Universidad Libre Seccional Cali

Facultad Ciencias de la Salud

Programa de Medicina
Camila Natalia Pérez Minayo – 164844
Taller Neumología

1. Diferencias entre fenotipos y endotipos.

Un fenotipo son características observables (clínicas, fisiológicas, morfológicas,

bioquímicas, y la respuesta al tratamiento) de la interacción entre los genes y el medio
ambiente y puede cambiar con el tiempo. Mientras que un endotipo es una vía biológica
específica (la definición de una etiología y/o un mecanismo fisiopatológico consistente) que
explica las propiedades observables de un fenotipo.

2. ¿Cuáles son los fenotipos y los endotipos del asma?

Fenotipos (Según GEMA 4.3 2018)

Clínicos o fisiológicos:
- Asma grave
- Asma con exacerbaciones graves
- Asma refractaria al tratamiento sobre todo en pacientes sin alergia cortico
dependientes
- Asma de inicio precoz, en menores de doce años, que suele ser alérgica
- Asma de inicio tardío, sobre todo mujeres, se inicia en la edad adula suelen cursar
sin alergia
- Asma con limitación fija al flujo aéreo, por remodelación bronquial, por síndrome de
solapamiento asma/EPOC
- Asma obesidad, con síntomas más graves
Relacionados con desencadenantes.
- Asma alérgica, por alérgenos ambientales u ocupacionales
- Asma inducida por antinflamatorios no esteroideos aine
- Asma inducia por menstruación
- Asma inducida por ejercicio
Inflamatorios
- Asma eosinofilica, suele ser alérgica y tener buena respuesta a glucocorticoides
inhalados, en general
- Asma neutrofilica, suele darse en pacientes con enfermedad grave, exacerbaciones
graves, con peor respuesta a glucocorticoides inhalados
- Asma paucigranulocitica
Endotipos.
- Asma alérgica
- Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA)
- Asma hipereosinofílica de inicio tardío
- Endotipo EREA: enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina

3. Cuáles son las diferencias farmacológicas de los diferentes corticoides inhalados

(budesonida, beclometasona, fluticasona, mometasona)

Las diferencias se encuentran principalmente en la farmacocinética de cada fármaco:

FARMACO ADMINISTRACION ABSORCION METABOLISMO EXCRECION

 Inhalación nasal u Su La budesonida La excreción se
oral biodisponibilidad sufre un extenso produce
por vía oral es metabolismo de principalmente a
de 10%, por primer paso a través de la orina
inhalación nasal dos metabolitos (2/3 de una dosis)
del 21%, por primarios, como metabolitos;
inhalación oral 16alfa- no se detectó
BUDESONIDA del 39% y por hidroxiprednisol budesonida sin
absorción ona (24%) y cambios en la
percutánea del 1 6beta- orina. El resto se
al 36%. Se une a hidroxibudesoni excreta en las
proteínas da (5%). heces. Tras una
plasmáticas dosis única, la
(90%). eliminación
completa se
produce en
aproximadamente
96 horas.
Inhalación oral, El comienzo de La La beclometasona
nasal, a través de la la acción del beclometasona que entra en la
mucosa nasal, fármaco tiene que entra en la circulación
pulmones, el tracto lugar al cabo de circulación sistémica es
digestivo, siendo unos pocos días sistémica es eliminda sobre todo
mínima la absorción pero en rápidamente en las heces
sistémica. ocasiones, metabolizada en aunque una
puede llegar a el hígado a pequeña parte es
BECLOMETASONA tardar hasta 3 metabolitos eliminada en la
semanas. inactivos o poco orina. La semivida
Aproximadamen activos. La parte de eliminación es
te el 10-25% de que se absorbe de 15 horas.
la dosis aplicada por los
por inhalación pulmones es
oral entra en la metaboliza en
circulación su mayor parte
sistémica. in situ antes de
entrar en la
circulación
sistémica.
Inhalación oral, o Debido El metabolismo La excreción es
por administración principalmente a del propionato principalmente en
tópica en la piel o la la absorción de fluticasona se las heces como
mucosa nasal desde el produce por fármaco inalteradol
pulmón, el medio del y metabolitos.
aerosol para citocromo Menos del 5% de la
FLUTICASONA inhalación oral hepático P450 dosis se excreta en
por lo general 3A4. Un la orina en forma de
resulta en una derivado de metabolitos. La
biodisponibilidad ácido metabolito vida media de
sistémica de detectado en el eliminación
aproximadamen hombre.carboxíl terminal es de
te el 30% de la
 dosis ico-17 beta es el aproximadamente
suministrada. La único 7,8 horas.
biodisponibilidad
del polvo de
inhalación oral
es de
aproximadamen
te 14%
El propionato de
fluticasona
intranasal tiene
una
biodisponibilidad
absoluta de <
2%

