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ELEMENTOS PRIMARIOS PARA DISEÑO DE MEDICAMENTOS: Asuntos relacionados

con la Caracterización del Principio Activo

1. Perfil de solubilidad de la ciprofloxacina en

función del pH. Como se puede ver en la gráfica
solubilidad vs Ph el fármaco ciprofloxacina se
diluye más fácilmente en ph de 4 a 5 y de 10 o
más.El Ph ​del estómago varía entre 1.0 a 3.0, el
intestino delgado es de 5.0 a 7.0 y en el intestino
grueso es alrededor de 8.0. Haciendo la relación
el lugar donde el API se solubiliza con más
eficiencia es en el del estómago.
2. La velocidad de absorción de un fármaco
depende de factores propios del mismo para atravesar membranas celulares como
lo son su tamaño de partícula, su liposolubilidad, su constante de disociación, es
decir si se ioniza o no y de la superficie de absorción. Como la membrana celular es
de naturaleza lipídica, las moléculas liposolubles difunden con mayor rapidez. Las
moléculas pequeñas tienden a atravesar las membranas más velozmente que las
más grandes.

La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles que se encuentran en las
formas ionizada y no ionizada en un entorno acuoso. La forma no ionizada suele ser
liposoluble (lipofílica) y difunde con facilidad a través de las membranas celulares. La
forma ionizada es poco liposoluble (pero muy hidrosoluble, es decir, hidrofílica) y
está sometida a una alta resistencia eléctrica, por lo que no le resulta fácil atravesar
las membranas celulares.
3. CILOZTAZOL
Para mejorar la velocidad de disolución de este
fármaco se puede:
● Reducir su tamaño de partícula para así
aumentar su área superficial y generar un
mayor contacto con la superficie por medio de
molienda a Chorro.
● Mejora en la humectabilidad: Una gran
contribución al aumento de la velocidad de disolución de los fármacos está
relacionado con el aumento en la humectabilidad por medio de Dispersiones sólidas
las cuales pueden definirse como una dispersión de uno o más principios activos en
un carrier (portador/vehículo) o matriz inerte en estado sólido preparado por el
método de disolución en solvente orgánico, método de fusión o por una combinación
de los métodos de disolución y fusión.
● Homogeneización a alta presión ​es una técnica ampliamente utilizada para la
preparación de nanosuspensiones de los fármacos con pobre solubilidad en agua.
Su uso ha sido reportado para mejorar la velocidad de disolución y la
biodisponibilidad de varios fármacos poco solubles.
● Procesos de pulverización criogénica: ​Son técnicas de reducción de tamaño
novedosos que se pueden utilizar para mejorar la velocidad de disolución de
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fármacos poco solubles mediante la creación de nanoestructuras amorfas de

partículas de fármacos con alto grado de porosidad a muy bajas temperaturas. Estos
procesos criogénicos también pueden ser seguidos por varios procesos de secado
como secado por congelación por aspersión, secado por congelación atmosférica,
secado por congelación al vacío y liofilización para producir polvos secos.

4. CELECOXIB
● Formación de cocristales
● Sistemas de administración de fármacos
auto-emulsionantes sólidos
● Formación de complejos con ciclodextrinas
● Liposomas liofilizados

5.​ PARACETAMOL

● ESTADO FÍSICO; ASPECTO Cristales incoloros o polvo cristalino.

● Punto de ebullición: >500°C
● Punto de fusión: 169-170°C
● 151.163 g/mol
● Densidad: 1.3 g/cm3 Solubilidad en agua, g/100
ml a 20°C: 1.4 (moderada)
● pH 7,4
● pka 9,38
● En general los AINES presentan buena
liposolubilidad.
● Después de la administración oral el paracetamol se absorbe rápida y
completamente por el tracto digestivo.
● Aproximadamente una cuarta parte de la dosis experimenta en el hígado un
metabolismo de primer paso.
Según las propiedades fisicoquímicas del paracetamol podemos concluir que al ser un
cristal se puede generar polimorfismos que afectan la absorción y por ende la velocidad de
disolución. Al ser liposoluble y de bajo peso molecular se espera que pase membranas
celulares rápidamente. Teniendo en cuenta el ph se puede decir que el paracetamol se
absorberá en el intestino.

