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Consideraciones vasculares en el glaucoma:

Perspectiva actual

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Consideraciones vasculares en
el glaucoma: Perspectiva actual

por

Alon Harris,
S. Fabián Lerner, Vital Costa,
Antonio Martínez y Brent Siesky

Editor de la traducción al español: S. Fabián Lerner


Traducido por: Silvia Sánchez Di Martino

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Kugler Publications/Amsterdam/Holanda

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ISBN: 978 90 6299 228 7

Kugler Publications
P.O. Box 20538
1001 NM Amsterdam, Holanda
Telefax (+31.20) 68 45 700
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contar previamente con permiso escrito del editor.
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Tabla de Contenidos

Prefacio 9
Acerca de los autores 10

1 Antecedentes 12

2 La medición clínica del flujo sanguíneo ocular 16


2.1 Ecografía Doppler color 16
2.2 Flujometría láser Doppler y flujometría de barrido láser 18
2.3 Analizador de vasos retinianos 19
2.4 Estimulación entóptica de campo azul 20
2.5 Medición por interferometría láser de las pulsaciones del
fondo de ojo 20
2.6 Tonometría de contorno dinámico y amplitud del pulso ocular 22
2.7 Analizador del flujo sanguíneo ocular pulsátil 22
2.8 Método de moteado láser (Flujografía de moteado láser) 23
2.9 Angiografía por oftalmoscopía digital de barrido láser 23
2.10 Tomografía Doppler de coherencia óptica 26
2.11 Oximetría retiniana 28

3 Autorregulación 33
3.1 Mecanismos de autorregulación 33
3.2 Autorregulación deficiente en el glaucoma 36
3.3 Mecanismos de deficiencia y daño 39

4 Factores de riesgo vascular 44


4.1 La presión sanguínea y la presión de perfusión 44
4.2 Edad 53
4.3 Migraña 60
4.4 Hemorragia de disco 63
4.5 Diabetes 64
4.6 Factores de riesgo emergentes 68

5 Variaciones diurnas de presión intraocular, presión


sanguínea y presión de perfusión 88
5.1 Variaciones diurnas de presión intraocular 88
5.2 Presión sanguínea, presión de perfusión y glaucoma 89
5.3 Presión de perfusión diurna y glaucoma 92

6 La relación entre el flujo sanguíneo y la estructura 98


6.1 Drenaje capilar 98
6.2 La presión sanguínea y la morfología del disco óptico 99
6.3 El flujo sanguíneo y la morfología del disco óptico 101
6.4 El flujo sanguíneo y el grosor de la capa de fibras nerviosas 103

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Tabla de Contenidos 7

6.5 Las fluctuaciones del flujo circadiano y la capa de fibras


nerviosas de la retina 104
6.6 El grosor de la córnea central 105

7 El flujo sanguíneo ocular y la función visual 110

8 La presión del líquido cefalorraquídeo y el glaucoma 115

9 Los fármacos tópicos y el flujo sanguíneo ocular 119


9.1 Antecedentes 119
9.2 IACs tópicos 120
9.3 Los inhibidores de la anhidrasa carbónica y la función visual 121

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PREFACIO

El glaucoma de ángulo abierto (GAA) es una de las prin-


cipales causas de daño visual a nivel mundial. La patogé-
nesis de la neuropatía óptica glaucomatosa sigue sin
comprenderse del todo bien, y se ha propuesto la coexis-
tencia de varios mecanismos patogénicos. A medida que
la población mundial envejece, el GAA tendrá una mayor
prevalencia y los avances en el diagnóstico y el trata-
miento de la neuropatía óptica glaucomatosa serán de
suma importancia para proteger y mejorar la calidad de
vida de nuestra población en proceso de envejecimiento.
El tratamiento del GAA ha estado enfocado a reducir la presión intraocular
(PIO), la única estrategia terapéutica disponible actualmente para pacientes
con glaucoma. Mientras que una amplia variedad de estudios han dem-
ostrado que reducir la PIO disminuye el riesgo de desarrollo y/o progresión del
glaucoma, muchos estudios también han demostrado que algunos pacientes
continúan perdiendo la vista a pesar de una reducción significativa de la PIO.
Han habido varios intentos de dilucidar la etiología del deterioro de la neu-
ropatía óptica glaucomatosa a pesar de niveles bajos de PIO. En las últimas
décadas, los déficits en la circulación ocular de pacientes con GAA han sido
bien establecidos y podrían explicar la progresión continua de pacientes con
GAA a pesar de tener una PIO reducida.
El propósito de la presente publicación es proporcionar una perspectiva
actualizada del flujo ocular sanguíneo y la desregulación vascular en el GAA.
La importancia del tema fue demostrada por el foco de la sexta Reunión de
Consenso de la Asociación Mundial de Glaucoma en 2009, que se concentró
completamente en los déficits de flujo sanguíneo de los pacientes con GAA.
A pesar de que se ha establecido una gran cantidad de conocimiento acerca
de los factores de riesgo del glaucoma, aún quedan preguntas por responder.
¿Preceden los déficits de flujo sanguíneo a la progresión del glaucoma? ¿De
qué forma entra a tallar la presión de perfusión ocular en el paradigma de PIO
y flujo sanguíneo? ¿Qué conclusiones pueden extraerse de la evidencia reci-
ente que demuestra la fluctuación de los factores de riesgo para el GAA,
incluyendo PIO, presión sanguínea y presión de perfusión ocular?
Esperamos que este prospecto actualizado sirva como cimiento para inves-
tigaciones futuras diseñadas para responder esta y otras consideraciones
importantes en el manejo del glaucoma.

Alon Harris, MS, PhD, FARVO


Director de Investigación Clínica
Profesor de Oftalmología Lois Letzter
Profesor de Fisiología Celular e Integrativa

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ACERCA DE LOS AUTORES

El Dr. Alon Harris es Profesor de Oftalmología Lois Letz-


ter, Profesor de Fisiología Celular e Integrativa Director
del Centro de Investigación y Diagnóstico del Glaucoma
y Director de Investigación Clínica del Instituto del Ojo
Eugene y Marilyn Glick de la Facultad de Medicina de la
Universidad de Indiana en Indianápolis, Indiana. El Profe-
sor Harris es considerado un líder mundial en el campo
del flujo sanguíneo ocular y las enfermedades del ojo.
Sus investigaciones también se centran en la progresión
del glaucoma, los estudios por imágenes estructurales y
funcionales en el ojo, los sistemas de liberación de drogas y farmacología
ocular. Ha escrito más de doscientos artículos en revistas de referato,y cua-
renta libros así como capítulos de libros.

El Dr. Antonio Martínez García fue director del Instituto


Gallego de Oftalmología en La Coruña, España desde
1998 hasta 2009. Es un experto tanto en investigación
experimental como clínica sobre múltiples aspectos del
manejo del glaucoma. Sus intereses incluyen la evalua-
ción del campo visual, el flujo sanguíneo ocular y el estu-
dio de imágenes del disco óptico y la capa de fibras
nerviosas.

El Dr. Vital Costa es el Director del Servicio de Glaucoma


y Profesor Adjunto del Departamento de Oftalmología
de la Universidad de Campinas en Campinas, Brasil. Es
un experto tanto en el tratamiento médico como quirúr-
gico del glaucoma. Sus intereses incluyen las mutaciones
genéticas relacionadas al glaucoma, la topografía y la
toma de imágenes del nervio óptico, y la mejora de las
técnicas quirúrgicas oftalmológicas. Recibió uno de los
premios a los Médicos Más Admirados de Brasil en su
especialidad en 2008 y 2009.

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Acerca de los Autores 11

El Dr. S. Fabián Lerner es Director de la Sección de Glau-


coma en el Departamento de Posgrado de la Facultad de
Medicina de la Universidad Favaloro en Buenos Aires,
Argentina, y consultor del servicio de glaucoma del Hos-
pital Nuestra Señora de la Medalla Milagrosa en Malvinas
Argentinas, Buenos Aires. Es un experto en el tratamiento
tanto del glaucoma como de las enfermedades de la cór-
nea. Entre sus intereses se encuentra la identificación de
marcadores de estrés oxidativo en pacientes de glau-
coma y la cirugía de glaucoma. El Dr. Lerner es fundador
y presidente de la Fundación para el Estudio del Glaucoma, una organización
sin fines de lucro dedicada al glaucoma.

El Dr. Brent Siesky es Director Adjunto del Centro de


Investigación y Diagnóstico del Glaucoma y profesor
miembro del Instituto del Ojo Eugene y Marilyn Glick de
la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana en
Indianápolis, Indiana. Es un experto en la toma de imáge-
nes del flujo sanguíneo y el metabolismo en humanos,
con énfasis en la investigación de los mecanismos de
autorregulación y los efectos de los agentes farmaco-
lógicos en el flujo sanguíneo. Sus intereses incluyen las
diferencias de sexo, raza y procedencia étnica en la pato-
fisiología de las enfermedades oculares.

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12 Antecedentes – la emergencia de la teoría de la desregulación vascular

1. ANTECEDENTES – LA EMERGENCIA DE LA
TEORÍA DE LA DESREGULACIÓN VASCULAR

Introducción

La presión intraocular (PIO) elevada es actualmente el único factor de riesgo


principal pasible de ser tratado en el manejo del glaucoma. Sin embargo, a
pesar de la reducción de la PIO, algunos pacientes continúan experimentando
una pérdida progresiva del campo visual que conduce irreversiblemente a la
pérdida de la visión y, en última instancia, la ceguera. Por otro lado, algunos
pacientes con PIO más alta de lo normal se mantienen estables sin deterioro
del campo visual.

Progresión a pesar de la reducción de PIO: estudios basados en


población

Varios estudios importantes basados en población han enfatizado que a


pesar de que una reducción de PIO puede ser beneficiosa, puede no ser sufi-
ciente para prevenir la progresión de la enfermedad. El Ocular Hypertension
Study (OHTS)1 fue diseñado para determinar la eficacia de los medicamentos
hipotensores oculares tópicos en prevenir o retardar la aparición del GPAA en
pacientes con hipertensión ocular (HTO). La hipertensión ocular se define por
una presión intraocular mayor a 21 mmHg en uno o ambos ojos medida por
tonometría de aplanamiento en dos o más ocasiones sin cambios en el campo
visual o el nervio óptico. En este estudio clínico aleatorizado, 1963 sujetos
con PIO igual o mayor a 24 mmHg pero menor o igual a 32 mmHg en al
menos un ojo, PIO igual o mayor a 21 mmHg pero menor o igual a 32 mmHg
en el ojo contralateral y sin evidencia de daño glaucomatoso al nervio óptico
o al campo visual fueron aleatorizados entre observación y tratamiento con
medicamentos hipotensivos oculares tópicos. Durante el estudio, la PIO fue
reducida en un 22.5% (± 9.9%) en el grupo de tratamiento comparado a un
4.0% ( ± 11.6%) en el grupo de observación. Esta reducción redujo el riesgo
de desarrollar glaucoma en cinco años a aproximadamente la mitad, de 9.5%
en el grupo de observación a 4.4% en el grupo de tratamiento. Aunque
claramente beneficiosa, la reducción clínicamente significativa de la PIO no
detuvo la progresión al glaucoma en una gran proporción de pacientes.
El Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT)2 también comparó el efecto de
reducir la PIO en la progresión del GAA recientemente diagnosticado. En este
estudio clínico, 255 pacientes con glaucoma temprano fueron aleatorizados
entre un grupo sometido a trabeculoplastía con láser de argón más el hipo-
tensor ocular tópico betaxolol, y otro grupo de observación. En los cuatro
años de seguimiento, la PIO fue reducida en un promedio de 5.1 mmHg, o

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Antecedentes – la emergencia de la teoría de la desregulación vascular 13

25%, en el grupo de tratamiento, comparado al grupo de observación en el


que no se registró cambio. La progresión de la enfermedad fue más baja en
el grupo de tratamiento (45%) comparada con el grupo de control 62%). Sin
embargo, esto demuestra de nuevo un número significativo de sujetos que
siguen experimentando pérdida visual y progresión del glaucoma a pesar de
la reducción de la PIO.3
El Estudio Colaborativo de Glaucoma de Tensión Normal (CNTGS)4 exam-
inó la efectividad de una reducción del 30% de la PIO en el curso de la pro-
gresión de la enfermedad medida por el deterioro del campo visual. Ciento
cuarenta y cinco pacientes con glaucoma de tensión normal fueron aleator-
izados entre un grupo de control y otro grupo de tratamiento. A pesar de que
la progresión del campo visual fue reducida en un 14.5% a través de la reduc-
ción de PIO, un 12% aún así presentó deterioro.
El Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS)5,6 analizó aún más la aso-
ciación entre el control de la PIO luego de una intervención quirúrgica y el
deterioro del campo visual. A pesar de mantener una PIO de menos de 18
mmHg, los campos visuales de 14.4% de los sujetos se deterioraron luego de
siete años. Para evaluar más profundamente los factores asociados a la pro-
gresión del campo visual, el Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study
(CIGTS)7 reclutó 607 pacientescon glaucoma recién diagnosticado. Se logró
una reducción del 48% y 35% mediante intervenciones quirúrgicas y médi-
cas, respectivamente. En el examen de seguimiento del octavo año, 21.3% y
25.5% de los grupos iniciales de cirugía y medicina desarrollaron un deteri-
oro sustancial de sus campos visuales basales.
Los estudios antes mencionados demuestran que en un número significa-
tivo de pacientes, el deterioro glaucomatoso del campo visual continúa a
pesar del control de la PIO mediante manejo quirúrgico y médico. Esta evi-
dencia sugiere que a pesar de que una PIO elevada puede contribuir a la
patofisiología del glaucoma, no puede explicar el proceso de la enfermedad
completamente, y que otros factores contribuyentes pueden existir.
Se ha identificado otros factores de riesgo de la progresión glaucomatosa
del nervio óptico, algunos de los cuales en realidad son factores de riesgo

Tabla 1. Factores de riesgo no relacionados a la PIO en estudios clínicos importantes


OHTS EMGT AGIS CNTGS
Edad x x x
Grosor central de la córnea x x
Relación copa-disco x
Patrón de desviación estándar x
Síndrome de seudoexfoliación x
Hemorragias de disco x x x
Vasoespasmo x
Presión de perfusión baja x x

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14 Antecedentes – la emergencia de la teoría de la desregulación vascular

para el aumento de la PIO y, por lo tanto, factores de riesgo para la pro-


gresión del glaucoma, tales como edad, ser fumador, dislipidemia, hiperten-
sión sistémica, ser del sexo masculino y obesidad. Existen otros factores de
riesgo no asociados a la PIO como la relación copa-disco y el patrón de des-
viación estándar (PDE), aunque no se ha establecido del todo una relación
causa-efecto y pueden ser efecto de la neuropatía óptica glaucomatosa y no
de los factores de riesgo. Algunos otros factores de riesgo han sido descritos
tales como el grosor central de la córnea (GCC) y el síndrome de seudoexfo-
liación (Tabla 1).
En los últimos años, las alteraciones del flujo sanguíneo ocular y la autor-
regulación vascular anormal han emergido como componentes claves del
proceso del glaucoma. Los estudios clínicos han demostrado deficiencias en
el flujo sanguíneo retiniano8, coroideo9 y retrobulbar10-13 en pacientes con
GAA. Se ha demostrado que la isquemia corresponde regionalmente con
áreas de pérdida del campo visual en pacientes con glaucoma.14 Las anor-
malidades en la presión de perfusión ocular15,16 y la presión sanguínea17, así
como la hipotensión nocturna18 el envejecimiento del sistema vascular19, la
hemorragia del disco óptico20, la migraña20 y la diabetes20 también han sido
asociadas con el GAA.
El propósito de este libro es centrarse en estas anormalidades vasculares,
que han sido implicadas como factores de riesgo para la progresión de la
enfermedad y, por ello, intentar abogar por una ruta adicional a la patogéne-
sis de la neuropatía óptica glaucomatosa.

Referencias

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16 Medición clínica del flujo sanguíneo ocular

2. MEDICIÓN CLÍNICA DEL FLUJO SANGUÍNEO


OCULAR

2.1 Ecografía Doppler color

La Ecografía Doppler color (EDC) utiliza la tecnología de ultrasonido para


medir los parámetros de flujo sanguíneo en los vasos que alimentan los teji-
dos oculares. La EDC combina las imágenes estructurales en dos dimensiones
con las mediciones de velocidad derivadas del desplazamiento Doppler de las
ondas de sonido reflejadas de los eritrocitos a medida que viajan por los vasos
retrobulbares. Las velocidades pico sistólicas (VSP) y diastólicas (VDP) pueden
ser medidas y usadas para calcular la velocidad promedio del flujo (VPF) y el
índice de pulsatilidad (Fig. 1).

Fig. 1. Imagen de EDC mostrando VSP (amarillo) y VDF (rojo). (De: ver ref. 17; reproducido con
permiso del editor)

El índice de resistividad (IR) de Pourcelot,1,2 un marcador de la resistencia


descendente puede ser calculado como

IR = (VSP-VDF)/VSP

Se ha demostrado que la EDC produce mediciones precisas y confiables de la


velocidad y la resistencia del flujo en la arteria oftálmica, en la arteria central
de la retina y en las arterias ciliares cortas posteriores. Muchos estudios han
reportado que la EDC es una medida válida de las perturbaciones del flujo
que se producen en el glaucoma. Los parámetros comunes de la EDC pueden
interpretarse como se muestra en la Tabla 1.

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Medición clínica del flujo sanguíneo ocular 17
Tabla 1. Interpretación de los parámetros EDC
Parámetros EDC Interpretación Referencias

Cuando la VSP y la VDF El flujo sanguíneo puede aumentar 3


se mueven en paralelo como se observa en los modelos de
flujo in vitro
Velocidad ausente Enfermedad oclusiva 4, 5, 6

VSP elevada El vaso es estrecho en el lugar de la 7,8


medición
IR Íntimamente relacionado con el flujo 3, 9, 10, 11, 12
descendente
Inversión del flujo Estenosis severa /síndrome ocular 13,14
isquémico

Figs. 2 y 3. Posición del transductor EDC. (De: ver ref. 17; reproducido con permiso del editor)

En comparación con otras tecnologías, la EDC tiene varias ventajas signifi-


cativas. La EDC no es invasiva y puede ser utilizada sin consideración acerca
del tamaño de la pupila y en ojos con medios oculares opacos. LA EDC per-
mite elegir los vasos y se ha demostrado que tiene una reproducibildad acept-
able;3,11,15,16 sin embargo, esta reproducibilidad requiere de un técnico
experimentado. Por ejemplo, al realizar la EDC, el técnico debe evitar aplicar
presión en el globo, dado que una presión excesiva puede alterar la PIO y
modificar erróneamente la hemodinamia retrobulbar de interés.17 La sonda
debe por lo tanto utilizarse con gel de acoplamiento sobre los párpados cer-
rados y aplicando presión mínima. La mano del examinador debe reposar
sobre el reborde orbital para minimizar la presión aplicada al globo ocular y
la órbita (Figs. 2 y 3).
Una limitación importante de la EDC es su incapacidad para medir el diá-
metro vascular, y por lo tanto, los cálculos volumétricos de flujo sanguíneo no

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18 Medición clínica del flujo sanguíneo ocular

son posibles. Otra limitación es el costo del equipo. A pesar de que los estu-
dios han validado la EDC en pacientes sentados, las mediciones usualmente
se obtienen a partir de la posición supina.18 Además, se ha demostrado que
otros parámetros, como la edad y las propiedades de la arteria carótida,
influyen en las mediciones EDC.19 En pacientes más jóvenes, la fuerte activi-
dad de la arteria oftálmica muchas veces puede enmascarar la actividad de la
arteria ciliar posterior, tornando difícil aislar las arterias ciliares posteriores.

2.2 Flujometría láser Doppler y flujometría de barrido láser

Un flujómetro Doppler láser es un instrumento Doppler láser que utiliza una


cámara de fondo de ojo modificada en combinación con un sistema de com-
putadora para medir de forma no invasiva el flujo sanguíneo de los capilares
retinianos. El Flujómetro Retiniano Heidelberg (FRH) es uno de estos sistemas
disponible comercialmente, que combina la flujometría Doppler láser con la
tomografía de barrido láser para proporcionar un mapa bidimensional del
flujo sanguíneo en el nervio óptico y la retina circundante (Fig. 4). El fondo de
ojo es rápidamente barrido y dividido en 256 puntos discretos, y el desplaza-
miento Doppler desde cada punto es cuantificado independientemente (Fig.
5). Se usa un plano focal con un grosor de of 400 µm, y cada punto es
muestreado 128 veces a una frecuencia de 4 kHz.20
Esta técnica es más sensible a los cambios de flujo sanguíneo en las capas
superficiales de la cabeza del nervio óptico, limitando su capacidad para dar
cuenta de la contribución vascular de la coroides. Aún así, es capaz de arrojar
mediciones no invasivas del flujo sanguineo y la densidad vascular de los cap-
ilares retinianos. Los datos del FRH pueden ser utilizados con valores prede-
terminados, utilizando una caja de pixeles de 10 por 10 para cuantificar los

Fig. 4. (De: ver ref. 17; reproducido con permiso del editor)

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Medición clínica del flujo sanguíneo ocular 19

Fig. 5. Cada línea de barrido del FRH es dividida en 256 puntos individuales. Los desplazamientos
Doppler son calculados para cada punto. (De: ver ref. 17; reproducido con permiso del editor)

valores promedio de velocidad, volumen y flujo. Se ha demostrado que esta


técnica tiene un coeficiente de reproducibilidad entre 0.7 to 0.95.21-24 Alter-
nativamente, Harris et al. desarrolló una técnica pixel por pixel, en la que los
pixeles individuales son descritos para identificar los valores de flujo en per-
centilos: 0vo, 10vo, 25vo, 50vo, 75vo, y 90vo.24-26 Una tercera técnica, lla-
mada análisis de imagen de perfusión de campo completo automático, utiliza
el desplazamiento de la frecuencia Doppler de cada pixel para calcular la
velocidad, el volumen y el flujo de cada pixel.27-29 El FRH es capaz de medir el
flujo sanguíneo volumétrico de los capilares retinianos con resolución sub-
capilar, y se ha demostrado que es sensible a los pequeños cambios en el flujo
sanguíneo. Un factor limitante significativo, sin embargo, es que todas las
mediciones se expresan en unidades arbitrarias, no comparables.

