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TRATAMIENTO CON HIDROXIUREA COMO ALTERNATIVA PARA REDUCIR

TRANSFUSIONES DE SANGRE EN LA ENFERMEDAD DE CÉLULAS FALCIFORMES EN


MODELOS MURINOS
PLANTAMIENTO DEL PROBLEMA
La drepanocitosis es la forma más frecuente de hemoglobinopatía estructural 1. Es una enfermedad
autosómica recesiva caracterizada por la presencia de hemoglobina S (Hb S) en el hematíe 1. La
anemia de células falciformes (también llamada anemia drepanocítica o drepanocitosis) es una
enfermedad genética frecuente en la que la herencia de dos genes mutantes de la hemoglobina, uno
de cada progenitor, produce un trastorno dela hemoglobina (hemoglobinopatía) 2.
La drepanocitosis incluye un grupo de desórdenes genéticamente heredados en el cual debido a la
baja saturación de oxígeno ocurre la agregación de polímeros rígidos de hemoglobina S
desoxigenada, otorgando forma de hoz al hematíe y dañando el endotelio vascular por medio de
múltiples mecanismos, obstruyendo concomitantemente la microcirculación y produciendo una
estimulación de nocicepptores 2,3.
La hemolisis puede ser extravascular, como ocurre de manera fisiológica cuando el glóbulo rojo
cumple su vida media y es atrapado por los macrófagos esplénicos, así como en algunas anemias
hemolíticas asociadas a defectos de membrana y las hemoglobinopatías; o intravascular, cuando los
eritrocitos son destruidos en la circulación, como en las transfusiones incompatibles, enzimopatías o
el síndrome hemolítico urémico 1,2,3,. Existen diferentes variantes de hemoglobina (Hb) tantas como
letras del abecedario y por nombres, según el sitio de hallazgo 2,3,4. La hemoglobina está formada por
4 cadenas de globina, cada una con un grupo hem y un átomo de hierro central 2. Hay 6 tipos de
cadenas de globina humana: alfa, beta, delta, épsilon, zeta y gamma, y de las combinaciones dos a
dos se forman los diferentes tipos de Hb; las combinaciones 2:2 de cadenas de globina alfa y beta
constituyen la Hb A, que corresponde al 97 % en el niño mayor de 1 año, la Hb A2, constituida por
la proporción 2:2 de cadenas alfa y delta, con un 1 a 3.5 %, y la Hb fetal (F), formada por 2 alfa y 2
gamma, que corresponde al 1 % o menos del total; esta última es mayor en el menor de un año 2,4,5.
Usualmente un paciente sin crisis presenta palidez, ictericia, esplenomegalia, bajo peso por la hipoxia
y niveles de HB entre 6 y 8 gr/dl 5.
Usualmente, el tratamiento de esta enfermedad consiste en la administración de analgésicos,
antibióticos y suplementos de ácido fólico, la nutrición o la ingesta abundante de líquidos. El
tratamiento con hidroxiurea es el más utilizado debido a que ha reducido muchas complicaciones
importantes tales como la disminución de las crisis dolorosas, además de facilitar el tratamiento
rápido de los ACVs y el síndrome torácico 3, 5,6.
Sin embargo, estudios han demostrado que el tratamiento de esta enfermedad con Hidroxiurea ha
presentado efectos tóxicos que debe tenerse en cuenta al inicio del tratamiento 3,4. El efecto común de
este fármaco es la mielotoxicidad y la mielosupresión, debido a esto la hipótesis presentada en este
trabajo es que estos efectos secundarios son dosis-dependientes por lo cual es necesario efectuar un
estudio en el cual se evalúe la dosis administrada de este medicamento versus la mielosupresión
causada desde su propio mecanismo de acción, esto considerando que la dosis alcance a efectuar el
efecto terapéutico 6,7. Este estudio podría brindar información necesaria con el fin de explicar el por
qué la dosis de este medicamento incide directamente en los efectos tóxicos presentados, con el fin
de identificar el riesgo de esta toxicidad, así mismo como la necesidad de las transfusiones de los
derivados sanguíneos 2,8.
OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL:
Identificar la relación existente entre la mielosupresión presentada en el tratamiento con el
medicamento con la dosis administrada, a través de estudios que permitan conocer el mecanismo por
el cual se presenta la mielotoxicidad.
Objetivos específicos:
- Identificar el mecanismo molecular de este medicamento por medio el cual se induce la
mielosupresión.
- Evaluar a través de los modelos murinos, la relación entre la dosis y el efecto terapéutico
- Evaluar la presencia de este efecto dentro del margen terapéutico del medicamento.
METODOLOGÍA
Para llevar a cabo este estudio se utilizó aproximadamente 200 ratones Townes-SS machos y
hembras, donde los ratones tienen una mutación inducida necesaria para la simulación de la
enfermedad, en el cual se modifica en gen “hemoglobin beta gene cluster” 15. Todos los animales se
alojaron en habitaciones libres de patógenos específicos para prevenir infecciones, además de que
fueron monitoreados diariamente, incluyendo fines de semana y feriados para prevenir problemas de
salud, velar los niveles de agua y comida además de las condiciones de la jaula 9,15.
Este modelo animal se eligió debido a las grandes ventajas que posee el ratón, puesto que al tratarse
de un mamífero, una gran parte de sus procesos bioquímicos son similares al hombre (teniendo en
cuenta que por supuesto no hay que pretender observarlo desde este punto de vista como un humano
en miniatura), además de esto, el ratón posee una gran cantidad de líneas genéticamente definidas,
como las consanguíneas y congénitas, además de cientos de mutaciones y un gran número de arreglos
cromosómicos disponibles 14,15.
Este modelo murino tiene la ventaja de tener un tiempo gestacional muy corto, además de ser muy
prolíficos y ser muy adaptables en su vida en los bioterios, lo que permite controlar las variables
ambientales en las experimentaciones 14.
Por último, cabe destacar que existe también muchísima documentación de investigaciones sobre los
fenotipos mutantes de este modelo, las características de las líneas, los mapas genéticos y una
secuencia completa del genoma lo que lo hace un modelo excelente para la experimentación 15.
RESULTADOS ESPERADOS
La anemia falciforme es una enfermedad crónica, en el cuál la mutación está ligada al gen de la 𝛽
globina 7. Utilizando el modelo murino con un transgen humano agregado responsable de esta
enfermedad, se espera que estos deben exhibir el fenotipo que simule esta enfermedad. En el caso de
los Townes-SS, una vez que presenta esta mutación estos ratones deben presentar una anemia y una
vida media de los RBC de unos 2,5 días aproximadamente9, 10.
Una vez la terapia se inicie con la Hidroxiurea, se evaluarán diferentes dosis con el fin de determinar
el rango terapéutico del fármaco así como el estudio necesario de su mecanismo de acción con el fin
de establecer el por qué, farmacológicamente, el medicamento causa esta toxicidad y si en realidad
resulta la unión a su receptor es de carácter competitivo. Paralelamente, se realizará un monitoreo
donde se determinará las fluctuaciones dentro de los niveles de las series sanguíneas, dependiendo de
la dosis administrada. Esto se visualizará de forma eficiente dentro de un gráfico10, 11,12.
Según la dosis del medicamento, así deberán presentarse los efectos tóxicos donde se evaluará la
mielotoxicidad (si es reversible o no) y se determinará la mielosupresión que se presentará en cuanto
a serie roja y blanca, esto con el fin de establecer una relación entre la dosis y estos efectos8, 9,13.
De igual manera, se evaluará el impacto y el grado de la mielosupresión (si es severa o no) dentro del
modelo con la enfermedad, si el efecto es lo suficientemente grave para requerir en algún momento
una transfusión de derivados sanguíneos11, 13. De esta forma se realizará una relación entre la
mielosupresión versus la dosis utilizada del medicamento con el fin de establecer en lo posible una
dosis en donde se presente un menor riesgo de presentarse esta mielosupresión o en su caso, que se
presente de forma tolerable y/o reversible9, 10.
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[Disponible en: https://secal.es/wp-
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GENETICA-Pba-2.pdf.pdf ]