dimetílica óptima
Sustituyentes mayores disminuyen potencia antihistamínica, factores
estéricos.
RECAPITULANDO
COMPARACIÓN ENTRE 1A. Y 2A. GENERACIÓN
Primera Generación Segunda Generación
Sistema
Mayor Penetración al Menor penetración al
Nervioso
SNC SNC
Central
Mayor efecto Menor posibilidad de
Efecto Sedante
sedante (50%) sedación (7%)
Mayor probabilidad
de bloqueo de
Efectos Pocos efectos
receptores
autonómicos autonómicos
autonómicos (alfa,
Ach), serotonina
Metabolismo por Metabolismo por
Metabolismo enzimas citocromo CYP3A4
microsomales
Vidas medias más Vidas medias más
Vida Media
cortas prolongadas
Los antihistamínicos de primera generación contienen anillos
aromáticos y sustituyentes alquil que los hacen lipofílicos, lo que
explica su capacitad para cruzar la BHE.

Esto se ha intentado evitar suprimiendo o añadiendo radicales en la


estructura molecular.

Mequitazina

Dimetotiazina
ASPECTOS FARMACOLÓGICOS
Tratamiento sintomático de rinitis alérgica, urticaria. Alivia los
síntomas, no curan, ni previenen ciertas enfermedades.

Eteres aminoalquílicos y fenotiazinas tiene acciones antieméticas.

Píldoras para ayudar a dormir.


OJO

El grupo etilamina, común a los antihistamínicos,


también es compartido por muchos anticolinérgicos y
bloqueadores adrenérgicos, por lo que estos
compuestos tienen efectos antidopaminérgicos,
antiserotoninérgicos y antimuscarínicos, que en muchos
pacientes resultan indeseables, aunque también se
han utilizado con fines terapéuticos.
R1
N
X R2
H3C CH3
S
NH2 H3C
CH3
N O CH3
CH3
H O NH
N
H O CH3
OH

Antagonistas muscarínicos Bloqueantes beta


NH

Agonistas dopaminérgicos

CH3
N
H3C
R1
Antihistamínicos
N Cl N
X R2 N
S

Antagonistas dopaminérgicos N
H

CH3
Agonistas
NH adrenérgicos
CH3
H3C O
N
H3C CH3 O
H3C H C CF3 N+
3 O H3C O NH2

Analgésicos centrales Antidepresivos Agonistas muscarínicos


REA - Aminoalquiléteres

Los restos en R1 y R2 como halógenos,


metilos o metoxilos disminuyen la afinidad
anti-H1 y aumenta la anticolinérgica. N indispensable terciario o
parte de un ciclo: difenpiralina y
En R3 aumentan la afinidad anti-H1, meclastina.
disminuyendo los efectos anticolinérgicos no R3
deseados. R2 Cuaternización del N: No aumenta
los efectos antiH1

R1 CH3
N
O CH3

Cambio por un 2-piridilo aumenta la


afinidad antiH1 pero por un 2-tienilo
la disminuye

Cambio por S. El tioéter derivado disminuye la afinidad


antihistamínica pero aumenta la anticolinérgica

LOS ANILLOS AROMÁTICOS PARA UNA ACCIÓN ANTI-H1


ÓPTIMA
DEBEN SER NO COPLANARES
REA - Aminoalquiléteres

N
N
CH3
CH3
O
O CH3
Cl
N N
Difenhidramina, antiH1 con efectos CH3 H3C
sedantes.
S(-)Doxilamina, isómero más activo Clemastina o Carbinoxamina
S(+) es 4 veces más activo

La presencia del 2-piridilo aumenta la actividad antiH1.


N
La introducción de un metilo genera un carbono asimétrico o quiral, con lo que la actividad
O anti-H1 pasa a ser estereoselectiva.
CH3
El Cloro en para en el anillo aromático, aumenta la duración de acción ya que es
desactivante de la p-hidroxilación en el metabolismo del fármaco.
Orfenadrina (relajante muscular)
2-metilo, disminuye la actividad antiH1
y aumenta la anticolinérgica.

Ebastina
AntiH1 de segunda generación. Es no sedativo.
También inhibidor de la sutancia P, Inhibidor del factor de agregación
plaquetaria (PAF). Utilizado en el tratamiento de la rinitis alérgica.
ÉTERES AMINOALQUÍLICOS
(ETANOLAMINAS)
Los más activos tienen un largo de cadena de dos carbonos.

La cuaternización del nitrógeno de la cadena lateral no siempre de


compuesto activos.

Ópticamente activos

Los fármacos de este grupo actividad anticolinérgica significativa,


aumenta la acción bloqueadora H1 en las secreciones exócrinas.

