Artículo de revisión 2018

Tolerancia Central como uno de los mecanismos

reguladores de la Tolerancia Inmunológica.

Carlos Ignacio Veintimilla Zambrano1, Jorge Alberto Cañarte Alcivar2.

1
Carrera de Médico Cirujano; Estudiante Universidad Técnica de Manabí.
2
Doctor en medicina y cirugía; Magister en investigación clínica y epidemiología; Especialista en
Inmunología Clínica; Catedrático de la Universidad Técnica de Manabí.

Carrera de Medicina. Facultad de Ciencia de la salud. Universidad Técnica de Manabí.

Portoviejo. Manabí. Ecuador.

R esumen A bstract

A pesar de los múltiples avances en la Despite the multiple advances in

medicina moderna, como el desarrollo
de nuevas y mejores vacunas o el
desarrollo de linfocitos mononucleares,
las enfermedades siguen teniendo
prevalencia y cada vez adquieren más
resistencia a diferentes tratamientos. Es
aquí donde entra uno de los principales
mecanismos reguladores de esta
Tolerancia inmunitaria, la tolerancia
central, que guarda una estrecha
relación y es crucial sin duda para el
desarrollo de las mismas. En esta
revisión se discuten la importancia de la
tolerancia central como mecanismo
regulador de la tolerancia
Inmunológica.
Palabras claves: Tolerancia Central.
Tolerancia Inmunológica.
Inmunosupresión. Inmunoregulación.
1
modern medicine, such as the
development of new and better vaccines
or the development of mononuclear
lymphocytes, the diseases continue to
be prevalent and increasingly acquire
resistance to different treatments. This
is where one of the main regulatory
mechanisms of this immune tolerance
enters, the central tolerance, which has a
close relationship and is undoubtedly
crucial for their development. In this
review we discuss the importance of
central tolerance as a regulatory
mechanism of Immune tolerance.
Keywords: Central Tolerance. Immune
tolerance . Immunosuppression.
Immunoregulatn

Introducción
La tolerancia central es un mecanismo
importante para la regulación de la
tolerancia inmunológica, por ende va a
tener una directa y muy estrecha
relación con el desarrollo de todo tipo
de afecciónes de salud(asma, alergias,
etc)
En el presente trabajo se habla sobre la
tolerancia central, sus mecanismos y la
manera en que actúa regulando la
Tolerancia inmunológica.
Tolerancia inmunológica
La tolerancia inmunológica es definida
como una falta de respuesta a un
antígeno inducida por la exposición
anterior al mismo. Cuando los linfocitos
específicos se encuentran con sus
antígenos pueden activarse, lo que
conlleva a las respuestas inmunitarias, o
pueden inactivarse o eliminarse, lo que
lleva a la tolerancia. Diferentes formas
del mismo antígeno pueden inducir o
producir una respuesta o tolerancia
inmunitaria. Los antígenos que inducen
tolerancia se llaman tolerógenos o
antígenos tolerogénicos,
distinguirlos de los inmunógenos, que
generan inmunidad. Un solo antígeno
puede ser un inmunógeno o un
tolerógeno, dependiendo de
Tolerancia central
condiciones en las que se muestre a los
linfocitos específicos (1).
El proceso de aprendizaje de lo propio
se basa en la correcta selección de los
repertorios inmunomoleculares, así
como en los procesos que llevan
compartimentalización funcional de los
componentes celulares.
La tolerancia se induce más fácilmente
en linfocitos inmaduros y cuando no
hay señal coestimulatoria. Además, se
requiere que el antígeno persista para
que dicho estado permanezca (2).
La tolerancia se puede desarrollar de un
modo natural, como cuando un animal
en desarrollo se vuelve incapaz de
responder a sus propias moléculas
(autototolerancia) (3). La pérdida de
dicha tolerancia desencadena eventos
adversos que conducen a
manifestaciones fisiopatológicas tales
como: infecciones, tumores malignos o
autoinmunidad (4).
Con el fin de evitar este tipo de eventos
adversos perjudiciales para el
organismo como autorreactividad, las
para
células T y B, respectivamente, logran
desarrollar autotolerancia durante
estadios tempranos en el proceso de
maduración intratímico y en la médula
las
ósea (5).
2
 Tolerancia central

