Está en la página 1de 16

Resumen

La expansión del tejido adiposo (AT) en la obesidad se acompaña de la acumulación de células inmunes
que contribuyen a un estado de bajo grado, inflamación crónica y metabolismo desregulado. Los
macrófagos del tejido adiposo (ATM) representan la clase más abundante de leucocitos en AT y están
involucrados en la regulación de varios procesos fisiológicos reguladores, como la remodelación de
tejidos y la sensibilidad a la insulina. Con la obesidad progresiva, los ATM son mediadores clave de la
metainflamación, la resistencia a la insulina y el deterioro de la función de los adipocitos. Si bien el
reclutamiento de macrófagos a partir de monocitos de sangre es un componente crítico de la generación
de inflamación de la AT, los nuevos estudios han revelado un papel para la proliferación de ATM en las
primeras etapas de la obesidad y en el mantenimiento de la inflamación de la AT. Adicionalmente, los
estudios han revelado un rango más complejo de estados de activación de macrófagos que el modelo M1
/ M2 anterior, y la existencia de diferentes perfiles de macrófagos entre modelos humanos y
animales. Esta revisión resumirá la comprensión actual de los mecanismos reguladores de la función ATM
en relación con la obesidad, la diabetes tipo 2, el depósito de origen y otros leucocitos como las células
dendríticas AT, con la esperanza de enfatizar los nodos reguladores que pueden ser dirigidos a Prevenir y
tratar los trastornos metabólicos relacionados con la obesidad.

Introducción

La incidencia de la obesidad y las comorbilidades asociadas [diabetes tipo 2 (DM), enfermedades hepáticas y

cardiovasculares y ciertas formas de cáncer] sigue aumentando. 1 La obesidad se debe a un desequilibrio crónico

entre la ingesta calórica y el gasto de energía que se caracteriza por ser una enfermedad inflamatoria crónica de bajo

grado que contribuye a la disfunción metabólica y la resistencia a la insulina (IR). 2 Aunque la base molecular que

sustenta esta inflamación no se comprende completamente, existe un consenso de que la activación de macrófagos en

el tejido adiposo (AT) precede al desarrollo de IR y contribuye a un estado proinflamatorio. 3 , 4Por lo tanto,

descifrar la biología y la fisiopatología de los macrófagos en el entorno obeso sigue siendo un desafío único en el

campo de la investigación de la inmunología y el metabolismo. El perfil transcripcional ha avanzado en la

comprensión de la plasticidad de los macrófagos, lo que sugiere una compleja programación celular en respuesta a las

señales de estrés, 5 y ha enfatizado el concepto de que los macrófagos pueden adoptar rápidamente propiedades

únicas dependiendo de las señales microambientales. 6Sin embargo, los mecanismos que sustentan los perfiles de

transcripción y señalización especializados en macrófagos durante la inflamación de la AT inducida por la obesidad

no se resuelven por completo. En esta revisión, resumiremos lo que se sabe sobre la biología de los macrófagos del

tejido adiposo (ATM) en el contexto de la obesidad y la enfermedad metabólica en un campo de investigación que

avanza rápidamente.

La inflamación conducida por ATM vincula la obesidad con el IR

La obesidad se caracteriza por una inflamación crónica de bajo grado que está causalmente implicada en el desarrollo

de IR. El IR es un mecanismo central en las enfermedades asociadas con la obesidad, como la DM y el síndrome

metabólico. Se define como el descenso a una respuesta fisiológica normal a la insulina, lo que resulta en una

reducción en la eliminación de la glucosa y en la incapacidad de suprimir la lipólisis y la producción de glucosa

hepática, y ocurre de manera prominente en la AT. Numerosos estudios apoyan el papel de los ATM y los

mediadores inflamatorios derivados en el deterioro de las vías de señalización de la insulina. 7 - 10 Las citoquinas

proinflamatorias derivadas de ATM inhiben la acción de la insulina a través de la activación de las quinasas

proinflamatorias, incluidas las quinasas IkB (IKK) y JNK en los adipocitos. 11La ablación de JNK en macrófagos

protege a los ratones del IR inducido por la obesidad al reducir la infiltración de macrófagos en los islotes
pancreáticos y al bloquear la polarización de la ATM hacia un fenotipo inflamatorio. 12 La insulina se une a su
receptor, el receptor de insulina 'IR' y su homólogo 'IGFR', factor de crecimiento similar a la insulina 'IGFR, en

macrófagos para inducir una cascada de señalización que conduce a una reprogramación metabólica para promover la

activación. 13Se demostró que la transducción de señales de IGFR1 promueve una polarización de macrófagos

alternativa, así como la falta de IGFR1 da como resultado una mayor proporción de ATM antiinflamatorio

proinflamatorio, menos fagocitosis y más infiltración en AT. 14estudios en IR ∆myelLos ratones que llevan la

inactivación condicional del receptor de insulina en las células del linaje mieloide también han demostrado que estos

ratones permanecen protegidos del desarrollo de la IR asociada a la obesidad y muestran una disminución del estado

inflamatorio crónico y de bajo grado. 15 Estos hallazgos señalan claramente que la acción de la insulina juega un

papel clave en la regulación de la biología de los macrófagos en la AT durante la inflamación y el IR impulsados por

la obesidad. 15

Estados de activación de cajeros automáticos

Los macrófagos del tejido adiposo en entornos magros y obesos / resistentes a la insulina se describieron inicialmente

en función del espectro bidimensional M1 / M2 de la activación de macrófagos 16 (Fig. 1 ). Si bien este paradigma