Provocan somnolencia. Los efectos colaterales gastrointestinales son


bajos.
ÉTERES AMINOALQUÍLICOS
(ETANOLAMINAS)
Clorhidrato de difenhidramina (molécula prototipo) :
Como antihistamínico se utiliza en urticaria, rinitis
estacional y dermatitis. Además tiene acciones
antieméticas, antitusivas y sedativas.
Se utiliza como anticolinérgico y sedante a dosis
bajas. CH3

N .Cl
O CH3
Dimenhidrinato
Se utiliza para náusea, causada por el movimiento de
un vehículo (cinetosis) y la náusea del embarazo.

CH3
O N N
CH3
Cl
N N CH3
H3C N
O
O H
Doxilamina succinato:
Potencia comparada a difenhidramina. Indicado en el
tratamiento de síntomas de rinitis estacional, pero se
usa como sedante.
No debe usarse con alcohol u otros depresores del
SNC
Clemastina fumarato
Dos centros quirales (configuración R).
Larga duración de acción.
Estructuralmente similar a clorfenoxamina
(bloqueante colinérgico central), por lo que tiene
actividad antimuscarínica.
ETILÉNDIAMINAS

Caracterizadas por la presencia de un átomo de


nitrógeno y una cadena de dos átomos de carbono
como unión entre los dos grupos arilos y la molécula
amino terciaria.
REA - Etilendiaminas

CH3
N
CH3 Puede formar
parte de un ciclo:
N Etilendiaminas
Reemplazo Isómero de piperazínicas
bioisostérico posición

R1 R3
R2

Cambio por:
2-piridilo: Aumenta la afinidad antiH1 con
menores efectos adversos. (Tripelenamina).

Por un 2-tienilo: disminuye la afinidad Los restos en R3 aumentan la afinidad


antiH1 en cualquiera de los 2 anillos. antiH1. Por ejemplo, un metoxi en
posición 4 (Pirilamina).

Aquellos restos situados en R1 y R2 en


el anillo aromático la disminuyen.

También la posición R3 ocupada


proteje al compuesto de la
N Fenbenzamina R1,2,3 = H hidroxilación aromática.

N CH3
H3C
ETILÉNDIAMINAS

En todos los compuestos el grupo amino terminal


es significativamente más básico que el átomo
unido al grupo diario.

Entre los primeros que se utilizaron pero por sus


efectos depresores sobre el SNC y los efectos
gastrointestinales han sido desplazados.
REA – Etilendiaminas piperazínicas (Benzihidrilpiperazinas)

R1

Alquilación Formación de N N R3
anillo

R2

El sistema piperazínico aumenta la rigidez entre los dos nitrógenos


R3 de las etilendiaminas. Comparten la REA de las familias anteriores,
R1 y R2=H
pero pueden cambiar los requerimientos de R3.
Bencilciclizina
CH3 R1
R1=Cl y Con 2 centros básicos
R2=H capaces de protonarse.
Meclizina Disminuyen los efectos
depresores sobre SNC.
CH3 R1=Cl y N N CH3
R2=H R1, R2 = H y R3 = CH3
CH3
H3 C Buclizina Ciclizina

R1 y R2=H Se ha encontrado para éstos compuestos:


Cinarizina R2 Lento comienzo de acción. Mayor duración
de acción, mayor potencia y baja
toxicidad.
PIPERACINAS

Tienen la característica de un lento inicio de acción y


larga duración.

Son antihistamínicos moderadamente potentes, pero


con poca incidencia de sedación, sin embargo
pueden afectar el estado de alerta mental.

Actividad periférica y antimuscarínica por lo que


poseen efectos antieméticos y antivértigo.
Utilizado para mareos
Efectos teratogénicos
Clorhidrato de hidroxicina (Atarax ®)

Tranquilizante menor, antiemético y


antipruriginoso
REA – Propilaminas
CH3 CH3 CH3
N N N
CH3 CH3 CH3

N CH N
Reemplazo Isómero de posición
bioisostérico
N terciario o
participando de un
ciclo.
R Por ejemplo:
Carbono asimétrico. La actividad Triprolidina y
antiH1 se hace estereoselectiva. Cicliramina.
Los derivados dextrógiros son los
más activos.
Primera generación:
Basándose en la observación de que el reemplazo de un resto R = H. Feniramina.
fenilo de la difenhidramina por un 2-piridilo, da lugar a un R = Cl. Clorfeniramina, 20
derivado de mayor índice terapéutico, se ensayan Feniramina, veces más potente que el
prototipo de la familia. prototipo.