La tolerancia inmunológica no es Tolerancia Central

innata, es adquirida. Se induce en las
Se refiere a la eliminación de los clones
siguientes condiciones:
de linfocitos T y B durante su
 En época fetal y primeros días maduración en los órganos linfoides
de vida. centrales; el timo para las células T y la
 Mediante administración de médula ósea para las células B (7).
antígenos muy inmunógenos en
Por tanto evita la maduración de los
grandes cantidades o por medio
linfocitos presentes en los órganos
del tratamiento inmunosupresor.
linfoides generadores, capaces de
 Por fallo del sistema de
reconocer los autoantígenos. El proceso
presentación del antígeno por
se realiza mediante un mecanismo de
parte de las células del SFM a
deleccion clonal y eliminación por
los linfocitos T CD4, por la
apoptosis (muerte celular). También
neutralización o ausencia del
interviene la edición del receptor (8).
ligando CD28, por fallo de la
segunda señal, o por anomalías Pero esta tolerancia central no debe de
de la interacción de CD4 y las ser la única, ya que es difícil imaginar
moléculas de clase II del CMH. que todos los posibles autoantígenos
 Por supresión periférica clonal lleguen al timo y a la médula ósea
de linfocitos T CD4. Los durante la maduración de los linfocitos
linfocitos B se vuelven T y B. Dada la gigantesca variedad de
arreactivos cuando se ponen en receptores que puede lograrse por los
contacto con el antígeno en una mecanismos aleatorios genéticos, cabe
fase de inmadurez de los pensar que algunos linfocitos T y B
receptores (6). inmunocompetentes contengan
receptores para antígenos propios que
La tolerancia inmunológica puede ser
no fueron presentados durante su
central o periférica, en este artículo
educación (maduración). Se habla
trataremos sobre la Tolerancia Central
entonces de que deben de existir
como uno de los mecanismos
también mecanismos de inducción de
reguladores de la Tolerancia
tolerancia periférica (3).
Inmunológica.

3

Mecanismos de Tolerancia
Central
1. Deleción Clonal
Se refiere a la eliminación física
mediante apoptosis de linfocitos
inmaduros auto-reactivos en los órganos
linfoides centrales. En consecuencia, el
repertorio de LT y LB maduros que
abandonan los órganos centrales para ir
a los tejidos periféricos son aquellos que
no responden a autoantígenos presentes
en timo y médula ósea (8).
Esta deleción clonal se expresa tanto en
linfocitos T como en linfocitos B.
En los Linfocitos T: se produce en el
timo en dos fases:
Selección Positiva
La selección positiva se da en la etapa
en que las células doble positivas
expresan un TCR funcional. Los clones
T capaces de reconocer péptidos en el
contexto de las moléculas MHC propias
reciben una señal de supervivencia y
son seleccionadas positivamente. Estos
péptidos son procesados y presentados
por diferentes células presentadoras de
antígenos, tales como dendríticas
tímicas, macrófagos, células B y células
epiteliales. Tras este proceso se inhibe
la expresión de los genes RAG1
(Recombination Activating gene) y
4
Tolerancia central
RAG2 y se detiene el reordenamiento
de la cadena alfa del TCR (9). Por lo
tanto sobreviven aquellas células que
tengan TCR capaces de reconocer
MHC-I o MHC-II de células epiteliales
del timo. Y con esto se garantiza la
restricción por propio alotipo de las
células T (3).
Selección Negativa
La selección negativa es el proceso por
el cual se eliminan los timocitos con un
TCR capaz de interaccionar con gran
afinidad/avidez con antígenos propios
(9). Cuando el linfocito T reconoce a un
antígeno expresado por la célula tímica,
recibe un estímulo potente que lo induce
a entrar en apoptosis. Dichas células son
seleccionadas negativamente y mueren
(10).
Para que el estado de tolerancia se
mantenga el sistema inmunitario cuenta
con varios puntos de control. Durante la
ontogénia el primer punto de control se
pone en marcha, cuando las células T y
B recién generadas ponen a prueba sus
receptores de reconocimiento censando
antígenos el microambiente que los
rodea. Las células reactivas son
eliminadas por deleción o bien sufren
un mecanismo de ajuste conocido como
“edición del receptor”. Este proceso se
denomina “selección negativa" o
"tolerancia central" (11).