fue un modelo útil inicialmente, los avances en la comprensión de un espectro de activación de macrófagos han

desafiado la precisión de este modelo y su aplicación a poblaciones ATM in vivo . 17 - 19 La evidencia ha sugerido

que los ATM asociados a la obesidad incluyen poblaciones de células altamente plásticas, cuyo inmunofenotipo se

determina en respuesta a múltiples estímulos en el microentorno que lo rodea. Ahora es evidente que existe más de

una población de cajeros automáticos en AT obesos, 20y estas poblaciones distintas expresan marcadores específicos,

tienen distribuciones tisulares, perfiles transcripcionales y funciones únicas. El número exacto y las funciones de los

subconjuntos ATM en la AT obesa está evolucionando, y los mecanismos transcripcionales que definen sus estados

de activación únicos no se conocen completamente. En la obesidad, los ATM adoptan un estado de activación

metabólica con actividad lisosomal prominente, 17 , 18 con el propósito principal de eliminar adipocitos

muertos. 19 Los ATM obesos muestran marcadores de superficie que no se parecen ni a la activación clásica (M1) ni

a la alternativa (M2), sino a un estado de activación metabólica (MMe) inducida por diversos estímulos metabólicos

(por ejemplo, ácidos grasos libres, alta insulina, alta glucosa) 17 (Fig. . 1). Estas opiniones serán informadas por

nuestra comprensión de la complejidad de la activación de macrófagos. 5 La estimulación de macrófagos con muchos

efectores diferentes, incluidos ligandos de receptores de reconocimiento de patrones, citoquinas y señales metabólicas

(por ejemplo, ácidos grasos libres, lipoproteínas de alta densidad) genera múltiples agrupaciones de estados de

activación 5 y, por lo tanto, puede ampliar y extender los modelos actuales.


Figura 1
Abrir en el visor de figuras de PowerPoint
Clasificación de los macrófagos del tejido adiposo (ATM). Los macrófagos 'M0' se originan a partir de monocitos
derivados de la médula ósea o de progenitores del saco vitelino. Según los estímulos, los estudios en ratones han
demostrado que los macrófagos "M0" se diferencian en varios subconjuntos. Sobre la base de experimentos in vitro ,
los macrófagos 'M1' o 'activados clásicos' (CAM) se originan de la estimulación con lipopolisacárido (LPS),
interferón (IFN) γ o factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Estos macrófagos se caracterizan por una IL-12 alta , una
IL-23 alta y una IL-10 bajafenotipo, muestra el marcador de superficie CD11c además de F4 / 80 y CD11b, y produce
mediadores proinflamatorios como TNF-α, IL-6, IL-1β y óxido nítrico (NO). Los macrófagos 'M2' o
'alternativamente activados' (AAM) son macrófagos con un fenotipo antiinflamatorio derivado de IL-4, IL-10, IL-13
y estimulación con glucocorticoides. Los macrófagos M2 exhiben una IL-10 alta , una IL-12 baja y una IL-
23 bajafenotipo, exprese los marcadores de superficie celular CD11b, F4 / 80, CD301 y CD206, y secreta IL-4, IL-10 e
IL-1 antagonista de los receptores (IL-1Ra). Los macrófagos 'M2' se dividen en tres variantes principales: 'M2a',
provocada por las citoquinas de tipo II IL-4 o IL-13; 'M2b', obtenido mediante la activación de los receptores gamma
Fc en presencia de un estímulo del receptor Toll; y 'M2c', provocada por glucocortocoids, IL-10 o TGF-β. En el
entorno de los obesos, las señales metabólicas (p. Ej., Ácidos grasos libres, alta insulina, alto contenido de glucosa,
fosfolípidos oxidados, LDL oxidada) dan lugar a una población de macrófagos metabólicamente activados (MMe) u
oxidados (Mox) asociados a un estado de resistencia a la insulina. Por ejemplo, los ácidos grasos saturados, que se
liberan de los adipocitos hipertrofiados durante el curso de la obesidad, pueden actuar como una señal de peligro para
los macrófagos MMe a través del complejo TLR4. Los macrófagos MMe exhiben un fenotipo sorprendentemente
diferente del M1 / M2 típico. Las proteínas de la superficie celular específicamente sobreexpresadas por los
macrófagos MMe incluyen ABCA1, CD36 y PLIN2, mientras que los marcadores M1 / M2 convencionales se
suprimen. Los macrófagos de Mox se caracterizan por una alta expresión de hemooxigenasa ‐ 1 (HO ‐ 1),
sulforedoxina ‐ 1 (Srnx ‐ 1), tiorredoxina ‐ 1 reductasa (Txnrd ‐ 1), todos los genes reguladores de redox bajo el
control del factor de transcripción Nrf2 , IL-10 y VEGF.

Heterogeneidad ATM en ratones

La diversidad y heterogeneidad de los macrófagos del tejido adiposo se pueden ver no solo entre los estados magros y

obesos, sino también en función de la ubicación del depósito de AT (por ejemplo, la AT visceral y subcutánea), y

también si el depósito está compuesto de adipocitos blancos, marrones o beige. En todos los depósitos, los cajeros

automáticos se han clasificado en dos subtipos principales: macrófagos 'reclutados' residentes en tejidos y derivados

de monocitos. El número, la localización y las propiedades de los cajeros automáticos difieren mucho según el estado

metabólico. 3 , 4 Numéricamente, la población de cajeros automáticos se expande desde el 10% de todas las células
en AT magra hasta más del 50% en obesidad severa en ratones. 3 , 21El mayor número de cajeros automáticos en la
AT obesa se debe a dos procesos distintos: el reclutamiento de macrófagos del tráfico de monocitos; y la

proliferación local de macrófagos reclutados.