Vía tópica en la piel alrededor de 0,7 el furoato La excreción es

en forma una % del esteroide experimenta un principalmente en
crema, loción o es absorbido extenso la bilis, y hasta
MOMETASONA ungüento, y por vía sistemicamente metabolismo, es cierto punto, en la
intranasal en forma después de 8 h metabolizado orina.
de aerosol. de contacto primeramente
directo sin en el hígado
técnica oclusiva

4. Como es el abordaje terapéutico en cada uno de los fenotipos del asma? en que
cambia el tratamiento de cada uno de los fenotipos?

Según GEMA el objetivo del tratamiento en asma es escalonado (fig. 1) y se basa en su

grado de control.
- Bien controlado. Mantener buscar dosis mínima eficaz
- Parcialmente controlada. Considerar subir para alcanzar el control
- Mal controlado. Subir hasta lograr el control
- Exacerbación. tratar según gravedad
FIGURA 1:

- En pacientes con síntomas de asma y en cualquiera de los escalones terapéuticos,

se recomienda utilizar un agonista b2-adrenergico de acción corta (SABA) a
demanda para el alivio rápido de los mismos.
- En pacientes con exacerbaciones por ejercicio físico los SABA, administrados con
una antelación de 10-15 min, son los medicamentos de elección para prevenir la
broncoconstriccion inducida por el ejercicio físico.
- Para el asma intermitente se recomienda emplear SABA inhalados administrados
a demanda para su tratamiento (escalón 1)
- El tratamiento de elección para el asma persistente leve (escalón 2) es un
glucocorticoide inhalado (GCI) a dosis bajas utilizado diariamente. Se puede
considerar como tratamiento alternativos los antagonistas de los receptores de
leucotrienos.
- En el asma persistente moderada se recomienda como tratamiento de elección la
combinación de un GCI a dosis bajas (escalón 3) o medias (escalón 4) con un LABA,
puede considerarse también como alternativa un GCI a dosis bajas (escalón 3) o
medias (escalon 4) asociado a un antagonistas de los recetores de leucotrienos.
- La combinación de budesonida/formoterol o beclametasona/formoterol puede
utilizarse como tratamiento de mantenimiento y demanda (alivio)
- En el asma persistente grave (escalón 5) se recomienda como tratamiento de
elección un GCI a dosis altas en combinación con un LABA.
- En pacientes con asma persistente grave (escalón 5 o 6) no controlados con la
combinación de un GCI a dosis altas y un LABA y que tenga un FEV1/FVC
posbroncodilatador < o =70% la adición de tiotropio mejora la función pulmonar y
reduce las exacerbaciones.
 - En pacientes con asma alérgica grave mal controlada, se debe considerar la
utilización de omalizumab, además si a pesar de utilizar dosis altas de GCI y un
LABA (escalón 6), con o sin otros fármaco de mantenimiento, es necesario
considerar la adición de glucocorticoides orales.
- En el asma alérgica por ácaros no se recomienda realizar medidas aisladas de
control ambiental. Considerar la inmunoterapia con extractos alergénicos
estandarizados, priorizando aquellos que tengan la consideración de medicamento
registrado (ej. Inmunoterapia sublingual con extracto alergénico estandarizado de
ácaros del polvo domestico)
- En el asma alérgica bien controlada con niveles bajos o medios de tratamiento
(escalón 2 a 4), siempre que se haya demostrado una sensibilización mediada por
IgE frente a Aero alérgenos comunes que sea cínicamente relevante, y se utilicen
extractos bien estandarizados, se recomienda la inmunoterapia con alérgenos.

5. ¿Cuáles son las nuevas dianas terapéuticas en asma?