HO CH3
Segunda generación:
Con efectos adversos a nivel cardíaco. CH3
Por oxidación a grupo carboxílico de CH3
uno de los metilos del resto terbutilo, N
se obtuvo un derivado sin efectos OH Terfenadina
tóxicos: Fexofenadina
PROPILAMINAS
Se conocen generalmente con el nombre de
feniraminas.

Tienen grupos fenil y 2-piridil como sustituyentes arilo


y un grupo dimetilamino terminal.

Difieren en el sustituyente fenilo en la posición para.

Las feniraminas halógenas son significativamente más


potentes y tienen una duración de acción larga.
Son los más potentes agonista inversos H1; producen
menos somnolencia.

Poca acción antiemética.

Poseen cierta actividad anticolinérgica, sin embargo


es menos que la de los éteres aminoalquílicos y
fenotiazinas.

El isómero dextrorotatorio de las feniraminas exhiben


mayor potencia que el levorotatorio.
REA – Derivados tricíclicos
Y X Y
N S Fenotiazinas

N X
CH S
Tioxantenos
C= S
Complicación molecular
N N
R2 R1 R2 R1
C= CH=CH Dibenzocicloheptenos
Dibenzocicloheptanos
C= CH2-CH2

Provienen de la farmacomodulación de las etilendiaminas

S Primer representante del grupo son las


Fenotiazinas
N

Fenetazina. Descubierta en 1945.


N PROTOTIPO ESTRUCTURAL
H3C CH3
N,N-dimetil-2-(10H-fenotiazin-10-il)-etanamina
REA – Derivados tricíclicos
S
La ramificación de la cadena etilénica:
Duplica la actividad antiH1 con respecto a la Fenetazina
N pero aumenta la acción sedante y anticolinérgica,
observándose xerostomía, visión borrosa, estreñimiento
H3C retención urinaria, entre otras.
Prometazina
N AntiH1 - antiemético
H3C CH3

S S S

N N N

H3C
Homología CH3
H3C N CH3 N N
CH3
CH3 CH3
Etopropazina
Dietazina La elongación de la cadena lateral por
homología a 3 carbonos da compuestos con
AntiH1 y Antiparkinsoniano: acción tranquilizante - neutoléptica -
Actividad antiparkinsoniana debida al aumento de la antipsicótica.
acción anticolinérgica central resultante del agregado de Promazina: Tranquilizante, antiemético con
los restos etilo. efecto secundario antiH1.
FENOTIAZINAS
Se obtienen uniendo en posición orto los anillos aromáticos de la
estructura general antihistamínica, son compuestos muy potentes.

Clorhidrato de prometazina
Tiene actividad tranquilizante y antiemético, potencializa la acción de
analgésicos y sedantes.

Se ha sugerido utilizarlo como antipsicótico.


REA – Derivados tricíclicos
DIBENZOCICLOHEPTENOS Y
DIBENZOCICLOHEPTANOS
Análogos de las fenotiazinas.
Cicloheptadina: actividad antihistamínica y
antiserotonínica, utilizado como antiprurítico.
Para rinitis, conjuntivitis alérgica
Prevención migraña
Sedación
Azatadina
Antihistamínicos potentes de sedación y
potencial anticolinérgico moderado y poca
actividad antiemética.
REA – Derivados tricíclicos

De forma adicional, a la farmacomodulación de los sistemas tricíclicos con respecto a la cadena


lateral alquílica, la relación geomética de los 3 ciclos fusionados permite también modificar las
propiedades farmacológicas
R
X

R1 CH3 CH3
R2 R1 N N N
N R2 H3C H3C

N N GAE N
N

S S

Antihistamínicos Neurolépticos Antidepresivos Antidepresivos


y
Neurolépticos
AGONISTAS INVERSOS H 1 DE SEGUNDA
GENERACIÓN
Similitudes farmacológicas más que estructurales.

Desarrollados como agonistas inversos, selectivos de los receptores


H1 con relativa alta potencia.

Efecto antihistamínico prolongado.

Poca afinidad por sitios muscarínicos, adrenérgicos y


serotoninérgicos.

Más importante: pocos efectos de sedación por su poca


penetración al SNC
MEDIDAS PARA REDUCIR ABSORCIÓN A
TRAVÉS DE LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA
1. Agregar grupos polares o altamente ionizables para disminuir
el coeficiente de partición lípido/agua, disminuyendo
habilidad para atravesar barreras lipídicas.
2. Crear un compuesto altamente soluble, con alto coeficiente de
partición lípido/agua, con los siguientes efectos:
a) Baja solubilidad en agua, x lo que baja concentración en la sangre, por lo
tanto bajo gradiente de concentración, resultando en bajo pasaje a través
de la BHE.
b) Aumento de la unión con proteínas, lo que a la larga disminuye gradiente
de concentración, disminuyendo la cantidad de fármaco libre.
c) Una vez el fármaco difunde a través de la bicapa lipídica queda
secuestrado en el ambiente lipídico. No pasará dentro de la célula.

