PREPARACIÓN DE BENZOCAÍNA

Angie Julieth Bellaizac, Jeyson Camilo Oime

josepena@unicauca.edu.co; jcamiloime_0596@unicauca.edu.co
Departamento de Química, Universidad del Cauca.
Fecha entrega: 17/11/2015

Resumen
La preparación de la benzocaína se realizó en diferentes sesiones debido al procedimiento tedioso
(tiempo) que conlleva su preparación. Partiendo del compuesto comercial conocido como p-
toluidina, para sintetizar la N-acetil-p-toluidina con las condiciones adecuadas. El producto
mencionado anteriormente da pie a la síntesis del ácido p-acetamidobenzoico utilizando
permanganato de potasio. En medio de ácido clorhídrico y calentamiento se sintetizó a partir de la
amina anterior una amida (ácido p-acetamidabenzoico) y para finalizar, en medio acido
reaccionando con etanol se dio origen al p-aminobenzoato de etilo también conocido como
benzocaína.

Introducción presencia de las formas catiónicas de estos

La benzocaína es un anestésico local,
insoluble en agua, que se utiliza para
aplicaciones directas sobre la piel,
especialmente en fármacos usados para aliviar
el dolor producido por quemadura solar. La
benzocaína o 4-aminobenzoato de etilo, es un
derivado del ácido p-aminobenzoico (PABA).
Los anestésicos locales del grupo de las caínas,
son empleadas como calmantes del dolor dado
que actúan bloqueando la conducción de los
impulsos nerviosos al disminuir la
permeabilidad de la membrana neuronal a los
iones sodio. Desde el descubrimiento de las
propiedades como anestésico local de la
cocaína, se han sintetizado múltiples análogos
con propiedades más favorables y efectos
menos tóxicos. Algunos como la benzocaína,
descubierta y sintetizada por el doctor alemán
Ritsert en 1890, se utilizan sólo tópicamente
por su escasa hidrosolubilidad. Otros, como la
procaína o la novocaína, se utilizan como
inyectables en anestesia local epidural o
espinal. Muchos de los análogos de procaína,
como la tetracaína, son más activos que ésta
gracias a su mayor liposolubilidad y facilidad
de atravesar membranas para ejercer su acción
al interior de la célula a pesar de que el
bloqueo del canal de sodio requiera la
fármacos. Desde el punto de vista químico, los
anestésicos locales pueden dividirse en el
grupo de los ésteres y en el grupo de las amidas
perteneciendo la benzocaína al primer grupo.
Mientras que los análogos tipos éster poseen
una acción corta por su fácil hidrólisis, los
análogos tipos amida como la lidocaína y sus
análogos, resultan más estables y con mayor
tiempo de acción.
La síntesis de la benzocaína se puede llevar a
cabo a partir de la p-toluidina protegiendo la
función amina antes de llevar a cabo la
oxidación del grupo metilo con KMnO4. Una
vez oxidada, se hidroliza el grupo protector en
medio ácido para dar origen al ácido p-
aminobenzoico (PABA).
Finalmente, mediante una esterificación de
Fischer, consistente en la esterificación en
medio ácido del ácido p-aminobenzóico con
etanol bajo calentamiento, se obtiene la
benzocaína.
La benzocaína es utilizada ampliamente en
preparaciones farmacéuticas tópicas, ópticas,
oftálmicas y bucales, entre otras, para el alivio
del dolor.

Palabras Claves:

Síntesis de la benzocaína. Departamento de Química. Química Orgánica, Química, Facultad de ciencias

naturales y exactas de la educación, Universidad del Cauca
 Figura 1. Esquema general de la síntesis de Benzocaína.