Anticuerpos monoclonales anti-IgE

Anticuerpos monoclonales anti-IL-5
Antagonistas IL-4/IL-13
Anticuerpos monoclonales anti-IL-9
Tratamientos anti-TNF-α
Anticuerpos monoclonales contra células T

6. Farmacología de la terapia biológica en asma (farmacodinamia y farmacocinética

de cada uno de los biológicos )

- Anticuerpos monoclonales anti-IgE: (Omalizumab,8D6)

La IgE tiene un papel clave en la patogenia del asma, y la concentración de IgE
circulante específica frente a diferentes alérgenos está directamente asociada con la
morbilidad de la enfermedad9. La IgE específica frente a un determinado alérgeno se
une a los receptores de alta afinidad (FcεRI) presentes sobre la superficie de mastocitos
y basófilos. Cuando un alérgeno se une a dos moléculas de IgE específica frente al
mismo, la célula inicia el proceso de degranulación, con la consiguiente liberación de
histamina, prostaglandinas, leucotrienos, proteasas, exoglicosidasas, proteoglicanos y
citocinas, lo que genera la contracción del músculo liso bronquial, el incremento de la
permeabilidad vascular y el inicio del proceso inflamatorio activo. Los FcεRI están
también presentes en las células dendríticas, donde la interacción con la IgE y el
alérgeno contribuye al desarrollo de la respuesta alérgica de fase tardía.

Omalizumab está integrado por una estructura básica de IgG humana, junto con una
región complementaria procedente de un anticuerpo anti-IgE de origen murino.
Omalizumab se une específicamente al dominio Cε3 de la IgE libre, formando complejos
omalizumab-IgE y reduciendo por tanto los niveles circulantes de IgE libre. Esto bloquea
la interacción de la IgE con los FcεRI, así como con los receptores de baja afinidad para
la IgE (FcεRII). Debido a que la IgE unida a omalizumab no puede interaccionar con los
FcεRI, se bloquea la capacidad de la inmunoglobulina para liberar mediadores
inflamatorios desde los mastocitos y basófilos (Figura 3). Además, la IgE regula la
expresión de sus propios receptores. Por tanto, como consecuencia de la reducción de
la concentración de IgE libre, omalizumab reduce también la expresión de FcεRI
(aunque no de FcεRII) sobre la superficie de mastocitos11, basófilos12 y células
dendríticas circulantes13. Este efecto se ha observado no solo en los pacientes con
asma alérgica, sino también en aquellos con asma no alérgica14. La reducción de la
expresión de FcεRI sobre los mastocitos contribuirá a la disminución de la liberación de
mediadores por estas células, en respuesta a la estimulación alergénica, así como a
una reducción de la capacidad de las células dendríticas para presentar un determinado
alérgeno a las células T.

Una dosis única administrada por vía subcutánea, en adultos y adolescentes con asma,
omalizumab se absorbe lentamente a lo largo de varios días, alcanzando una
concentración máxima en suero al cabo de un período de sietea ocho días. La
farmacocinética de omalizumab es lineal a dosis superiores a 0,5 mg/kg. Además, los
niveles de omalizumab en suero son consecuencia de la combinación de omalizumab
libre y del unido a la IgE.

Los niveles séricos de IgE libre disminuyen de manera dosis-dependiente al cabo de

una hora de la primera dosis de omalizumab, y estos niveles se mantienen durante el
intervalo de tiempo entre las dosis, mientras que las concentraciones de IgE total (la
suma de la IgE libre y la unida a omalizumab) están incrementadas. El fármaco
permanece fundamentalmente en el torrente vascular, con poca acumulación en los
tejidos. La eliminación de omalizumab implica tanto el proceso de aclaramiento de la
IgG como el aclaramiento de los complejos omalizumab-IgE. La eliminación hepática de
la IgG implica su degradación por el sistema retículo-endotelial. Además, una proporción
de la IgG se excreta por la bilis sin transformación.En los pacientes con asma, la vida
media de eliminación de omalizumab está en torno a 26 días.