En ratones magros, un grupo de cajeros automáticos residentes se origina a partir de progenitores del saco vitelino y

se renueva automáticamente mediante la proliferación en condiciones homeostáticas. 22 , 23 Con el tiempo, estos

cajeros automáticos residentes parecen ser reemplazados por macrófagos derivados de la médula ósea, probablemente

a partir de intermediarios de monocitos. Los 24 subconjuntos de monocitos de ratón se clasifican como Ly6C + (más

divididos como Ly6C high y Ly6C middle ) y Ly6C - (también llamado Ly6C low ). 25 Según la expresión de los

marcadores de superficie y los receptores de quimioquinas, los subconjuntos Ly6C + se dividen en:

CD11b + CD115 + y CCR2 altoCX3CR1 bajo . Ly6C - los monocitos se agrupan como CD11b + CD115 + y

CCR2 bajo CX3CR1 alto . 27 En estado estacionario, los monocitos Ly6C + se diferencian en monocitos Ly6C - en la

circulación. En la AT obesa en respuesta a señales inflamatorias y quimiocinas como CCL2, los monocitos activados

por Ly6C + migran al sitio de la inflamación donde se diferencian en

ATM 26 , 27 (Fig. 2 ). CCR2 alta Ly6C + inflamatoria y CCR2 baja Ly6C -se piensa generalmente que los monocitos

residentes se diferencian preferentemente en macrófagos inflamatorios M1 y antiinflamatorios M2,

respectivamente. 25

Figura 2
Abrir en el visor de figuras de PowerPoint
Cambios impulsados por la obesidad en los macrófagos asociados con el tejido adiposo (ATM). En el tejido adiposo
magro (AT), los eosinófilos y las células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2) producen de forma constitutiva citoquinas
Th2 interleuquina-4 (Il-4) e interleucina-13 (Il-13), respectivamente, que promueven la polarización antiinflamatoria
de los macrófagos . A medida que aumenta la adiposidad, la AT obesa manifiesta hipertrofia de los adipocitos, lo que
conduce a la hipoxia, el estrés del retículo endoplásmico y la lipotoxicidad, lo que resulta en un exceso de leptina,
citoquinas y secreción de quimioquinas. Entre otros, la proteína quimiotáctica de monocitos ‐ 1 (Mcp ‐ 1) induce
Ly6C +Reclutamiento de monocitos dando origen a macrófagos tisulares. Los macrófagos reclutados, que aumentan
en número debido a la infiltración aumentada y la proliferación local, experimentan un cambio drástico en la
distribución, formando estructuras en forma de corona (CLS) alrededor de los adipocitos muertos. Además, adoptan
un espectro diferencial de propiedades funcionales y programación transcriptómica más propensa a la inflamación y
la desregulación metabólica. Esto incluye una mayor producción de citoquinas proinflamatorias y otros productos
secretores.

Los ATM residentes se distribuyen entre los adipocitos ya lo largo de las estructuras vasculares en AT, y son F4 /

80 + CD64 + CD206 + CD301 + CD11c - (Tabla 1 ). Estas células expresan moléculas antiinflamatorias, regulan el

metabolismo de los lípidos de los adipocitos mediante la secreción de factores como IL-10 y catecolaminas, y actúan

como efferocitos para eliminar las células apoptóticas y resolver la inflamación. Con el aumento de la lipólisis, los

macrófagos residentes contribuyen al amortiguamiento de los lípidos mediante el control de la liberación de ácidos

grasos libres en la circulación. En el entorno obeso, estas células experimentan un cambio de polarización hacia un

fenotipo proinflamatorio, 28así como alteraciones en las vías de muerte que conducen a una mayor supervivencia

celular. 29

Tabla 1. Marcadores para identificación de cajeros automáticos.


Cajeros automáticos reclutados

Cajeros automáticos residentes

Ratón F4 / 80 CD11c

CD206 CD64

CD301 CCR2

Arginasa 1 TLR4

CD9

Humano CD14 CD36

CD68 CD40

CD163 CD64

CD204 CD86

CD206 CD11c

HLA ‐ DR

TLR ‐ 4
Cajeros automáticos reclutados

Cajeros automáticos residentes

CD163

CD206

CD9

Un estímulo importante para este reclutamiento es el estrés de los adipocitos, ya que los ATM se

acumulan alrededor de los adipocitos muertos que forman grupos denominados estructuras en forma de
corona (CLS). Se han distinguido 30 cajeros automáticos reclutados del grupo residente en función de su

localización a los CLS, así como su expresión de CD11c, CCR2 y TLR4 28 , 31 , 32 (Tabla 1 ). El CD11c

ha sido un marcador útil en estudios con ratones y humanos para diferenciar los cajeros automáticos
proinflamatorios del grupo de residentes. 21 , 33 La ablación genética de CD11c que expresan ATM

puede atenuar la inflamación inducida por la obesidad y la disfunción metabólica. 34Junto con las células

infiltrantes de la periferia, hay evidencia que indica que la proliferación local contribuye a aumentar el
número de ATM, y este fenómeno ocurre predominantemente dentro de los CLS. 35 - 37 Además del

aumento del reclutamiento, la proliferación y la disminución de la salida, el aumento de la longevidad


celular es un mecanismo adicional por el cual se modula el número de ATM en la AT obesa. 29