Tabla 1. Datos experimentales de la síntesis de N-acetil-p- toluidina a partir de p- toluidina

p-toluidina Anhídrido N- acetil-p-toluidina

acético

Estructura

Formula C7H9N C4H6O3 C9H11NO

Molecular
Peso 107,17g/mol 102,1 g/mol 149,184 g/mol
molecular
Densidad 1,05g/mL 1,08 g/mL 1,21 g/mL
Temperatura 200°C 139 °C 307°C
Ebullición
Temperatura 43°C -73°C 152,7°C
Fusión
W (g) 1,159 1,5 1,641
Peso 1 1,29 ---
equivalente
V(mL) --- --- ---
N(mol) 0,011 0,0146 0,011

a. La síntesis del producto de la etapa 1, N- agitación. Inmediatamente se añade una

acetil-p-toluidina, se lleva a cabo con el
material de partida p-toluidina, añadiendo 25
mL de agua y 1 mL de ácido clorhídrico
(37%). Es necesario calentar levemente si no
presenta una solubilidad óptima. Esta se
procede a calentar a 50 °C, añadiendo 1,5 mL
de anhídrido acético, acompañada de
solución de acetato sódico, agitando
continuamente y procediendo a enfriar en baño
de hielo, para así filtrar el sólido y secarlo. Se
obtiene como producto N-acetil-p-toluidina, el
cual si es necesario se procede a recristalizar
en agua:etanol (9:1), datando su peso para ser
utilizado en la 2 etapa.

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 Tabla 2. . Datos experimentales de la síntesis de ácido p-acetamidobenzoico a partir de N-
acetil-p- toluidina
N- acetil-p-toluidina Permanganato Ácido p-
de potasio acetamidobenzoico

Estructura

Formula C9H11NO KMnO4 C9H9NO3

Molecular
Peso 149,184 g/mol 158,03g/mol 179,162 g/mol
molecular
Densidad 1,21 g/mL 2,70 g /mL ---
Temperatura 307°C --- ---
Ebullición
Temperatura 152,7°C 240°C ----
Fusión
W (g) 1,641 0,847 0,2759
Peso 0,516 1 ----
equivalente
V(mL) 1,35 mL 0,31 ---
N(mol) 0,011 1,54x10-3 1,54x10-3

b. En un Erlenmeyer de 100 mL se introduce de etanol (95%) calentando nuevamente

una barra magnética y la N-acetil-p-toluidina durante 10 minutos, lavando asi los restos de
obtenida en la reacción anterior. Se añadió permanganato de potasio, se filtra en embudo
sulfato magnésico (MgSO4.5H2O) (1 g por Buchner al vacío acompañado de una capa de
cada 3 mmol de N-acetil-p-toluidina), se añade Celita y papel filtro, si está presente color se
agua caliente (4,5 mL por mmol de N-acetil-p- agrega bisulfito sódico.
toluidina). La reaccion se calienta a 80 °C,
Se procede a enfriar y se somete a baño de
añadiendo pequeñas porciones de
hielo. Cuidadosamente se agrega ácido
permanganato de potasio (2.05 mmol por
sulfúrico (20%) obteniendo un pH acido. Se
mmol de N-acetil-p-toluidina). Se añade
filtra el sólido formado, se seca y se procede a
cuidadosamente las porciones debido a que
pesar.
tiende a escapar rápidamente. Luego se deja
calentar a 90 °C durante unos 50 minutos,
hasta que se torna un color marrón en la
reacción. Finalizada la reacción se añade 1 mL

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 Tabla 3. Datos experimentales de la síntesis de ácido p-aminobenzoico a partir de ácido p-
acetamidobenzoico
Acido p- Acido ácido p-
acetamidobenzoico clorhídrico aminobenzoico

Estructura HCl

Formula C9H9NO3 C7H5O2NH2.HCl

Molecular
Peso 179,162 g/mol 36.46 g/mol
molecular
Densidad --- 1,12 g /mL
Temperatura --- 48 °C
Ebullición
Temperatura 259-262 °C -26 °C
Fusión
W (g) 0,2759 4.03 g
Peso 1 14,61 ----
equivalente
V(mL) 3,6 mL ---
-3
N(mol) 1,59 x 10 0,11

c. El ácido p-acetamidobenzoico obtenido en disolución por mmol de ácido p-

la reacción anterior se deposita en un matraz
de fondo redondo de 50 mL provisto de barra
magnética, disponiéndose para realizar reflujo.
Se añade la cantidad necesaria de ácido
clorhídrico (20%) empleando 0,6 mL de
acetamidobenzoico. Se calienta la mezcla a
reflujo durante 30 minutos, se finaliza
enfriando y recogiendo el nuevo producto, el
clorhidrato correspondiente.