6. ​La mayoría de fármacos son ácidos y bases débiles los cuales en solución se encuentran
en forma ionizada o no ionizada. La parte ionizada de los fármacos por lo general es
liposoluble y por lo tanto puede atravesar membranas fisiológicas por difusión pasiva. La
parte ionizada generalmente no son liposolubles lo cual ocasiona que no puedan pasar las
membranas celulares.
Para un fármaco se requiere que esté al liberarse desde su formulación farmacéutica no se
disocie al llegar a la membrana celular, osea no se ionice, se mantenga en su carácter
estable, no ionizado o liposoluble.

Acido Acetilsalicilico: Acido debil

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a. Estómago (pH de 2,2)

HA ←> H​+​ + A​+

Los ácidos débiles están poco disociados en medio ácido

b. Intestino (pH de 6,7)

BOH ←> B + OH

Los ácidos débiles están muy disociados en medio básico

7.​ RITONAVIR

El ritonavir se dispensó originalmente como una cápsula normal, que no requería

refrigeración. Esto fue como un cristal de lo que ahora se llama la forma I. Sin embargo, al
igual que muchos medicamentos, ritonavir exhibe polimorfismo, es decir, la misma molécula
cristaliza en más de un tipo de cristal. Los diferentes
cristales, o polimorfos, están hechos de las mismas
moléculas pero en diferentes disposiciones cristalinas.
La solubilidad y, por lo tanto, la biodisponibilidad es
muy diferente en las dos disposiciones diferentes.

Durante el desarrollo (se introdujo en 1996), sólo se

encontró el polimorfo ahora llamado forma I, pero en
1998 apareció un polimorfo más estable y de menor
energía libre (forma II). Esta forma de cristal más
estable (y por lo tanto menos soluble) comprometió la
biodisponibilidad oral del fármaco. Esto provocó la
eliminación de la formulación de la cápsula oral del
mercado.

Incluso un rastro de la forma II puede catalizar la transformación de la forma más

biodisponible I a la forma II. Por lo tanto, la forma II amenazó los suministros existentes de
ritonavir, ya que el polimorfo de baja solubilidad hizo que el polimorfo terapéuticamente
eficaz se convirtiera en la forma II. La Forma II, que no fue terapéuticamente efectiva debido
a la escasa solubilidad y la biodisponibilidad mucho menor, entró en las líneas de
producción y detuvo los procesos de producción.
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8. El polimorfo más estable es el de mayor densidad de empacamiento, por lo que es de

esperarse que tenga enlaces intermoleculares más fuertes y sea más difícil de deformar. El
polimorfo metaestable las partículas que conforman el sólido carecen de una estructura
ordenada. Estos sólidos carecen de formas bien definidas. Esta clasificación contrasta con
la de sólidos cristalinos, cuyos átomos están dispuestos de manera regular y ordenada
formando redes cristalinas.Una consecuencia directa de la disposición irregular de las
partículas en un sólido amorfo, es la diferencia de intensidad que toman las fuerzas
intermoleculares entre las mismas, es decir más débiles por lo tanto más fáciles de romper.
Por lo tanto más solubles.

ELEMENTOS PRIMARIOS PARA DISEÑO DE MEDICAMENTOS: Asuntos relacionados

con la formulación de una Forma Farmacéutica.

1. ¿Cuál es el fin que se persigue de entregar este principio activo a un paciente,

haciendo uso de una forma farmacéutica como los comprimidos?​El objetivo de
entregar la colchicina en comprimidos es que la vía oral de administración de
medicamentos es la vía de administración más cómoda, segura y económica, de
elección siempre que sea posible. Sin embargo, para obtener la máxima seguridad y
eficacia del uso de los medicamentos hay que tener en cuenta aspectos como la
biodisponibilidad, la tolerancia gastrointestinal, las interacciones, tanto entre
fármacos administrados simultáneamente o no, como entre fármaco y alimento, así
como los efectos adversos más fácilmente reconocibles. Otro aspecto muy
importante a tener en cuenta, es el ajuste de la administración oral al intervalo
posológico establecido según la prescripción médica, ya que la colchicina tiene un
margen terapéutico estrecho y en caso de sobredosis es extremadamente mortal. No
se debe sobrepasar la dosis indicada en ninguna ocasión y los comprimidos brandan
el beneficio de que puede ser formulado para ofrecer una dosificación exacta en un
sitio específico aparte de que tienen grandes cualidades de almacenamiento.