2.3 Analizador de los vasos retinianos

Para poder determinar de forma precisa el flujo sanguíneo volumétrico, es


necesario medir el diámetro de los vasos por los cuales la sangre fluye. El
analizador de vasos retinianos (AVR), compuesto de una cámara de fondo de
ojo, una cámara de video, un monitor y una computadora con software espe-
cializado, permite el monitoreo constante de los vasos en tiempo real con una
frecuencia máxima de 50 Hz. Cada vaso tiene un perfil de transmisión espe-
cífico basado en las propiedades de absorción de la hemoglobina. Utilizando
un algoritmo, estos perfiles son convertidos a una medición del diámetro del
vaso.
Una gran ventaja del AVR es que permite la investigación simultánea de
numerosos segmentos vasculares o de varios vasos retinianos diferentes. Se
ha demostrado que el AVR tiene un coeficiente de reproducibilidad entre 1.3-

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20 Medición clínica del flujo sanguíneo ocular

2.6% y 4.4-5.2%, para arterias y venas, respectivamente.30 A pesar de que el


software es capaz de eliminar las secciones de registro comprometidas por
los movimientos oculares y el parpadeo, se requiere de una buena fijación,
porque de lo contrario la variabilidad aumenta. Esta tecnología se limita al
estudio de vasos grandes con un diámetro mayor a 90 µm,31 y sólo puede
realizarse en sujetos con medios oculares claros. Se requiere dilatar la pupila,
lo que puede afectar subsecuentemente el flujo sanguíneo ocular. Por último,
el AVR mide la reacción de los diámetros de los vasos retinianos, pero no
proporciona una medida del flujo sanguíneo ocular real o del tamaño abso-
luto de los vasos retinianos.

2.4 Estimulación entóptica de campo azul

La estimulación entóptica de campo azul es un método no invasivo para


evaluar la hemodinamia perimacular.32 El fenómeno entóptico es la percep-
ción de leucocitos fluyendo a través de la propia vasculatura macular de la
retina del sujeto. Los leucocitos son vistos moviéndose entre 10 a 15 grados
alrededor del punto de fijación debido a las diferentes propiedades de absor-
ción de los eritrocitos y leucocitos. Los sujetos miran una luz azul difusa con
una longitud de onda de 430 nm y notan la presencia de leucocitos en los
capilares alrededor de la mácula. Se generan patrones similares por simu-
lación computarizada en una pantalla y se le pide a los sujetos que correspon-
dan subjetivamente el número y la velocidad de las partículas de la simulación
vistas con un ojo a las observadas por el ojo de estudio en la campo azul. Al
medir la velocidad y la densidad de leucocitos, se puede determinar el flujo
retiniano de leucocitos.
Las ventajas de la simulación entóptica de campo azul son que es relativa-
mente económica, no invasiva y sencilla de realizar y analizar. Esta técnica se
encuentra limitada por dos suposiciones: que el flujo leucocitario es propor-
cional al flujo sanguíneo retiniano,33 y que los capilares maculares tienen un
diámetro fijo. Los datos son inherentemente subjetivos y dependen de la
cooperación y la percepción del pacientes. El campo azul se limita a la región
perifoveal, y existen grandes variaciones entre pacientes. Por último, las
condiciones patológicas de la retina pueden comprometer la precisión de
esta técnica.

2.5 Medición por interferometría láser de las pulsaciones del fondo


de ojo

La amplitud de pulsación del fondo (APF), que es definida como la distancia


máxima de cambio entre la córnea y la retina durante el ciclo cardíaco, puede
ser utilizada para estudiar de manera no invasiva el componente pulsátil del
flujo sanguíneo ocular (Fig. 6). La medición por interferometría láser de la APF

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Medición clínica del flujo sanguíneo ocular 21

Fig. 6. (De: ver ref. 17; reproducido con Fig. 7. (De: ver ref. 17; reproducido con
permiso del editor) permiso del editor)

Fig. 8. (De: ver ref. 17; reproducido con Fig. 9. (De: ver ref. 17; reproducido con
permiso del editor) permiso del editor)

se hace dirigiendo un láser individual al ojo con coherencia espacial y tempo-


ral. La interferometría se basa en el patrón formado por dos fuentes de luz;
en este caso, una es reflejada desde el fondo y la otra es reflejada desde la
córnea (Fig. 7). Dado que ambos haces son creados por el mismo láser, la luz
reflejada de cada fuente tiene la misma frecuencia. El resultado es un patrón
de interferencia estacionario (Fig. 8), que varía como una función de la dis-
tancia entre las dos fuentes reflectivas, la retina y la córnea (Fig. 9).
El patrón de interferencia es pasado a imágenes y es evaluado por una
cámara con carga acoplada o en una disposición linear de alta resolución
temporal. La distancia entre la córnea y la retina disminuye durante la sístole
a medida que el volumen de sangre ingresando al ojo por la vasculatura arte-
rial excede el volumen que egresa a través de la circulación venosa. Durante
la sístole, el llenado de la vasculatura coroidea causa que el fondo se agrande

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22 Medición clínica del flujo sanguíneo ocular

hacia el centro del ojo. A medida que la sangre drena de la vasculatura coroi-
dea, el volumen, y a su vez la distancia entre la retina y la córnea retorna a su
nivel original, más reducido (Fig. 6).
Las ventajas de la interferometría láser son su alta reproducibilidad,34,35 su
simplicidad y su metodología no invasiva. Más allá de esto, la interferometría
láser mide la pulsación del fondo en micrómetros en vez de unidades arbitrar-
ias. Como cualquier otra tecnología, la interferometría láser tiene sus limita-
ciones. Aunque la adquisición de datos es rápida, el análisis consume mucho
tiempo. Sólo se puede evaluar el componente pulsátil del flujo sanguíneo, y
las contribuciones relativas de los distintos lechos vasculares a la APF no son
bien conocidas.

2.6 Tonometría de contorno dinámico y amplitud del pulso ocular

La tonometría de contorno dinámico (TCD) es un método directo y no inva-


sivo de medir continuamente la PIO en el tiempo. La superficie cóncava de la
punta del TCD aplica una distribución de fuerzas entre la punta y la córnea
que equivale a las fuerzas generadas por la presión interna del ojo36,37 mien-
tras un sensor de presión piezoresistivo mide y registra la PIO. Dado que no
se usa el aplanamiento, dichas mediciones no se ven afectadas por el grosor
central de la córnea o las variaciones topográficas.38 Se registra el patrón
sinusoidal y pulsátil de la fluctuación de la PIO sobre el tiempo. La amplitud
del pulso ocular (APO) se calcula a partir de la diferencia entre la medición
más alta y la más baja de la PIO.
Se cree que el patrón pulsátil de la variación de la PIO es el resultado del
volumen de sangre cambiante en el ojo, y se piensa que la APO refleja el
componente pulsátil de dichos cambios volumétricos. Se ha demostrado que
la pulsación de la PIO se correlaciona con las excursiones coroideas durante el
flujo sanguíneo pulsátil.39 Aunque se ha descrito una correlación entre la APO
y el glaucoma, la comprensión exhaustiva de la relación entre la APO y el flujo
sanguíneo ocular requiere estudios adicionales.

2.7 Analizador del flujo sanguíneo ocular pulsátil

El flujo sanguíneo arterial a través de la circulación ocular varía con el ciclo


cardiaco. La PIO y el volumen sanguíneo también varían, con un pico durante
la sístole y un mínimo durante la diástole. El patrón sinusoidal del flujo san-
guíneo ocular pulsátil (FSOP) puede ser estimado cuantificando los cambios
del volumen y la presión oculares durante el ciclo cardíaco. Un neumotonó-
metro es utilizado para medir el cambio máximo de la PIO durante un ciclo
cardíaco, lo que se denomina amplitud del pulso.
El analizador del FSOP es ventajoso porque es económico, simple y sólo
mínimamente invasivo. requiere poco entrenamiento y análisis de datos para
obtener resultados significativos. El análisis del FSOP es limitado en tanto que

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Medición clínica del flujo sanguíneo ocular 23

mide la PIO en vez del flujo sanguíneo real. Aunque los estudios han sugerido
que el FSOP está relacionado con el flujo sanguíneo ocular, estas suposiciones
aún no han sido confirmadas.40 Las desventajas incluyen que las mediciones
son influenciadas por los componentes pulsátiles de la perfusión coroidea y
retiniana,41 y que el flujo venoso no es cuantificado.

2.8 Método de moteado láser (Flujografía de moteado láser)

El método de moteado láser es una tecnología basada en el fenómeno de


interferencia, observado cuando fuentes de luz coherentes son diseminadas
por una superficie difusa. Se enfoca un haz de láser con una longitud de
onda de 808 nm en un área del fondo. Simultáneamente, una cámara infrar-
roja se enfoca en la misma área, mientras que una cámara digital con un
dispositivo de carga acoplado de alta resolución es empleada para medir el
diámetro de los vasos retinianos y tomar fotos. La luz diseminada del láser
forma un patrón ‘moteado’ que es representado en una sensor de imagen. El
patrón moteado que aparece bajo irradiación láser es luego caracterizado
estadísticamente. La variación en la estructura del patrón cambia con la velo-
cidad de los eritrocitos en la retina. La desviación estándar de la intensidad
del patrón moteado es determinada, y se describen las propiedades estadísti-
cas fundamentales de las motas a lo largo del tiempo, analizando la función
de la correlación espacio-temporal de la intensidad de la fluctuación.42-44 Los
índices cuantitativos incluyen el Square blur ratio (SBR) y el Normalized blur
(NB). El método de moteado láser se encuentra limitado por el hecho de que
proporciona sólo información acerca de la velocidad, ya que no es capaz de
medir el diámetro vascular; por lo tanto, no puede emplearse para estudiar el
flujo sanguíneo volumétrico.

2.9 Angiografía por oftalmoscopía digital de barrido láser

La angiografía por oftalmoscopía digital de barrido láser (AOBL) se refiere a


varias técnicas de angiografía que miden distintos parámetros de la vascula-
tura retiniana y coroidea (Fig. 10). El flujo sanguíneo retiniano puede ser
visualizado directamente utilizando tinción fluoresceínica de sodio (Fig. 11).
Los vasos coroideos son observados de manera similar, sustituyendo verde de
indocianina (VIC) por la fluoresceína. El VIC demuestra gran afinidad por
unirse a las proteínas del plasma, reduciendo el goteo de los vasos coroideos
al tejido circundante. El compuesto fluorescente es inyectado a la vena y
observado a medida que llena la vasculatura ocular. Un láser de barrido ilu-
mina la retina con un patrón de barrido entramado, estimulando a la fluo-
resceína o al VIC, produciendo éstos una luz de una longitud de onda mayor
al de la luz de estimulación. La luz retrodiseminada pasa a través de un filtro
high-pass, que bloquea la luz de estimulación, y es cuantificada por un foto-

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24 Medición clínica del flujo sanguíneo ocular

Fig. 10. Angiografía OBL. (De: ver ref. 17; reproducido con permiso del editor)

Fig. 11. La cantidad de tiempo entre la primera aparición de la tinción en la arteria retiniana
y la vena asociada se denomina tiempo de pasaje arterio-venoso. (PAV). (De: ver ref. 17;
reproducido con permiso del editor)

detector. Se utiliza luego un flujo de intensidades medidas basadas en el


tiempo para construir una señal de video.45-50
Utilizando la angiografía fluoresceínica, varios parámetros son cuantifica-
dos contra el tiempo para describir la hemodinamia retiniana. La velocidad
promedio de la tinción, o la velocidad promedio de la sangre viajando a través
de las grandes ramas retinianas, es determinada midiendo el tiempo de
retraso desde las primeras apariciones de la tinción en dos ubicaciones de la
arteria retiniana (Fig. 12). Aunque es el parámetro más simple de determinar,
puede carecer de sensibilidad. A una velocidad estándar de 30 cuadros por
segundo, la tinción usualmente llega al segundo punto en el siguiente cuadro

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Medición clínica del flujo sanguíneo ocular 25

Fig. 12. Angiograma fluoresceínico. Se registra el tiempo que requiere la tinción para viajar de
la primera a la segunda posición en el vaso, y al combinarse con la medición de la distancia
arroja la Velocidad Promedio de Tinción (VPT). (De: ver ref. 17; reproducido con permiso del
editor)

secuencial, enmascarando el cálculo de la velocidad completamente depen-


diente de la distancia.
La cantidad de tiempo entre la primera aparición de la tinción en la arteria
retiniana y la vena asociada se denomina tiempo de pasaje arterio-venoso.
(PAV). Se ha demostrado que este parámetro es muy sensible a pequeños
cambios en el flujo sanguíneo a través del lecho vascular, y las mediciones
pueden localizarse en cuadrantes específicos de la retina. El PAV, sin embargo,
está basado en la suposición que toda la sangre en un área determinada es
suministrada y drenada por una arteria y una vena específicas, respectiva-
mente.
El tiempo de circulación retiniano promedio, o la cantidad de tiempo que
la sangre pasa en la vasculatura retiniana, también puede ser cuantificado, y
se denomina el tiempo de tránsito promedio (TTP). EL TTP se calcula como la
diferencia en las coordenadas de tiempo de los centros de gravedad extrapo-
lada de un análisis de la curva de dilución completa de la tinción. Por lo tanto,
sólo puede ser cuantificada en sujetos que pueden quedarse quietos y no
parpadear durante al menos cinco segundos. La velocidad de la sangre que
fluye a través de los capilares también puede ser cuantificada a través de la
magnificación de la angiografía fluoresceínica del lecho capilar perimacular.
La sensibilidad, no obstante, es mejor que la del PAV por la pequeña distancia
recorrida por los micro-bolos de tinción.
De forma similar, la angiografia VIC puede ser utilizada para estudiar la
hemodinamia de la circulación coroidea.51-53 La redundancia de la vasculatura
coroidea limita la capacidad de estudiar vasos individuales, y por lo tanto las
mediciones son relevantes únicamente para estudiar grupos de vasos. Los
grupos de vasos han sido seleccionados para corresponder con regiones
específicas analizadas por un campo visual automatizado, pero no se ha
reportado una correspondencia entre la hemodinamia y la función visual a la
fecha.54

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26 Medición clínica del flujo sanguíneo ocular

La AOBL produce una visualización directa de las vasculaturas retiniana y


coroidea, permitiendo una cuantificación de las propiedades hemodinámicas
del ojo en gran detalle. Una de las principales desventajas de la AOBL es que
es invasiva, con reacciones raras pero potencialmente mortales a la inyección
de la tinción. Adicionalmente, el equipo de AOBL es relativamente caro,
requiere de operadores experimentados, y el análisis de datos consume
mucho tiempo y laboriosidad dado que no existe un software comercial que
realice el análisis.

2.10 Tomografía Doppler de coherencia óptica

La tomografía de coherencia óptica (TCO) proporciona imágenes transver-


sales de alta resolución que sirven para el diagnóstico y el manejo de las
enfermedades retinianas (Fig. 13). La tomografía Doppler de coherencia
óptica (TDCO) utiliza la frecuencia de desplazamiento Doppler de luz retrodis-
eminada reflejada sobre los glóbulos rojos en la vasculatura para medir el
flujo sanguíneo en las arterias retinianas en tiempo real. Utilizando la TCO de
dominio Fourier, es posible combinar las imágenes transversales de alta reso-
lución de la TCO con el láser Doppler para capturar información de los vasos
sanguíneos retinianos en tres dimensiones en un periodo de tiempo que es
sólo una fracción del ciclo cardíaco.55,56 La frecuencia de desplazamiento es
proporcional al componente de velocidad paralelo al eje del haz de la sonda.
Este desplazamiento introduce una fase de desplazamiento en el patrón de
interferencia espectral que es registrado por una cámara de línea y convertido
luego a escaneos axiales utilizando la transformación rápida Fourier. Reci-
entemente se ha descrito un patrón de barrido circular doble en el que se han
escaneado todos los vasos retinianos alrededor del nervio óptico cuatro veces
por segundo. Al combinar las mediciones de las ramas venosas retinianas, se
calcula el promedio hemisférico y total del flujo sanguíneo.57
La TDCO es utilizada para medir tanto la tasa de velocidad y volumen del
flujo en las ramas retinianas. Se puede analizar tanto la velocidad pico como
promedio como funciones del tiempo durante el ciclo cardíaco. El diámetro
vascular puede ser medido directamente a partir del perfil de velocidad trans-
versal o a partir de la imagen de amplitud TCO. La tasa de flujo volumétrico
es calculada integrando la velocidad contra el área transversal. Se han uti-
lizado algoritmos adicionales para dar cuenta de y corregir el movimiento del
fondo, el ángulo de incidencia del haz, el tamaño de muestreo por etapas y
la pulsación. La precisión de la TDCO ha sido documentada en experimentos
controlados, y la diferencia entre el flujo sanguíneo real y el calculado fue de
menos del 10%.58,59 En los mismos estudios, los coeficientes de variación
para el flujo sanguíneo total en sujetos sanos y pacientes glaucomatosos fue
de 10.5% y 12.7%, respectivamente.
Esta tecnología novedosa se encuentra actualmente limitada por una falta de
información de estudios clínicos. Por lo tanto, hasta ahora las mediciones

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Medición clínica del flujo sanguíneo ocular 27

Fig. 13. Se utiliza un patrón de barrido circular alrededor de la CNO (abajo), y la señal Doppler
de los vasos retinianos puede ser superpuesta a la imagen estructural de la TCO (arriba).

cuantitivas se han limitado a las ramas retinianas mayores, y todavía no se ha


explorado las mediciones de los lechos capilares. La TDCO también se encuen-
tra limitada por un tiempo de barrido prolongado, lo cual introduce una
mayor cantidad de movimiento ocular. Esto a su vez limita la precisión de los
cálculos a través del error en la determinación de la orientación vascular. A
medida que la velocidad de las cámaras de línea continúa mejorando, se
puede esperar que estas limitaciones se vean rebasadas. La mejora adicional
de la corrección de frecuencia de movimiento de masa, el rastreo ocular y la
alienación angular de los vasos también podría aumentar el potencial futuro
de esta tecnología.60

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28 Medición clínica del flujo sanguíneo ocular

2.11 Oximetría retiniana

La oximetría retiniana es una medición no invasiva de la saturación de oxígeno


en la hemoglobina en la vasculatura retiniana. Se realiza una fotografía digi-
tal estándar del fondo y los datos de las imágenes son filtrados a anchos de
banda discretos. Las imágenes de los vasos son registradas tanto en longi-
tudes de onda sensibles como no sensibles al oxígeno, y luego digitalmente
analizadas. Las mediciones de la absorción de luz de la sangre, o densidades
ópticas, son determinadas en segmentos vasculares de acuerdo a un algoritmo
que rastrea el camino de la luz reflejada a lo largo de los vasos. Existe una
relación lineal entre la saturación de oxígeno y la relación de las densidades
ópticas medidas en las dos longitudes de onda. Esto permite un mapeo
directo y cuantitativo de la bioquímica retiniana.61
La oximetría retiniana es una tecnología novedosa que puede ayudar a los
investigadores a comprender los cambios metabólicos que pueden contribuir
a la patología del glaucoma. El flujo sanguíneo ocular ha sido utilizado como
sucedáneo para estudiar el metabolismo y la oxigenación de los tejidos,62 y
por lo tanto la evaluación precisa de la saturación de oxígeno sólo mejorará
nuestra capacidad para medir e interpretar dicha información. Las limitacio-
nes actuales de esta nueva tecnología incluyen el requerimiento de medios
oculares claros y la falta de datos suficientemente validados. Adicionalmente,
las suposiciones sobre la actividad metabólica en un segmento dado de la
retina debería considerar el suministro de oxígeno de otras fuentes además
de los vasos retinianos específicos estudiados.63 Estas fuentes incluyen poten-
cialmente otros vasos o el transporte molecular desde la coroides.

