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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE CHIAPAS

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA


“DR. MANUEL VELASCO SUÁREZ”
CAMPUS II

BIOQUÍMICA MÉDICA

“ENSAYO: LA DIFERENCIA EN LA REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS Y


DEGRADACION DEL GLUCÓGENO HEPÁTICO Y MUSCULAR”

CATÉDRATICO:
MTRO. BENJAMÍN TONDOPÓ DOMÍNGUEZ

MARIO BACILIO ESCOBEDO

MODULO: 2 GRUPO: A

TUXTLA GUTIÉRREZ, CHIAPAS, 6 DE MAYO DE 2019


ÍNDICE

INTRODUCCIÓN .............................................................................................................................. 2
DIFERENCIA DE LA SÍNTESIS Y DEGRADACAIÓN DEL GLUCÓGENO HEPÁTICO Y
MUSCULAR ...................................................................................................................................... 3
A. Algo de historia ..................................................................................................................... 3
B. Importancia biomédica......................................................................................................... 3
C. Estructura del glucógeno................................................................................................. 4
D. Funcion del glucógeno..................................................................................................... 5
E. Síntesis de glucógeno (glucogénesis) .............................................................................. 8
1. Biosíntesis de la UDP-glucosa ....................................................................................... 9
2. Reacción de la glucógeno sintasa ................................................................................. 9
3. Elongación de las cadenas de glucógeno por acción de la glucógeno sintasa.... 10
4. Formación de las ramas ................................................................................................ 10
F. Degradación del glucógeno (glucogenólisis) ................................................................. 12
G. Trastornos del metabolismo del glucógeno................................................................ 14
H. El AMP cíclico integra la regulación de la glucogenólisis y glucogénesis ............. 16
1. El control de la glucógeno fosforilasa difiere entre el hígado y el músculo ........... 17
2. El cAMP activa la glucógeno fosforilasa ..................................................................... 17
3. El ca2+ sincroniza la activación de la glucógeno fosforilasa con la contracción
muscular................................................................................................................................... 18
4. La glucogenólisis en el hígado puede ser independiente de cAMP ....................... 18
5. La proteína fosfatasa-1 desactiva a la fosforilasa de glucógeno ............................ 18
6. Las actividades de la glucógeno sintasa y fosforilasa están reguladas de
manera recíproca.................................................................................................................... 19
CONCLUSIÓN ................................................................................................................................ 20
BIBLIOGRAFÍA .............................................................................................................................. 22
INTRODUCCIÓN
La energía es vital y fundamental para la vida humana. La glucosa es el elemento
esencial para generar energía en nuestro cuerpo ya que es el combustible de todas
nuestras células, por lo que tener niveles adecuados en nuestra sangre en una de
las tareas de nuestro metabolismo de nuestro cuerpo. Sean células con
mitocondrias o sin ellas todas utilizan la glucosa como la fuente de energía. Dicha
glucosa se puede obtener de tres fuentes principales: como principal la dieta, en
especial los carbohidratos, polisacáridos, monosacáridos, disacáridos, sin embargo,
esta es esporádica ya que solamente se aportan en el momento que las ingerimos.
También la gluconeogénesis, que es la glucosa que genera nuestro cuerpo a partir
de otros sustratos que existen en nuestro metabolismo. Esta síntesis de glucosa
puede ser mantenida, sin embargo, ante una disminución en los niveles en sangre
de glucosa la síntesis es lenta lo que pone en peligro el equilibrio metabólico. Y
como ultimo el glucógeno, que lo describe mejor Ferrier “Por tanto, el organismo ha
desarrollado mecanismos para almacenar glucosa en una forma rápidamente
movilizable, a saber, el glucógeno”. (Ferrier y Harvey 2018) es la mejor y rápida
forma de obtener glucosa ante un requerimiento. Este azúcar, es un almacén de
energía potencial que mantiene nuestro cuerpo, en el hígado y riñón, así también
como en los musculos. Aunque son similares en su estructura química, cada
almacén de glucógeno tiene funciones diferentes para acciones y requerimientos
diferentes en el mantenimiento metabólico de glucosa. El glucógeno como “principal
carbohidrato de almacenamiento en animales” (Murray, y otros 2018) es de interés
saber cuál es el proceso para la síntesis en el hígado y en los musculos. Este trabajo
trataré de mostrar las principales diferencias en sus funciones, su síntesis, así como
su estructura y degradación.
DIFERENCIA DE LA SÍNTESIS Y DEGRADACAIÓN DEL GLUCÓGENO
HEPÁTICO Y MUSCULAR