3. Crear un zwitterion que tiene baja habilidad para atravesar


BHE.
REA – Monoaminopropilos, Segunda Generación

Homología superior y formación de anillo.

N
Tripolidina: la
H Formación de dobles enlaces
actividad será
Adopta isomería geométrica.
dependiente del
N isómero.
CH3

Un ácido carboxílico a
pH fisiológico es
N Acrivastina: Derivado de la altamente ionizable y
H tiene dificultad de a
Triprolidina, en el que se ha
travesar BHE. La forma
N CH3 introducido un grupo no ionizada tiene un log
carboxivinilo sobre la piridina. P de 2.83, pero la forma
ionizada tiene un log P
COOH de 0.33
REA – Etilendiaminas de segunda generación

Mayor selectividad hacia receptores H1 periféricos, con menor o nulo efecto sedante y
anticolinérgico.
H
N
N
N
N OCH3
Astemizol y Terfenadina
Molécula polar que no atraviesa la BHE, por
lo que no alcanza receptores centrales.
Retirado del mercado por sus efectos
F
adversos a nivel cardíaco.

Ketoconozol y Eritromicina inhiben su


metabolismo, aumentando su
concentración en sangre y por lo
tanto su cardiotoxicidad.
Reemplazado por Fexofenadina
(1998) Metabolito activo de terfenadina
Por su ácido carboxílico, existe como un zwitterion lo que le
disminuye su solubilidad.
ANTAGONISTAS H1 DE SEGUNDA
GENERACIÓN
LORATADINA
La sustitución del grupo básico
con una función neutral le
permite la acción antihistamínica
sin afectar el SNC.
introducción de un Cl y un grupo
carboxietilo aumenta potencia.
No sedante, sin efectos
anticolinergicos. Potencia
comparable con astemizol y
mayor que la terfenadina.
DESLORATADINA
 La desloratadina es el metabolito principal de la loratadina, por
procesos oxidativos. Antagonista de la histamina de acción prolongada,
no sedante, con actividad selectiva en el receptor H1 periférico.

 La desloratadina bloquea de forma potente y selectiva el receptor H1


de la histamina, por lo que inhibe la producción o liberación de varios
mediadores de la inflamación.

 En el bloqueo de los receptores H1, es 200 veces más potente que


loratadina y fexofenadina, en reparaciones "in vitro“ de células
bronquiales humanas.
CETRICINA
Metabolito ácido primario de la hidroxizina, relativamente polar no
atraviesa la barrera hematoencefálica
Ventaja: una sola dosis al día, con rápido inicio de acción y mínimos
efectos sobre el SNC.

H
O

Cl C N N
O OH
REA – Etilendiaminas piperazínicas de segunda generación

Cl Cl

N N Oxidación N N
O O
COOH
OH

Hidroxizina. Cetirizina: No cruza BHE,


Tranquilizante menor por la introducción del
sin provocar sueño. grupo carboxílico.

Oxatomida: acciones anti-H1, anticinetósica,


anticolinérgica, acción estabilizadora del
mastocito, vía inhibición de la sustancia P.
Comercializada como profiláctico en el asma.
CETRICINA
Metabolite ácido primario de la hidoxizina, relativamente polar no
atraviesa la BHE

Ventaja: una sola dosis al día, con rápido inicio de acción y mínimos
efectos sobre SNC (por ser zwitterion)

No tiene efectos sobre el ritmo cardíaco cuando se administra con


antifúngicos imidazólicos o antibióticos macrólidos.

Puede provocar somnolencia relacionada con la dosis. Además fatiga,


sequedad de la boca, faringitis y mareos.

No se recomienda en pacientes con insuficiencia renal


ESTABILIZADORES DE LOS MASTOCITOS
Cromoglicato sódico
Usado como tratamiento profiláctico del asma bronquial y
para prevenir el broncoespasmo inducido por el ejercicio.
Utilizado en forma nasal en caso de rinitis y en forma oral
para el tratamiento de mastocitosis.
También se utiliza a nivel oftálmico
ANTIHISTAMÍNICOS CON ACCIÓN DOBLE
Azelastina clorhidrato
Se utiliza en preparaciones oftálmicas
Reacciones adversas: picazón de los ojos, sabor amargo,
dolor de cabeza
No utilizarse durante el embarazo ni en período de
lactancia
EL ANTIHISTAMÍNICO IDEAL
Absorción no influida por alimentos
Sin interacciones medicamentosas
Elevada afinidad por el receptor H1
Enlace específico y persistente

Principio activo de elevada eficacia sin efectos


secundarios no deseados