Conclusión

Actualmente, ninguna técnica individual es capaz de medir todos los lechos


vasculares. Al combinar varias tecnologías, es posible comenzar a compren-
der y describir el flujo sanguíneo ocular en la salud y la enfermedad. En el
futuro, la estandarización de las imágenes del flujo sanguíneo será necesaria
para poder realizar comparaciones significativas entre estudios individuales.
Se debe establecer el desarrollo de una base de datos normativa de los pará-
metros del flujo sanguíneo y ésta debe reflejar las diferencias de edad, sexo,
PIO, y otros factores sistémicos. La toma de imágenes de la vasculatura ocular
bajo varias condiciones fisiológicas puede iluminar el complejo proceso de la
autorregulación. El estudio y la toma de imágenes del flujo sanguíneo hacia
el nervio óptico y la retina realizados de forma continua mejorará nuestra
comprensión acerca de la patofisiología del glaucoma. Las técnicas emergen-
tes que miden de forma no invasiva los cambios metabólicos en los tejidos
oculares, incluyendo la saturación de oxígeno, el potencial redox, la cap-
tación de glucosa, los niveles de dióxido de carbono y la utilización de
oxígeno, pueden proporcionar datos sobre el vínculo entre las perturbaciones
metabólicas debido al flujo sanguíneo insuficiente y a la neuropatía óptica
glaucomatosa.64

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Medición clínica del flujo sanguíneo ocular 29
Tabla 2. Tecnologías del flujo sanguíneo. (De: Weinreb & Harris (Eds.), Ocular Blood Flow in
Glaucoma. Amsterdam/The Hague: Kugler Publications 2009.)
Tecnología Lechos vasculares Medición Principales
limitaciones
Ecografía Vasos retrobulbares Velocidad Mide la velocidad, no
Doppler color el flujo
Angiografía por Retina y coroides Velocidad Mide la velocidad y el
oftalmoscopía (dependiendo de la tiempo de llenado, no
de barrido láser tinción) el flujo
Flujometría Cabeza del nervio Flujo en unidades No mide el flujo
Doppler láser óptico y capilares arbitrarias absoluto
Es difícil la comparación
entre sujetos
Flujometría Cabeza del nervio Flujo en unidades El flujo es medido en
Doppler láser de óptico y capilares arbitrarias unidades arbitrarias
barrido confocal Es difícil la comparación
entre sujetos
Oximetría Vasos retinianos Saturación de No ha sido validado
retiniana oxígeno en completamente
arterias y venas
Flujo sanguíneo Principalmente la Amplitud del No realiza mediciones
ocular pulsátil coroides pulso, flujo directas
sanguíneo ocular La relación con el flujo
pulsátil (FSOP) no es del todo clara
Aanalizador Vasos retinianos Diámetro de los No proporciona
de los vasos mayores vasos retinianos información sobre el
retinianos flujo ni la velocidad
El diámetro de los
vasos es expresado en
unidades arbitrarias
Velocimetría Vasos retinianos Velocidad, Requiere de buena
láser Doppler mayores diámetro y flujo fijación y medios
bidireccional calculado oculares claros
(VLDB)
Interferometría Coroides Amplitud de la Relación dudosa entre la
pulsación del amplitud de la pulsación
fondo del fondo y el flujo
sanguíneo ocular
Flujografía de Cabeza del nervio Velocidad de la La medición no se
moteado láser óptico y coroides sangre en los entiende claramente
subfoveal tejidos
Tomografía Ramas venosas Tasa del flujo No validado del todo
Doppler de retinianas volumétrico, No puede medir la
coherencia velocidad y área microcirculación
óptica – FD transversal

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30 Medición clínica del flujo sanguíneo ocular

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Autorregulación 33

3. AUTORREGULACIÓN

Introducción

El flujo sanguíneo en la circulación retiniana y coroidea es regulado cui-


dadosamente. Sistémicamente, la regulación funciona para cumplir con los
requerimientos del cuerpo mediante, por ejemplo, la estimulación adrenér-
gica cuando se necesita un estado de alerta o la estimulación colinérgica a la
hora de relajarse o digerir. La regulación también es importante en el tejido
local para ajustar el nivel de flujo para cumplir con las demandas metabólicas
locales fluctuantes. Adicionalmente, el tono vascular regulador ayuda a sos-
tener niveles apropiados de presión hidrostática intraluminal, lo que sirve
para ingresar fluidos y nutrientes al tejido a la vez que evita el edema.
La regulación es mediada por aporte neural del sistema nervioso autónomo,
hormonas sistémicas circulantes y autorregulación local. La autorregulación
se define generalmente como la modificación del flujo sanguíneo realizada
por el tejido local, independientemente de las señales sistémicas.1 La autor-
regulación también puede referirse a la habilidad intrínseca del tejido de
mantener un flujo sanguíneo relativamente constante frente a los cambios en
la presión de perfusión o de modificar el flujo sanguíneo en respuesta a
demandas metabólicas cambiantes. La evidencia reciente indica que una
autorregulación defectuosa puede contribuir a la neuropatía óptica glauco-
matosa, tanto a través de daño isquémico como al daño por reperfusión.

3.1 Los mecanismos de autorregulación

Dos tipos de estímulos, metabólicos y miogénicos, pueden inducir una respu-


esta autorregulatoria de la vasculatura local.2 En primer lugar, la demanda y
oferta metabólica puede aumentar o reducir, lo que modifica la necesidad
percibida de oxígeno y nutrientes por parte del tejido local. Los factores
metabólicos que pueden alterar el tono vascular incluyen la osmolaridad del
líquido extracelular y sus concentraciones de O2, CO2, K+, H+ y adenosina.3 Un
ejemplo de esto es la estimulación del ojo por una luz parpadeante.4,5 La luz
provoca numerosos potenciales de acción en el tejido retiniano. Esta activi-
dad neuronal que consume ATP creará un aumento en la demanda metabólica,
y el flujo sanguíneo al disco óptico aumentará en consecuencia. El segundo
estímulo de la autorregulación es miogénico.1,6,7 A medida que el flujo san-
guíneo aumenta, las células de la túnica musculosa que revisten las arteriolas
pequeñas se estiran; esto abre los canales de calcio, causando un influjo de
iones de calcio al citosol que resulta en una contracción muscular. La contrac-
ción provoca que el lumen vascular y el flujo sanguíneo se reduzcan. A pesar
de que no se sabe con exactitud el alcance de su rol, es probable que la

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34 Autorregulación

autorregulación miogénica tenga menos impacto sobre el flujo sanguíneo


que la autorregulación metabólica.1
El flujo sanguíneo en la circulación coroidea y retiniana es afectada en dis-
tinto grado por la autorregulación. La circulación coroidea está expuesta a las
hormonas vasoactivas circulantes y también extensamente inervada con
fibras del sistema nervioso parasimpático, por lo que ha considerado gener-
almente que la influencia de la autorregulación es escasa o nula.8 Sin embargo,
estudios recientes han demostrado que la autorregulación puede desempe-
ñar un papel mayor al previamente otorgado. Se ha demostrado que el flujo
sanguíneo coroideo se mantiene relativamente constante cuando la presión
de perfusión varía alterando la PIO o la presión sistémica.9,10 El ejercicio, que
aumenta la presión arterial promedio, tampoco provoca cambios en la per-
fusión coroidea.11 El mantenimiento de un flujo sanguíneo coroideo con-
stante durante las fluctuaciones de la presión de perfusión se logra
principalmente por un aumento de la resistencia vascular coroidea, y se ha
demostrado que este mecanismo funciona para aumentos de la presión de
perfusión de hasta 67%.12 Adicionalmente, se sabe que al elevar la presión
parcial de CO2 tanto en animales como en humanos causa un descenso mar-
cado de la resistencia vascular coroidea.13,14 No obstante, la circulación coroi-
dea no responde a la inhalación de oxígeno al 100%; los cambios en la
tensión del oxígeno se compensan principalmente con alteraciones en el flujo
sanguíneo retiniano.15 Los cambios de resistencia que responden a alteracio-
nes de factores sistémicos tales como perturbaciones gaseosas de la sangre o
hipotensión sistémica, no necesariamente representan autorregulación ya
que dichos cambios pueden ser mediados por aporte autónomo. No obstante,
los cambios en la resistencia vascular con aumento de la PIO pueden ser atri-
buidos con mayor certeza a la autorregulación local.
Se han investigado los potenciales mecanismos metabólicos de autorregu-
lación de la coroides. Se ha demostrado que el óxido nítrico (ON) —un poder-
oso vasodilatador— localmente producido es un factor importante en la
autorregulación. La liberación de ON puede ser estimulada por diversos fac-
tores vasoactivos, incluyendo las prostaglandinas, la acetilcolina, la bradi-
quinina y la sustancia P.16 El ON es liberado tanto por estimulación neural
como independientemente por las células endoteliales. La inhibición de la
óxido nitrico sintetasa (ONS) en modelos animales no altera el flujo sanguí-
neo en reposo de la coroides anterior o la presión sanguínea sistémica.17,18 Sin
embargo, la inhibición no específica de óxido nítrico sintetasa, que el incluye
el ONS endotelial, reduce significativamente el flujo sanguíneo coroideo.19,20
Considerados de forma conjunta, esto indica que el ON localmente produ-
cido juega un papel importante en el tono vascular dilatador basal. Exami-
nando los componentes del tono vascular constrictor , los estudios han
concluido que los receptores de endotelina se encuentran presentes en la
coroides y que la activación de los receptores causa una dilatación inicial
seguida por una constricción prolongada.21,22 El bloqueo de los receptores de
endotelina no altera el flujo sanguíneo basal en la coroides,23 pero sí perju-

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Autorregulación 35

dica la regulación de flujo sanguíneo durante el ejercicio isométrico.24 La


implicancia de estos datos es que probablemente la endotelina no desem-
peña un rol en el tono constrictor basal, pero sirve para modular el flujo san-
guíneo a partir de niveles basales bajo ciertas condiciones. Las estudios
también han demostrado que la angiotensina II, otro vasoconstrictor, no
afecta el flujo sanguíneo basal en la coroides.24-25
Para mejor dilucidar las propiedades autorregulatorias de la coroides, Kiel
utilizó extensivamente la flujometría Doppler láser para examinar la curva
presión-flujo en conejos.27 La curva presión-flujo describe cómo el flujo san-
guíneo cambia con los cambios en la presión de perfusión. El bloqueo gangli-
onal fue utilizado para evaluar la contribución neural al tono vascular así
como para aislar la respuesta autorregulatoria. El bloqueo produjo un des-
plazamiento descendiente en la curva de presión-flujo, indicando la presencia
de un vasodilatador neural. No obstante, cuando la óxido nítrico sintetasa fue
inhibida, se produjo un desplazamiento descendente aun mayor, indicando
que predomina el efecto vasodilatador del óxido nítrico endotelial por sobre
el tono dilatador neural. La administración de hexametonio, losartán y un
antagonista de la vasopresina luego de la inhibición de la ONS no tuvo efecto
en la curva de presión-flujo, lo cual da a entender que un vasoconstrictor
neural, angiotensina II, y la vasopresina no desempeñan un papel en la mod-
ulación del flujo sanguíneo. Un antagonista no selectivo de la endotelina, no
obstante, revirtió significativamente el desplazamiento descendente de la
curva presión flujo. A partir de estos datos, Kiel et al. concluyen que el ON
localmente producido y la endotelina desempeñan un papel importante en la
modulación del flujo coroideo, sumado a la regulación de un sistema dilata-
dor neural desconocido. Dado que el flujo sanguíneo coroideo es mantenido
luego del bloqueo de la endotelina y el ON, es probable que exista un
mecanismo de control subyacente no identificado, tal como la autorregu-
lación miogénica, para la cual existe alguna evidencia.28
A diferencia de la coroidea, la circulación retiniana carece de inervación
autónoma29 y la barrera sangre-retina la protege de los efectos de las hormo-
nas circulantes15,30 También de manera distinta a la coroidea, se sabe a ciencia
cierta que la circulación retiniana depende principalmente de la autorregu-
lación para el mantenimiento del flujo sanguíneo. No se ha establecido
ningún estándar para medir clínicamente la autorregulación, y como resul-
tado varias técnicas de evaluación han sido utilizadas para confirmar la pres-
encia de la autorregulación en la retina. Una de dichas técnicas comprende
alterar la presión de perfusión ocular y medir el cambio en el flujo retiniano.
Cuando se cambia la presión arterial promedio, el flujo retiniano se mantiene
a un nivel relativamente constante.31-33 Varios estudios también han dem-
ostrado que alterar artificialmente la PIO no alterará significativamente el
flujo sanguíneo retiniano, excepto en los extremos de la PIO.34-36 La autor-
regulación también se encuentra presente durante el ejercicio isométrico,37 el
ejercicio dinámico,38,39 y los cambios posturales.40 Otro método para evaluar
la autorregulación involucra alterar las tensiones de gas en sangre. Inhalar

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36 Autorregulación

oxígeno al 100% causa vasoconstricción de los vasos retinianos.41,42 De


hecho, menos oxígeno del normal es conducido vía circulación retiniana
durante la inhalación de oxígeno al 100%; sin embargo, la retina recibe más
oxígeno de la circulación coroidea. La hipercapnia32 y la hipocapnia también
resulta en una modulación del flujo sanguíneo autorregulatorio.
Se piensa que tanto los mecanismos metabólicos como miogénicos juegan
un papel en la autorregulación retiniana. La autorregulación metabólica invo-
lucra factores liberados por las células endoteliales, las células gliales, o las
neuronas que afectan el tono arteriolar retiniano.44 Dichas sustancias incluyen
el ON, la prostaciclina, la endotelina-1, los productos de la ciclooxigenasa y la
angiotensina II.44 Adicionalmente, el mismo tejido retiniano libera un factor
todavía no identificado que causa vasodilatación durante los episodios de
hipoxia.45 También se ha demostrado que los niveles de lactato modulan el
tono arteriolar.46 Existe evidencia de que la autorregulación miogénica tam-
bién puede desempeñar un papel en la circulación retiniana. El aumento de
presión intraluminal en arterias retinianas aisladas induce la vasoconstricción
miogénica.47,48
La autorregulación se extiende a otras circulaciones oculares, incluyendo la
circulación de la cabeza del nervio óptico y la retrobulbar. Similar a la circu-
lación retiniana, parece que la autorregulación también actúa en el nervio
óptico y comparte muchas de sus características, incluyendo la respuesta al
ejercicio isométrico y a los cambios en la presión de perfusión.49-52 Se piensa
que los vasos retrobulbares se comportan de forma similar a la circulación
cerebral, y también demuestran características autorregulatorias.52-55 No
obstante, a pesar de que la arteria oftálmica presenta autorregulación del
flujo sanguíneo en respuesta a un aumento agudo de la presión intraocular,
las arterias ciliares posteriores y la arteria central de la retina no comparten la
misma respuesta.56,57

3.2 La autorregulación deficiente en el glaucoma

Varios estudios prospectivos han demostrado que la autorregulación se


encuentra perturbada en la circulación de la retina, la cabeza del nervio
óptico, la coroides y el área retrobulbar en los pacientes con glaucoma. Los
estudios que han examinado la circulación de la retina y la cabeza del nervio
óptico han demostrado que la autorregulación en los pacientes con GAA está
dañada en respuesta a los cambios en la presión de perfusión ocular. Feke y
Pasquale estudiaron la respuesta a un aumento en la presión de perfusión
midiendo el cambio diámetro de la arteria retiniana y el flujo sanguíneo
durante un cambio postural.58 Los sujetos de control del estudio no presen-
taron un cambio significativo en el flujo sanguíneo al reclinarse, comparado
con estar sentados. A pesar de que los pacientes con glaucoma de ángulo
abierto tampoco presentaron un cambio promedio significativo en el flujo, la
variabilidad de la respuesta del flujo fue significativamente más alta en los

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Autorregulación 37

Fig. 1. Los pacientes con GAA tuvieron una respuesta más variable a los cambios de postura
que los sujetos de control. (De: ver ref. 58; reproducida con permiso del editor)

Fig. 2. Los mecanismos de autorregulación sostienen un flujo sanguíneo constante por sobre
un rango limitado de presiones de perfusión. (De: ver ref. 74; reproducida con permiso del
editor)

sujetos de control. La mayoría de los pacientes con glaucoma presentaron un


aumento significativo o un descenso significativo en el flujo sanguíneo
durante los cambios posturales, lo cual indica un mecanismo autorregulato-

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38 Autorregulación

rio defectuoso. Hafez et al. también examinaron el efecto de la terapia reduc-


tora de la PIO en pacientes con GAA e hipertensión ocular (HTO).59 Se
encontró que los pacientes con GAA presentaron un aumento del 67% en el
flujo sanguíneo a la rima neural, mientras que los pacientes con HTO no pre-
sentaron un aumento significativo. Esta evidencia indica que los pacientes
con GAA y no los pacientes con HTO sufren de una autorregulación defec-
tuosa en la rima neural. Notablemente, no hubo diferencia en el flujo a la
retina peripapilar. Además de examinar los efectos del aumento de la presión
de perfusión, algunos estudios han examinado los resultados de un descenso
de la presión de perfusión. La vasculatura retiniana de los pacientes con GAA
respondieron significativamente menos a un aumento de la PIO que los suje-
tos de control sanos y los pacientes con HTO.60 No obstante, un estudio
similar no encontró diferencia en la respuesta a la PIO en la circulación coroi-
dea y de la cabeza del nervio óptico.61
La autorregulación anormal también ha sido documentada en la circu-
lación coroidea. Al combinar videoangiografía con una técnica para registrar
el pulso ocular, Ulrich et al. pudieron documentar la resistencia vascular en la
coroides relativa a la presión de perfusión.62 Encontraron que los sujetos de
control poseían una autorregulación eficiente en la coroides mientras que los
pacientes con GAA poseían una autorregulación disminuida. Gugleta et al.
demostraron que un subconjunto de pacientes con glaucoma presentó una
reducción del flujo sanguíneo coroideo de al menos 10% durante el ejercicio
isométrico.63 Estos pacientes parecían presentar una progresión del campo
visual a niveles más bajos de PIO, indicando que los pacientes con autorregu-
lación defectuosa pueden ser más susceptibles a un daño inducido por la PIO
o que la autorregulación defectuosa es responsable del daño independiente-
mente de la PIO. Otro estudio examinó los efectos de la cirugía reductora de
la PIO en pacientes con GAA, y encontró que el flujo sanguíneo ocular pul-
sátil, que se piensa podría ser un sustituto del flujo sanguíneo coroideo,
mejora luego de la cirugía, lo que indica una autorregulación coroidea defec-
tuosa.64
Existe también evidencia de autorregulación disfuncional en los vasos ret-
robulbares. El cambio postural de la posición erguida a la supina en sujetos
sanos resulta en un incremento en el índice de resistividad de la arteria central
de la retina, pero no se observa dicho cambio en los pacientes con GAA, lo
cual indica una autorregulación defectuosa.65 Los pacientes con GAA tam-
bién presentaron una respuesta anormal a la hipercapnia en la arteria central
de la retina, mientras que los pacientes con HTO no.66 Como ocurre con las
circulaciones retiniana y coroidea, la trabeculectomía mejora el flujo retrobul-
bar.67 Tomados de forma conjunta, estos resultados pueden indicar tanto que
un vasoespasmo ocurre en algún punto más abajo de la arteria central de la
retina, o que la misma vasculatura retrobulbar tiene la autorregulación
dañada.
Ciertas características de la autorregulación hacen que sea más probable
que ésta sea deficiente en pacientes con riesgo de glaucoma. Los estudios

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Autorregulación 39

han demostrado que la función autorregulatoria disminuye a medida que


aumenta la edad, especialmente en la retina.68-70 La edad es uno de los prin-
cipales factores de riesgo para el glaucoma,71 por lo tanto la autorregulación
deficiente puede jugar un papel en el aumento del riesgo de glaucoma en
ancianos. Se ha demostrado que la hipotensión sistémica perjudica la respu-
esta autorregulatoria a las fluctuaciones de la PIO.72 Esto puede contribuir a
la observación de que los pacientes con hipotensión tienen una mayor exca-
vación de la cabeza del nervio óptico.73

3.3 Los mecanismos de deterioro y daño

La autorregulación puede estar deteriorada en los pacientes con glaucoma


debido a una disfunción de los factores endoteliales responsables de man-
tener el tono vascular. El factor comúnmente más implicado de estos es el
óxido nítrico, que se encarga del tono vasodilatador basal.75 Una inhibición
del ON en arterias ciliares aisladas causa vasoespasmo.76 Sin embargo, no se
ha demostrado que la producción de ON sea más baja en los casos de glau-
coma. De hecho, parece ser que ocurre lo opuesto, y que la producción de
ON es mayor en pacientes con GAA. Las concentraciones de óxido nítrico
sintetasa-1 y -3 están elevadas en las células endoteliales y los astrocitos
prelaminares de los ojos glaucomatosos, quizás como una respuesta com-
pensatoria a una autorregulación deteriorada o a una PIO elevada.77 La pro-
ducción de óxido nítrico sintetasa-2 también está elevada en el glaucoma y
está vinculada a un aumento de la PIO.75 Se ha demostrado que la producción
de ON por la ONS-2 es neurotóxica y está vinculada al daño de las células
ganglionales.78,79 Adicionalmente, la producción de ON por la ONS-1 también
puede contribuir a la neurotoxicidad al causar una excesiva liberación de glu-
tamato.80 El rol del ON en el glaucoma es complejo y aún no ha sido del todo
esclarecido.
La autorregulación deteriorada provoca que se altere el nivel de oxígeno
suministrado al tejido ocular. A pesar de que el oxígeno es importante para la
supervivencia celular, una cantidad insuficiente causa daño isquémico, y una
cantidad excesiva causa daño oxidativo. Si se reduce el suministro basal de
oxígeno, se provoca daño isquémico. Sin embargo, es más probable que la
autorregulación deteriorada tenga como resultado un suministro inconstante
– a veces muy poco, y a veces demasiado.81 Esto puede resultar en una pro-
ducción excesiva de reactivas de oxidación, que pueden contribuir al daño
celular, especialmente al daño de las mitocondrias, que están presentes en
grandes concentraciones en la cabeza del nervio óptico.82 El estrés oxidativo
también ha sido vinculado al daño de la malla trabecular.83

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40 Autorregulación

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44 Factores de riesgo vascular

4. FACTORES DE RIESGO VASCULAR

4.1 La presión sanguínea y la presión de perfusión

4.1.1 La presión sanguínea sistémica

La Asociación Mundial de Glaucoma llegó recientemente a un consenso, res-


paldado por numerosos estudios basados en la población, de que existe una
correlación positiva significativa entre la presión sanguínea sistémica (PS) y la
presión intraocular (PIO).1 Se ha demostrado que la presión sanguínea sistó-
lica (PSS) está asociada positivamente a la PIO en el Barbados Eye Study2 y en
datos adicionales de seguimiento del Barbados Incidence Study of Eye Disea-
ses I3 y II.4 Los cambios de la PSS fueron correlacionados positivamente con
los cambios de la PIO en sujetos normales en dos grandes estudios japone-
ses,5,6 así como en el Baltimore Longitudinal Study of Aging7 (BLSA). La misma
correlación positiva entre la PSS y la PIO fue demostrada en pacientes con
GAA en el Rotterdam Study, 8 el Egna-Neumarkt Study,9 el Beaver Dam Eye
Study,10 y varios otros.11,12
No se ha encontrado una correlación positiva entre la presión sanguínea
diastólica (PDS) y la PIO en sujetos normales;5-7 sin embargo, se ha identifi-
cado una correlación positiva entre la PSD y la PIO en pacientes con GAA.8-
11,35
(Tabla 1.) El mecanismo patofisiológico que subyace a la relación entre PS
y PIO no es comprendido del todo. Una teoría propuesta es que la PS elevada
aumenta la fracción de filtración del humor acuoso secundario a una presión
elevada de la arteria ciliar, causando un pequeño pero sostenido aumento
de la PIO.13 Otras explicaciones para estos hallazgos incluyen los mecanismos
comunes que pueden dar cuenta de los aumentos tanto de PS como de PIO,
como el tono simpático generalizado, los corticoesteroides plasmáticos, o los
cambios escleróticos que se dan tanto en la vasculatura como en los canales
de salida del ojo.14
Adicionalmente, los hallazgos actuales sugieren que la hipertensión crónica
pueda causar daño microvascular, lo que puede perjudicar el flujo sanguíneo
al nervio óptico anterior. Esta teoría está respaldada por varios estudios que
han revelado una asociación entre el glaucoma y el flujo sanguíneo anor-
mal15,16 y el estrechamiento de la vasculatura retiniana.17 La hipertensión cró-
nica también puede contribuir a la patofisiología del glaucoma a través de
cambios ateroescleróticos e interferencia con los mecanismos autorregula-
torios normales de la vasculatura.18 Además, el tratamiento antihipertensivo
puede causar periodos de hipotensión nocturna excesiva, reduciendo el flujo
sanguíneo al nervio óptico.19
Es importante mantener en mente que aunque existe una correlación posi-
tiva entre la PS y la PIO, la correlación entre el aumento de la PS y el desarrollo
del GAA es pequeña. La razón de probabilidad (odds ratio) para el desarrollo

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Factores de riesgo vascular 45
Tabla 1. Estudios basados en población
Nombre del Autores Presión intraocular Glaucoma (tipo)
estudio HTN PSS PSD HTN PSS PSD
Rotterdam Dielmans et al. - + + n/s n/s n/s
Baltimore Tielsch et al. - + + - - -
Egna-Neumarkt Bonomi et al. - + + + GAA n/s n/s
Beaver Dam Klein et al. - + + - - -
Barbados Wu et al. - + + - - -
Rotterdam Hulsman et al. - - - n/s n/s + GTN
Blue Mountains Mitchell et al. - - - + GAA + GAA, + HO
HO
Barbados Hennis et al. - - - neg - -
GAA
Barbados Leske et al. - - - neg - -
GAA
HTN = hipertensión; PSS = presión sanguínea sistólica; PSD = presión sanguínea diastólica
+ = correlación positiva; neg = correlación negativa; n/s = correlación no significativa;
-- = no aplicable; GAA = glaucoma de ángulo abierto; GPN = glaucoma de presión normal;
HO = hipertensión ocular.