A pesar de un amplio uso de CD11c como marcador inflamatorio ATM en estudios en humanos y ratones,

puede haber limitaciones en el esquema de clasificación que utiliza CD11c. Debido a su expresión en

células dendríticas (DC), una cuestión en el campo ha sido la capacidad de diferenciar los ATM de las

células dendríticas del tejido adiposo (ATDC), dado que F4 / 80 y CD11b también se encuentran en los
ATDC. Usando los marcadores específicos de macrófagos CD64 y MerTK, 38 la población de ATDC

CD64 - CD11c + es identificable y distinta de las agrupaciones de cajeros automáticos CD64 + CD11c + y
CD64 + CD11c - . 39Mientras que un esquema basado en CD11c diferencia los subconjuntos ATM en

ratones y humanos, estudios transcriptómicos recientes sugieren una revisión de este esquema. 39 La

secuenciación del ARN de una sola célula y el análisis de agrupamiento en muestras murinas sugirieron

que se pueden identificar tres poblaciones ATM principales mediante los marcadores CD9 y
Ly6C: 40 Ly6c + ; Ly6c - CD9 + ; y Ly6c - CD9 - . El Ly6c +identificó los cajeros automáticos reclutados con

un papel adipogénico que residían fuera de los CLS, cuya transferencia adoptiva en ratones magros se
activó para activar programas genéticos típicos de la fisiología adipocitaria normal. El
Ly6c - CD9 - expresó altos niveles deMrc1 / Cd206 , y se encontraron en entornos magros y obesos
compatibles con las definiciones anteriores de cajeros automáticos residentes. La población

Ly6c - CD9 + se describió como el subconjunto que se acumuló con la obesidad específicamente dentro

de las CLS, tenía altas cantidades de lípidos intracelulares en estructuras similares a los lisosomas, genes

expresados relacionados con el metabolismo de los lípidos dependientes de los lisosomas, secretaron

vesículas de tamaño exosómico y Expresión génica y perfiles reguladores enriquecidos para genes
proinflamatorios. 40 Hasta ahora, Ly6c + (subconjunto reclutado), Ly6c - CD9 + (subconjunto

proinflamatorio) y Ly6c - CD9 -(subconjunto antiinflamatorio) compartió la localización tisular distinta, y

Ly6c - CD9 + también se identificaron en AT humana. Los autores notan una falta de expresión diferencial

de CD11c en estas poblaciones, por lo que los estudios futuros deberán aclarar el papel funcional de CD9

en los cajeros automáticos, así como en otras células estromales AT. Se ha identificado que

los progenitores 41 de adipocitos altos en CD9 se correlacionan con la fibrosis AT en humanos, y CD9

también se encuentra en las CD 42 para controlar la presentación de antígenos, lo que sugiere un posible

papel más amplio para CD9 en la biología de AT que aún no se ha entendido.

Marcadores humanos de cajeros automáticos

En paralelo con un aumento en los cajeros automáticos durante la obesidad en ratones, el número de

macrófagos aumenta en la AT en los humanos obesos, con el porcentaje de cajeros automáticos que se

eleva del 5% al 10% en el estado de alimentación magra al 40% -50% de las células estromales en el
entorno obeso. 3 , 43Similar a los ratones, hay evidencia que sugiere la coexistencia de diversos subtipos

de población ATM que dan forma a la inflamación inducida por la obesidad en los seres humanos. En

contraste con el cambio de fenotipo proinflamatorio de macrófagos encontrado en muchos estudios con

ratones, el análisis de citometría de flujo de la grasa humana ha sugerido que este fenómeno es

fundamentalmente diferente en los ATM humanos en individuos obesos, y que los ATM se representan

mejor por un fenotipo inflamatorio mixto. Este fenotipo mixto se caracteriza por la presencia simultánea de
marcadores que generalmente pertenecen a macrófagos de tipo M2 y M1, 44 como CD206 y CD11c. Se

observa una mayor heterogeneidad de la ATM cuando se comparan diferentes depósitos de grasa
(visceral versus subcutáneo) en humanos. 45

Los ATM humanos se generan a partir de monocitos de sangre periférica que se dividen en tres
++
subconjuntos: monocitos clásicos (CD14 CD16 - ); monocitos intermedios (CD14 ++ CD16 + ); y los
monocitos no clásicos (CD14 + CD16 ++ ). 25 Se sugirió que CD14 ++ CD16 - y

CD14 ++ CD16 + monocitos se asemejan Ly6C ratón + subconjunto de monocitos inflamatoria, mientras

que CD14 + CD16 ++ monocitos parecerse Ly6C - monocitos anti-inflamatorias y tienen un papel
patrullaje. 25

En los estados magras, cajeros automáticos humanos son CD16 - y marcadores expresa CD14, CD68,

CD163, CD204, CD206 análoga a la población de 'residente' o cajeros automáticos anti-inflamatorias visto
en ratones (Tabla 1 ). Los CD14 + CD16 - CD163 + ATM se han descrito como un subconjunto
antiinflamatorio inversamente correlacionado con un alto índice de masa corporal (IMC). 46 Sin embargo,
los estudios han sugerido que la presencia de estos marcadores celulares puede no estar limitada a

macrófagos 'residentes' o antiinflamatorios. De hecho, se ha demostrado que la AT de individuos obesos

expresa muchos marcadores de macrófagos M2 que se correlacionan con los cajeros automáticos con la
capacidad de secretar citocinas proinflamatorias, 47 y se correlacionan con un aumento del IMC.44 En la

AT obesa humana, los ATM proinflamatorios se han descrito como células positivas para CD14 y CD16

que muestran altos niveles de otros marcadores, como CD11c, CD64, CD40, CD86, HLA-DR, TLR4 y
CD36 (Tabla 1 ) . Es importante destacar que los CLS humanos se han caracterizado por tener un

fenotipo M1 / M2 mixto, 44 que expresan el marcador 'M1-like' CD11c y el marcador 'M2-like' CD206 o

CD163.