- Terapias biológicas anti-IL-5 (mepolizumab, reslizumab, benralizumab)

La interleucina (IL)-5 es una citoquina hematopoyética producida por diversas células
como linfocitos Th2, eosinófilos, basófilos, mastocitos y células T natural killer, y es la
principal citoquina moduladora de los eosinófilos. La IL-5 promueve la quimiotaxis, la
activación y la desgranulación de los eosinófilos, además de disminuir su apoptosis y
prolongar su supervivencia. El receptor de la IL-5 (IL-5R) se expresa tanto en basófilos
como en eosinófilos, y está compuesto por 2 subunidades: una subunidad-α (IL-5Rα),
específica para IL-5, y una subunidad-βc (IL-5Rβc) que es responsable de la señal de
transducción y está compartida con las subunidades del receptor α específicas de los
receptores de IL-3 y del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
(GM-CSF). Se han desarrollado 2 AcMo para neutralizar la IL-5, el mepolizumab y el
reslizumab, y otro AcMo, el benralizumab, para bloquear IL-5Rα17, que siguen siendo
evaluados.

- Tratamientos contra IL-4 e IL-13

La IL-4 y la IL-13 constituyen una importante diana terapéutica en el asma, ya que tienen
un papel muy relevante en las respuestas de los linfocitos Th2 y en el cambio de isotipo
de los linfocitosB para la síntesis de IgE, además de intervenir en la selección de
mastocitos. Dadas las diversas acciones que esta vía patogénica tiene en el asma, la
fuerte evidencia de su implicación en estudios genéticos y los convincentes datos de su
implicación en estudios animales, se ha desarrollado una amplia gama de agentes
biológicos dirigidos a estas dianas, incluyendo AcMo anti-IL-13, anti-IL-4Rα, anti-IL-
13Rα1, proteína de fusión IL-4Rα/IL-13Rα1, vacunas IL-4/IL-13, oligonucleótidos
antisentido contra IL-4Rα, y la IL-4 muteína doble. Sin embargo, aunque muchos de
estos fármacos están en desarrollo, solo unos pocos han sido evaluados hasta ahora
en pacientes asmáticos.
Anticuerpos monoclonales contra IL-4: pascolizumab (Biopharma), IL-4R humano
soluble, (IL-4Rs) (altrakincept),
Anticuerpos monoclonales contra IL-13: IMA-026, IMA-638 (anrukinzumab), QAX576,
354-CAT (tralokinumab) y MILR 1444A (lebrikizumab).

- Bloqueo de la actividad de IL-4Rα (Pitrakinra, AER 001, BAY-16-9996,

Dupilumab o Sanofi)
Debido al solapamiento parcial en las funciones de IL-4 e IL-13, parece lógico
desarrollar fármacos capaces de suprimir la actividad de ambas. Se ha generado una
versión muteína de IL-4 mediante bioingeniería, que funciona como un antagonista al
inhibir la unión de IL-4 e IL-13 al complejo compartido IL-4Rα/IL-13Rα142. Tras haberse
comprobado la seguridad y la biodisponibilidad tanto por vía subcutánea y mediante
inhalación, esta muteína (pitrakinra, AER 001, BAY-16-9996) ha mostrado su eficacia
por ambas vías de administración en las respuestas asmáticas inmediata y tardía
inducidas por el alérgeno, pero no en el subsiguiente aumento de la HRB43.

Dupilumab (Sanofi) es un AcMo humanizado dirigido contra la subunidad α del receptor

de la IL-4, compartido con la IL-13. En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado
con placebo, fase IIA, se evaluaron la eficacia y la seguridad de dupilumab para tratar
pacientes con asma persistente y eosinofilia. Participaron 105 pacientes con asma
persistente moderada a grave y recuento de eosinófilos en sangre ≥300/mm3 o ≥3% en
esputo. Todos estaban tratados con CI a dosis moderadas a altas y LABA.
Aleatoriamente los pacientes recibieron dupilumab a 300mg (n=52) o placebo (n=52),
por vía subcutánea, una vez a la semana. El tratamiento duró 12semanas o hasta el
desarrollo de una exacerbación moderada o grave (variable principal) al suspender el
tratamiento con LABA o reducir/suspender los CI. También se evaluaron efectos sobre
biomarcadores asociados a la actividad de los linfocitos Th2.