A. Algo de historia

A finales de los años 1950, el bioquímico argentino Luis Leloir descubrió la uridina
difosfato glucosa, habitualmente denominada UDP-glucosa o UDP-Glc. Aunque
ahora se sabe el papel que desempeña la UDP-glucosa en el metabolismo de la
galactosa su primera función conocida fue la de sustrato de la biosíntesis de
glucógeno. La enzima que interviene, la glucógeno sintasa, es un tetrámero,
estrechamente unido a los gránulos intracelulares de glucógeno

B. Importancia biomédica

Como ya hemos dicho, el glucógeno es el principal carbohidrato de almacenamiento


en los animales, el ser humano catalogado como uno de ellos, utiliza de igual forma
este almacén como destino de la glucosa. Es este pues un “polímero de glucosa
con uniones α (1→4) muy ramificado” (Mathews, Van Holde y Ahern 2002) en otras
palabras es un polisacárido formado a partir de α-D-glucosa. Con esto también nos
lleva a considerar como empiezan la síntesis de los polisacáridos, como el
glucógeno, y nos da un panorama del mecanismo que se utiliza en la síntesis de los
enlaces glucosídicos. La ubicación de nuestro almacén de glucosa en nuestro
cuerpo tiene dos destinos principales: el hígado y los musculos, y también unas
“cantidades modestas en el cerebro” (Murray, y otros 2018) así como “la mayoría
de las demás células almacenan pequeñas cantidades de glucógeno para su propio
uso” (Ferrier y Harvey 2018). El hígado y el musculo esquelético contienen los
mayores depósitos de glucógeno. Aunque cabe aclarar que el contenido de
glucógeno en hígado es mayor que en los musculos, sin embargo, que por que hay
más masa muscular en nuestro cuerpo es lógico que la mayor parte de glucógeno
corporal estén en dichos órganos. Es importante mencionar las cantidades del
glucógeno hepático y muscular, y aquí cito a la autora Ferrier “Aproximadamente
400 g de glucógeno constituyen del 1% al 2% del peso fresco del músculo en reposo
y 100g de glucógeno constituyen hasta el 10% del peso fresco de un hígado de un
adulto bien alimentado” (Ferrier y Harvey 2018). Y con esto comprobamos que,
aunque hay más glucógeno en los musculos de forma separada, el hígado está
constituido de una mayor cantidad en proporción. y de manera sintetizada las
funciones, el glucógeno muscular proporciona una fácilmente disponible de glucosa
1-fosfato para la glucolisis dentro del musculo en sí y el glucógeno hepático es un
almacén de glucosa y mantiene la concentración de glucosa en sangre durante el
ayuno.

C. Estructura del glucógeno

El glucógeno, la forma de almacenar la glucosa, es un polisacárido ramificado de


glucosa compuesto por cadenas de glucosilo enlazadas por enlaces glucosídicos α
1→4 con ramificaciones con una unión α 1→6, cada 8 o 10 residuos. Para poder
entender lo que acabamos de leer es importante mostrar la siguiente imagen (Ferrier
y Harvey 2018)
Una sola molécula de glucógeno puede tener una masa molecular de hasta 108 Da.
(Ferrier y Harvey 2018) con todos estos datos podemos imaginarnos la forma y
conformación de las moléculas por lo que son de muy alto peso. En una molécula
de esta estructura muy ramificada solo uno un residuo de glucosilo tiene un carbono
anomérico que no esta enlazado a otro residuo de glucosa. Este carbono anomérico
se une a la proteína glucogenina, que hablaremos con mayor detenimiento después
en la síntesis, al inicio de la cadena. Estos extremos de cadena se denominan
extremos no reductores, y como su nombre lo dice son la ultima parte de cada
ramificación. La estructura ramificada hace posible una rápida degradación y
síntesis de glucógeno por que las enzimas pueden trabajar de forma simultanea
sobre diversas cadenas de múltiples extremos no reductores.