Tabla 2. Odds ratio (Razón de probabilidad) para asociaciones entre la presión sanguínea
sistólica y diastólica y el glaucoma de ángulo abierto, el glaucoma de presión normal y la
hipertensión ocular. (De: ver ref. 20; reproducido con permiso del autor)
ESTUDIO GAA GPN HO
PSS, OR (95% IC)
Dielemans et al. 9* 1.08 (0.94–1.24) 0.90 (0.72–1.13) –
Hulsman et al.14** 1.12 (0.98–1.29) 1.07 (0.91–1.26) –
Mitchell et al.17* 1.09 (1.00–1.18) – 1.20 (1.12–1.28)
PSD, OR (95% IC)
Dielemans et al. 9* 1.00 (0.76–1.31) 0.95 (0.62–1.44) –
Hulsman et al.14** 1.09 (0.96–1.25) 1.18 (1.01–1.37) –
Mitchell et al.17* 1.09 (0.90–1.33) – 1.38 (1.20–1.58)

* Por incrementos de 10 mmHg de PSS o PSD.


** Por desviación estándar de PSS o PSD.
GAA = glaucoma de ángulo abierto; GPN = glaucoma de presión normal; HO = hipertensión
ocular; PSS = presión sanguínea sistólica; OR = odds ratio; IC = intervalo de confianza; PSD =
presión sanguínea diastólica

de GAA con cada aumento de 10 mmHg de PSS o PSD fluctúa entre 1.08 y
1.12 y 1.00 a 1.09, respectivamente20 (Tabla 2).
No obstante, el Egna-Neumarkt Study9 encontró una correlación positiva
entre la PSS y el diagnóstico de GAA que no estaba relacionada a la edad.
Además, Tielsch et al.11 encontró una pequeña asociación no-linear de GAA

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46 Factores de riesgo vascular

con PSS elevada. Estos hallazgos son indicativos del efecto umbral a 130
mmHg; aquellos con PSS por encima de este nivel estaban en mayor riesgo
comparado con aquellos con una PSS más baja. Un patrón similar fue obser-
vado en relación a la PSD, aunque el efecto umbral estuvo ausente. También
se reportó acerca del efecto umbral en el Rotterdam Study, en el que el odds
ratio para el GAA fue de 1.87 para individuos con PSS mayor a 145 mmHg
comparado con aquellos con una PSS menor.8 Interesantemente, análisis
posteriores de los datos del Baltimore Eye Study revelaron que aunque los
pacientes mayores de 70 años fueron afectados adversamente por la hiper-
tensión sistémica, la hipertensión sistémica de hecho fue un factor de protec-
ción contra el glaucoma en pacientes de menos de 60 años.11
Los estudios adicionales han revelado que la asociación entre la PS, la PIO y
el GAA es compleja, y la información actual todavía no es concluyente. Aun-
que actualmente es algo controvertido, se ha reportado que la hipertensión
sistémica es un factor de riesgo potencial tanto para el desarrollo como para
la progresión del GAA.21 Esta relación es inherentemente difícil de estudiar
debido a los distintos criterios por los cuales los estudios definen la hiperten-
sión. A pesar de dichas limitaciones, varios estudios han encontrado que los
individuos hipertensos tienen de 50% a 100% mayor riesgo de desarrollar
GAA que los individuos con presión normal.22-24 El Blue Mountain Eye Study
reportó que cada incremento de 10 mmHg en la PSS y la PSD estaba asociada
a un aumento del 20% al 30% de prevalencia de la (hipertensión ocular)
HTO,24 sugiriendo que la PS puede correlacionarse más fuertemente con la
HTO que con el GAA. Otros estudios epidemiológicos, sin embargo, indican
que puede existir una correlación negativa entre una PS alta y el GAA.7,9,32
Varios estudios longitudinales, de cohorte y basados en población han
encontrado conclusiones contradictorias. Aunque una asociación entre PIO
y PSS fue observada, Leske et. al reportaron que el riesgo de desarrollar GAA
estaba inversamente relacionado con la PSS.25 Adicionalmente, el Early Mani-
fest Glaucoma Trial (EMGT) identificó una PSS basal más baja como predic-
tor del GAA progresivo.26 La hipertensión sistémica basal de hecho redujo el
riesgo de GAA en el Oman Eye Study27 y el Barbados Eye Study.25 Estos resul-
tados opuestos sugieren un papel de los factores vasculares independientes
de la PIO y el GAA.20
Se han propuesto hipótesis de que la hipertensión sistémica podría tener
efectos tanto dañinos como protectores en la supervivencia de las células
ganglionares retinianas. Tielsch et al. propusieron que en la fase temprana
de la hipertensión sistémica, antes del daño a los vasos pequeños, una PS
elevada puede proteger a las células ganglionares y a sus axones del daño al
aumentar el flujo sanguíneo y la resistencia hidrostática al estrechamiento de
los vasos pequeños. A medida que la hipertensión sistemica se vuelve crónica,
el daño a los vasos pequeños se produce y la resistencia al flujo aumenta, lo
que puede contribuir al daño del nervio óptico, a la regulación disfuncional,
y a la asociación entre la hipertensión y el GAA.11 Por lo tanto, tanto la hiper-
tensión como la hipotensión pueden ser factores de riesgo para el GAA.

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Factores de riesgo vascular 47

4.1.2 La presión de perfusión

El flujo sanguíneo ocular depende de la presión de perfusión, que se define


como la diferencia entre la presión arterial y venosa. En el ojo, la presión
venosa es igual a o ligeramente mayor a la PIO. Por lo tanto, la presión de
perfusión puede ser estimada de forma precisa como la diferencia entre la PS
arterial y la PIO. Por lo tanto, cuando se estudia aisladamente, la PS puede no
ser el factor más importante; en cambio, la diferencia entre la presión arterial
y la PIO puede ser mucho más significativa. La presión de perfusión ocular
(PPO) se calcula como dos tercios de la presión arterial promedio menos la
PIO. la presión de perfusión puede ser dividida en presión de perfusión dias-
tólica y presión de perfusión sistólica, que son calculadas como la diferencia
entre la PSD y la PIO para la primera, y la diferencia entre la PSS y la PIO para
la segunda (Tabla 3). Debido a que el flujo sanguíneo ocular es igual a la PPO
dividido por la resistencia vascular, la PPO es directamente proporcional al
flujo sanguíneo ocular.

Tabla 3. Ecuaciones para calcular la presión de perfusión


Presión arterial promedio PAP = PSDiastólica + 1/3 (PSSistólica – PSDiastólica)
Presión de perfusión PPD = PSDiastólica – PIO
diastólica
Presión de perfusión PPS = PSSistólica – PIO
sistólica
Presión de perfusión PPO = 2/3 (PAP) – PIO
ocular
Presión de perfusión PPP = PAP – PIO
promedio

La autorregulación vascular es el proceso por el cual el cuerpo intenta man-


tener un flujo sanguíneo ocular estable a pesar de los cambios de la presión
de perfusión. La tensión de oxígeno del nervio óptico está inversamente rela-
cionada a la PIO, y muy recientemente, Hardarson et al. reportaron un
aumento en la saturación arterial de oxígeno luego de la reducción quirúrgica
de la PIO en pacientes con GAA.28 Bajo condiciones fisiológicas normales, no
obstante, a medida que la PIO aumenta, las arteriolas se dilatan para reducir
la resistencia vascular en respuesta a una reducción de la PP, manteniendo así
una tensión de oxígeno constante en el nervio óptico. En sujetos sanos, se ha
demostrado que la autorregulación mantiene constante el flujo sanguíneo
ocular por sobre un amplio rango de presiones de perfusión.29 Por lo tanto,
cuando los mecanismos de autorregulación están intactos y son suficientes,
el flujo sanguíneo ocular se mantienen estable a pesar de las fluctuaciones de
la PIO y la PS.

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48 Factores de riesgo vascular

prevalencia del GPAA (%)

Fig. 1. Prevalencia del glaucoma primario de ángulo abierto medido contra presión de perfusión
diastólica. (De: ver ref. 11, reproducido con permiso del autor)

La evidencia sugiere que los sujetos con glaucoma no se adaptan a los


cambios de PIO y PS que causan las fluctuaciones de la PP, resultando esto en
última instancia en un flujo sanguíneo inestable hacia la retina y la cabeza del
nervio óptico.30 Estudios recientes basados en población han documentado la
PPO baja como un factor de riesgo importante asociado con la prevalencia9,11
y la incidencia11 del GAA. El Baltimore Eye Survey reportó que los sujetos con
una PPD de menos de 30 mmHg tenían seis veces más riesgo de desarrollar
GAA que los individuos con PPD mayor a 50 mmHg11 (Fig. 1). Una relación
similar fue encontrada en el Barbados Eye Study, en el que los participantes
con el 20% más bajo de PPD tenían 3.3 mayores posibilidades de desarrollar
glaucoma.31 La PPD promedio fue más baja en sujetos glaucomatosos (53.8
DS 14.9 mmHg) comparada con sujetos sanos (63.2 DS 12.2 mmHg). Luego
de nueve años de seguimiento, la PPO baja emergió de nuevo como un factor
de riesgo para el desarrollo del GAA.32 En el Barbados Incidence Study of Eye
Diseases (BISED), la PPS y PPD bajas más que doblaron y triplicaron el riesgo
relativo del GAA, respectivamente.33
El Egna-Neumarkt Study también apoyó estos resultados al reportar un
aumento del 4.5% en la prevalencia de pacientes con glaucoma con una PPD
menor a 50 mmHg al ser comparados con pacientes con PPD de 65 mmHg o
más9 (Fig. 2). Adicionalmente, el Proyecto VER Study34 (Fig. 3) encontró que
en pacientes hispánicos, era más probable que aquellos con PPD más baja
tuvieran GPAA. De hecho, aquellos con una PPD menor a 50 mmHg tenían
cuatro veces mayor probabilidad de de desarrollar glaucoma comparado a
aquellos con una PPD de 80 mmHg. En el Rotterdam Study,35 el odds ratio
(razón de probabilidad) para GAA fue de 4.68 en sujetos con una PPD menor
a 50 mmHg comparado con sujetos con una PPD mayor a 65 mmHg. La
relación entre la PPD y el GPN también ha sido investigada; no obstante, el
estudio tuvo un número pequeño de sujetos con GPN. Interesantemente, los

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Factores de riesgo vascular 49

prevalencia del glaucoma (%)

presión de perfusión (mmHg)


presión de perfusión diastólica
presión de perfusión sistólica
presión de perfusión promedio

Fig. 2. La prevalencia del GAA en relación al nivel de la presión de perfusión (De: ver ref. 9;
reproducido con permiso del editor)
% de sujetos con GAA

Presión de perfusión diastólica, mmHg

Fig. 3. La prevalencia del GAA en relación a la PPD. (De: ver ref. 34; reproducido con permiso
del editor)

investigadores concluyeron que una PPD baja tenía efectos de protección. Los
distintos valores de límite de PPD encontrados significativos en los estudios
mencionados pueden ser atribuidos a distintas características poblacionales,
al tamaño de muestra limitado de algunos estudios y a la falta de una defini-
ción unificada para el glaucoma.20
Los mismos estudios han examinado la relación entre la PPS y el GAA, pero
los hallazgos no han sido tan definitivos. En el Blue Mountains Eye Study, se
reportó una pequeña asociación entre el aumento de la PPS y la prevalencia
del GAA. 24 Más recientemente, Orzalesi et al. reportó una asociación simi-
lar.36 Los estudios BISED reportaron resultados contrarios, demostrando que
una PPS de menos de 101 mmHg poseía un cociente de riesgo de 2.6 y 2.1

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50 Factores de riesgo vascular

Fig. 4. Presión de perfusión ocular durante 24 horas. Los círculos abiertos representan el grupo
más joven y los círculos sólidos representan el grupo de mayor edad. Las barras de error
muestran el error estándar de la media (N = 16). (De: ver ref. 29; reproducido con permiso del
editor)

luego de cuatro y nueve años de seguimiento, respectivamente.3,32 La PPS ha


emergido recientemente como predictor de la progresión de la enfermedad.
El Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT) reportó que los individuos con una
PPS menor a 125 mmHg poseen un 42% más de riesgo de progresar en el
tiempo comparado con aquellos con una PPS mayor a 125 mmHg. Estos
resultados fueron probados luego de ajustar otros factores de riesgo acepta-
dos (edad, PIO, tratamiento, presencia de exfoliación, enfermedad bilateral,
hemorragias de disco, peor defecto promedio de base en perimetría).26
Se ha visto mayor evidencia para la relación entre la PP y el GAA en estu-
dios en los cuales los sujetos reciben tratamiento hipertensivo. Se ha sugerido
que las reducciones de PS inducidas por medicamentos, en conjunción con
los aumentos nocturnos de la PIO conducen a descensos nocturnos de la
PPD.19,47 El Rotterdam Study encontró una asociación entre PPD baja y GAA
sólo en sujetos que reciben tratamiento hipertensivo.35 En el Thessaloniki
Eye Study, una PSD baja (menos de 90 mmHg), resultado de un tratamiento
hipertensivo, fue asociada con un aumento de la excavación y una reducción
del área del anillo del nervio óptico en pacientes sin glaucoma.37

4.1.2.1 Las fluctuaciones circadianas de la presión de perfusión


Las fluctuaciones circadianas de la PIO han sido estudiadas por muchos años;
pero sólo recientemente los investigadores han descubierto que la presión
sanguínea,38 la presión de perfusión ocular,39 y el flujo sanguíneo ocular40
también fluctúan a lo largo del día.
Varios estudios han indicado que las fluctuaciones de la PP pueden ser más
significativas que los cambios absolutos de PP.41,42. Liu et al. monitorearon la
PPO durante un periodo de 24 horas en sujetos sanos y encontraron que la

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Factores de riesgo vascular 51

PPO alcanzaba un pico nocturno (Fig. 4). Se ha lanzado la hipótesis de que


la inestabilidad de la perfusión ocular puede contribuir a la patofisiología
del GAA, ya que se ha demostrado que las fluctuaciones de PP están rela-
cionadas con la progresión del campo visual. Los pacientes glaucomatosos
con fluctuaciones circadianas de la PPO más pronunciadas experimentaron
un excesivo descenso nocturno de la PS y peores índices de campo visual.43
En 113 ojos con GPN, Choi et al.44 encontraron que la fluctuación circadiana
promedio de la PPO fue el factor de riesgo más constante para la severidad
del glaucoma. Reportaron que tanto el grosor de la capa de fibras nerviosas
como los parámetros de resultado del campo visual fueron peores en aque-
llos con fluctuaciones más pronunciadas de PPO.
Sehi et al.45 compararon el porcentaje de la reducción diurna de la PPO en
pacientes de GAA sin tratar contra la de sujetos sanos. Los autores reportaron
una reducción significativamente mayor en el primer grupo, sugiriendo que
la fluctuación relativa de la PPO puede ser un factor de riesgo para el GAA.
Estos resultados enfatizan que, aunque es útil medir la PP absoluta, la rela-
ción diurna entre la PIO y la PS puede ser más significativa.
Existe evidencia creciente para apoyar la noción de que la hipotensión noc-
turna aumenta el riesgo de GAA. Secundariamente a una reducción de la
actividad simpática, la PSS y la PSD bajan durante el sueño, con un pico de
depresión que ocurre usualmente entre las 2 y las 4 A.M.46,47 Estos niveles
están normalmente entre un 10% y un 20% por debajo del promedio diurno,
y le sigue un pico transitorio de la presión arterial en las primeras horas de
mañana. Durante los periodos nocturnos de hipotensión, una reducción de
la presión de perfusión puede resultar en isquemia de la cabeza del nervio
óptico si los mecanismos autorregulatorios son insuficientes para mantener
el flujo sanguíneo por encima del nivel crítico.
Estos episodios han sido implicados en la progresión glaucomatosa de
sujetos con GPN,48,49 y GAA.50 La hipotensión nocturna, medida mediante
un monitoreo ambulatorio de la presión sanguínea, fue implicada como el
único factor de riesgo identificable en pacientes con un desarrollo rápido de
la excavación del nervio óptico y de la progresión del campo visual a pesar
de un control adecuado de la PIO.50 Tokunga el al. 51 reportaron que las alte-
raciones de los descensos nocturnos fisiológicamente normales de la PS se
asociaron a una mayor incidencia de la progresión de la pérdida glaucoma-
tosa del campo visual en pacientes con GAA y GPN comparado con aquellos
con descensos fisiológicos normales. Estudios adicionales han concluido de
forma similar que comparado a sujetos con glaucoma estable, aquellos que
presentan progresión de la enfermedad tienen un mayor descenso nocturno
de la PS.50,52,53 Kashiwagi et al. observaon que en pacientes con GPN, las
fluctuaciones nocturnas de la PS en sujetos con glaucoma progresivo son sig-
nificativamente más pronunciadas que en aquellos con glaucoma estable.54
Como se discutió previamente, la PP depende tanto de la PIO como de
la PS. Las alteraciones de cualquiera de los dos parámetros puede tener un
impacto significativo en el flujo sanguíneo ocular. Es un hecho bien estable-

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52 Factores de riesgo vascular

Fig. 5. Una comparación de los patrones de PIO en 24 horas. Símbolos rellenos: un grupo
de pacientes no tratados de entre 40 y 78 años con cambios glaucomatosos tempranos
recientemente diagnosticados (N = 24). Símbolos abiertos: grupo de control apareados por
edad de 24 individuos con ojos sanos. Las mediciones fueron realizadas en la posición sentada
(círculos) y supina (triángulos). Barras de error, Error estandar de la media. (De: ver ref. 39;
reproducido con permiso del editor)

cido que la PIO varía a lo largo del día,55 y que la PIO nocturna es más alta
que la PIO diurna tanto en sujetos sanos como en sujetos con glaucoma39,41,56
(Fig. 5). En ojos normales, la PIO nocturna alcanza un pico al fin de la noche,
justo antes de despertar.57 Cuando se pasa de estar parado a estar recostado,
el suministro de la sangre al ojo se redistribuye. Esto resulta en un aumento
de la presión venosa orbital y consecuentemente en un aumento de la PIO.
En sujetos sanos, la posición acostada también causa un aumento de la pre-
sión en la arteria oftálmica que sobrepasa al aumento de la PIO.29 Un estudio
prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y de cohorte, el Advanced Glaucoma
Intervention Study (AGIS),42 concluyó que una fluctuación más pronunciada
de la PIO incrementa la probabilidad de progresión del campo visual en un
30%. En individuos con mecanismos autorregulatorios insuficientes, la vas-
culatura ocular es incapaz de adaptarse a los aumentos de la presión venosa
y a la PP baja, lo que provoca daño isquémico a la cabeza del nervio óptico.
Los estudios han indicado que las alteraciones de la PS pueden resultar
en un flujo sanguíneo reducido a la cabeza del nervio óptico. Ghergel et al.
reportaron parámetros de flujo retrobulbar alterados en sujetos glaucomato-
sos con descensos nocturnos significativos de la PS.58 Empleando ecografía
Doppler color (EDC), Harris et al. encontraron una reducción nocturna de
la velocidad de la sangre en la arteria ciliar corta posterior (ACCP). Estudios
posteriores han indicado que estas alteraciones de la velocidad sanguínea
aparentemente se dan sólo en la ACCP.52,59,60

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Factores de riesgo vascular 53

4.1.3 Conclusión

En resumen, la relación entre la PS, la PIO y el GAA es compleja. Existen aso-


ciaciones positivas entre la PIO, por un lado, y la PSS y la PSD por el otro,
aunque la primera es mucho más fuerte que la segunda. Aunque también
hay un pequeño aumento en la prevalencia del GAA asociado con una PS
alta, la incidencia del GAA está inversamente relacionado con la PS.
Los estudios sugieren que la PP juega un papel importante en la patogé-
nesis del GAA. Numerosos estudios epidemiológicos, que han involucrado a
sujetos de diversas locaciones geográficas y grupos étnicos, han confirmado
la asociación entre una PP baja y la prevalencia e incidencia del glaucoma.
Las fluctuaciones circadianas de la PIO y la PS tienen el potencial de reducir la
PP y causar fluctuaciones diurnas más pronunciadas de la PP, lo que ha sido
asociado a una mayor severidad y progresión de la enfermedad. En indivi-
duos sanos, los mecanismos autorregulatorios normales mantienen un flujo
sanguíneo ocular constante. En sujetos glaucomatosos, sin embargo, estos
hallazgos apoyan la idea de que la autorregulación anormal del FSO puede
resultar en un daño isquémico repetido, lo que conduce a una mayor severi-
dad de la enfermedad y resultados funcionales pobres.