Se podría administrar a un paciente sin uso de la forma farmacéutica?

No es óptimo administrar el PA sin forma farmacéutica pues como explicaba
anteriormente el primer objetivo de las formas farmacéuticas es normalizar la dosis
de un medicamento. Al principio se elaboraron para poder establecer unidades que
tuvieran una dosis fija de un fármaco con el que se pudiera tratar una determinada
patología. La importancia de la forma farmacéutica reside en que determina la
eficacia del medicamento, ya sea liberando el principio activo de manera lenta, o en
su lugar de mayor eficiencia en el tejido blanco, evitar daños al paciente por
interacción química, solubilizar sustancias insolubles, mejorar sabores, mejorar
aspecto, etc.

¿Qué inconvenientes se presentarían para la administración correcta del fármaco?

El medicamento no se liberaría en su lugar de mayor eficiencia en el tejido blanco o
en los tiempos que se deseen, pueden haber daños al paciente por interacción
química, el fármaco no se solubiliza de la misma manera, la administración será
incómoda para el paciente y el sabor no seria el mas comodo ni su aspecto.
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2. Tendría en cuenta que el agente humectante, Viscosizante (si procede), Agente

floculante (si procede), Medio dispersante (Agua purificada, etc.) sean compatibles
con el Principio activo (Acetaminofen), la solubilidad del PA, el tamaño de partícula ,
antioxidantes, conservantes, floculantes, redispersantes y reguladores de pH. Si el
principio activo es hidrofílico se emplearán solventes hidromiscibles como la
glicerina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica; si es hidrófobo se utilizarán
solventes no polares o surfactantes, como monoestearato de aluminio.
3.
VÍA ADMINISTRACIÓN FORMA FARMACÉUTICA REQUISITOS

ORAL Cápsulas, comprimidos, El medicamento se

grageas introduce en el organismo a
través de la boca y se
absorbe en algún tramo del
tracto digestivo. Es una vía
fácil de utilizar y muy
cómoda. La vía sublingual y
la vía bucal son dos
variedades de la vía oral. En
vía sublingual, el fármaco se
coloca debajo de la lengua,
para que se absorba
rápidamente. En la vía
bucal, el medicamento se
coloca entre las encías y se
disuelve por la acción de la
saliva; generalmente se usa
para antisépticos y
antiinfecciosos de la
mucosa bucal.

RECTAL Supositorios, Enemas Se administra el

medicamento a través del
ano. La absorción por vía
rectal es buena al ser una
zona muy vascularizada por
las venas hemorroidales.
Además, se evita el paso
por el hígado de la sangre
que lleva el fármaco desde
la mucosa rectal (evitamos
el llamado “efecto de primer
paso”). Se utilizan
supositorios y enemas.

TÓPICA Pomadas, cremas, geles, Es aquella que se absorbe

pastas, parches, localmente a través de la
implantes. piel. Algunas medicaciones
que son administradas
rutinariamente por otras vías
también pueden ser
administradas transdérmica
mente, aplicando un parche
que produce una acción
mantenida.
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PARENTERAL Ampollas, viales con líquido El medicamento se

estéril, jeringas administra mediante una
inyección. Las vías de
administración parenteral
más importantes son la
intravenosa, intramuscular y
subcutánea. La vía
parenteral es una vía de
urgencia. La respuesta es
muy rápida.

RESPIRATORIA Aerosoles, nebulizadores y La absorción del principio

dispositivos en polvo seco
activo tiene lugar a través
de la mucosa. Los efectos
son locales o sistémicos
(generales). El
medicamento se administra
mediante nebulizadores
(transforman los líquidos en
un vapor frío” o inhaladores.
Los inhaladores permiten el
uso de polvo o de líquido.
Los inhaladores
dosificadores presurizados
suministra una dosis con
cada pulsación.