D. Funcion del glucógeno

Como mencionamos antes el glucógeno se encuentra en casi todos los tipos


celulares y en los que funciona como reserva de unidades de glucosilo para la
generación de ATP. Sin embargo, hablaremos específicamente de las funciones de
los dos principales. Es aquí donde empiezan a diferenciarse las funciones de estos
dos principales tipos de glucógeno, cuando hablamos del glucógeno del musculo su
funcion es servir como reserva de combustible para la síntesis de trifosfato de
adenosina o mejor conocido como ATP durante la contracción muscular, eso quiere
decir que a demanda del movimiento que se genera, como ejercicio. Ahora si
hablamos del glucógeno hepático es muy diferente, dado que obtiene la mayor parte
de su energía metabólica de la oxidación de los ácidos grasos, su funcion es muy
distinta, es mantener la concentración de glucosa en sangre como fuente para otros
tejidos para su catabolismo, eso quiere decir mantener el nivel metabólico de
glucosa para todo el cuerpo. O como lo explica mejor Mathews “El hígado actúa
fundamentalmente como un “glucostato”, detectando las concentraciones de
glucosa sanguínea y ajustando consecuentemente la síntesis y degradación del
glucógeno” (Mathews, Van Holde y Ahern 2002). Para cumplir esta funcion el hígado
contiene reservas de glucógeno relativamente elevadas en proporción, como
dijimos anteriormente Un ejemplo de esto es ante un ayuno en sus primeras etapas,
que se agotan las reservas hepáticas, a diferencia del glucógeno muscular que no
se ve afectado por periodos cortos de ayuno y solo disminuye moderadamente en
el ayuno prolongado. Con todo lo dicho y citado se da por entendido que la función
del glucógeno muscular es dar energía y el del hepático es mantener el equilibrio.
Hablando más a fondo el glucógeno se degrada sobre todo en glucosa 1-fosfato,
que se convierte en glucosa -fosfato o abreviado G6P. En el musculo esquelético y
en otros tipos de células la G6P entra en la vía glucolítica. El glucógeno es una
fuente de energía sumamente importante para el musculo esquelético cuando las
demandas de ATP son muy altas y cuando la G6P se usa con rapidez en la glucolisis
anaeróbico. Es una fuente de emergencia de combustible que provee glucosa para
la generación de ATP en la ausencia de oxígeno o durante un flujo sanguíneo
restringido. En general, la glucogenólisis, la destrucción de glucógeno y la glucolisis,
la destrucción de la glucosa, se activan de forma conjunta en estas células.

“La concentración de glucógeno en el hígado es de alrededor de 450 mM después


de una comida; disminuye a alrededor de 200 mM tras ayuno de toda la noche;
luego de 12 a 18 horas de ayuno, el glucógeno hepático está agotado casi en su
totalidad. Si bien el glucógeno hepático no produce de manera directa glucosa libre
(porque el músculo carece de glucosa 6-fosfatasa), el piruvato formado mediante
glucólisis en el músculo puede pasar por transaminación hacia alanina, que se
exporta desde el músculo y se usa para gluconeogénesis en el hígado”. (Murray, y
otros 2018) El glucógeno realiza funciones diversas en el hígado mas que en el
musculo esquelético u otros tejidos. El glucógeno hepático es la primera e inmediata
fuente de glucosa para el mantenimiento de las concentraciones sanguíneas de
glucosa. En el hígado la G6P que se genera a partir de la degradación de glucógeno
se hidroliza hasta glucosa a través de la glucosa 6-fosfatasa, una enzima que esta
presente solo en el hígado y los riñones, esto es sumamente importante por que de
esto depende la degradación del glucógeno una fuente de glucosa sanguínea que
se desplaza con rapidez conforme la dietética decrece, o a medida que el ejercicio
incrementa el consumo de la glucosa sanguínea por los musculos. “En el hígado, la
velocidad máxima de síntesis y de degradación del glucógeno son
aproximadamente iguales, mientras que en el músculo la velocidad máxima de
glucogenólisis supera a la de síntesis de glucógeno en unas 300 veces” (Mathews,
Van Holde y Ahern 2002) para poder entender mejor se muestran las siguientes
imágenes: superior (Ferrier y Harvey 2018), inferior (Murray, y otros 2018)

Estas combinan perfectamente lo antes mencionado, una la funcion principal y la


otra las rutas del metabolismo funcional.
Las vías de la glucogenólisis y la gluconeogénesis en el hígado suministran glucosa
a la sangre y, en consecuencia, el glucagón activa a esas dos vías de forma
concertada. La gluconeogénesis, la síntesis de la glucosa a partir de aminoacidos y
otros precursores gluconeogénesis, también forma G6P, de tal manera que la
glucosa 6-fosfatasa como compuerta a la sangre para ambas vías. La regulación de
la síntesis del glucógeno evita un ciclo inútil y el gasto innecesario de ATP. El ciclo
inútil se refiere a una situación en la cual un sustrato se convierte en un producto a
través de una vía, y este se transforma en el sustrato original a través de otra.
Debido a que la vía biosintética depende de energía, el ciclo inútil da lugar al gasto
innecesario de aniones de fosfato de alta energía. De esta manera, la síntesis del
glucógeno se activa cuando se inhibe la degradación del glucógeno y viceversa.