4.2 Edad

Se ha demostrado que la edad es el mayor factor de riesgo para el desarrollo


del glaucoma. El Eye Diseases Prevalence Research Group repasó los datos de
seis grandes estudios basados en población y encontró una prevalencia cre-
ciente del glaucoma con la edad: se estima que un 0.68% de los adultos en
Estados Unidos de 40-49 años tiene glaucoma comparado con un 7.74% en
aquellos con más de 80 años de edad.61 Se han encontrado correlaciones
positivas fuertes entre el glaucoma y la edad en poblaciones de todo el
mundo.61-63
Todavía no se sabe qué aspecto del envejecimiento es responsable del
aumento de la susceptibilidad al glaucoma. Dado que se ha demostrado que
la PIO es un factor de riesgo para el glaucoma, es apropiado considerar el
efecto de la edad sobre la PIO. La correlación entre la edad y la PIO es con-
trovertida. Algunos estudios han demostrado que existe una correlación posi-
tiva significativa entre la edad y la PIO.64-67 No obstante, el examen de ojos
de la población japonesa demuestra lo inverso, que la PIO está correlacio-
nada negativamente con la edad.68,69 Esta discrepancia puede ser el resultado
de variables de confusión, como la presión sanguínea sistólica y la obesi-
dad (dado que ambas aumentan con la edad)71 Un repaso de los sujetos del
Blue Mountains Eye Study demostró que la edad está positivamente corre-
lacionada con la PIO al realizar un análisis univariado, pero esta correlación
desapareció cuando otros factores, incluyendo la presión sanguínea sistólica,
fueron incluidos en el análisis.70 Curiosamente, la edad fue correlacionada

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54 Factores de riesgo vascular
Tabla 4. Correlación del flujo retrobulbar con la edad

Velocidad Velocidad Índice de


sistólica pico* ↓ diastólica final resistividad
Arteria oftálmica * ↓ *
Arteria central de la retina * * *
Arteria ciliar posterior * ↑ ↓ ↑

* Indica un parámetro para el cual se obtuvieron resultados contradictorios en los estudios

positivamente con la PIO en un análisis multivariado realizado en ojos perte-


necientes a la población latina.
Sin considerar su efecto sobre la PIO, la edad es un factor de riesgo inde-
pendiente para el glaucoma. Los cambios que ocurren con la edad en la
hemodinamia vascular pueden ser parcialmente responsables. Se han notado
los cambios que la edad ocasiona en el flujo sanguíneo de las arterias cere-
brales basales utilizando ecografía Doppler color; se encontró una reducción
significativa en las velocidades del flujo sanguíneo y un aumento del índice de
resistividad asociado.71 Es probable que los vasos oculares atraviesen cambios
similares con la edad. Dentro de la órbita, se han demostrado alteraciones
relacionadas con la edad en la circulación retrobulbar, coroidea y de la cabeza
del nervio óptico.

4.2.1 Circulación retrobulbar

Varios estudios han utilizado la ecografía Doppler color (EDC) para examinar
los vasos retrobulbares, incluyendo la arteria oftálmica (AO), la arteria central
de la retina (ACR) y las arterias ciliares cortas posteriores (ACPs). La EDC es
una técnica de ultrasonido no invasiva que permite a los investigadores exa-
minar la velocidad sanguínea y la resistencia en los vasos pequeños. Aunque
los estudios han arrojado resultados contradictorios, la tendencia ha sido de
una reducción en el flujo sanguíneo a mayor edad.
Al examinar la arteria oftálmica, Harris et al. encontraron una reducción de
la velocidad diastólica final (VDF) con la edad, pero ningún cambio en cuanto
a la velocidad sistólica pico (VSP).72 Lam et al., no obstante, demostraron
una reducción tanto en la VDF como en la VSP, pero sólo la reducción de la
VSP fue significativa.73 La correlación del índice de resistividad de Pourcelot
(IR) en la AO con la edad es controvertida. Harris et al. encontraron que el IR
aumenta con la edad;72 otros no han encontrado dicha correlación.73,74
En la ACR, dos estudios no encontraron correlación entre la edad y la velo-
cidad sanguínea.72,75 Sin embargo, un tercer estudio realizado por Groh et al.
demostró una correlación negativa significativa (p = 0.001) entre la edad, por
un lado, y la VSP y la VDF, por el otro.76 Inversamente, Gillies encontró que la
VSP aumenta con la edad.77 Groh et al. y Williamson et al. encontraron una
correlación positiva entre la edad y el IR, pero Harris et al. no encontraron

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Factores de riesgo vascular 55

Fig. 6. Mayor resistencia de las ACPs a mayor edad. (De: ver ref. 72; reproducido con permiso
del editor)

una correlación.72,75,76 Estos resultados aparentemente contradictorios pue-


den deberse a la población de pacientes seleccionadas para cada estudio. Por
ejemplo, aunque Harris et al. excluyeron a los pacientes con enfermedades
sistémicas como hipertensión, otros estudios no siguieron los mismos crite-
rios (Tabla 4).
En las arterias ciliares cortas posteriores, Greenfield et al. encontraron que
la VDF y la VSP disminuyen con la edad, y que el IR aumenta con la edad.78
Harris et al. encontraron que la VDF disminuye y el IR aumenta sólo en muje-
res, no en hombres72 (Fig. 6).

4.2.2 Cabeza del nervio óptico

La flujometría láser Doppler, también conocida como Flujometría Retiniana


Heidelberg (FRH), es una técnica que utiliza el concepto de los desplazamien-
tos de frecuencia Doppler para determinar la velocidad, volumen y flujo san-
guíneos a través de un área de tejido. Este método ha sido usado para estudiar
el flujo sanguíneo a través de los vasos retinianos, incluyendo el flujo hacia la
cabeza del nervio óptico.
Boehm et al. emplearon la FRH para examinar el anillo neuroretinal de
la cabeza del nervio óptico en 103 sujetos sanos de 22 a 76 años y encon-
traron una fuerte correlación de varios parámetros con la edad.79 La velo-
cidad sanguínea capilar aumentó con la edad. El volumen y el flujo (una
función del volumen y la velocidad) se redujeron significativamente con la
edad. Estas correlaciones se mantuvieron significativas incluso después de
expandir la regresión para tomar en cuenta la PIO, la presión sanguínea, la
frecuencia cardíaca y el sexo. De forma conjunta, estos resultados sugieren
que la resistencia al flujo aumenta con la edad, causando una disminución
del flujo sanguíneo total. Los autores especulan que la causa de esta resisten-

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56 Factores de riesgo vascular
Tabla 5. Resumen de estudios de FRH para edad
Rima neural Lámina cribosa Retina
Veloci- Volumen Flujo Veloci- Volumen Flujo Veloci- Volumen Flujo
dad dad dad
Boehm ↑ ↓ ↓
(regresión)
Embleton ↓ - ↓ ↓ - ↓ - ↓ -
(test-T)
Embleton ↓ - - - ↓ - - ↓ -
(regresión)
Groh - - - ↓
(regresión)
Rizzo ↓
(regresión)

Las celdas en gris indican un parámetro de perfusión no examinado en el estudio.

cia aumentada puede ser una reducción del diámetro vascular funcional total
–el diámetro capilar individual se reduce o el número de capilares se reduce
(provocando una reducción de los diámetros capilares combinados).
Rizzo et al. examinó a 22 sujetos sanos de 16 a 76 años y encontró que la
velocidad del flujo sanguíneo capilar en la cabeza del nervio óptico era más
baja en los participantes más jóvenes y más ancianos.80 La velocidad san-
guínea llegaba a un pico en el rango de los 27 a 35 años y declinaba en un
20% entre los 31 y los 76 años. Estos resultados no se vieron afectados por
la presión sanguínea, la PIO o el sexo. El estudio no examinó los parámetros
de volumen o flujo. Esta tendencia parece ser opuesta a la observada por
Boehm. Embleton et al. comparó los parámetros de flujo sanguíneo entre un
grupo de individuos ancianos y un grupo más joven.81 El grupo de más edad
mostró una disminución tanto de flujo como de velocidad sanguínea medi-
das en la rima neural. El estudio también encontró una disminución del flujo
y la velocidad en la lámina cribosa y un volumen disminuido en la retina. En
un estudio similar, Groh et al. pudieron demostrar una disminución del flujo
sanguíneo retiniano relacionado con la edad, pero ninguna correlación entre
la edad y el flujo en la rima neural o la lámina cribosa.76
La discrepancia entre estos cuatro estudios puede deberse al hecho que
Rizzo, Groh, y Embleton examinaron un número menor de participantes (22,
36 y 30, respectivamente) o a los diferentes grupos etarios de cada estudio.
Alternativamente, los estudios pudieron haber usado diferentes ajustes de
corriente directa (CD) al realizar las mediciones.81 En general, tendemos a
dar mayor peso a los resultados de Boehm et al. debido a que es el estudio
más reciente, tuvo el mayor número de participantes y sus resultados son los
más robustos. (La actualidad es importante porque la FRH es una tecnología
relativamente nueva) (Tabla 5).

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Factores de riesgo vascular 57

Kida et al. examinaron el flujo sanguíneo nocturno de la cabeza del ner-


vio óptico en un grupo de sujetos jóvenes y en otro de sujetos mayores.82 El
estudio no encontró diferencias entre los parámetros de flujo sanguíneo noc-
turno y diurno en el grupo más joven (de 20-25 años). No obstante, el grupo
de mayor edad (de 50-80 años) presentó una reducción significativa de flujo
sanguíneo a la noche. Esto podría indicar un mecanismo autorregulatorio
menos sensible en individuos más ancianos.

4.2.3 Coroides

La circulación coroidea es responsable de alimentar las capas exteriores de la


retina. El flujo sanguíneo en la coroides es alimentado principalmente por las
arterias ciliares cortas posteriores. Debido a esta relación, la reducción de la
VDF y el aumento del IR en las ACPs relacionadas con la edad (mencionadas
en la sección anterior) pueden ser resultado de cambios hemodinámicos ocu-
rridos corriente abajo en la coroides.
Mientras que los efectos del envejecimiento en la circulación retrobulbar
y de la cabeza del nervio óptico son relativamente inciertos, los estudios que
han examinado la relación entre el envejecimiento y la coroides han encon-
trado resultados consistentes. Los estudios que examinan la coroides muchas
veces utilizan la mácula, una región sin vasos retinianos. Ito et al. emplearon
la angiografía con tinción de verde de indiocianina para examinar el patrón
de llenado de la coroides.83 Los autores encontraron un número reducido de
arteriolas maculares y una intensidad fluorescente debilitada en la mácula de
los sujetos mayores. Adicionalmente, observaron que la vasculatura coroidea
se llenaba más lentamente en pacientes con más de 50 años. No se encontra-
ron diferencias en el sistema venoso o en el vaciado de la tintura. Un estudio
de FRH corroboró estos resultados al demostrar que el envejecimiento está
asociado con una disminución del volumen y el flujo en la circulación coroi-
dea de la fóvea, pero que no hay asociación con la velocidad sanguínea en
dicha región.84 Se piensa que este cambio está relacionado a una disminución
de la densidad y el diámetro de los coriocapilares en la mácula relacionados
con la edad. Otros estudios han encontrado reducciones del flujo sanguíneo
ocular pulsátil con la edad, lo que se considera un sustituto para el flujo
coroideo.85,86

4.2.4 Cambios del flujo sanguíneo con el envejecimiento: conclusiones

Los estudios que examinan el flujo sanguíneo en los vasos retrobulbares, la


cabeza del nervio óptico y la coroides han presentado resultados contradicto-
rios; tomados de forma conjunta, sin embargo, se observa una tendencia
clara hacia la reducción del flujo sanguíneo a los ojos con la edad. Esta reduc-
ción es claramente el resultado de una resistencia incrementada y un flujo
atenuado corriente arriba en los vasos retrobulbares. Aunque los cambios

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58 Factores de riesgo vascular

Fig. 7. Cambios relacionados con la edad en el plexo profundo de la vasculatura retiniana. Los
cambios observados en la rata envejecida (Panel B) comparados con aquellos en la rata adulta
joven (Panel A) incluyen la pérdida de la permeabilidad capilar, el torcimiento de los vasos y el
bucle vascular. (De: ver ref. 89; reproducido con permiso del editor)

específicos en los parámetros de perfusión que se dan con la edad aún son
inciertos y están siendo estudiados, los cambios estructurales que ocurren
con el envejecimiento han sido determinados de forma más o menos conclu-
yente. Los cambios estructurales relacionados con la edad pueden ser agru-
pados en dos grandes categorías: cambios en la estructura vascular y cambios
en la función endotelial.

4.2.5 Cambios en la estructura vascular

En los estudios arriba mencionados, se encontró que el aumento de la resis-


tencia vascular es generalmente el factor causal de un flujo sanguíneo redu-
cido. Como se ha afirmado previamente, una causa potencial de esta
reducción es la reducción en el diámetro total de los vasos, que puede deberse
a una reducción en los diámetros individuales de los vasos o en el número de
vasos. Una reducción de los diámetros individuales puede explicarse por la
incidencia creciente de la ateroesclerosis producto de la edad. La ateroescle-
rosis también causa una reducción de la conformidad de la pared vascular,
que también puede ser una causa del aumento de la resistencia.

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Factores de riesgo vascular 59

El Blue Mountain Eye Study encontró una reducción de los diámetros arte-
riolares y venulares retinianos debido al envejecimiento, independientemente
de otros factores.87 El Beaver Dam Study encontró que la hipertensión pro-
vocó un estrechamiento de los diámetros arteriolares retinianos, pero este
efecto no fue tan pronunciado en sujetos más ancianos.88 Esto implica que las
personas ancianas tienen una respuesta vascular no adecuada a la hiperten-
sión, quizás debido a la ateroesclerosis y a una mayor rigidez vascular.
Utilizando un modelo animal, Hughes et al. demostraron cambios vascu-
lares en los capilares retinianos profundos y superficiales de ratas ancianas89
(Fig. 7). Los cambios de la etapa temprana del envejecimiento incluyeron el
ensanchamiento de los capilares y el engrosamiento de la membrana basal.
Las alteraciones posteriores incluyeron la pérdida de la permeabilidad capilar
periférica, aneurismas, tortuosidad vascular, torcimiento de los vasos, y la
presencia de focos de angiogénesis. Los autores caracterizaron estos cambios
como concordantes con una autorregulación deficitaria. También especula-
ron que puede haber una reducción en el contacto celular pericito-endotelial,
que puede desestabilizar a los capilares, incrementar su susceptibilidad a estí-
mulos angiogénicos, provocar una pérdida de células endoteliales y compro-
meter el intercambio de metabolitos.
Se encontró una autorregulación reducida por la edad en otro modelo
animal.90 Se ha demostrado que los monos jóvenes tienen un consumo de
glucosa normal y una autorregulación del flujo sanguíneo intacta, incluso
cuando la PIO fue aumentada a 30 mmHg. Los monos ateroescleróticos
ancianos, no obstante, son susceptibles a aumentos de la presión de perfu-
sión. Un aumento de la presión de perfusión de 30 a 35 mmHg causó hipoxia
retiniana, indicando una reducción en el flujo sanguíneo ocular, debido posi-
blemente a una autorregulación deficiente.
Además de los cambios vasculares estructurales en la retina ya menciona-
dos, los vasos coroideos también atraviesan alteraciones relacionadas con la
edad. La coroides sufre un adelgazamiento progresivo, con un punto de par-
tida de 193 µm en la primera década de vida a 84 µm en la décima década.91
En correspondencia con esta reducción del grosor, la densidad coriocapilar se
reduce un 45% entre la primera y la décima década.91 Curiosamente, este
adelgazamiento causado por la edad es extremadamente variable, y la varia-
bilidad aumenta con la edad del ojo. Adicionalmente, el diámetro del lumen
coriocapilar en la mácula se reduce de 9.8 µm a 6.5 µm entre la primera y
la décima década. Como ya se ha mencionado, se da una reducción en el
número de arteriolas maculares con la edad.83

4.2.6 Cambios de la función endotelial

El endotelio vascular está involucrado en muchos procesos biológicos, inclu-


yendo la regulación de la inflamación, la activación de plaquetas, la angiogé-
nesis y la autorregulación local de los lechos vasculares.92 Una capa
monocelular de celulas endoteliales forma la zona más profunda de las pare-

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60 Factores de riesgo vascular

des de los vasos sanguíneos.93 Estas células responden a estímulos físicos y


químicos liberando sustancias para modular a las células del músculo liso,
manteniendo así el balance vasomotor de los vasos sanguíneos.
El endotelio regula normalmente la microcirculación liberando una bate-
ría de factores vasoactivos, que incluye a las prostaciclinas, la acetilcolina,
la bradiquinina, la histamina, el óxido nítrico (ON), la endotelina-1 y otras
moléculas derivadas del endotelio.94,95 El ON, un poderoso vasodilatador, es
producido por la ON sintetasa (ONS) en las células endoteliales, obligando
directamente a las células de músculo liso a relajarse.96 El efecto del óxido
nítrico sobre el tono vascular puede ser dañado por el daño del estrés oxida-
tivo a la vasculatura debido a perturbaciones metabólicas como la hiperlipi-
demia, la ateroeclerosis y la hiperglicemia.93
El envejecimiento contribuye a la disfunción endotelial, provocando que
los vasos no se dilaten apropiadamente en respuesta a los estímulos. La causa
de esto parece ser una disfunción en la producción o el efecto vasodilatador
de varios factores vasoactivos, especialmente del ON. la disfunción endotelial
reduce la actividad de la ON sintetasa, causando que haya menos ON dis-
ponible. Esto provoca una respuesta reducida del ON al estrés de corte, un
tono vascular aumentado y una mayor respuesta a los vasoconstrictores.92
La prevalencia de la disfunción endotelial tanto sistémica como local ha sido
correlacionada con la presencia del glaucoma primario de ángulo abierto.97
La disfunción endotelial puede contribuir a una reducción del flujo sanguíneo
ocular por vasoconstricción inadecuada y también a propiciar la ateroescle-
rosis.