En el grupo activo se observó una disminución del 87% de las exacerbaciones de asma
(6% con dupilumab vs. 44% con placebo), siendo la diferencia estadísticamente
significativa45. También se registró una diferencia significativa a favor de dupilumab en
el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación y en el riesgo de exacerbaciones.
Se apreció una asociación significativa entre dupilumab y un aumento del FEV1>200ml
respecto al valor basal a partir de la 2.ªsemana, que se mantuvo hasta el fin del estudio,
aun durante el tiempo de suspensión de CI y LABA. En los pacientes tratados con
dupilumab se registró una mejoría del pico flujo espiratorio (PEF) matutino y una
disminución clínicamente significativa de los síntomas de asma evaluados con el ACQ5.
También disminuyeron los despertares nocturnos y el uso de agonistas beta-2 de acción
corta. La actividad biológica de dupilumab se reflejó en una marcada disminución del
FeNO y de los niveles séricos de TARC (thymus and activation-regulated chemokine),
eotaxina-3 e IgE.

Respecto a los efectos adversos, en los pacientes en tratamiento activo se presentaron

más reacciones locales en el lugar de la inyección, nasofaringitis, náuseas y cefalea, y
se produjo un caso de angioedema. Como conclusiones de este estudio, los autores
indican que se confirma la participación de IL-4 e IL-13 en la inflamación de las vías
respiratorias de los pacientes con asma persistente a pesar de recibir tratamiento con
CI, y destacan el efecto del dupilumab en la reducción de la frecuencia de
exacerbaciones, aun después de suspender los CI y los LABA. No obstante, reconocen
que la definición de exacerbación usada en este protocolo no coincide con la aplicada
en la práctica clínica, por lo que recomiendan ampliar las investigaciones. Otros
hallazgos positivos fueron la mejoría de la función pulmonar y la disminución de
marcadores inflamatorios45.

- Anticuerpos monoclonales contra IL-9 (MEDI-528,

La IL-9 es una citoquina multifuncional producida por linfocitos Th2 y mastocitos. Se ha
observado que la expresión en la vía respiratoria de IL-9 y su receptor es mayor en
asmáticos con respecto a sujetos sanos. MEDI-528 es un AcMo IgG1 que se une a IL-
9, y los estudios preliminares en sujetos sanos y pacientes con asma leve y moderada
mostraron que la administración subcutánea del fármaco presentaba un perfil de
seguridad aceptable junto a una disminución de las exacerbaciones, así como del
descenso en el FEV1 tras ejercicio. Recientemente se han publicado los resultados de
un ensayo doble ciego con este AcMo con 329 pacientes asmáticos adultos no
controlados con dosis medias o altas de CI47. Fueron aleatorizados en 4 grupos —3
activos (30, 100 y 300mg) y uno con placebo— tratados cada 2 semanas durante un
periodo de 24semanas junto a su medicación habitual para el asma. No se observó
ningún cambio significativo en los cuestionarios de control de asma, exacerbaciones,
función pulmonar o calidad de vida. Los efectos adversos fueron escasos y en general
leves o moderados en una tasa similar respecto al grupo placebo.

- Anti-TNF-α para el asma refractaria y el asma neutrofílica (Etanercept)

El etanercept es una proteína dimérica construida genéticamente por fusión del dominio
extracelular soluble del receptor-2 del factor de necrosis tumoral humano (TNFR2/p75),
unido al dominio Fc de la IgG1 humana. Esta proteína de fusión se une al TNF-α libre
neutralizándolo. En un amplio estudio aleatorizado, controlado, multicéntrico, para
evaluar su eficacia y seguridad (25mg 2veces por semana) en pacientes con asma
persistente moderada-grave, no se ha demostrado mejoría en ningún parámetro del
asma.

- Anticuerpos monoclonales anti TNF-α (infliximab, Golimumab)

El infliximab, un AcMo humanizado, mejora la variación circadiana del PEF y reduce las
exacerbaciones del asma en pacientes con asma persistente moderada49, pero por
ahora no se han estudiado la eficacia y la seguridad del infliximab, ni tampoco del
adalimumab, en el asma crónica grave. Se ha comunicado mejoría clínica en pacientes
asmáticos en tratamiento con infliximab por artritis reumatoide.
Golimumab, un AcMo anti-TNF-α para el asma grave, utilizando como variable principal
la frecuencia de las exacerbaciones.