E. Síntesis de glucógeno (glucogénesis)

El glucógeno se sintetiza a partir de moléculas de α-D-glucosa. El proceso tiene


lugar en el citosol y requiere energía suministrada por el ATP (para la fosforilación
de glucosa) y el trifosfato de uridina (UTP). Para conocer mejor esta molécula se
muestra su estructura química: (Ferrier y Harvey 2018)
1. Biosíntesis de la UDP-glucosa

“La α-D-glucosa unida al difosfato de uridina (UDP) es la fuente de todos los


residuos glucosilo que se van añadiendo a la molécula de glucógeno en crecimiento”
(Ferrier y Harvey 2018) Revisemos en primer lugar de qué forma se sintetiza el
sustrato UDP-Glc (Uridina difosfato glucosa) a partir de la glucosa sanguínea. La
glucosa se transporta dentro de las células mediante una proteína unida a la
membrana, el transportador de glucosa. Esta se fosforila por la hexoquinasa o la
glucoquinasa, al igual que en la glucólisis, la glucosa se fosforila hacia glucosa 6-
fosfato, lo cual es catalizado por la hexocinasa en el músculo y la glucocinasa en el
hígado, para dar glucosa-6-fosfato, que se isomeriza a glucosa-1-fosfato por la
fosfoglucomutasa. La enzima UDP-Glc pirofosforilasa, cataliza entonces la síntesis
de UDP-glucosa. La reacción se decanta en una sola dirección gracias a la rápida
fragmentación enzimática del pirofosfato a ortofosfato, catalizada por la
pirofosfatasa. “La hidrólisis del pirofosfato produce unos 30 kJ/mol en condiciones
estándar”. (Mathews, Van Holde y Ahern 2002) “La UDPGlc pirofosforilasa tiene una
Km baja para la glucosa 1-fosfato, y está presente en cantidades relativamente
grandes, de modo que no es un paso regulador en la síntesis de glucógeno”
(Murray, y otros 2018)

2. Reacción de la glucógeno sintasa

La UDP-glucosa es el donador de un residuo glucosilo al extremo no reductor de


una rama de glucógeno, que debe tener como mínimo una longitud de cuatro
unidades de glucosa. La glucógeno sintasa es una glucosiltransferasa, una enzima
que transfiere una unidad de azúcar activada a un grupo hidroxilo de azúcar no
reductor. La reacción genera un enlace glucosídico α 1→4 entre el carbono 1 del
grupo glucosilo que entra y el carbono 4 del residuo de glucosa del extremo de la
cadena de glucógeno. La enzima continúa añadiendo residuos de glucosa de
manera sucesiva al grupo 4-hidroxilo del extremo no reductor. “Dado que la UDP-
Glc es un compuesto de energía elevada, la reacción de la glucógeno sintasa es
exergónica, con un valor de ∆G°´ de aproximadamente –13.4 kJ/mol” (Mathews,
Van Holde y Ahern 2002). La glucógeno sintasa es responsable del establecimiento
de los enlaces α 1→4 en el glucógeno. Esta enzima no puede iniciar la síntesis en
cadena usando glucosa libre como aceptor de una molécula de glucosa de la UDP-
glucosa. En cambio, sólo puede alargar cadenas de glucosa ya existentes. Por
consiguiente, un fragmento de glucógeno puede servir como cebador en células
cuyas reservas de glucógeno no están totalmente agotadas. En ausencia de un
fragmento de glucógeno, una proteína llamada glucogenina puede actuar como
aceptor de residuos de glucosa de la UDP-glucosa. El grupo hidroxilo de la cadena
lateral de una tirosina específica actúa como el sitio al que se une la unidad glucosilo
inicial. La reacción está catalizada por la misma glucogenina (autoglucosilación). La
glucogenina cataliza a continuación la transferencia de las siguientes moléculas de
glucosa desde la UDP-glucosa, produciendo una cadena glucosídica corta con
enlaces α 1→4. Esta cadena corta sirve como cebador y es susceptible de alargarse
por acción de la glucógeno sintasa.

3. Elongación de las cadenas de glucógeno por acción de la glucógeno


sintasa

La elongación de una cadena de glucógeno requiere la transferencia de glucosa


desde la UDP-glucosa al extremo no reductor de la cadena en crecimiento,
formando un nuevo enlace glucosídico entre el hidroxilo anomérico del carbono 1
de la glucosa activada y el carbono 4 del residuo glucosilo. La enzima responsable
de establecer los enlaces α 1→4 en el glucógeno es la glucógeno sintasa.

4. Formación de las ramas

La síntesis de glucógeno implica tanto la polimerización de las unidades de glucosa