OCULAR Colirios o gotas oftálmicas, Los medicamentos se

suspensiones acuosas, aplican directamente en el
preparaciones oftálmicas ojo. Se busca una acción
semisólidas estériles local. La biodisponibilidad es
baja, pero esta vía permite
alcanzar concentraciones de
principio activo elevadas.
4. ¿Qué tipo de forma química de Betametasona utilizaría para fabricar una forma
farmacéutica tipo ungüento y porque? Se utiliza el fármaco en polvo/sólido debido a
que los ungüentos son preparaciones homogéneas y semisólidas destinadas a la
aplicación externa sobre la piel o las mucosas.
¿Cuál para una forma farmacéutica tipo loción cutánea y porque? Teniendo en
cuenta que la loción es una presentación líquida, que se puede mostrar como
solución, suspensión o emulsión, que contiene el o los fármacos y aditivos, y cuyo
agente dispersante es predominantemente agua (tópica). Tomaría la betametasona
en polvo/sólido el cual es un polvo cristalino blanco o casi blanco, e inodoro.
Buscaría hacer una suspensión la cual es es una mezcla heterogénea formada por
un sólido en polvo o por pequeñas partículas no solubles (fase dispersa) que se
dispersan en un medio líquido (fase dispersante o dispersora).
5. Se debe tener en cuenta que el candidato a medicamento tenga baja toxicidad,
tenga acción farmacológica, se debe obtener el fármaco (natural, semi sintetico y
sintetico) y se debe caracterizar fisicoquímicamente el PA.
6. El paso a través de las membranas biológicas y la distribución en el organismo, son
dos factores determinantes en la capacidad de un fármaco para alcanzar la diana
biológica con la cual va interaccionar para producir un efecto biológico determinado.
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El coeficiente de reparto o coeficiente de partición (P) es un parámetro fisicoquímico

que permite determinar de modo cuantitativo, el grado de lipofilia (también
denominada hidrofobicidad) de una molécula, permitiendo inferir cómo se
comportará en el entorno de los fluidos biológicos del organismo y cómo será su
paso mediante difusión pasiva a través de membranas biológicas, es decir, su
absorción.
MEDICAMENTO COEFICIENTE
DE REPARTO
(P)

Teofilina -0.02 log POW

Acido acetil salicilico 1,19 log POW

Procaína Hidrocloruro 0,02 ​log POW

7. El inicio del efecto de los medicamentos varía según la posología del mismo, como
vemos la procaína es un anestésico por lo tanto su inicio es de 2 a 5 mins. Se
puede ver que las formas farmacéuticas que más rápido inician su efecto son las
inyectables ya que estas no necesitan pasar por barreras fisiológicas como lo debe
hacer un comprimido aún así la clorfeniramina siendo un comprimido inicia
rápidamente efecto terapéutico se deduce que tiene una buena absorción.
Medicamento Inicio efecto
terapéutico

Sertralina 4.5-8.4 h
(Comprimido)

Manitol (Inyectable) 1-3 h

Levonorgestrel y 1a2h
Etinilestradiol(Com
primido Recubierto

Furosemida 1h
(Inyectable)

Clorfeniramina 30 a 60
(Comprimido)

Cefazolina 20 a 40 mins
(Inyectable)

Procaina 2 a 5 mins
(Inyectable)
8. Digoxina: Tras su administración por vía oral, la Digoxina se absorbe por un
proceso pasivo en el estómago y parte superior del intestino delgado. La absorción
es más lenta con las comidas. Se absorbe debido a que su tamaño de partícula es
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modificado por técnicas para reducir partícula lo cual le permite pasar las
membranas fisiológicas. La digoxina no tiene buena liposolubilidad.
Barbitúricos​: Se absorben en mucosa gástrica debido a que son muy liposolubles y
presentan menores niveles de ionización a PH bajo.
Aspirina: Presenta menor nivel de ionización a ph bajo lo cual no reduce su
liposolubilidad y le permite absorberse rápidamente en el estómago y el intestino
delgado, por difusión pasiva, convirtiéndose en ácido salicílico tras la hidrolización
por esterasas.