- Anticuerpos monoclonales frente a linfocitos T (daclizumab, keliximab,

oxelumab)
La inflamación de la vía respiratoria implica la activación de linfocitosT, con un aumento
de célulasT CD25+ y de las concentraciones de IL-2 y la cadenaα del receptor para la
IL-2 (IL-2R) soluble (sCD25).

El daclizumab es un AcMo humanizado dirigido contra este receptor, impidiendo la unión

a IL-2 y, por tanto, su actividad biológica. Fue aprobado en Estados Unidos para
prevenir rechazo en pacientes con trasplante renal.
keliximab, un AcMo anti CD4 que ha sido usado en el tratamiento de la artritis
reumatoide.
Una alternativa más reciente consiste en dirigir el tratamiento a interferir la
coestimulación entre la célula dendrítica y el linfocitoT a través del OX40 y su ligando.
Se ha diseñado un estudio en faseii, aleatorizado y doble ciego que emplea oxelumab,
 un AcMo humanizado que bloquea el OX40 ligando, en pacientes con asma alérgica
leve controlada

7. Indicaciones de cada uno de los fármacos biológicos en asma

- Anticuerpos monoclonales anti-IgE: (Omalizumab): Tto. adicional para mejorar

el control del asma en ads., adolescentes y niños de 6 a < 12 años, con asma
alérgica grave persistente y test cutáneo + o reactividad in vitro a aeroalergenos
perennes (además, ads. y adolescentes > 12 años con función pulmonar reducida
FEV1 < 80%) así como síntomas frecuentes en el día o despertares por la noche y
múltiples exacerbaciones asmáticas graves, a pesar de los corticosteroides diarios
inhalados a dosis altas, más agonista-ß2 inhalado de larga duración. Urticaria
crónica espontánea en ads. y adolescentes (> 12 años) con respuesta inadecuada
al tto. con antihistamínicos H1
- Terapias biológicas anti-IL-5 (mepolizumab, reslizumab, benralizumab)
Mepolizumab: en pacientes con asma leve y asma persistente moderada no
controlada.
Reslizumab: pacientes con asma eosinofílica mal controlada
Benralizumab: Eosinofilia
- IL-4R humano soluble (IL-4Rs o altrakincept): pacientes con asma persistente
moderada.
- Bloqueo de la actividad de IL-4Rα pacientes con asma persistente y eosinofilia
- Anticuerpos monoclonales contra IL-9 (MEDI-528 pacientes con asma leve y
moderada
- Anti-TNF-α para el asma refractaria y el asma neutrofílica (Etanercept) el asma
refractaria y el asma neutrofílica.
- Anticuerpos monoclonales anti TNF-α (infliximab, Golimumab) el asma grave y
frecuencia de las exacerbaciones.
- Anticuerpos monoclonales frente a linfocitos T (daclizumab, keliximab,
oxelumab) pacientes con asma alérgica leve controlada, en pacientes con asma
alérgica leve controlada.

8. Cuál es la indicación del oxígeno en EPOC

- PaO2 en reposo menor o igual a 55 mmHg o SaO2 menor de 88%

- PaO2 en reposo mayor a 55 mmHg menor 60 mmHg o SaO2 mayor o igual de 88%
con uno de los siguientes signos.
• Falla cardiaca congestiva
• Eritrocitosis. Hematocrito mayor de 55%
• Cor pulmonar (ECG )
- PaO2 diurna normal con hipoxemia nocturna. PaO2 menor o igual a 55 mmHg o SaO2
menor de 88%
- PaO2 normal en reposo con hipoxemia durante el ejercicio. PaO2 menor o igual a 55
mmHg o SaO2 menor de 88%

9. Utilidad de los macrolidos en EPOC

El uso de macrolidos en EPOC es de manera profiláctica con el fin de disminuir

exacerbaciones ya que se reconoce EPOC como una enfermedad inflamatoria, y se ha
demostrado, que las infecciones (incluso colonización) se asocia a mayor inflamación y
 un mayor número de exacerbaciones, lo cual ocasiona deterioro de la clase funcional y
disminución de la función pulmonar.