Usando CD11c para identificar los ATM proinflamatorios, 48 se demostró que el subconjunto de

CD11c + CD206 + ATM exhibe un fenotipo proinflamatorio asociado con un mayor número de CLS e IR en
sujetos obesos. 48 Curiosamente, también se encontró que los CD11c + CD163 + ATM se acumulan en la

grasa de individuos obesos y se correlacionan con un IMC alto, así como con la producción de especies
reactivas de oxígeno. 49

Además de los CD11c + CD206 + ATM, se ha indicado que la población de CD11c + CD64 +ATM también
define los macrófagos proinflamatorios. 38 Además, se ha demostrado que la población

de ATM altos CD14 + CD16 + CD36 incluye macrófagos altamente fagocíticos. 46Aunque un estudio

identificó una fuerte correlación entre la expresión de CD36 en los cajeros automáticos y la disfunción

metabólica, 50El CD36 se puede encontrar en otros tipos de células, como los adipocitos y las plaquetas

y, hasta el momento, podría no ser un marcador candidato óptimo. Sin embargo, un estudio ha informado

de que mediante el uso de CD163, además de CD14, CD16 y CD36, era posible distinguir anti-
+
inflamatoria de macrófagos (CD14 CD16 - CD36 bajo CD163 + ) a partir de macrófagos proinflamatorios
(CD14 + CD16 + CD36 alto CD163 - ). 51 Consistentemente, la expresión de CD163 se ha correlacionado

significativamente con HOMA-IR, 52 pero la relevancia funcional de este marcador no está clara.

Propiedades y funciones de los cajeros automáticos en magro y obesos AT

Aunque no se ha resuelto por completo lo que desencadena la activación de los cajeros automáticos,

existe evidencia de que la hipertrofia de los adipocitos y la hipoxia local, luego de un desequilibrio
energético, instigan la acumulación de cajeros automáticos 3 , 43 , 53 y un cambio en el fenotipo de los

cajeros automáticos desde un estado antiinflamatorio. a un estado proinflamatorio. 21 Además, no solo la

acumulación de macrófagos, sino también un deterioro en la salida de macrófagos se ha relacionado con


la inflamación inducida por la obesidad. 54Se ha vuelto crítico entender los mecanismos que regulan la

polarización de la ATM y cómo la obesidad altera las funciones de la ATM, así como la biología de la

interacción de los macrófagos / adipocitos dentro de los CLS; sin embargo, el espectro completo de

funciones de los cajeros automáticos aún no se ha aclarado completamente a pesar de muchos avances

en el campo.
Producción de citoquinas ATM

Los macrófagos del tejido adipocitario secretan activamente citoquinas proinflamatorias y


antiinflamatorias. 27 , 55 MMe macrófagos se han considerado una fuente importante de citoquinas

inflamatorias, cuya producción puede ser modulada de forma variable por la actividad NADPH oxidasa 2
durante la progresión de la obesidad. 17 Dentro de la TA magra, las citoquinas antiinflamatorias

secretadas por los cajeros automáticos residentes ayudan a mantener la sensibilidad a la insulina al

contrarrestar las respuestas inflamatorias. Esto se demuestra por el efecto del tratamiento de los
adipocitos con IL-10 que alivia el IR inducido por el factor de necrosis tumoral (TNF). 21 De manera

similar, la IL-4, conocida por polarizar macrófagos antiinflamatorios, 27Cuando se administra a ratones

obesos alivia las respuestas inflamatorias en la AT y mejora la sensibilidad a la insulina. 56 Después de la

hipertrofia de los adipocitos, la secreción de quimioatrayentes, como MCP-1 / CCL2, contribuye al

reclutamiento de macrófagos y la producción de citoquinas proinflamatorias, como TNFα, IL-6 e IL-1β, que
actúan como principales efectores de la función adipocitaria dañada. Y señales inflamatorias. 3 , 57

Metabolismo energético en cajeros automáticos.

El perfil del metabolismo energético intracelular en los cajeros automáticos ha contribuido a una mejor

comprensión de sus funciones metabólicas en un entorno obeso. Los macrófagos proinflamatorios (M1)
dependen de la glucólisis para sus demandas metabólicas. 58 La inhibición de la glicólisis atenúa la

liberación de los adipocitos de CCL2 en respuesta a TNF-α o lipopolisacárido, 59 que demuestra la

conexión entre el metabolismo y la inflamación. Por el contrario, los macrófagos antiinflamatorios (M2) se
basan en las vías de fosforilación oxidativa (OXPHOS). 60 , 61 Estudios recientes han caracterizado las

firmas metabólicas de los cajeros automáticos en condiciones magras y obesas en ratones. 62El análisis

del transcriptoma y las mediciones de flujo extracelular de ATM de ratón revelaron que la oxidación de los

ácidos grasos, la glucólisis y la glutaminolisis participan en la liberación de citoquinas por ATM en magro
AT 62 (Tabla 2 ). La glucólisis y las vías de OXPHOS se activan en los cajeros automáticos en la

obesidad. Sin embargo, la glucólisis representa principalmente la mayor producción de citoquinas por
parte de los cajeros automáticos en la AT obesa. 62 En los seres humanos, las relaciones de los

marcadores de macrófagos con los parámetros metabólicos y las biomoléculas inflamatorias no están

completamente claras. Sin embargo, un estudio reciente ha demostrado que la regulación de M2-ATM en

pacientes con obesidad moderada puede depender en gran medida de la biogénesis mitocondrial y
OXPHOS a través de señales PGC-1α / β. 63

Tabla 2. Propiedades de los cajeros automáticos.