9. Levodopa: Después de ingerida la levodopa se absorbe rápidamente en el intestino

delgado por el sistema de transporte de aminoácidos aromáticos. La rapidez y
magnitud de la absorción de la levodopa dependen de la velocidad de vaciamiento
del estómago, el pH del jugo gástrico y el tiempo en que el fármaco está expuesto a
las enzimas encargadas de la degradación en la mucosa gástrica e intestinal. La
competencia por los sitios de absorción en el intestino delgado, que activan los
aminoácidos de alimentos también pudiera tener un efecto intenso en la absorción
de levodopa, y si se administra esta última con comidas con abundante proteína, la
absorción se retrasa y disminuyen las concentraciones plasmáticas máximas
Vitaminas del complejo B: ​Fármacos que se absorben por medio de transporte
activo.
Griseofulvina: ​Se absorbe principalmente desde el duodeno. La griseofulvina
ultramicronizada tiene una absorción casi completa, mientras que la griseofulvina
micronizada tiene una absorción oral variables (25-70%) e impredecible, lo cual
indica que su absorción es mejor entre menor sea su tamaño de partícula.

10. Bisacodilo: El bisacodilo rectal se usa a corto plazo para tratar el estreñimiento.
También se usa para evacuar el intestino antes de una cirugía y de determinados
procedimientos médicos. El bisacodilo pertenece a una clase de medicamentos
llamados laxantes estimulantes. Actúa aumentando la actividad de los intestinos
para provocar una evacuación de los intestinos.
11. IMPLANTE SUBDÉRMICO: Es un sistema de liberación lenta que utiliza barras
permeables a las moléculas, compuestas de silastic que proporcionan niveles
estables de levonorgestrel durante el tiempo de uso. Son dos barras de 44 mm. De
longitud y 2.5 mm de diámetro que contienen 75 mg de levonorgestrel para un total
de 150 mg. Produce una liberación de 30 microgramos día de LNG. Su mecanismo
de acción es básicamente por espesamiento del moco cervical inhibiendo la
penetración de los espermatozoides a la vez suprime la ovulación. No son
necesarias las revisiones frecuentes o instrucciones de uso como ocurre con otros
métodos.
PALIPERIDONA (Xeplion®): En forma de palmitato es un profármaco de
paliperidona, fármaco antipsicótico , que se administra por vía parenteral con una
inyección intramuscular. Tras su administración, el palmitato de paliperidona se
disuelve lentamente en el lugar de la inyección, y se hidroliza enzimáticamente a
paliperidona. La formulación como suspensión de nanopartículas permite que el
palmitato de paliperidona (un ester prácticamente insoluble), pueda ser administrado
como suspensión acuosa con un intervalo de administración mensual.
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La forma galénica correspondiente se basa en la reducción del tamaño de partícula,

alcanzando dimensiones de nanómetros. La mayor área superficial permite mejorar
la solubilidad y la biodisponibilidad.

RISPERIDONA (Risperdal consta®). El desarrollo de la forma de presentación se

lleva a cabo utilizando la tecnología Medisorb R de Alkermes Corporation (USA). En
este caso, las moléculas de risperiodona se encuentran encapsuladas en polímeros
biocompatibles PLG, poli-(d,l-láctico-co-glicólico). Este polímero se utiliza, por otra
parte, en suturas reabsorbibles, placas óseas y en este caso, para obtener formas
de liberación prolongada. La Risperidona (Risperdal consta®), fármaco antipsicótico,
se incorpora al polímero: poli-(d,l-láctico-co-glicólido), para posteriormente formar las
microesferas que contienen el fármaco
12. Los parches transdérmicos de nitroglicerina se utilizan para prevenir episodios
de angina (dolor de pecho) en personas que padecen la enfermedad de las arterias
coronarias (estrechez de los vasos sanguíneos que suministran sangre al corazón).
Los parches transdérmicos de nitroglicerina solo se pueden utilizar para prevenir los
ataques de angina; no se pueden utilizar para tratar un ataque de angina una vez
que ha comenzado. La nitroglicerina se encuentra en una clase de medicamentos
llamados vasodilatadores. Funciona al relajar los vasos sanguíneos para que el
corazón no trabaje tan duro y por consiguiente no necesite tanto oxígeno.