4.3 Migraña

La migraña es considerada un factor de riesgo para el glaucoma porque la


prevalencia de la migraña es mayor en pacientes de glaucoma, especialmente
en aquellos que sufren de glaucoma de presión normal (GPN). También se ha
demostrado lo inverso: aquellos que sufren de migraña tienen una elevada
prevalencia de glaucoma. Tradicionalmente se ha pensado que la migraña es
un fenómeno vascular, causado específicamente por una vasoconstricción
inadecuada de los vasos sanguíneos craneales. El dolor de cabeza pulsátil
asociado con la migraña parece corroborar esta teoría. Aunque ahora se
piensa que la etiología de la migraña es un fenómeno neural, el componente
vascular todavía desempeña un rol importante en su patofisiología. Adicio-
nalmente, a pesar de que actualmente sabemos que la migraña es iniciada
por un proceso neural, los pacientes con migraña sufren una tasa alta de
enfermedades vasoespásticas.98,99

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Factores de riesgo vascular 61

4.3.1 La patofisiología de la migraña

La patofisiología de la migrañas es complicada, y muchos detalles aún están


siendo investigados. El sistema trigémino-vascular juega un papel central en
la sensación de dolor durante una migraña.100 Los vasos sanguíneos craneales
están inervados por la rama oftálmica del nervio trigémino. La vasoconstric-
ción de estos vasos activa los nervios aferentes del trigémino, conduciendo a
una activación del núcleo trigémino en el tronco cerebral. El núcleo entonces
ordena la liberación de sustancias que causan vasodilatación y mayor per-
meabilidad vascular en los vasos sanguíneos craneales. Esto provoca que los
vasos pierdan plasma, lo que puede causar inflamación en la duramadre y
consecuentemente una percepción de dolor.100 Alternativamente, la activa-
ción del núcleo trigémino puede ser percibida de una forma anormal por el
cerebro, lo que puede originar el dolor.100
Pero, ¿por qué se activa el sistema trigémino-vascular durante las migrañas
en primer lugar? Hay dos razones posibles. La primera es que las personas
que sufren de migraña pueden tener un sistema trigémino-vascular inhe-
rentemente inestable debido a una disfunción del tronco cerebral o de los
núcleos diencefálicos.100
La segunda es un fenómeno llamado depresión cortical expansiva que
puede causar vasoconstricción en los vasos sanguíneos craneales y así activar
el sistema.101 La teoría de la depresión cortical expansiva postula que una
onda auto-propagante de despolarización neuronal y glial que se expande a
través de la corteza causa el aura migrañosa.100 A medida que la onda pro-
gresa, las neuronas de la corteza se tornan inactivas; como no están activas,
necesitan un flujo sanguíneo menor para satisfacer sus demandas metabóli-
cas. Esto termina en una vasoconstricción de los vasos craneales y dispara el
sistema trigémino-vascular. ¿Y qué dispara la depresión cortical expansiva?
Este punto todavía no está del todo claro, pero una teoría propone que existe
un ‘centro de migraña’ en el tronco cerebral que inicia los episodios.101

4.3.2 Asociación con el vasoespasmo

El vasoespasmo ha sido asociado con varias enfermedades oculares, como el


edema corneal, la oclusión de arterias y venas retinianas, la amaurosis fugax
y la neuropatía óptica isquémica anterior, y la evidencia indica que también
puede desempeñar un rol en la etiología del glaucoma.102,103 La patogénesis
del vasoespasmo puede estar relacionada con una perturbación de los facto-
res vasoactivos derivados del endotelio. Los pacientes que sufren de migraña
o de la enfermedad de Raynaud, ambas considerados desórdenes vasoespás-
ticos, tienen un nivel elevado de endotelina-1, un poderoso vasoconstrictor,
en plasma.104 También se ha demostrado que la endotelina-1 se encuentra
elevada en pacientes con glaucoma de presión normal.105 la hipercapnia, que
causa vasodilatación, mejora el flujo sanguíneo pulsátil y los campos visuales

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62 Factores de riesgo vascular

centrales en algunos pacientes con GPN, indicando que el vasoespasmo a


veces puede desempeñar un papel en el GPN.106

4.3.3 Los estudios epidemiológicos

Dos grandes estudios de población han examinado la relación entre la


migraña y el glaucoma de ángulo abierto (GAA) y encontraron que la asocia-
ción es débil. Un análisis de los sujetos del Beaver Dam Eye Study (n = 851)
demostró que no existe evidencia de una correlación entre la migraña y el
GAA.107 Un examen del Blue Mountains Eye Study tampoco encontró ua
relación significativa cuando todos los grupos etarios fueron combinados.108
Sin embargo, se encontró una asociación positiva significativa en el grupo de
edad de 70-79 años. Los autores especulan que la heterogeneidad entre los
grupos etarios puede deberse a una tendencia observada en la prevalencia de
la migraña y el glaucoma la prevalencia de la migraña decrece con la edad y
la prevalencia del glaucoma aumenta con la edad. El grupo de 70-79 años
puede ser una representación ‘verdadera’ de la asociación entre el glaucoma
y la migraña, y esta asociación está escondida en otro grupos etarios debido
a tendencias relacionadas a la edad. Alternativamente, el grupo de 70-79
años es el único grupo en el que existe la asociación.

4.3.4 La asociación con el glaucoma de presión normal

Datos significativos han demostrado que la prevalencia de la migraña es sig-


nificativamente mayor en sujetos con glaucoma de presión normal que suje-
tos con glaucoma primario de ángulo abierto y sujetos normales. Esto fue
demostrado por primera vez por Phelps et al.,109 y muchos estudios subsi-
guientes han confirmado sus resultados. Un estudio de pacientes franceses
encontró que el 22.8% de los pacientes con GAA sufrían de migrañas.110 En
el mismo estudio, los pacientes con GPN tuvieron una prevalencia mucho
más alta de migraña, 32%, aunque esta diferencia no fue estadísticamente
significativa. Un estudio similar en pacientes japoneses también encontró una
mayor prevalencia de migraña en el GPN que en el GAA (17% comparado
con 11%).111 Adicionalmente, un estudio de pacientes belgas (n = 4917)
encontró que la prevalencia de migraña era más alta en pacientes con GPN
que en pacientes con GPAA (p = 0.04). El grupo de glaucoma de presión
normal del estudio demostró que los pacientes con GPN, especialmente las
mujeres, y migraña son más propensos a sufrir de una progresión de los
defectos del campo visual que aquellos pacientes sin migraña.113

4.3.5 Los estudios de perimetría en pacientes con migraña

La perimetría ha sido utilizada para evaluar la relación inversa, si existe una


mayor prevalencia de glaucoma en individuos con migraña. Un estudio com-

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Factores de riesgo vascular 63

paró el rendimiento en la perimetría entre pacientes con migraña y controles,


pero no encontró una diferencia significativa entre los déficits de campo
visual entre ambos grupos.114 No obstante, otro estudio utilizó la perimetría
automatizada de longitud de onda corta, una modalidad que puede detectar
defectos del campo visual en una fase más temprana, y encontró que tanto
la desviación promedio como el patrón de desviación estándar fueron signifi-
cativamente peores en los pacientes con migraña.115 Curiosamente, Comoglu
et al. encontró que la incidencia de defectos glaucomatosos del campo visual
era más alta en sujetos con migraña ligera que en sujetos con migraña
severa.116

4.3.6 Diferencia genética

Logan et al. investigaron la relación entre varios genes, productos de genes y


el glaucoma.117 Los autores encontraron una diferencia significativa en la dis-
tribución de los alelos del gen de la óxido nítrico sintetasa endotelial entre los
pacientes con glaucoma y los controles. Esta diferencia fue aún más significa-
tiva entre pacientes con migraña y glaucoma, por un lado, y los controles, por
el otro. No se encontró diferencia entre el glaucoma de presión normal y el
glaucoma de ángulo abierto. La implicancia de estos resultados es que pue-
den haber polimorfismos que predisponen a una falta de regulación de la
ONS, y que éstos pueden ser más prevalentes en pacientes con glaucoma y
migraña.117 Notablemente, no existe tal diferencia en el gen que cifra el pode-
roso vasoconstrictor endotelina-1, que ha sido implicado en el glaucoma.

4.4 Hemorragia de disco

Las hemorragias de disco óptico son consideradas una señal de la neuropatía


óptica isquémica en ojos glaucomatosos.188 La prevalencia de la hemorragia
de disco es más alta en pacientes con glaucoma que en la población nor-
mal.119 Las hemorragias asociadas al glaucoma se ubican muchas veces en el
polo superior e inferior de la cabeza del nervio y pueden tener forma de llama
o de astilla, indicando que están ubicados en el disco prelaminar así como en
la capa de fibras nerviosas retinianas superficiales adyacentes.120 La causa de
las hemorragias de disco permanece incierta; algunas teorías acerca de su
etiología incluyen la ruptura mecánica de los vasos pequeños, un origen
venoso y el microinfarto óptico isquémico.120 De estos, el microinfarto parece
el menos probable porque no hay pérdida asociada al sitio de la hemorragia,
y el daño asociado del campo visual ocurre mucho más tarde que la hemorra-
gia.
Varios estudios han vinculado al glaucoma con la hemorragia de disco. Un
estudio prospectivo longitudinal del Normal-Tension Glaucoma Study Group
encontró que la hemorragia de disco fue un factor de riesgo importante

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64 Factores de riesgo vascular

para la progresión del glaucoma121 Al ajustar para otros factores de riesgo, la


razón de probabilidad (odds ratio) para la progresión en ojos con hemorragia
presente en el comienzo fue de 2.72 (p = 0.0036). El tiempo de supervivencia
promedio de los ojos con hemorragia fue de 1187 días, casi la mitad de los
ojos sin hemorragia, 2159 días. Ishida et al. confirmaron que la hemorragia
de disco es un factor importante de pronóstico negativo para la progresión
del GPN en ojos de la población japonesa.122 Además del glaucoma de pre-
sión normal, la hemorragia de disco también ha sido asociada con la pro-
gresión del glaucoma primario de ángulo abierto,119 y la hipertensión ocular.
138
A pesar de que las hemorragias de disco están asociadas con la progre-
sión, parece ser que no hay un mayor riesgo de progresión ni de déficits del
campo visual con hemorragias recurrentes comparado con episodios únicos
de hemorragia.126
Se piensa que las hemorragias de disco contribuyen a la progresión del
glaucoma al causar un vasoespasmo prolongado en vasos próximos, un pro-
ceso que resulta tanto de la liberación de endotelina-1 como de la unión del
óxido nítrico por la hemoglobina.127 Esto puede inducir un microinfarto en la
capa de fibras nerviosas retinianas, que resulta en un defecto del campo visual
que se manifiesta varios días luego de la hemorragia.128 Algunos autores han
lanzado la hipótesis de que la incidencia de las hemorragias encontradas en
el glaucoma es una infravaloración porque las hemorragias pueden ocurrir
entre las visitas de seguimiento.120 Postulan que las hemorragias de disco
constituyen un evento importante en la historia natural del glaucoma.120,129

4.5 Diabetes

La diabetes es una factor de riesgo controvertido para el glaucoma, y algunos


autores mantienen que, lejos de contribuir al glaucoma, la diabetes tiene un
efecto protector. Existen datos epidemiológicos significativos, pero los datos
son contradictorios.

4.5.1 Un factor de riesgo vascular

En el contexto del glaucoma, la diabetes es generalmente considerada un


factor de riesgo vascular debido a las muchas y complejas maneras en las que
perturba los vasos sanguíneos. En el ojo, los cambios vasculares diabéticos
que contribuyen a la retinopatía han sido bien documentados, son el resul-
tado de la hiperglicemia, e incluyen un flujo vascular aberrante, alteraciones
de la permeabilidad, e incapacidad de perfundir los capilares.130 Inicialmente,
el daño a los pericitos provoca una autorregulación disfuncional del flujo
sanguíneo y contribuye a la formación de microanerurismas.130 La deposición
de materiales de la matriz extracelular y el engrosamiento de la membrana
basal de los capilares también juegan un papel en la autorreglación defec-

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Factores de riesgo vascular 65
Tabla 6. Estudios epidemiológicos recientes que evalúan la diabetes como factor de riesgo
para el glaucoma

Estudio Fecha de Participantes Asociado con


publicación diabetes
Beaver Dam Eye Study 1994 4926 
Baltimore Eye Survey 1995 5308 
Barbados Eye Study 1995 4314 
Rotterdam Study 1996 4178 
Wisconsin Epidemiologic 1997 2366 
Study of Diabetic Retinopathy
Blue Mountains Eye Study 1997 3654 
Jonas et al. 1998 529 
Diabetes Audit and Research 2000 7596 asociación no
in Tayside Study significativa
Proyecto Ver 2001 4774 
Oman Diabetic Eye Study 2002 2063 
Nurses Health Study 2006 429 
Los Angeles Latino Eye Study 2008 5894 

tuosa.131 Además de estos factores, la leucostasis en los vasos retinianos


puede contribuir a la no perfusión capilar, al daño de las células endoteliales
así como al aumento de la permabilidad vascular y la angiogénesis.130 La
isquemia que resulta de estos capilares ocluidos estimula la liberación de fac-
tores angiogénicos, incluido el factor de crecimiento vascular endotelial
(FCVE).132 Estos factores provocan una neovascularización en la retina que
puede acarrear complicaciones devastadoras. La liberación de factores angio-
génicos también puede causar un glaucoma neovascular debido a la neovas-
cularización del iris.133,134 A través de mecanismos similares, incluyendo los
productos finales de la glicación avanzada, la hiperglicemia crónica causa
complicaciones vasculares en otras partes del cuerpo, contribuyendo a la
nefropatía, la neuropatía y las enfermedades cardiovasculares.135
¿De qué manera puede la diabetes causar glaucoma primario de ángulo
abierto? Algunos mecanismos que han sido propuestos incluyen los cambios
en la malla trabecular y un mecanismo genético común.136 Sato y Roy encon-
traron que la alta concentración de glucosa resulta en una sobrerregulación
de la síntesis fibroconectiva y su acumulación en células de la malla tra-
becular bovinas.137 Alternativamente, el daño vascular que la diabetes causa
al disco óptico y a las células ganglionales retinianas puede hacerlas más
susceptibles al daño glaucomatoso.138 Finalmente, la diabetes puede causar

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66 Factores de riesgo vascular

glaucoma por medio de un mecanismo que involucra un aumento prolon-


gado de la PIO.139 Basado en estos mecanismos propuestos, una duración
más larga de la diabetes debería estar correlacionada con un aumento de la
prevalencia del glaucoma.138

4.5.2 La asociación con la PIO

Se han encontrado varias asociaciones con la PIO en estudios basados en


población, incluyendo presión sanguínea sistólica y diastólica, índice de masa
corporal (IMC), hematocritos, nivel de colesterol y hora del día.140 Además de
estos factores, se ha encontrado una PIO elevada en varios estudios basados
en población, entre ellos el Beaver Dam Eye Study,140 el Barbados Eye Study,141
el Rotterdam Study142 y otros. Wu et al. postulan que la elevada prevalencia
de diabetes en poblaciones negras puede estar relacionada a tasas más altas
de glaucoma en dichas poblaciones.141

4.5.3 La asociación con el glaucoma

Numerosos estudios han intentado delinear la asociación entre el glaucoma y


la diabetes, pero han alcanzado resultados contradictorios. Estos estudios
son descritos en la Tabla 6.

4.5.4 Los efectos protectores de la diabetes

La primera evidencia del efecto protector de la diabetes fue publicada por el


Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS). Entre pacientes con hiperten-
sión ocular, el estudio encontró que la diabetes protegía significativamente
contra el inicio del glaucoma primario de ángulo abierto tanto en el análisis
univariado como multivariado. El estudio se apoyó en datos de pacientes
reportados por ellos mismos en cuanto al estatus de la diabetes y excluyó a
pacientes con retinopatía; los autores creyeron que esto condujo a resultados
engañosos. Una reclasificación subsiguiente de pacientes eliminó cualquier
efecto estadísticamente significativo de la diabetes sobre el glaucoma.144 A
pesar de esta revisión, Quigley argumenta que un repaso de los datos sin
sesgo sobre este tema debería concluir que la diabetes posee un efecto neu-
roprotector.145 Citando las razones señaladas más arriba, Quigley postula que
el sesgo de selección ha causado que algunos estudios encuentren una aso-
ciación positiva entre la diabetes y el glaucoma. Más allá de esto, dado que
los diabéticos tienen una PIO más alta de lo normal, pero todavía no presen-
tan una mayor asociación con el glaucoma, esto puede indicar un efecto
protector. Un mecanismo potencial de este efecto es el goteo vascular, que
puede aportar algún elemento en el suero que mejora la supervivencia de las
células ganglionales retinianas (CGRs). Se ha demostrado que la exposición al

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Factores de riesgo vascular 67

40
P<0-05 versus
GPAA

30

P<0-05 versus
( )
ACL (U)

GPAA y
controles
20

10

0
IgG GPN IgG PGAA IgG controles IgM GPN IgM PGAA IgM controles

Fig. 8. Concentraciones de IgG o IgM de anticuerpos anticardiolipina en pacientes con


glaucoma de presión normal o primario de ángulo abierto, y controles. ACL = anticuerpos
anticardiolipina, GPN = glaucoma de presión normal, GPAA = glaucoma primario de ángulo
abierto. Las barras se extienden del percentil 25 al percentil 75 con una línea horizontal en la
mediana. Los márgenes se extienden del valor más bajo hasta el más alto. (De: ver ref. 152;
reproducido con permiso del editor)

150

P<0-05 versus P<0-05 versus


GPAA y GPAA y
controles controles

100
)
APS (U/ml)

P<0-05 versus
(

controles
50

0
IgG GPN IgG PGAA IgG controles IgM GPN IgM PGAA IgM controles

Fig. 9. Concentraciones de IgG o IgM de anticuerpos antifosfatidilserina en pacientes con


glaucoma de presión normal o primario de ángulo abierto, y controles. APS = anticuerpos
antifosfatidilserina, GPN = glaucoma de presión normal, GPAA = glaucoma primario de ángulo
abierto. Las barras se extienden del percentil 25 al percentil 75 con una línea horizontal en la
mediana. Los márgenes se extienden del valor más bajo hasta el más alto. (De: ver ref. 152;
reproducido con permiso del editor)

FCVE, liberado en respuesta a la isquemia retiniana diabética, es un neuro-


protector de las CGRs.146 Alternativamente, la desregulación vascular y la
isquemia episódica resultante en la diabetes pueden ser ‘precondiciones’ de
la retina a estrés futuro, como el glaucoma.145

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68 Factores de riesgo vascular

4.6 Los factores de riesgo emergentes

4.6.1 El anticuerpo antifosfolípido

Una cantidad creciente de evidencia sugiere una asociación entre el glau-


coma y las anormalidades inmunológicas. La asociación de reacciones positi-
vas a los anticuerpos antinucleares en pacientes de glaucoma fue reportada
por primera vez en 1974 por Waltman y Yarian.147 Un gran y cada vez mayor
número de estudios han sido realizados para investigar con mayor profundi-
dad la relación entre los marcadores inmunológicos y el glaucoma. A pesar de
que la mayoría de estos estudios ha tenido tamaños de muestras limitados,
esta continúa siendo un área de investigación. Los investigadores han lan-
zado la hipótesis de que un mecanismo autoinmune puede ser responsable
del daño a la cabeza del nervio óptico observado en el glaucoma. Se ha pro-
puesto que los conductos de señalización inmunológica causan muerte neu-
ronal en respuesta al estrés inducido por una PIO elevada, isquemia y
aminoácidos excitatorios excesivos.148
Los anticuerpos antifosfolípidos (APLA) son un grupo heterogéneo de
inmunoglobulinas documentados por primera vez en pacientes con lupus eri-
tematoso sistémico (LES) con un riesgo incrementado de trombosis. Pueden
ser divididos en grupos más pequeños de anticuerpos dirigidos contra la car-
diolipina, la β2-glicoproteína y la fosfatidilserina. Además de estar asociada
a eventos trombóticos, los APLA también han sido asociados con la hiper-
tensión pulmonar, la trombocitopenia, la migraña,149 y la oclusión vascular
retiniana.150

4.6.2 Los anticuerpos antifosfatidilserina

La antifosfatidilserina (APS) es uno de los tipos de antifosfolípidos más estu-


diados y reportados. Las moléculas de fosfatidilserina se encuentran en la
mitad interna de la bicapa lípida de las membranas celulares, pero son des-
plazadas a la capa externa durante las fases tempranas de apóptosis. Esta
migración activa la cascada de coagulación y puede contribuir a la trombosis.
Lindblom et al.,151 reportaron una asociación entre la oclusión de la vena reti-
niana y el GAA, lo que a su vez motivó la investigación sobre la relación entre
los APLA y el glaucoma.
Kremmer et al. midieron la concentración en suero de anticuerpos antifos-
fatidilserina en 43 pacientes con GPN, 40 pacientes con GPAA y 40 sujetos
sanos de control en un estudio prospectivo.152 Reportaron que los pacien-
tes con GPN tenían concentraciones significativamente más elevadas de IgG
APLA y las subespecies APSA que los pacientes con GPAA y los controles. No
se encontró que la concentración de APLA estuviera asociada con la edad.
Los pacientes con GPN también tuvieron niveles significativamente mayores
de IgM de APLA, y las subespecies ACLA y APSA, que los pacientes con GPAA

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Factores de riesgo vascular 69
Tabla 7. Cocientes de riesgo de variables significativas del Cox Proportional Hazards Regression
Model. (De: ver ref. 157; reproducido con permiso del editor)
Cociente de riesgo
(IC 95%) Valor P
Valor inicial anormal de 3.86 (1.60-9.31) .003
anticuerpo anticardiolipina
Mayor edad inicial, por año 1.04 (1.01-1.07) .006
PIO promedio elevada, por Mg. 1.19 (1.05-1.36) .008
Sexo femenino 1.94 (1.09-3.46) .02

y los sujetos de control. Tanto los pacientes con GPN como los pacientes
con GPAA tenían un nivel elevado de anticuerpos β2-glicoproteína (β2AGP)
comparado con los controles, y el número de pacientes con GPAA con nive-
les elevados (32.5%) fue significativamente mayor al de pacientes con GPN
(9.3%) y al de los controles (5.1%) (Figs 8 y 9). Los autores han propuesto la
hipótesis de que el aumento de IgM e IgG pueden indicar un proceso autoin-
mune activo y persistente, respectivamente. Clínicamente, los pacientes con
GPN demostraron una frecuencia alta de perturbaciones circulatorias, inclu-
yendo diez pacientes con historia de tromboembolia. Además, los autores
propusieron que los eventos apópticos fuera del ojo pueden dar cuenta de
una inducción del proceso autoinmune.
Se ha reportado también que los APSA están asociados con una pérdida
sensorioneural progresiva de la audición. Esto motivó a Kremmer et al. a
investigar una posible asociación entre ésta última y el GPN.153 Condujo un
pequeño estudio de casos y controles que involucró a 34 pacientes con GPN
y reportó que 23 de los sujetos también sufrieron una pérdida sensorioneural
progresiva de la audición. Adicionalmente, los pacientes con GPN presenta-
ron niveles significativamente más altos de APSA que los controles. El APSA
fue significativamente más alto en sujetos con GPN y pérdida de la audición
que en aquellos con GPN únicamente. Los autores conjeturaron que la alta
coincidencia de GPN y pérdida sensorioneural de la audición puede ser atri-
buida a procesos autoinmunes sistémicos similares.