En si la selección negativa es la
eliminación por apoptosis de
timocitos con gran avidez por un
autoantígeno unido a CMH (12).
En los Linfocitos B: Se produce en la
médula ósea. La deleción clonal en los
LB inmaduros que tienen IgM de
membrana pero no IgD (8).
2. Edición del Receptor
Linfocitario
LB en médula ósea: Si LB inmaduro
reconoce un autoantígeno puede volver
a expresar RAG1 y RAG2 y reordenar
cadenas ligeras y pesadas, dando lugar a
un nuevo BCR. Si este BCR no
reconoce auto-Ag, el LB sale a la
circulación sanguínea.
Si el LB que reconoce auto-Ag no
puede expresar RAG1 y RAG2 se
elimina por apoptosis.
LT en el timo: En los timocitos con
gran avidez por un auto-antígeno unido
a CMH, el TCR puede ser modificado
por la edición del receptor (similar a los
LB) (8).
3. Anergia Clonal
La anergia clonal ocurre frecuentemente
en los tejidos periféricos y consiste en la
incapacidad de respuesta por parte de un
linfocito una vez este ha
estimulado por su antígeno específico.
Tolerancia central
Este linfocito es activado por el
los antígeno de una manera inadecuada o en
ausencia de señales coestimulatorias y
entra en un estado refractario del cual
sólo sale después de un periodo de
tiempo prudente y de una estimulación
y coestimulación adecuadas (13).
En conclusión es la inactivación
funcional de linfocitos, dando lugar a la
falta de respuesta tras el contacto con el
antígeno. Se produce por la ausencia de
la segunda señal de activación del
linfocito: faltan las moléculas
coestimuladoras para el LB (CD154 del
linfocito Th) y para el LT (CD80/CD86
de la CPA). Como resultado, el linfocito
no se activa, se vuelve anérgico y muere
por apoptosis (12).
Tolerancia del linfocito T
La tolerancia en los linfocitos T CD4+
cooperadores es una forma eficaz de
prevenir las respuestas inmunitarias a
los antígenos proteínicos, porque los
linfocitos T cooperadores son
inductores necesarios de las respuestas
inmunitarias celulares y humorales
frente a las proteínas (1).
Tolerancia central del linfocito
T
sido
El principal mecanismo de tolerancia
central dependiente de linfocitos T lo
5
 Tolerancia central

constituye la deleción clonal, (esto es el expresión de antígenos tisulares o para

suicidio de los progenitores de T que inducir la producción de proteínas que
tienen alta afinidad por antígenos participan en la presentación de éstos
propios). Se han descrito además otros antígenos. Hay poblaciones de
procesos tales como la anergia y la re- linfocitos T inmaduros cuyos receptores
edición de receptores, pero su papel es son capaces de reconocer complejos
menos importante (14). Por medio de péptido propio/MHC con alta afinidad.
estos 3 procesos se eliminan las células Al entrar en contacto con los antígenos
autorreactivas que tienen una alta propios, estas poblaciones pueden ser
afinidad por antígenos propios. Estos eliminadas por apoptosis. Este proceso
mecanismos son denominados como afecta tanto a las poblaciones
selección negativa. Sin embargo, linfocitarias restringidas por las
existen otros mecanismos que no están moléculas de histocompatibilidad
diseñados para la destrucción de células (MHC)- I como MHC-II y por tanto es
T autorreactivas y se refieren a un mecanismo de tolerancia importante
mecanismos de selección positiva de tanto para CD4 como para CD8. La
poblaciones de células Treg, Estas selección negativa de los timocitos es la
poblaciones de Treg se inducen a partir responsable de que el repertorio de los
de interacciones agonistas entre linfocitos T maduros que salen del timo
TCR/MHC y antígenos propios en el y pueblan los tejidos linfáticos
Timo (15). periféricos, no respondan a los
antígenos propios que le son
La concentración de ese antígeno en el
presentados a concentraciones elevadas
timo y la afinidad de los receptores de
en el timo.
linfocitos por ese antígeno son los dos
factores principales que determinan si Lo que busca el proceso de tolerancia
un antígeno propio en particular central es eliminar o al menos alterar los
inducirá la selección negativa de los linfocitos T que expresen un receptor de
linfocitos T autorreactivos. El control de alta afinidad para antígenos propios por
la expresión de antígenos propios por lo que estas células tienen el potencial
las células del epitelio tímico se de mediar reacciones autoinmunes. El
encuentra bajo el control del gen AIRE. fundamento de la tolerancia central es la
La proteína AIRE puede mediar como deleción clonal de células T
factor de transcripción para facilitar la autorreactivas y la selección positiva de

6
 Tolerancia central

células Treg con capacidad de controlar así una nueva especificidad (edición de
a las primeras. Para que la tolerancia receptor). Si la autorreactividad no es
central sea eficiente, los elementos del eliminada por esta vía los linfocitos B
estroma que se encargan de la selección pueden ser eliminados por apoptosis
negativa, tendrán que expresar una (16).
cantidad elevada de antígenos
Eliminación, si la edición fracasa, los
restringidos por el tejido que
linfocitos B inmaduros pueden ser
representen cantidades equiparables de
eliminados(es decir, mueren por
autoaontígenos presentes fuera del timo,
apoptosis). Los mecanismos de
para poder establecer y mantener la
eliminación no están bien definidos.
autotolerancia (16).