como la ramificación mediante enlaces α 1→6. Estas ramificaciones son
importantes porque aumentan la solubilidad del polímero y también aumentan el
número de extremos no reductores de los que puede obtenerse glucosa-1-fosfato
durante la movilización del glucógeno. Sin embargo, estas ramas no pueden
introducirse por la glucógeno sintasa. Otra enzima, denominada enzima ramificante,
aunque sería más exacto denominarla amilo-(1,4→1,6) transglucosilasa, interviene
en el proceso como se muestra en la Figura 16.10. Esta enzima ramificante
transfiere un fragmento terminal, de unos 6 ó 7 residuos de longitud, desde un
extremo de al menos 11 residuos de longitud a un grupo hidroxilo situado en la
posición 6 de un residuo de glucosa del interior del polímero. La reacción implica el
ataque nucleófilo del hidroxilo de C-6 sobre el C-1 del oligosacárido que formará la
ramificación. La reacción crea, pues, dos extremos para que continúe la acción de
la glucógeno sintasa, cuando antes sólo existía uno. El proceso de ramificación no
comporta un cambio de energía libre grande, debido a la semejanza química de los
enlaces α 1→4 y α 1→6. De forma resumida cuando la cadena en crecimiento tiene
al menos 11 residuos de glucosa de largo, la enzima ramificadora transfiere una
parte de la cadena 1 → 4 (por lo menos seis residuos de glucosa) hacia una cadena
vecina para formar un enlace 1 → 6, lo que establece un punto de ramificación. Las
ramas crecen mediante adiciones extra de unidades 1 → 4-glucosilo y ramificación
adicional.
F. Degradación del glucógeno (glucogenólisis)
La enzima que cataliza el paso limitador en la glucogenólisis es la glucógeno
fosforilasa, al catalizar la división fosforolítica de los enlaces 1→4 del glucógeno
para dar glucosa 1-fosfato. Eso quiere decir que la enzima no hace lo contrario o la
inversa de la síntesis. Además, la ruta degradativa que moviliza el glucógeno en el
hígado y en el musculo esquelético es distinta, hay diversas isoenzimas de la
glucógeno fosforilasa para cada una codificadas por genes separados. La
glucógeno fosforilasa requiere fosfato de piridoxal como su coenzima. Una
diferencia es que al contrario de las reacciones en el metabolismo de los
aminoacidos en las que el aldehído es el grupo reactivo, en la fosforilasa es el grupo
fosfato el que tiene actividad catalítica. Una vez degradado el glucógeno, el
productivo principal es como dijimo anteriormente la glucosa 1-fosfato, que se
obtiene al liberar los enlaces glucosídicos 1→4 y cabe recalcar que se libera la
glucosa libre a partir de cada residuo glucosilo unido por un enlace 1→6. La
glucógeno sintasa de los tejidos de los vertebrados es una proteína tetramérica
formada por cuatro subunidades idénticas y que tiene un peso molecular total de
aproximadamente 350 000 dalton. “Al igual que la fosforilasa, la glucógeno sintasa
se encuentra en estados fosforilados y desfosforilados, con la unión reversible de
fosfato a un residuo de serina en cada subunidad. Algunas de las fosforilaciones y
desfosforilaciones las catalizan las mismas proteína quinasas y fosfatasas que
regulan la glucogenólisis” (Mathews, Van Holde y Ahern 2002) los residuos de
glucosilo terminales de las cadenas mas externas de las moléculas de glucógeno
se eliminan de manera secuencial que mayormente quedan alrededor de cuatro
residuos de glucosa a uno u otro lado de la rama 1→6. La enzima desramificadora,
que es otra enzima que ayudara en la degradación del glucógeno tiene dos sitios
catalíticos separados en una cadena polipeptídica única. Uno es una glucano
transferasa que transfiere una unidad de trisacárido de una rama a la otra, lo que
expone el punto de ramificación 1 → 6. El otro es una 1,6-glucosidasa que cataliza
la hidrólisis del enlace de glucógeno 1 → 6 para liberar glucosa libre. Entonces
puede proceder acción adicional de fosforilasa. La acción combinada de la
fosforilasa y estas otras enzimas lleva a la desintegración completa del glucógeno.

La reacción catalizada por la fosfoglucomutasa es reversible, de modo que puede


formarse glucosa 6-fosfato a partir de glucosa 1-fosfato. Es aquí donde podemos
notar una diferencia entre la degradación en el hígado ya que en este la glucosa 6-
fosfatasa cataliza la hidrólisis de la glucosa 6-fosfato, no así en el músculo, lo que
da glucosa que se exporta, y lleva a un incremento de la concentración de glucosa
en la sangre. La glucosa 6-fosfatasa está en la luz del retículo endoplásmico liso, y
los defectos genéticos del transportador de glucosa 6-fosfato pueden causar una
variante de la enfermedad por depósito de glucógeno tipo I. Los gránulos de
glucógeno también pueden ser fagocitados por lisosomas, donde la maltasa ácida
cataliza la hidrólisis de glucógeno hacia glucosa. Esto puede ser en especial
importante en la homeostasis de la glucosa en recién nacidos, pero la falta genética
de maltosa ácida lisosomal lleva a enfermedad por depósito de glucógeno tipo II
(enfermedad de Pompe) El catabolismo lisosomal del glucógeno está bajo control
hormonal.