10. Cuál es la utilidad de las xantinas en EPOC (mecanismo de acción)

Las xantinas se caracterizan por inhibir la fosfodiesterasa (FDE). Puesto que la FDE
hidroliza nucleótidos cíclicos, esta inhibición aumenta las concentraciones de adenosín-
monofosfato (AMP) y guanosín-monofosfato (GMP) cíclicos, nucleótidos que regulan la
actividad celular influyendo sobre el tono del músculo liso, la secreción de mediadores
y activando células inflamatorias, lo que conduce a la broncodilatación, aumento en el
movimiento ciliar, disminución en el número de células inflamatorias de las vías aéreas,
así como mejoría en el intercambio gaseoso, el estímulo respiratorio, funcionamiento
diafragmático y tolerancia al ejercicio.
En la actualidad se indican junto con otros broncodilatadores en los estadios severos
de la EPOC estable y en las exacerbaciones.

11. ¿Cuál es el mecanismo de acción y a utilidad del roflumilast en EPOC?

La EPOC es un proceso inflamatorio. La información sobre la inhibición de la inflamación

en el campo de la EPOC al aumentar la concentración de AMP es intracelular in las
células pulmonares. Roflumilast es un inhibidor selectivo de la enzima fosfodiesterasa-
4 (PDE4) que participa en la degradación del adenosinmonofosfato cíclico (AMPc),
experiencias in vitro que confirman que la función influye en las funciones de neutrófilos,
monocitos / macrófagos, linfocitos T CD4 + y CD8 +, células endoteliales y epiteliales,
células del músculo liso y fibroblastos. En estudios preclínicos in vivo se trata de la
migración de los neutrófilos a las vías aéreas y se reduce la infiltración de las células
inflamatorias, se reduce la disfunción mucociliar, el remodelamiento fibrótico,
enfisematoso y vascular y el estrés oxidativo asociado a la exposición al tabaco.
Estudios clínicos en pacientes con EPOC resultados reducidos del recuento de células
inflamatorias en el esputo. En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, en
pacientes con EPOC estable, el tratamiento con 500 µg diarios de roflumilast durante 4
semanas se asoció a un recuento de neutrófilos, eosinófilos y linfocitos en el esputo;
marcadores solubles indicadores de la actividad de los neutrófilos (interleucina 8 y
elastasa) y los eosinófilos (proteína catiónica); y alfa 2-macroglobulina marcadora de
permeabilidad vascular. También se han observado aumentos del FEV1, lo que se
sustenta por mejor circulación del aire en la vía aérea por efecto antiinflamatorio a nivel
de la mucosa con disminución del edema y la secreción de exudados.

12. ¿utilidad de los mucoliticos en EPOC?

La EPOC puede cursar con hipersecreción mucosa excesiva o espesa, causada por
una inflamación a largo plazo que aumenta tanto el número como el tamaño de las
llamadas células caliciformes que recubren las vías respiratorias, mientras que esas
células caliciformes normalmente secretan moco como una forma de protección, con la
EPOC, la producción excesiva puede obstruir los caducos, lo que hace más difícil
respirar. Los mucolíticos son fármacos que reducen la viscosidad del esputo,
disolviéndolos enlaces químicos dentro de las secreciones, por lo que pueden facilitar
su expectoración. Algunos mucolíticos, como la N-acetilcisteína (NAC), presentan,
además, un efecto antioxidante que podría ser útil en los pacientes con EPOC. Debido
a estas propiedades, el tratamiento de mantenimiento con NAC o carbocisteína podría
ser beneficioso en la fase estable de los pacientes con EPOC, principalmente debido a
 su potencial capacidad para disminuir la sintomatología asociada y prevenir las
exacerbaciones. Otros mucoliticos dentro del tratamiento de epoc se encuentra la
erdoseina, meciseina, guaifenesina bromhexina.

El mecanismo de acción puede variar según el medicamento, la carbocisteina, por

ejemplo, actúa sobre el metabolismo de las células caliciformes y también ofrece
beneficios antioxidantes antinflamatorios. La N-acetilcisteina, por el contrario, rompe
los enlaces que mantienen unida la mucosidad a la vez que aceleran el desequilibrio de
oxidantes y antioxidantes.

Si bien los mucoliticos no se consideran parte del estándar actual de atención para el
tratamiento de EPOC, las pautas de 2017 emitidas por la iniciativa global para la
Enfermedad Pulmonar Obstructiva (GOLD) sugieren que pueden ser útiles en personas
que no reciben cortico esteroides inhalados.

Bibliografía.

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