4.6.3 Los anticuerpos anticardiolipina

Los anticuerpos anticardiolipina (ACA) son una subespecie de los APLAs que
se encuentran elevados en pacientes con síndromes protrombóticos,154 y los
niveles elevados de ACA también han sido asociados con el aborto, el LES, el
derrame isquémico y el infarto de miocardio.155 Se encontró también que los
ACA se encuentran elevados en pacientes con anormalidades circulatorias
oculares como la oclusión de la venas retinianas.156 El Canadian Glaucoma
Study, un estudio de cohorte intervencionista, longitudinal y multicéntrico,

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70 Factores de riesgo vascular

intentó identificar los factores de riesgo sistémicos y demográficos investi-


gando un gran número de parámetros en una población de 258 pacientes
con glaucoma. Las mediciones sistémicas iniciales incluyeron la evaluación de
vasoespamo periférico, así como también marcadores de hematopatología,
coagulopatía e inmunopatología. Los pacientes fueron seguidos en intervalos
de cuatro meses, con un promedio de seguimiento de 5.3 años. En cada
visita, se tomaron imágenes de la perimetría y el disco óptico, y la PIO fue
controlada siguiendo un protocolo de intervención estandarizado. Chauhan
et al. concluyeron que los niveles iniciales anormales de ACA tuvieron un
cociente de riesgo de 3.86, indicando que los sujetos ACA-positivos tenían
cuatro veces mayor probabilidad de tener una progresión glaucomatosa del
campo visual que los sujetos con resultado negativo.157
Tsakiris et al., sin embargo, no encontraron una diferencia significativa de
los niveles de APLA entre pacientes con GPN, GPA y sujetos normales.158 A
pesar de que este estudio utilizó una población pequeña, ilustra que hasta
que no se realicen estudios adicionales, la relación entre los APLA y el glau-
coma todavía no podrá ser comprendida del todo.

4.6.4 La apnea del sueño

Factor de riesgo emergente para el glaucoma, la apnea obstructiva del sueño


(AOS) es una condición crónica caracterizada por episodios frecuentes de
colapso de las vías respiratorias superiores durante el sueño, lo que provoca
perturbaciones en el patrón respiratorio normal. La AOS perturba significati-
vamente la calidad del sueño y causa fatiga diurna y letargo. Durante el
sueño, los periodos apnéicos, las hipopneas y los esfuerzos respiratorios aso-
ciados son comunes. En el curso de meses y años, estos despertares y perio-
dos de hipoxemia repetidos conducen a un rendimiento neurocognitivo
emprobrecido y a una disfunción de los órganos. Aunque varias característi-
cas de pacientes, incluyendo la circumferencia del cuello, el ronquido habi-
tual, la hipertensión, y la asfixia y jadeo nocturnos, han sido utilizados para
hacer un modelo para estimar las probabilidades de un paciente de sufrir de
AOS, el mejor método para diagnosticar la AOS es la polisomnografía noc-
turna.
Según el Wisconsin Sleep Cohort, se estima que entre adultos de mediana
edad de la población general, la prevalencia de la AOS es de 2 a 4%.158 Los
hombres son tres veces más propensos a tener AOS que las mujeres; no obs-
tante, la diferencia de sexo diminuye tras la menopausia. La prevalencia de la
AOS aumenta con la edad, duplicándose y hasta triplicándose en pacientes
de 65 años o más comparado con aquellos entre 30 y 64.160
La AOS ha comenzado recientemente a ser reconocida como un factor de
riesgo independiente de la HTN sistémica, las enfermedades cardiovascula-
res, el derrame y el metabolismo anormal de la glucosa. Aproximadamente
30% a 40% de los pacientes con HTN también sufren de AOS. El Wisconsin

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Factores de riesgo vascular 71

Sleep Cohort Study reportó una razón de probabilidad (odds ratio) para la
presencia de HTN en pacientes con AOS que fluctuaba entre 1.42 y 2.89,
dependiendo de la severidad de la AOS. Interesantemente, la presencia o
severidad de la apnea del sueño ha sido asociada con el no-descenso y la
HTN nocturna en varios estudios.161,162 En sujetos normotensos, una variabi-
lidad de la PSS elevada también se ha asociado con la severidad de la apnea
del sueño.163 Los estudios sugieren que los pacientes con apnea del sueño
pueden tener un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, incluyendo
bradiarritmias y taquiarritmias nocturnas,164 HTN pulmonar,165,166 y angina o
infarto del miocardio.167 Adicionalmente, la apnea del sueño ha sido asociada
con el aumento de peso, el síndrome de las piernas inquietas, la impotencia
y la hipertensión intracraneal.168

4.6.4.1 La patofisiología de la apnea del sueño


Varios estudios han intentado dilucidar la patofisiología de la asociación entre
la apnea del sueño y las enfermedades cardiovasculares. La apnea del sueño
causa un ciclo de obtrucción recurrente de las vías respiratorias, perturbacio-
nes del intercambio de gases, esfuerzo incrementado de ventilación, picos de
la PS y despertares abruptos.169 Este ciclo está caracterizado por periodos de
hipoxia, hipercapnia y presión intratorácica negativa. Los estudios han reve-
lado una actividad neural simpática aumentada170,171 y mayor sensibilidad a la
catecolamina relacionadas a la hipoxemia cíclica,171,172 hipercapnia,173 desper-
tares,174 activación tónica y control anormal de los quimoreflejos.175,176

4.6.4.2 La apnea del sueño y los desórdenes oculares


Se han relacionado varios desórdenes oculares con la apnea del sueño, siendo
uno de los más comunes el síndrome del párpado caído (SPC). El hecho que
los pacientes con SPC tienen una incidencia muy alta de apnea del sueño,
combinado con la extrema rareza del SPC en la población general, hace que
el SPC esté prácticamente circunscrito a pacientes con apnea del sueño. Aún
no se ha identificado una relación causal, pero el tratamiento de la apnea del
sueño puede ayudar a mejorar el SPC.177
Se encontró que los pacientes con neuropatía óptica isquémica no arterí-
tica (NOINA) tienen una alta prevalencia de apnea del sueño.178,179 Hayreh et
al. encontró que aproximadamente 73% de los pacientes con NOINA repor-
tan por primera vez su pérdida visual al despertarse.180 Dado los cambios
fisiológicos, especialmente la hipoxemia recurrente que ocurre durante la
noche mientras los pacientes con AOS duermen, esta relación no es sorpren-
dente. Mojon et al. reportaron que el 71% de los pacientes con NOINA tuvo
AOS, comparado con sólo un 3% de controles de edades correspondientes
que tuvo apnea del sueño.181
La apnea del sueño también ha sido asociada con la neuropatía óptica y
el papiledema secundarios a una presión intracreanel elevada, especial-
mente en pacientes masculinos mayores. La hipercapnia, que provoca

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72 Factores de riesgo vascular

tanto dilatación venosa cerebral como presión venosa elevada a causa


de la espiración forzada contra una glotis cerrada, podría jugar un rol en
este fenómeno.177 Adicionalmente, la apnea del sueño ha sido asociada
con una reducción en el tiempo de ruptura de la película lagrimal, lagof-
talmia nocturna, corioretinopatía central serosa y prolapso de la glándula
lacrimal.181-183

4.6.4.3 La apnea del sueño y el glaucoma


En 1982, se reportó por primera vez una asociación entre la apnea del sueño
y el glaucoma en cinco miembros de dos generaciones de una familia cana-
diense.184 Desde entonces, muchos estudios han investigado la presencia de
dicha relación. En un estudio transversal, 114 pacientes blancos consecutiva-
mente referidos a una evaluación polisomnográfica por sospecha de apnea
del sueño fueron sometidos a un examen oftalmológico completo.185 La pre-
valencia de glaucoma observada en pacientes con apnea del sueño fue de
7.2%, significativamente mayor al 2% observado en la población general
blanca. Mojon et al. concluyeron que los pacientes con apnea del sueño tie-
nen un riesgo elevado para el glaucoma y recomendó que dichos pacientes
fueran evaluados. En un estudio posterior, Mojon et al. evaluaron el índice de
perturbación de oximetría durante el sueño nocturno en 30 pacientes conse-
cutivos con GPAA.186 Los autores reportaron que la apnea del sueño tiene
mayor prevalencia en pacientes con GPAA (20%) comparado con sujetos de
control de la misma distribución de edad y sexo.
Bendel et al. condujeron un estudio transversal de serie de casos en 100
pacientes con OAS de moderado a severo y encontraron una prevalencia de
glaucoma del 27%. 187 La presencia del glaucoma no se correlacionó con el
sexo, el índice de masa corporal (IMC) o el índice de apnea hipopnea (IAH),
pero pareció estar asociado con la edad. No se encontró correlación entre
la PIO y el IAH o la edad. La asociación entre la apnea del sueño y el glau-
coma, no obstante, continúa siendo controvertida, ya que algunos estudios
no reportaron un aumento en la prevalencia del glaucoma en pacientes con
apnea del sueño en comparación a la población general.188
Dado que el daño al nervio óptico asociado con el GPN ocurre sin una PIO
elevada, muchos investigadores han buscado mecanismos vasculares y otras
anormalidades que expliquen la patología observada. Varios estudios han
revelado una asociación entre la AOS y el GPN. Sergi et al. condujeron un
estudio que incluyó 51 pacientes consecutivos blancos con AOS y 40 contro-
les sanos.189 Tres (5.9%) de los pacientes con AOS tenían GPN, mientras que
ninguno de los pacientes de control tenían GPN. El estudio también encontró
que la severidad del OAS se correlaciona con la PIO, la desviación promedio
del campo visual, la relación copa/disco y el grosor promedio de la capa de
fibras nerviosas retiniana. Marcus et al. reportaron que 57% de los pacientes
con GPN y 43% de pacientes que se sospecha tienen GPN tenían una historia
de sueño positiva en comparación a sólo 3% de los controles.190 Mojon et al.

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Factores de riesgo vascular 73

reportaron de forma similar que los pacientes cn GPN constituyen una pobla-
ción de alto riesgo para la apnea del sueño.191
Kargi et al. estudió el grosor de la capa de fibras nerviosas retiniana (CFNR)
en 66 pacientes con AOS para determinar la posibilidad de detectar signos
tempranos de glaucoma.192 El grosor de la CFNR se encontraba reducido en
pacientes con AOS en comparación a sujetos de control, y se encontró que
la reducción del grosor estaba correlacionada con la severidad de la AOS. Los
autores sugirieron que la presión de perfusión ocular reducida relacionada
con la hipoxia y el vasoespasmo asociados con la AOS pueden ser la causa del
adelgazamiento de la CFNR observado.
Tsang et al. compararon los campos visuales (CV) y cambios en la cabeza
del nervio óptico en pacientes con AOS y controles de edades correspon-
dientes.193 Encontraron que una AOS moderada a severa estaba asociada
con una mayor incidencia de defectos del CV. Adicionalmente, la incidencia
de cambios glaucomatosos del disco era cuatro veces más alta en pacientes
con AOS que en sujetos de control. En un estudio de 21 pacientes con AOS,
Misiuk-Hojlo et al. encontró que los pacientes con AOS tienen un mayor
riesgo de sufrir lesiones del tracto óptico como resultado de la hipoxemia
severa y repetitiva durante el sueño.194
La relación entre la AOS y las alteraciones del flujo sanguíneo ocular no es
tan obvia ni tan bien comprendida como las correlaciones funcionales men-
cionadas arriba. Algunos estudios han encontrado que la apnea del sueño y
un mayor índice de perturbación de oximetría son más prevalentes en sujetos
glaucomatosos comparados con sujetos de control.186 Otros, sin embargo, no
encontraron diferencia entre los índices de resistividad en los vasos retrobul-
bares evaluados por ultrasonografía Doppler.195
Finalmente, se ha encontrado que varios biomarcadores están asociados
tanto con la AOS como con el GPN. Estos incluyen a las moléculas de adhe-
sión celular que también han sido vinculadas al desarrollo de la ateroescle-
rosis. Se ha reportado que las moléculas de adhesión celular se encuentran
elevadas en los pacientes con AOS, y se ha demostrado que el tratamiento
con CPAP nasal reduce los niveles en suero.196 Otras moléculas, como ICAM-
1, VCAM-1, y L-selectina estaban elevadas en pacientes con apnea del sueño
comparado con controles normales.197 Dado que la ateroesclerosis puede
aumentar la resistencia vascular en los vasos oculares, esto puede representar
un mecanismo por el cual la AOS afecta el flujo sanguíneo ocular.
Se han sugerido varios mecanismos para explicar la relación entre la AOS
y el glaucoma. Actualmente, no existe evidencia suficiente para determinar
si el daño glaucomatoso en pacientes con AOS es debido directamente a la
AOS o a perturbaciones sistémicas nocturnas de la PS. Los cambios meta-
bólicos y vasculares que resultan de niveles de dióxido de carbono elevados
superimpuestos sobre el daño endotelial de la hipoxia crónica probablemente
contribuyen a esta asociación compleja.198 Los pacientes con AOS pueden
tener una vasodilatación endotelio-dependiente defectuosa secundaria al
daño endotelial de la hipoxia inducida por la apnea.198,199 Una segunda expli-

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cación que se ha sugerido es un fenómeno llamado robo. La hipercapnia


induce la dilatación de las arterias cerebrales,200 reduce la resistencia cerebral,
y aumenta el flujo sanguíneo cerebral.201 En pacientes de glaucoma con auto-
rregulación anormal, dicha dilatación podría redirigir el flujo sanguíneo de
manera que éste se aleje de la cabeza del nervio óptico.202,203

4.6.5 Viscosidad sanguínea

La hemorreología, la ciencia del comportamiento del flujo sanguíneo, se ha


convertido en un factor importante en varios procesos de enfermedades
como el derrame, la enfermedad de las células falciformes, la enfermedad
arterial coronaria y la neuropatía diabética. A medida que se dilucida el com-
ponente vascular del glaucoma, la reología de la sangre es cada vez más
importante en la comprensión de los procesos de la enfermedad. La distribu-
ción y adecuación del flujo sanguíneo, y por lo tanto, del suministro de oxí-
geno, están influidas por la viscosidad,204 que podría ser un factor clave para
la hipoxia y la isquemia observadas en la enfermedad glaucomatosa.
Mokken et al. 205 describen la viscosidad sanguínea en términos de fuerza
y velocidad. Cuando se aplica presión a un fluido, las moléculas de deslizan
unas sobre otras en capas, y el fluido se corta. La diferencia entre las velo-
cidades de las capas es la tasa de corte; la fuerza que causa a las capas a
cortarse es el estrés de corte. La viscosidad es definida entonces como la pro-
porción entre el estrés de corte y la tasa de corte. La viscosidad de un fluido
newtoniano, compuesto de partículas de un mismo tamaño, como el aceite,
se mantiene constante con una tasa de corte mayor. Sin embargo, un fluido
no newtoniano, como la sangre, es una suspensión de partículas de varios
tamaños, y su viscosidad depende de la velocidad del flujo. A medida que la
velocidad del flujo aumenta, la viscosidad disminuye y viceversa. Además de
la velocidad de flujo, la tasa de corte se ve influida por el diámetro del vaso;
mientras más pequeño es el vaso, mas alta es la tasa de corte. Con tasas de
corte muy bajas los eritrocitos se agregan y forman rouleaux y la viscosidad
aumenta. A medida que la tasa de corte aumenta, los eritrocitos se desagre-
gan y la viscosidad disminuye, lo que se denomina adelgazamiento del corte.
Debido a que el flujo depende de la viscosidad sanguínea, ésta se mide ruti-
nariamente en varias tasas de corte.
Entre los muchos factores que emergen como potenciales contribuyen-
tes al desarrollo del glaucoma, numerosos estudios han demostrado el nexo
entre una hemorreología ocular alterada y el glaucoma. Específicamente, se
observa una viscosidad elevada del plasma y la sangre en pacientes con glau-
coma.206 En un estudio con 65 pacientes de GPAA o GPN y 90 sujetos de con-
trol sanos, tanto la viscosidad del plasma como de la sangre en su conjunto
fue más elevada en los pacientes con glaucoma que en los controles. Trope
et al. comparó la viscosidad sanguínea en tres tasas de corte en 27 pacientes
con GPAA con la de 18 controles sanos correspondientes y encontró una

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viscosidad promedio significativamente más elevada en el grupo de GPAA


que en el grupo de control en las tres tasas de corte.207 Adicionalmente, se
ha demostrado una correlación entre la viscosidad sanguínea y la severidad
de la enfermedad; se encontró que la viscosidad sanguínea es más alta en
la fase tardía del glaucoma que en la fase temprana. 208 En última instancia,
la consecuencia de la viscosidad sanguínea elevada observada en pacientes
de glaucoma es una disminución en la tasa de flujo sanguíneo, estásis en las
redes venulares y capilares y una agregación aumentada de glóbulos rojos.
Los glóbulos rojos agregados no pueden pasar a través de los capilares muy
pequeños, lo que a su vez puede provocar anoxia o isquemia de los tejidos
oculares. 209
Como se ha afirmado previamente, el flujo sanguíneo depende de la vis-
cosidad, la que a su vez se ve influenciada por muchos factores incluyendo la
deformabilidad de los eritrocitos, la agregación de eritrocitos, los niveles de
proteína en plasma, y los hematocritos.204 La deformabilidad de los eritrocitos
es un factor fisiológico que tiene un impacto significativo sobre la viscosidad,
el flujo sanguíneo y el suministro de oxígeno a la red capilar. Normalmente,
los glóbulos rojos, que poseen un diámetro promedio en reposo de siete
micrómetros, necesitan deformarse a un diámetro de no más de tres a cinco
micrómetros para poder pasar por los capilares. La deformabilidad fomenta
el flujo también en vasos más grandes; respondiendo a las fuerzas de corte
shear forces, los eritrocitos cambian de su forma biconcava en reposo a una
elipsoide, y alinean sus ejes a lo largo en paralelo a la corriente del fluido.205,210
Este mecanismo promueve un flujo sostenido de glóbulos rojos. Una reduc-
ción de la deformabilidad de los eritrocitos, que puede resultar de cambios
metabólicos como un ATP reducido, calcio intracelular elevado, o tensión de
oxígeno reducida,204 conduce a un flujo reducido y, consiguientemente, a
una viscosidad más alta en la microvasculatura. Numerosos estudios sugieren
que la deformabilidad de los glóbulos rojos se encuentra comprometida en
el glaucoma,209,211-213 sin embargo, un estudio no encontró diferencia en la
deformabilidad de los eritrocitos en pacientes con GPAA ni en aquellos con
GPN. 214
Además de la deformabilidad, la capacidad de los glóbulos rojos de agre-
garse y desagregarse influye la viscosidad sanguínea en la microvasculatura.
En varios estudios,13 la capacidad de los glóbulos rojos para desagregarse fue
medida con un eritroagregámetro.209,215,216 En pacientes con GPAA209,216,217 y
GPN215,217 la agregabilidad estaba aumentada. Los estudios han demostrado
que esta hiperagregabilidad contribuye a aumentar la viscosidad local en el
flujo de corte bajo209 y perturba la circulación218 en la red capilar papilar. Por
otro lado, un estudio comparó prospectivamente la agregabilidad de eritroci-
tos en 21 pacientes con GPAA y 18 controles y no encontró diferencias en la
agregabilidad de eritrocitos entre los dos grupos.212
Aunque la etiología de la hiperagregabilidad aún se desconoce, varias teo-
rías sugieren que las modificaciones de la membrana de los eritrocitos puede
conducir a la hipergagregabilidad demostrada.209,216 Más específicamente, un

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estudio sugiere que las alteraciones de la estructura del glicocálix de las mem-
branas de los glóbulos rojos aumentan la energía adhesiva entre eritrocitos
y promueve la formación de rouleaux.219 Esto a su vez podría provocar la
hiperviscosidad observada en pacientes con glaucoma. También se ha suge-
rido que los pacientes de glaucoma poseen una capacidad antioxidante redu-
cida en la membrana eritrocítica, lo que puede resultar en una agregación
aumentada. Zabala et al. encontraron alterada la integridad de la membrana
eritrocítica, evidenciada por una actividad aumentada de la acetilcolineste-
rasa eritrocítica en pacientes con GPAA, lo que también puede contribuir a la
hiperagregabilidad.220
Otro mecanismo causal de la viscosidad elevada en los pacientes de glau-
coma que se ha postulado se basa en la idea de que tienen niveles elevados
de elementos celulares o proteínas de plasma en la sangre, aunque la evi-
dencia sobre este punto es controvertida. No se ha observado una diferencia
en las proteínas de plasma, y en particular en los niveles de fibrinógeno,
entre pacientes de glaucoma y sujetos de control;207,209,215,216 sin embargo, un
estudio arrojó niveles de fibrinógeno más altos en pacientes de glaucoma,
aunque este hallazgo no fue estadísticamente significativo.221 García-Salinas
encontró un nivel elevado de inmunoglobulinas en pacientes con GPAA,222
y otro estudio encontró que los pacientes con GPAA tenían niveles más ele-
vados de fragmentos de protrombina 1 y 2, así como de D-dimer, que los
pacientes con GPN y los controles.221 Además, se ha demostrado que los
hematocritos se encuentran elevados en los pacientes con glaucoma.211,223
En última instancia, la viscosidad sanguínea aumentada en pacientes con
glaucoma conduce a una velocidad sanguínea reducida en el nervio óptico,
lo cual es evidente en varias modalidades. La ecografía Doppler color (EDC)
mide no invasivamente la velocidad del flujo sanguíneo ocular y se ha demos-
trado que es una medición válida de la perturbación del flujo sanguíneo en
la neuropatía óptica glaucomatosa. En un estudio, la EDC fue utilizada para
estudiar la velocidad de la sangre en la arteria oftálmica, en la arteria central
de la retina y en las arterias ciliares cortas posteriores en 34 pacientes con
GPAA, 31 pacientes con GPN y 90 sujetos de control sanos, y se examinó
la relación con la viscosidad.224 Se midió la velocidad sistólica pico (VSP) y la
velocidad diastólica final (VDF) en cada arteria y se calculó el índice de resisti-
vidad (IR). En pacientes con GPAA y GPN, la VSP y la VDF en la arteria central
de la retina fueron significativamente más bajas que en el grupo de control,
mientras que el IR de la arteria central de la retina y las arterias ciliares cortas
posteriores fueron significativamente más altos. Además, la viscosidad del
plasma y la viscosidad de la sangre en su conjunto (en tasas de corte bajas)
fueron más altos de lo normal.
En otro estudio en el que se utilizó la EDC, se comparó la hemodinamia de
la arteria oftálmica y la arteria central de la retina entre 74 ojos con GPAA y
los de controles normales.225 Se realizó un análisis de regresión múltiple ste-
pwise para investigar las relaciones entre la VSP y la VDF y la viscosidad apa-
rente de la sangre completa en tasas de corte bajo, medio y alto, la viscosidad