G. Trastornos del metabolismo del glucógeno

La serie de errores innatos del metabolismo (enfermedades de almacenamiento de


glucógeno) ocurre por insuficiencia en las enzimas de la glucogenólisis. En el
siguiente recuadro las enfermedades están numeradas del I al X y 0. Algunas
alteraciones tienen diferentes subtipos, como se indica. La glucógeno fosforilasa
muscular, la enzima reguladora clave de degradación de glucógeno, es
genéticamente diferente respecto de la glucógeno fosforilasa hepatica y por lo tanto
una persona puede tener un defecto en una y no en la otra.
Para confirmar un diagnostico de insuficiencia de fosforilasa (en el músculo o
hígado) se debe realizar una biopsia, seguida por un estudio de sensibilidad de la
actividad de fosforilasa dentro del tejido analizado. Existen varios procedimientos
para ello. El primero consiste en incubar glucógeno, fosfato inorgánico y una
muestra de tejido extraído de la biopsia. Si existe actividad de la fosforilasa se debe
producir glucosa 1-fosfato. Es posible determinar la cantidad de glucosa 1-fosfato
producida al convertirla en G6P, mediante la enzima fosfoglucomutasa, las
cantidades de G6P se cuantifican luego y mediante la conversión de G6P en
fosfoglucunato a través de la enzima G6P deshidrogenasa. La G6P deshidrogenasa
requiere NADP+ y genera NAPH durante el curso de la reacción. La formación de
NAPH se puede seguir de manera espectrofotométrica, ya que la absorbancia a 340
nm aumenta en la medida ques e produce NAPH y el incremento de NAPH es
directamente proporcional a la cantidad de glucosa 1-fosfatoprodcida por la
fosforilasa. Un segundo ensayo para medir la actividad de fosforilasa usa glucógeno
radioactivo como sustrato. El glucógeno marcado se incuba con fosfato inorgánico
y extractos de la muestra, lo cual genera glucosa 1- fosfato marcada. La glucosa 1-
fosfato radioactiva se separa a continuación del glucógeno y se cuantifica. Una
variación de este método recurre a usar fosfato inorgánico marcado 32P y medir la
glucosa 1-osfato radioactiva producida. Una tercera prueba para la actividad
fosforilasa consiste en mensurar la reacción inversa (síntesis de glucógeno). En
condiciones apropiadas, la reacción de la fosforilasa puede retroceder al punto de
que el residuo glucosa de glucosa 1-fosfato se agrega a una cadena de glucógeno
existente y libere Pi. El fosfato que se produce con este método se mide después
en un espectrómetro sensible.
Un defecto genético de la glucosidasa lisosomal, llamado enfermedad de
almacenamiento de glucógeno tipo II o enfermedad de Pompe, produce la
acumulación de partículas de glucógeno em grandes cuerpos residuales adheridos
a la membrana, que interrumpen la funcion del hígado y las células musculares. Los
niños que sufren esta afección casi siempre mueren por deficiencia a los pocos
meses de vida.
¿Por qué una insuficiencia genética en la glucogenofosforilasa muscular
(enfermedad de McArdle) es un simple malestar, mientras que la falta de glucógeno
fosforilasa hepatica (enfermedad de Hers) puede ser letal? El glucógeno
H. El AMP cíclico integra la regulación de la glucogenólisis y glucogénesis

Las principales enzimas que controlan el metabolismo del glucógeno —glucógeno


fosforilasa y glucógeno sintasa— están reguladas en direcciones opuestas por
mecanismos alostéricos y modificación covalente por fosforilación y desfosforilación
reversibles de proteína enzima en respuesta a la acción hormonal. La fosforilación
de la glucógeno fosforilasa aumenta su actividad; la fosforilación de la glucógeno
sintasa reduce su actividad. La fosforilación está aumentada en respuesta a
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) formado a partir del ATP mediante la
adenilil ciclasa en la superficie interna de membranas celulares en respuesta a
hormonas como epinefrina (adrenalina), norepinefrina (noradrenalina) y glucagón.
La fosfodiesterasa hidroliza al cAMP y así termina la acción de hormona; en el
hígado la insulina aumenta la actividad de la fosfodiesterasa.

1. El control de la glucógeno fosforilasa difiere entre el hígado y el músculo

La función del glucógeno en el hígado es proporcionar glucosa libre para


exportación a fin de mantener la concentración de glucosa en la sangre, y en el
músculo es proporcionar una fuente de glucosa 6-fosfato para glucólisis en
respuesta a la necesidad de ATP para la contracción muscular. En ambos tejidos,
la enzima es activada por fosforilación catalizada por la fosforilasa cinasa (para dar
fosforilasa a) y desactivada por desfosforilación catalizada por la fosfoproteína
fosfatasa (para dar fosforilasa b), en respuesta a señales hormonales y de otros
tipos. Hay anulación instantánea de este control hormonal. La fosforilasa a activa
en ambos tejidos es inhibida de manera alostérica por el ATP y la glucosa 6-fosfato;
en el hígado, no así en el músculo, la glucosa libre también es un inhibidor. La
fosforilasa muscular difiere de la isoenzima hepática por cuanto tiene un sitio de
unión para 5ʹ AMP, el cual actúa como un activador alostérico de la forma b
desfosforilada (inactiva) de la enzima. El 5ʹ AMP actúa como una potente señal del
estado de energía de la célula muscular; se forma a medida que la concentración
de ADP se incrementa (lo que indica la necesidad de metabolismo de sustrato
aumentado para permitir la formación de ATP), como resultado de la reacción de
adenilato cinasa: 2 × ADP ↔ ATP + 5ʹ AMP.