Ratón Humano

Residente Reclutado Residente Reclutado

Fenotipo Antiinflamatorio Proinflamatorio Como en Mezclado

el raton

Función Homeostasis del tejido, remodelación Producción de citoquinas Como en Como en el raton

de AT, modulación de la angiogénesis, inflamatorias y especies reactivas de el raton

promoción de la supervivencia antes oxígeno, eliminación ineficaz de

de los adipocitos, efferocitosis adipocitos muertos, eliminación de

eficiente de los adipocitos muertos, desechos de adipocitos, fagocitosis

cicatrización de heridas, resolución de de lípidos, almacenamiento de

la inflamación, amortiguación de lípidos excedente, exofagia,

lípidos, regulación de la lipólisis del desbordamiento de NEFA,


adipocito activación de células T

Factores IL-10, IL-4, Il-1RA, TGF-β TNF-α, IL-6, IL-1, NO Como en Como en el raton

secretados el raton

Inducido por IL-4, IL-10, IL-13, Prostaglandina D2 Interferones de tipo I, LPS, TLR4, FFA Como en Como en el raton

saturados, ceramidas el raton

Efectos Promover la sensibilidad a la insulina. Promover la resistencia a la insulina. Como en Como en el raton

metabolicos el raton

Metabolismo OXPHOS, glucólisis, glutaminolisis Glucólisis No es No es

claro claro;Evidencia de

biogénesis

mitocondrial y
OXPHOS.
Ratón Humano

Residente Reclutado Residente Reclutado

Polarización Lean AT Obeso en Como en Como en el raton

dominante el raton

 AT, tejido adiposo.

Eliminación de adipocitos muertos.

Se sabe que los macrófagos del tejido adiposo participan en la muerte de los adipocitos al promover la

eliminación de los contenidos celulares fragmentados a través de la fagocitosis y la activación


lisosomal. 30 , 64 En condiciones normales, la fagocitosis de los residuos de los adipocitos en los cajeros

automáticos puede ser importante para mantener la homeostasis de la TA, lo que mantiene el recambio

de adipocitos y la salud general del tejido. En un entorno de obesidad, se plantea la hipótesis de que los

ATM de CLS eliminan los adipocitos muertos que se generan con la expansión tisular crónica y quizás en
un intento de resolver la inflamación. 65 , 66 Estudios murinos basados en la activación dirigida a los

adipocitos de la caspasa ‐ 8 han demostrado que la muerte de los adipocitos induce el reclutamiento de
macrófagos. 67Adipocitos Perilipin-negativos que se han sometido a la muerte necrosis-como, ruptura de

la membrana de plasma, estrés del retículo endoplásmico y la liberación de restos celulares han

demostrado que la mayoría de los cajeros automáticos reclutados acumulan específicamente cerca de
adipocitos moribundos. 30 , 65 El agotamiento de lectina de unión a manosa se ha relacionado con una

mayor formación CLSs y una disminución del aclaramiento de adipocitos muertos, 68 que implica un

papel en las vías fagocíticas de los cajeros automáticos. Se ha propuesto que estos procesos endocítica

pueden desbordar la capacidad metabólica de los cajeros automáticos para tomar los escombros y

interrumpir el proceso normal de aclaramiento de células muertas, como ocurre en la formación de células
de espuma y la aterosclerosis, 69 que conduce a respuestas inflamatorias de mala

adaptación. 33 , 43Finalmente, las poblaciones de ATM pueden ejercer un papel complementario para

minimizar el daño tisular mediante la regulación estricta de la fagocitosis y la reparación de tejidos. 70

El aclaramiento de los lípidos y la actividad lisosomal

Debido a que los adipocitos se componen principalmente de gotas de lípidos grandes, los ATM

desempeñan un papel activo en la eliminación de los restos de lípidos de las células grasas
muertas, 30 , 71 la eliminación de los lípidos extracelulares de la AT, 72 , así como la captación de

triglicéridos y grasa no esterificada ácidos (FFA) liberados por adipocitos agrandados resistentes a la
insulina. 43 Estos fenómenos podrían contribuir a la prevención del daño potencial y la lipotoxicidad

causados por la acumulación ectópica de FFA saturados. Con el aumento de la adiposidad, los cajeros

automáticos almacenan especies de lípidos en exceso, dando lugar a una población de los llamados
cajeros automáticos cargados de lípidos, 73 , 74que han sido consideradas las células primarias de

formación de CLS. Si bien estos son análogos a las células de espuma aterosclerótica, las gotitas de

lípidos en los ATM están principalmente cargadas de FFA y no de colesterol como en las lesiones

ateroscleróticas. Las alteraciones en el metabolismo de los lípidos en los ATM cargados de lípidos se han
implicado en las respuestas proinflamatorias relacionadas con el IR. 75 , 76Estudios de Coats et