Anergia, Si los linfocitos B en

Tolerancia del linfocito B
desarrollo reconocen antígenos propios

La Tolerancia en los linfocitos B es débilmente, las células pierden su

necesaria para mantener la respuesta a capacidad de respuesta funcional y

antígenos propios independientes del salen de la médula osea en este estado

timo, como los polisacáridos y los refractario (1).

lípidos. La tolerancia del linfocito B

Conclusiones
también interviene en la evitación de la
respuesta de anticuerpos a antígenos
La tolerancia central es uno de los
proteínicos (1).
principales mecanismos de regulación
de Tolerancia Inmunológica. Que desde
Tolerancia central del linfocito
el descubrimiento de la Tolerancia en
B
los años 50 ha servido para lograr
comprender la fisiopatología de
Si los linfocitos B reconocen antígenos
distintas afecciones e incluso contribuir
propios que están presentes en una
con el desarrollo de nuevas alternativas
concentración elevada en la médula
terapéuticas.
ósea, y especialmente si el antígeno es
presentado en forma multivalente, los
Comprender, entender y saber sobre la
linfocitos B reactivan sus genes RAG1 y
Tolerancia central en la Tolerancia
RAG2 y expresan una nueva cadena
Inmunológica es sin duda importante
ligera de inmunoglobulina adquiriendo
para toda aquella persona vinculada con

7
 Tolerancia central

el área de salud y mucho más aún para

nosotros como estudiantes de medicina,
en donde la inmunología juega un papel
crucial como base para comprender y
tratar un sin número de patologías.

Definitivamente la Tolerancia central

será de mucha ayuda en los próximos
años, contra las diversas bacterias, virus
y demás que son resistentes a los
diferentes fármacos.

Bibliografía
1. Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunología celular y molecular. 7th ed. España: Elsevir; 2012.

2. Resino S. epidemiologiamolecular.com. [Online].; 2010 [cited 2018 Mayo 28. Available from:
http://epidemiologiamolecular.com/tolerancia-inmunologica/.

3. Iáñez Pareja E. www.ugr.es. [Online].; 1999 [cited 2018 Mayo 28. Available from:
https://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_15.htm.

4. Siachoque M. H, Valero O, Iglesias A. www.elsevier.es. [Online].; 2013 [cited 2018 Mayo 28.
Available from: http://www.elsevier.es/es-revista-revista-colombiana-reumatologia-374-articulo-
tolerancia-inmunologica-un-recorrido-el-S0121812313701385#bib0005.

5. Allman D, Lindsley R, DeMuth W, Rudd K, Shinton S, Hardy R. Resolution of three nonproliferative

immature splenic B cell subsets reveals multiple selection points during peripheral B cell maturation.
The Journal of Immunology. 2001; 167(12).

6. Sánchez Dorado G. eusalud.uninet.edu. [Online].; 2007 [cited 2018 Mayo 28. Available from:
http://eusalud.uninet.edu/apuntes/tema_13.pdf.

7. Universidad de Oviedo. www10.uniovi.es. [Online].; 2004 [cited 2018 Mayo 28. Available from:
http://www10.uniovi.es/anatopatodon/modulo6/tema02_enfermedades/02tolerancia.htm.

8. Universidad Complutence de Madrid. webs.ucm.es. [Online].; 2009 [cited 2018 Mayo 28. Available
from: http://webs.ucm.es/info/saniani/troncales/inmunologia/documentostemas/Tema%2019.pdf.

9. Sabater Baudet. www.tdx.cat. [Online].; 2007 [cited 2018 Mayo 28. Available from:
https://www.tdx.cat/bitstream/handle/10803/3807/lsb1de1.pdf?sequence=1.

10. Universitat de Valencia. mural.uv.es. [Online].; 2009 [cited 2018 Mayo 30. Available from:
http://mural.uv.es/monavi/disco/primero/bioquimica/Tema66.pdf.

8
 Tolerancia central

11. Barboza L. La tolerancia inmunitaria. Avances en Biomedicina. 2013 Octubre; 2(1): p. 40-42.

12. Acevedo , Raposo AP, Domínguez , Arrollo , Santos , Fernández , et al.

draraposogarcia.wordpress.com. [Online].; 2014 [cited 2018 Mayo 30. Available from:
https://draraposogarcia.wordpress.com/2014/10/12/tolerancia-inmunologica/.

13. EnColombia. Tolerancia Inmunológica, Linfocito T. Revista Colombiana de Reumatología. 2017 Junio;
9(2).

14. Hogquist K, Baldwin , Jameson S. Central tolerance: learning self-control in the thymus. Nat Rev
Immunol. 2005; 1(5).

15. Klein L, Hinterberger M, Wirnsberger G, Kyewski B. Antigen presentation in the thymus for positive
selection and central tolerance induction. Nat Rev Immunol. 2009; 1(9).

16. Berrueta , Salmen S. La tolerancia inmunológica a 50 años del Premio Nobel en Medicina y Fisiología:
Una perspectiva como mecanismo de respuesta inmune frente a patógenos. Invesstigación Clínica.
2010 Junio; 51(2).