d. El procedimiento final parte del clorhidrato transfiere la reacción a un matraz de 100 mL

obtenido en la anterior reacción disponiéndolo
para un reflujo, partiendo de 6 mmoles de
clorhidrato del ácido p-aminobenzoico y 10
mL de etanol (95%) o una cantidad
proporcional. Se agita hasta disolución y se
añaden cuidadosamente 2,5 mL de ácido
sulfúrico o una cantidad proporcional a las
moles del ácido. Dejando así refluir durante
1,5 horas. Al cabo del tiempo de reflujo se
añadiendo Na2CO3 (10%) hasta neutralizar.
(Se presenta un desprendimiento fuerte de
CO2) Se mide el pH y se continúa la adición de
Na2CO3 hasta pH 9. La fase etérea formada se
separa y se seca sobre MgSO4 anhidro y se
concentra mediante destilación. El residuo o
producto final se pesa, determinando
rendimiento global, y se determina punto de
fusión

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Resultados.
Discusión.
Transformación de la p-toluidina en N-
acetil-p-toluidina
Figura 1.
Esta primera etapa empieza con la protección
del grupo amino, siendo la reacción tratada
con anhídrido acético en un medio ácido y con
calentamiento, el anhídrido acético procede a
proteger la función amino, formando así la
correspondiente amida. Para este caso la p-
toluidina al ser atacada por el anhídrido,
extrae un hidrogeno formando un nuevo
enlace con la parte acetilo acetilo, quedando
como producto colateral el ácido acético.
Debido a que la p-toluidina inicia el ataque
sobre el anhídrido acético sobre uno de los
carbonilos el átomo de oxigeno de este toma
carga negativa, el cual se estabiliza por el
contraion que ofrece el acetato de sodio
presente. La reacción permanece en equilibrio,
dejando así que un hidrogeno de la amina
realice una transposición sobre el átomo de
oxigeno no perteneciente al carbonilo, donde
la acción del ácido y con ayuda del reflujo nos
favorece a la eliminación del ácido acético,
dejando así el acetilo unido a la p-toluidina.
Se tiene en cuenta que al reaccionar con el
acetato de sodio se procede a enfriar
rápidamente, para así mantener el producto
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deseado. Se retiene un poco el equilibrio y
pues suaviza el proceso de formación del
producto inicial.
Formación del ácido p-acetamidobenzoico
Figura 2.
Debido a que la reacción anterior llevo a cabo
la protección de la amina para no ser oxidada,
el permanganato de potasio procede a oxidar
en grupo metilo presente. Generando una sal,
que al ser tratada con ácido forma el producto
siguiente que corresponde al ácido-p-
acetamidobenzoico, Esta reacción se
acompaña de una fuerte reacción
observándose rápidamente un cambio de
color, pasando de violeta a marrón,
produciendo oxido de manganeso, hidróxido
de potasio y agua. Esta reacción se controla a
medida que se añaden las porciones de
permanganato de potasio, debido a que se
corre el riesgo de que el material de reacción
rebose. La acidificación contribuye al cambio
del contraion quedando finalmente el grupo
funcional perteneciente al ácido carboxílico.
 Síntesis de ácido p-aminobenzóico

Figura 3.
Debido a que el ácido p-aminobenzoico deja
de ser tan soluble en comparación a los cambio
de pH, se puede obtener el sólido. Este en un
medio ácido se encuentra como una sal de
amonio y a un pH superior de 5, se encuentra
como anión carboxilato, los dos presentan
solubilidad. Debido a esto el pH intermedio
para que deje ser un poco soluble esta entre 3
y 5. Para desproteger el grupo amino se añade
el ácido para que se forme el respectivo
clorhidrato, para así proveer a la formación del
producto final. La reacción sucede en medio
ácido y procediendo a refluir dejando también
como producto colateral ácido acético.
Formación de benzocaína

Figura 4.

Conclusiones
Bibliografía

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