al . 19 observaron que los macrófagos MMe inducidos por FFA son la subclase principal responsable del

aclaramiento de adipocitos muertos y la producción de citoquinas inflamatorias en la obesidad. Xu et


al . 18demostraron que la acumulación de ATM en los estados de obesidad y resistencia a la insulina se

correlaciona con la inducción de programas de biogénesis lisosomal en ATM. Se encuentra que la

biogénesis de los lisosomas está estrechamente acoplada a la acumulación de lípidos por los ATM y se

asocia con un aumento del catabolismo de los lípidos. Tradicionalmente, los ATM, que acumulan

intracelularmente una gran cantidad de lípidos o residuos celulares, ejercen una actividad lisosomal a

través de dos tipos de vesículas que difieren principalmente en función del pH. Las vesículas lipídicas

neutras se fusionan con el lisosoma primario formando un lisosoma secundario de anillo ácido implicado

en las vías de catabolismo lipídico.

Exofagia

Un sello distintivo de los CLS ATM es la capacidad de internalizar y procesar los desechos celulares y los
lípidos liberados de los adipocitos disfuncionales. 18 Sin embargo, un proceso basado en la exocitosis, a

saber, la exofagia, se ha agregado al espectro de funciones adquiridas por los cajeros automáticos en la
obesidad. 77 La exocitosis de los lisosomas se ha informado anteriormente en el contexto de la

degradación de macrófagos de las LDL agregadas en la formación de células de espuma y la


aterogénesis. 78 , 79Sobre la base de este proceso, los CLS ATM pueden participar activamente en la

liberación de lípidos de los adipocitos y formar grandes restos en un compartimento hidrolítico ácido

extracelular, llamado sinapsis lisosomal. Esta estructura contiene enzimas lisosomales, pH bajo y sellos
ricos en F-actina, que permiten la actividad de las hidrolasas ácidas lisosomales. 77 - 79 Este proceso da

como resultado un catabolismo extracelular y la subsiguiente captación de partículas del adipocito que
sufre. 76 Se ha planteado la hipótesis de que la exofagia en los CLS ATM mantiene un mecanismo de

avance de la inflamación, vinculando la muerte de los adipocitos a la liberación de citoquinas


proinflamatorias y al aumento de la biogénesis de los lisosomas. Con este fin, los estudios de Ying et
al . 80han demostrado que los cajeros automáticos también son responsables de la secreción de

vesículas extracelulares (EV) que contienen miRNA, a saber, Exos. Estas vesículas son captadas por los

adipocitos, donde influyen en el metabolismo al afectar directamente la señalización celular de la

insulina. Los hallazgos importantes han demostrado que cuando los ratones sensibles a la insulina se
tratan con ATM-Exos obesos desarrollan IR sistémico e intolerancia a la glucosa. En contraste, el

tratamiento de ratones obesos resistentes a la insulina con magro ATM-Exos normaliza la tolerancia a la
glucosa y aumenta la sensibilidad sistémica a la insulina. In vitrolos estudios demostraron que el

tratamiento con ATM-Exos obesos disminuye el transporte de glucosa estimulado por la insulina en

adipocitos y miocitos, mientras que el tratamiento magro con ATM-Exos mejora la acción de la

insulina. Tras la selección de varios EV que contenían miRNA, este estudio demostró que miR-155

contribuye al estado de resistencia a la insulina e intolerante a la glucosa conferido por ATM-Exos obesos,

lo que indica un mecanismo adicional de señalización proinflamatoria inducida por obesidad impulsada

por ATM Productos secretorios.

En remodelación y angiogénesis.

Los macrófagos del tejido adiposo participan en la remodelación fisiológica y patológica de los
AT 27 , 66 , 81 a través de la modulación de la formación de nuevos adipocitos (adipogénesis) 82 , así

como de la angiogénesis. 83 El agotamiento de los macrófagos con liposomas de clodronato reduce la

formación de vasos sanguíneos en AT a través de la perturbación de la angiogénesis. 84 Otros estudios

basados en modelos de hipoxia han demostrado que los macrófagos reclutados en la punta de la AT
gonadal promueven la angiogénesis durante el crecimiento del tejido. 85Estos macrófagos reclutados son

receptores positivos para el receptor endotelial de los vasos linfáticos (LYVE-1) y participan en la

remodelación de tejidos a través de la secreción de factores, como la matriz metaloproteinasa (MMP) -7,
MMP-9 y MMP-12, y la activación de Sistema VEGF ‐ VEGFR2 para estimular la formación de nuevos
vasos. 85 De manera similar, los cajeros automáticos aislados de la AT humana secretan MMP y

promueven la formación de tubos de células endoteliales en sistemas matrigel. 44 El papel de los ATM en

la angiogénesis se ha relacionado con el efecto del TNF-α, que puede actuar como un factor
angiogénico, 86 , así como con el efecto del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, que media la

formación de tubos de células endoteliales y la maduración capilar mediante Promoviendo el


reclutamiento de pericitos. 83Curiosamente, se ha demostrado en los modelos de obesidad inducida por

la dieta (DIO, por sus siglas en inglés) que una población de cajeros automáticos con sobreexpresión de

osteopontina podría formar un nicho adipogénico para la reparación y remodelación de tejidos en