2. El cAMP activa la glucógeno fosforilasa

La fosforilasa cinasa es activada en respuesta al cAMP. El incremento de la


concentración de cAMP activa a la proteína cinasa dependiente de cAMP, que
cataliza la fosforilación por ATP de fosforilasa cinasa b inactiva hacia fosforilasa
cinasa a activa que, a su vez, fosforila a la fosforilasa b hacia fosforilasa a. En el
hígado, el cAMP se forma en respuesta a glucagón, que se secreta en respuesta a
disminución de la glucosa en la sangre. El músculo es insensible al glucagón; en el
músculo, la señal para el aumento de la formación de cAMP es la acción de la
norepinefrina, que se secreta en respuesta a miedo o susto, cuando hay necesidad
de incremento de la glucogenólisis para permitir actividad muscular rápida.

3. El ca2+ sincroniza la activación de la glucógeno fosforilasa con la contracción


muscular

La glucogenólisis en el músculo aumenta varios cientos de veces al principio de la


contracción; la misma señal (aumento de la concentración de ion Ca2+ citosólico)
es la causa del inicio tanto de contracción como de glucogenólisis. La fosforilasa
cinasa muscular, que activa a la glucógeno fosforilasa, es un tetrámero de cuatro
subunidades, α, β, γ y δ. Las subunidades α y β contienen residuos serina que son
fosforilados por la proteína cinasa dependiente de cAMP. La subunidad δ es idéntica
a la proteína de unión a Ca2+ calmodulina (cap. 42), y se une a cuatro Ca2+. La
unión de Ca2+ activa el sitio catalítico de la subunidad γ incluso mientras la enzima
se encuentra en estado b desfosforilado; la forma fosforilada a sólo está por
completo activada en presencia de concentraciones altas de Ca2+.

4. La glucogenólisis en el hígado puede ser independiente de cAMP

En el hígado, hay activación independiente de cAMP de la glucogenólisis en


respuesta a estimulación de receptores α1 adrenérgicos por epinefrina y
norepinefrina. Esto comprende la movilización de Ca2+ hacia el citosol, seguida por
estimulación de una fosforilasa cinasa sensible a Ca2+/calmodulina. La
glucogenólisis independiente de cAMP también es activada por vasopresina,
oxitocina y angiotensina II que actúan por medio de la vía del calcio o del
fosfatidilinositol bisfosfato.

5. La proteína fosfatasa-1 desactiva a la fosforilasa de glucógeno

La proteína fosfatasa-1 desfosforila y desactiva tanto a la fosforilasa a como la


fosforilasa cinasa a. La proteína fosfatasa-1 es inhibida por una proteína, inhibidor-
1, que sólo se activa después de que la proteína cinasa dependiente de cAMP la ha
fosforilado. De este modo, el cAMP controla tanto la activación como la
desactivación de la fosforilasa. La insulina refuerza este efecto al inhibir la activación
de la fosforilasa b. Hace esto de manera indirecta al aumentar la captación de
glucosa, lo que lleva a incremento de la formación de glucosa 6-fosfato, que es un
inhibidor de la fosforilasa cinasa.

6. Las actividades de la glucógeno sintasa y fosforilasa están reguladas de


manera recíproca

Hay diferentes isoenzimas de la glucógeno sintasa en el hígado, el músculo y el


cerebro. Al igual que la fosforilasa, la glucógeno sintasa existe en estados tanto
fosforilado como no fosforilado, y el efecto de la fosforilación es el inverso de lo que
se observa en la fosforilasa. La glucógeno sintasa a activa es desfosforilada, y la
glucógeno sintasa b inactiva es fosforilada. Seis proteína cinasas diferentes actúan
sobre la glucógeno sintasa, y hay al menos nueve residuos serina diferentes en la
enzima que pueden ser fosforilados. Dos de las proteína cinasas son dependientes
de Ca2+/calmodulina (una de éstas es la fosforilasa cinasa). Otra cinasa es la
proteína cinasa dependiente de cAMP, que permite que la acción hormonal mediada
por cAMP inhiba la síntesis de glucógeno de manera sincrónica con la activación de
la glucogenólisis. La insulina también promueve la glucogénesis en el músculo al
mismo tiempo que inhibe la glucogenólisis al aumentar la concentración de glucosa
6-fosfato, que estimula la desfosforilación y activación de la glucógeno sintasa. La
proteína fosfatasa-1, que está bajo el control de la proteína cinasa dependiente de
cAMP, desfosforila a la glucógeno sintasa b.
CONCLUSIÓN

Para concluir hay que mencionar que los principales depósitos de glucógeno en el
organismo se encuentran en el músculo esquelético, donde actúan como reserva
de combustible para la síntesis de ATP durante la contracción muscula6 y en el
hígado, donde se les utiliza para mantener la concentración de glucosa en sangre,
en particular durante las primeras etapas del ayuno. El glucógeno es un polímero
muy ramificado de α-D-glucosa. El principal enlace glucosídico es un enlace α 1→4.
Después de aproximadamente 8 a 10 residuos de glucosa se presenta una
ramificación que contiene un enlace α 1→6. La UDP-glucosa, la unidad estructural
del glucógeno, se sintetiza a partir de glucosa 1-fosfato y UTP por acción de la UDP-
glucosa pirofosforilasa. La glucógeno sintasa (que requiere de un iniciador)
transfiere glucosa de la UDP glucosa a los extremos no reductores de cadenas de
glucógeno y genera enlaces α 1→4. El iniciador se produce a partir de glucogenina.
Las ramificaciones se forman gracias a la amilo- α 1→4 α→α 1→6-transglucosidasa,
que transfiere una cadena de 6 a 8 residuos glucosilo desde el extremo no reductor
de la cadena de glucógeno (rompiendo un enlace α 1→4 y la une a otro residuo de
la cadena por medio de un enlace α 1→6. La glucógeno fosforilasa (que requiere
PLP) escinde los enlaces α 1→6 entre residuos glucosilo de los extremos no
reductores de las cadenas de glucógeno y produce glucosa 1-fosfato. Esta
degradación secuencial continúa hasta que quedan 4 unidades glucosilo en cada
cadena antes de cada punto de ramificación. La estructura resultante se denomina
dextrina límite que es degradada por la enzima desramificadora bifuncional. La
enzima oligo- α 1→4 α→α1→4-glucanotransferasa (nombre común, glucosil 4:4
transferasa) retira los 3 residuos glucosilo externos de los 4 unidos a una
ramificación y los transfiere al extremo no reductor de otra cadena, donde pueden
convertirse en glucosa 1 fosfato gracias a la glucógeno fosforilasa. A continuación,
el único residuo de glucosa que queda unido en un enlace es eliminado
hidrolíticamente por la actividad amilo α 1→6 glucosidasa de la enzima
desramificadora, y se libera glucosa libre. La fosfoglucomutasa convierte la glucosa
1-fosfato en glucosa 6-fosfato. En el músculo, la glucosa G-fosfato entra en la
glucólisis. En el hígado, la glucosa 6-fosfatasa elimina el fosfato y libera glucosa
libre que puede usarse para mantener los niveles de glucemia al comienzo de un
ayuno. Una carencia de fosfatasa causa la glucogenosis de tipo 1a (enfermedad de
Von Gierke). El resultado de esta enfermedad es la incapacidad del hígado para
proporcionar glucosa libre al organismo durante el ayuno; afecta a la degradación
del glucógeno y a la gluconeogénesis. La síntesis y la degradación del glucógeno
están reguladas recíprocamente para cubrir las necesidades del cuerpo en su
conjunto por las mismas señales hormonales, a saber, un nivel elevado de insulina
provoca un aumento de la glucogénesis y una disminución de la glucogenólisis,
mientras que un nivel elevado de glucagón (o de adrenalina) causa un aumento de
la glucogenólisis y una disminución de la glucogénesis. Las enzimas clave son
fosforiladas por una familia de proteincinasas, algunas de ellas dependientes de
AMPc (un compuesto que aumenta por acción del glucagón y la adrenalina). Los
grupos fosfato son eliminados por acción de la proteinfosfatasa1 (activada cuando
los niveles de insulina son elevados). En el estado posprandial, la glucógeno sintasa
es activada por la glucosa 6-fosfato, pero la glucógeno fosforilasa es inhibida por la
glucosa G-fosfato y por el ATP. En el hígado, la glucosa también actúa como un
inhibidor alostérico de la glucógeno fosforilasa. La glucógeno sintasa, fosforilasa
cinasa y fosforilasas están también reguladas alostéricamente para satisfacer las
necesidades de los tejidos. El Ca2+, que se libera del retículo endoplásmico en el
músculo durante el ejercicio y en el hígado en respuesta a la adrenalina activa la
fosforilasa cinasa al unirse a la subunidad calmodulina de la enzima. Esto permite
que la enzima active la glucógeno fosforilasa, causando así la degradación del
glucógeno.
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