AT. 71 Consistentemente, los ratones deficientes en osteopontina no logran formar estos focos

adipogénicos regenerativos. 71

Activación de células T

Durante el desarrollo de la obesidad, el número de células T del tejido adiposo (ATT) aumenta a medida

que aumenta la proporción de células T CD8 + a CD4 + , mientras que el porcentaje de células
reguladoras T (Treg) disminuye. 87 Tanto las células T CD4 + como las células T CD8 + son cruciales en

el reclutamiento y polarización de las ATM a través de citoquinas como el interferón (IFN) γ, y la


acumulación de células T CD8 + en AT precede al aumento de las ATM. 88 , 87 Varios grupos han

demostrado que los ATM son células funcionales presentadoras de antígenos que promueven la

expansión clonal de la activación de células T específicas de antígeno en AT y la generación de células T


Th1 productoras de IFNγ. 89 -91 cajeros automáticos fagocitan y procesan antígenos para su

presentación, expresan moléculas coestimuladoras e inducenla proliferación de células


TCD4 + específicas de antígeno. 90 Ambos CD11c - ATMsresidentesy CD11c + ATM contribuyen a la

generación y mantenimiento de células ATT efectoras / de memoria y al desarrollo de IR con obesidad. 92

Células dendríticas del tejido adiposo.

Debido a la expresión compartida de marcadores como CD11b, F4 / 80 y CD11c, 38 , 93 e Immgen.org,

los primeros estudios sobre los leucocitos AT no distinguieron ni diferenciaron claramente los ATM de los

ATDC. Esta omisión puede ser significativa, ya que los ATDC pueden ser una potente célula presentadora
de antígeno en AT 89 crucial en el cebado y la diferenciación de células T CD4 + vírgenes . 94 El uso del

marcador específico para macrófagos CD64 ha permitido aclarar la diversidad de ATDC

(CD64 - CD11c + ) y ATM (CD64 + CD11c +/− ) en estados delgados y obesos. El perfil transcripcional de
cajeros automáticos y ATDC validó sus distintas funciones y perfiles de expresión.38 , 39 Aunque los

ATDC aumentan cuantitativamente junto con los ATM en la obesidad, 39 , 95 , 96 la contribución de los

ATDC a la metainflamación y la IR aún no se comprende por completo. Los modelos DIO han demostrado

que una dieta alta en grasas determina un aumento en el número de ATDC en AT que se parecen a los
DC convencionales. 39 , 91 De manera similar, un aumento en los ATDC se ha correlacionado

positivamente con un IMC alto en los seres humanos. 89 Los estudios en ratones han demostrado que el

reclutamiento de ATDC durante la obesidad requiere la quimiocina CCR7 y, en menor medida,


CCR2. 39Los experimentos con ratones deficientes en CCR7 han atenuado la acumulación de ATDC y la

protección contra la obesidad y el IR. Además, la falta de β-catenina en los ATDC se asocia con una

disminución de los niveles de IL-10 y la supresión del reclutamiento de Treg a AT que conduce a una
mayor inflamación. 97 Sobre la base de ciertos informes, humano CD11c + CD1c + y CD11c ratón alta F4 /

80 bajas ATDCs han sido considerados como un subtipo inflamatoria de las DC en AT en IR asociada a la
obesidad. 89 En los modelos DIO, se ha demostrado que una población de ATDC con CDllc alto F4 /

80 neg es responsable de la inducción de células Th1 y Th17, mientras que el CDllc alto F4 / 80
bajo.ATDCs
es para la diferenciación de células Th17. 98 La inducción de una respuesta Th17 a través de

ATDC resulta en la producción de las citoquinas IL-1β, IL-6 e IL-23, lo que lleva a una mayor
inflamación. 89 , 99 Se requieren más investigaciones para abordar la verdadera función de los ATDC y

qué subconjuntos están involucrados en la inflamación inducida por la obesidad.

Conclusión

La obesidad, que ha alcanzado niveles de pandemia, se considera una inflamación crónica de bajo grado

dentro de la AT, así como una enfermedad metabólica. Entre las células estromales, los ATM

desempeñan un papel clave en la patogenia de la inflamación y las complicaciones metabólicas

impulsadas por la obesidad. Las señales ambientales alteradas y los fenómenos inflamatorios organizan

patrones de polarización de macrófagos, que generalmente favorecen la infiltración de tejidos y la

adquisición de un estado de activación metabólica. Los cajeros automáticos reclutados difieren de los

macrófagos residentes para distribución, programación transcriptómica y caracterización


funcional. Además de las funciones convencionales, como la eliminación de residuos celulares y la

participación en la remodelación de tejidos y el tamponamiento de lípidos, la liberación de productos


secretores (citoquinas y ARN extracelulares) es una forma crítica en que los ATM se aplican para regular

otras células y coordinar las respuestas inflamatorias. Aunque ahora es evidente que existen varios

subconjuntos ATM en la TA obesa, los mecanismos transcripcionales, los factores reguladores y las vías

intracelulares que subyacen a las diferencias funcionales no están completamente definidos. A lo largo de

los años, otra limitación en el campo ha sido la expresión compartida de ciertos marcadores celulares

entre ATM y ATDC. Afortunadamente, los datos recientes han identificado marcadores específicos que

permiten una mejor caracterización de la contribución de ATDC a la inflamación AT. En conclusión,

entender cómo la obesidad cambia las funciones de la ATM y el mecanismo molecular que sustenta la

inflamación de la TA obesa puede llevar a una nueva, Estrategias terapéuticas para prevenir o tratar la

inflamación inducida por la obesidad. Probablemente, el objetivo de la capacidad metabólica y el fenotipo

inflamatorio de los cajeros automáticos puede tener un mayor potencial para restaurar la función de los

cajeros automáticos en la TA obesa.