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Factores de riesgo vascular 77

del plasma y los hematocritos. Los autores encontraron que la VSP, la VDF y la
velocidad máxima promediada por tiempo en la arteria oftálmica y la arteria
central de la retina fue más baja en pacientes con GPAA que en los controles.
Se encontró una correlación negativa entre la viscosidad del plasma y la VDF
en la arteria oftálmica, así como también entre la viscosidad aparente de la
sangre completa y la VSP y la VDF en la arteria central de la retina.
La velocimetría láser Doppler (VLD) y la angiografía fluoresceínica del
fondo también han sido utilizadas para demostrar los cambios hemodinámi-
cos en el glaucoma. En varios estudios que utlizaron la VLD en pacientes con
GPAA238,216 y GPN,215 la velocidad sanguínea del nervio óptico se encontraba
reducida y la viscosidad sanguínea, medida por la agregación de eritrocitos,
estaba elevada en comparación a los sujetos de control. La angiografía ha
sido utilizada para medir el tiempo de llenado de los vasos sanguíneos y rela-
cionarlos con varios factores hemorreológicos. Utilizando este método, un
estudio examinó122 ojos con GPAA para determinar la relación entre el tiempo
de llenado de los vasos sanguíneos – del sitio de inyección en el brazo a la
coroides (A-CT), del brazo a la arteria retiniana (A-AT), y de la arteria retiniana
al flujo de salida venoso (A-VT), y la viscosidad aparente de la sangre com-
pleta a diferentes tasas de corte, la viscosidad del plasma y los hematocritos.
Los autores encontraron que la viscosidad aparente de la sangre completa a
una tasa de corte baja estaba relacionada de manera más cercana a la A-CT
y a la A-AT, mientras que los hematocritos estaban relacionados de forma
más cercana a la A-VT.249 En otro estudio, 50 ojos con GPAA cuyas PIOs
estaban controladas fueron sometidos a una angiografía fluoresceínica para
determinar el tiempo de llenado brazo-retina. Hubo una correlación positiva
entre la viscosidad sanguínea en tasas de corte moderados y altos y tiempo
de llenado brazo-arteria retiniana (p < 0.05-0.005). Además, un nivel alto de
hematocritos fue asociado con un mayor tiempo de llenado.226
En conclusión, varios factores, incluyendo la deformabilidad de eritro-
citos, la agregación de eritrocitos, los niveles de proteína en plasma y los
hematocritos, están relacionados con la viscosidad y se ha demostrado que
se encuentran alterados en el glaucoma. Aunque las relaciones entre estas
variables son complejas y no han sido comprendidas del todo, las modifica-
ciones hemodinámicas observadas en los pacientes de glaucoma apoyan la
hipótesis de una etiología vascular. Estas anormalidades podrían llevar a a
hipoxia o la isquemia de los tejidos oculares y en última instancia al daño del
nervio óptico observado en el glaucoma.

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88 Las variaciones diurnas de la presión intraocular

5. LAS VARIACIONES DIURNAS DE LA PRESIÓN


INTRAOCULAR, LA PRESIÓN SANGUÍNEA Y LA
PRESIÓN DE PERFUSIÓN

Se ha demostrado que la presión intraocular (PIO) es uno de los principales


factores de riesgo para el desarrollo del glaucoma, y es el único parámetro
pasible de ser tratado actualmente. Por otro lado, existe suficiente evidencia
que sugiere que la PIO alta no es responsable del desarrollo del glaucoma en
todos los casos.1-4 Más allá de esto, todos los estudios clínicos aleatorizados
importantes han demostrado que reducir la PIO a niveles aceptables no es
100% efectivo para detener la progresión del glaucoma.4-7 Sin embargo, nin-
guno de estos estudios han realizado mediciones de la PIO a lo largo de las
24 horas. Existe evidencia emergente de que el nivel de fluctuación de la PIO
puede ser una consideración significativa al evaluar el riesgo de glaucoma;
quizás explicando en parte por qué algunos pacientes experimentan el desa-
rrollo y la progresión del glaucoma a pesar de los niveles promedio bajos
vistos durante las visitas al consultorio médico en un único momento del
tiempo.

5.1 Las variaciones diurnas de la PIO

Varios parámetros fisiológicos varían a lo largo del día, entre los cuales algu-
nos presentan un ritmo circadiano. En esta capacidad, se ha demostrado que
los niveles de la PIO fluctúan durante el periodo de 24 horas del día. A la
fecha, se entiende que la PIO tiende típicamente a aumentar durante la
noche, cuando un individuo se encuentra en posición supina8-11, un hallazgo
que posiblemente se explica por un aumento de la presión venosa epiescleral.
De manera importante, se ha demostrado en varios estudios que la fluctua-
ción de la PIO, definida como la diferencia entre la medición más alta y la más
baja durante 24 horas, es significativamente más alta en pacientes con glau-
coma primario de ángulo abierto9,10,12.
Aunque este es un tema controvertido, se ha encontrado que las fluctua-
ciones diurnas pronunciadas de la PIO son un factor de riesgo para la progre-
sión del daño glaucomatoso. Asrani et al.13 estudiaron 105 ojos de pacientes
con GPAA y midieron sus PIOs por un periodo de 5 días. El riesgo relativo de
la progresión de la enfermedad en 5 años era seis veces más alta para los
pacientes con un rango diurno de PIO de 5.4 mmHg que para aquellos con
un rango diurno de PIO de 3.1 mmHg. Un grupo de investigadores en Suecia
evaluó los efectos de la fluctuación de la PIO en pacientes con glaucoma de
pseudoexfoliación.14 A lo largo de dos años, la condición de todos los pacien-
tes empeoró al mismo paso a pesar de tener diferentes niveles promedio de

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Las variaciones diurnas de la presión intraocular 89

PIO. Cuando los investigadores estratificaron los ojos por el rango de la PIO,
sin embargo, los pacientes que tuvieron el mayor rango de fluctuación de
PIO también experimentaron el ritmo más rápido de deterioro visual. Oliver
et al.15 compararon las PIOs de pacientes que habían progresado hasta la
ceguera por el glaucoma con la de pacientes que mantuvieron la vista a
pesar de la enfermedad. Los autores reportaron que la variación de la PIO
en un periodo de varias décadas fue significativamente más alta en el grupo
de pacientes ciegos, aunque la PIO promedio fue idéntica en ambos grupos.
Recientemente, los pacientes a los que se realizó seguimiento durante el
estudio AGIS fueron evaluados para analizar los factores de riesgo de la pro-
gresión del campo visual.16 La fluctuación de la PIO fue definida como la des-
viación estándar de la PIO en todas las visitas luego de la cirugía inicial hasta
el momento en que el campo visual empeoró o se terminó el seguimiento.
La progresión del campo visual fue detectada en 78 ojos (26%). Se encontró
que una mayor fluctuación de la PIO aumenta la probabilidad de la progre-
sión del campo visual en ojos con una PIO promedio baja.

5.2 La presión sanguínea, la presión de perfusión y el glaucoma

Varios estudios han implicado a los factores de riesgo vascular en la patogé-


nesis del glaucoma.17-22 Entre estos, la consideración de la presión sanguínea
(PS) y la presión de perfusión ocular (PPO) es cada vez más importante. La
presión de perfusión es definida como la diferencia entre la presión arterial y
venosa. En el ojo, la presión venosa es igual o ligeramente más alta que la
PIO. Por lo tanto, la PPO puede definirse como la diferencia entre la PS arterial
y la PIO. La PPO puede subdividirse en presión de perfusión diastólica (PS
diastólica menos PIO) y presión de perfusión sistólica (PS sistólica menos PIO).
Varios estudios epidemiológicos han demostrado que un aumento de la PS
sistémica está asociado con un ligero aumento de la PIO.23-25 De hecho, los
aumentos de la PIO en respuesta a un aumento de 10mmHg en la PS sistólica
y diastólica varían de 0.20 a 0.44 mmHg y de 0.40 a 0.85 mmHg, respecti-
vamente. Por lo tanto, aunque real, el aumento de la PIO en respuesta a la
hipertensión sistémica es de proporción modesta, lo que indica que la impor-
tancia clínica del aumento de la PS en la patogénesis del glaucoma puede ser
limitada.
Los pacientes que experimentan grandes fluctuaciones de la PS a la noche
podrían tener un mayor riesgo de progresión glaucomatosa comparados
con individuos cuya PS fluctúa dentro de límites normales.27-30 El monitoreo
ambulatorio de la PS en pacientes con GPN, GPAA y neuropatía óptica isqué-
mica anterior (NOIA) reveló un promedio significativamente (P=0.0028) más
bajo de la PS diastólica promedio nocturna y un descenso porcentual prome-
dio significativamente (P=0.0044) más alto en la PS diastólica en pacientes
con GPN en comparación a pacientes con NOIA.27 Graham et al.28 encontraron
que, en 37 pacientes con defectos del campo visual progresivos, comparados

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90 Las variaciones diurnas de la presión intraocular

con 15 pacientes con campos visuales estables, hubo un descenso significa-


tivamente mayor de la PS sistólica (P=0.001), diastólica (P=0.060), y prome-
dio (P=0.016) durante la noche en aquellos con deterioro del campo visual.
El hecho que esta reducción de la PS ocurra en momentos cuando la PIO
puede aumentar puede causar reducciones significativas de la PPO y circula-
ción ocular correspondiente, provocando una isquemia ligera crónica y daño
del nervio óptico.
Recientemente, la reducción de la PS inducida por medicamentos antihi-
pertensivos sistémicos también ha sido vinculada al glaucoma. En pacien-
tes con hipertensión sistémica que están siguiendo terapia hipotensiva oral,
hubo una asociación significativa entre el deterioro progresivo del campo
visual y la hipotensión nocturna.31 En el Thessaloniki Eye Study,32 los sujetos
con una PS diastólica de < 90 mmHg como resultado de la terapia antihiper-
tensiva presentaron un área de copa aumentada y un área de rima reducida
comparados con sujetos con una PS diastólica < 90 mmHg o sujetos con una
PS diastólica normal (< 90 mmHg sin tratamiento antihipertensivo). Por lo
tanto, es posible que reducir la PS, fisiológicamente o como consecuencia del
uso de medicamentos, pueda ser perjudicial para pacientes de glaucoma o
individuos con riesgo de glaucoma.
Se ha reportado una PPO reducida en pacientes con GPAA en una cantidad
de estudios, incluyendo grandes estudios epidemiológicos.24,26,33-35 Los estu-
dios basados en población han identificado la presión de perfusión baja como
un factor de riesgo para el desarrollo del glaucoma (Tabla 1). El Baltimore Eye
Survey indicó que los individuos con presión de perfusión diastólica menor a
30 mmHg tenían un riesgo seis veces mayor de desarrollar la enfermedad que
los individuos con una presión de perfusión diastólica mayor a 50 mmHg.24
En el Barbados Study, los sujetos con el 20% más bajo de presión de perfu-
sión diastólica tenían 3.3 veces más probabilidad de desarrollar glaucoma.25
En este estudio, todas las PPOs bajas fueron relacionadas positivamente con
el riesgo de GAA, con riesgos relativos de al menos el doble en las catego-
rías más bajas de la presión de perfusión. En un estudio subsiguiente entre
participantes del Barbados Eye Study, los factores de riesgo para la incidencia
del glaucoma en 9 años de seguimiento fueron evaluados. De nuevo, la PS
sistólica baja y la PPO baja fueron identificadas como factores de riesgo.36
Similarmente, el Egna-Neumarkt Study reportó un aumento del 4.5% en la
prevalencia de la enfermedad en pacientes con presiones de perfusión por
debajo de < 50 mmHg comparados con aquellos cuyas presiones de per-
fusión eran de 65 mmHg.26 En el Proyecto Ver Study,37 los pacientes que
presentaron una presión de perfusión diastólica de 45 mmHg tuvieron tres
veces más riesgo de desarrollar glaucoma que aquellos con mediciones de 65
mmHg. Aunque estos estudios basados en población examinaron individuos
de distintas ubicaciones geográficas y orígenes étnicos, todos encontraron
que la presión de perfusión diastólica baja es un factor de riesgo importante
para la prevalencia y la incidencia del glaucoma.
Además de esto, los datos recientemente publicados del Early Manifest

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Las variaciones diurnas de la presión intraocular 91

Table 1. Estudios que investigaron la asociación entre la presión de perfusión y el glaucoma.


Autor Número de Tipo de estudio Resultados
pacientes
Tielsch 5308 participantes Estudio basado Una PP diastólica < 30 mm Hg
et al.24 en población incrementa el riesgo de desarrollar
GPAA por seis
Bonomi 4087 participantes Estudio Mayor prevalencia de GPAA en
et al.26 210 pacientes con transversal pacientes con PP < 70 mmHg
GPAA basado en
población
Quigley 4774 participantes Estudio basado La prevalencia de GPAA incrementa
et al.37 94 pacientes con en población por cuatro con una PP diastólica baja
GPAA (OR = 0.96)
Leske et 2989 participantes Estudio de PP sistólica < 101 mmHg – RR = 2.6
al.25 con riesgo de cohorte basado PP diastólica < 55 mmHg – RR = 3.2
desarrollar GPAA en población PP promedio < 42 mmHg – RR = 3.1
Mitchell 3654 participantes Estudio basado La prevalencia del GPAA aumenta
et al.34 108 pacientes con en población un 10% por cada incremento de 10
GPAA mmHg de la PP sistólica (OR = 1.09)
190 pacientes con HO
Leske et 129 pacientes tratados Cohortes de PP sistólica < 125 mmHg – OR = 1.42
al.38 con GPAA temprano participantes de
126 pacientes no EMGT
tratados con GPAA
temprano
Hulsman 5317 participantes Asociaciones PP diastólica baja (<50 mmHg)
et al.42 transversales inversamente asociada con GPN (OR
en un estudio = 0.25) y positivamente asociada con
basado en GPAA (OR = 4.68)
población
Leske et 3222 participantes Estudios de PP sistólica< 101 mmHg – RR = 1.9
al.36 cohorte – 9 años PP diastólica < 55 mmHg – RR = 2.2
de seguimiento PP promedio < 42 mmHg – RR = 2.2
PP = presión de perfusión; GPAA = glaucoma primario de ángulo abierto; OR = odds ratio;
RR = riesgo relativo; HO = hipertensión ocular; EMGT = Early Manifest Glaucoma Trial; GPN =
glaucoma de presión normal.

Glaucoma Trial (EMGT) establecieron la perfusión sistólica y la presión san-


guínea bajas como nuevos predictores de la progresión de la enfermedad.38
Según el EMGT, la exfoliación, el defecto medio inical de perimetría aumen-
tado, la enfermedad bilateral, las hemorragias de disco y las presiones de per-
fusión sistólicas bajas incrementan el riesgo de la progresión del glaucoma. Al
evaluar el rol de la presión de perfusión sistólica en la progresión, los autores
observaron que no era un factor de riesgo en aquellos con una PIO inicial
más baja (definida como PIO < 21 mmHg), pero era un factor de riesgo en
aquellos con una PIO más elevada.

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92 Las variaciones diurnas de la presión intraocular

5.3 La PPO diurna y el glaucoma

Aunque la fluctuación diurna de la PIO ha sido estudiada extensamente en


pacientes con glaucoma e individuos normales el comportamiento de la PPO
a lo largo de las 24 horas del día en pacientes glaucomatosos no ha sido
suficientemente analizada. Ya que la PIO y la PS fluctúan, es muy probable
que la PPO también varíe enormemente durante las 24 horas.
Recientemente realizamos un estudio prospectivo para comparar la PIO,
la PS y la PP durante 24 horas en pacientes con GPAA e individuos sanos.12
Ninguno de los pacientes con GPAA estaban recibiendo medicamentos anti-
glaucoma, y ninguno de los grupos contenía individuos con hipertensión
sistémica. Veinticuatro individuos sanos y 29 pacientes con GPAA fueron
sometidos a mediciones de PIO y PS cada dos horas, comenzando a las 8:00
AM hasta las 6:00 AM de la mañana siguiente. Las mediciones de PIO fueron
realizadas por un observador enmascarado con un tonómetro Goldmann en
la lámpara de hendidura de 8:00 AM a 10:00 PM y con el tonómetro Perkins
en posición supina de 12:00 AM a 6:00 AM. Las mediciones de la PS sistólica
y diastólica fueron realizadas con un instrumento automatizado.
Las PIOs y fluctuaciones de la PIO promedio en pacientes con GPAA fue-
ron significativamente más altas que en los controles (p<0.001) (Fig. 1). La
PSS promedio fue significativamente más alta en los pacientes con GPAA
de 4:00AM a 10:00AM, y también a las 2:00PM y 6:00PM (p<0.05). En
pacientes con GPAA, la PSD fue significativamente más alta a las 8:00AM
y a las 10:00AM, pero significativamente más baja a las 4:00AM (p<0.05)
(Fig. 2), la PPS promedio fue significativamente más alta a las 8:00AM y a
las 10:00AM (p<0.01), mientras que la PPD promedio fue significativamente
más baja desde las 8:00 PM hasta las 6:00AM (p<0.05) (Fig. 3). Nuestro estu-
dio sugiere que los pacientes con glaucoma sin hipertensión sistémica tien-
den a tener PSSs más altas que los controles a lo largo del día. No obstante,
el comportamiento de la PSD en pacientes con GPAA es distintivo: parece ser
más alta que en los controles en la mañana (de 8:00 AM a 10:00 AM), pero
es significativamente más baja durante la noche, cuando el paciente duerme
(4:00AM), lo que coincide con el momento en el que la PIO es más alta.
Estos hallazgos explican por qué la PPD fue consistentemente más baja en los
pacientes con GPAA durante la noche.
Los estudios recientes también han dirigido su atención hacia los cambios
en la PIO y la PS de los pacientes con glaucoma durante el día. Wozniak et
al.39 midió la PIO y la PS de 30 pacientes de glaucoma y 50 controles sanos
y describió el mismo patrón que nosotros encontramos en los pacientes de
glaucoma, caracterizados por PIOs elevadas y PSs y PPs reducidas durante la
noche. Sin embargo, los pacientes incluidos en su estudio estaban recibiendo
medicamentos antiglaucoma, lo que probablemente interfirió con todos los
parámetros medidos. Pemp et al.40 también investigó la PIO y la PS de 15
pacientes de glaucoma y 15 controles sanos, pero las mediciones se realiza-

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Las variaciones diurnas de la presión intraocular 93

Fig. 1. PIO promedio en pacientes con GPAA y controles. Se debe notar los aumentos de
PIO a la noche en ambos grupos y que la PIO promedio es significativamente más alta en
pacientes con GPAA en todos los intervalos de tiempo (p<0.01).(Costa et al. Br J Ophthalmol.
2010;94:1291-4.)

Fig. 2. PSD promedio en pacientes con GPAA y controles. Se debe notar que la PSD es más
alta en pacientes con GPAA a las 8:00 AM y a las 10:00AM, pero más baja a las 4:00 AM. (*
= p<0.05). (Costa et al. Br J Ophthalmol. 2010;94:1291-4)

ron durante 13 horas (de 8:00 AM a 9:00 PM) y no incluyó mediciones noc-
turnas en posición supina. Además, ninguno de estos estudios excluyó a los
pacientes con hipertensión sistémica, algunos de los cuales probablemente
hayan estado bajo tratamiento, lo que ciertamente interfiere con sus análisis.
Como se mencionó antes, se ha demostrado que el aumento nocturno
de la PIO puede ser dañino para el control del glaucoma. Nuestro estudio
demuestra que, en pacientes con GPAA, no sólo la PIO tiende a aumentar
a la noche, sino que se da simultáneamente una reducción de la PSD que

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94 Las variaciones diurnas de la presión intraocular

Fig. 3. PPD promedio en pacientes con GPAA y controles. Se debe notar que la PPD es
significativamente más baja en el grupo de GPAA comenzando a las 8:00 PM. (* = p<0.05).
(Costa et al. Br J Ophthalmol. 2010;94:1291-4)

resulta en PPDs reducidas. La asociación entre las reducciones de PS y PP y el


glaucoma pueden ser resultado de una disfunción en el mecanismo autorre-
gulatorio vascular. La autorregulación puede ser definida como la habilidad
de mantener el flujo a un nivel constante a pesar de los cambios en la PP. Es
posible que la reducción de la PPD observada en los pacientes de glaucoma
por la noche no es adecuadamente compensada debido a una autorregula-
ción defectuosa, provocando una perfusión insuficiente del nervio óptico y
progresión del glaucoma.
Nuestros hallazgos enfatizan que el manejo actual del glaucoma puede no
considerar adecuadamente lo que ocurre con nuestros pacientes a la noche.
Desafortunadamente, aunque el glaucoma es una enfermedad de 24 horas,
el monitoreo de la PIO durante la noche se encuentra limitada por las medi-
ciones con la tonometría por aplanamiento. El desarrollo de métodos que
realicen mediciones no invasivas en tiempo real de la PIO a lo largo de las
24 horas del día podrían permitirnos tener una comprensión más completa
del comportamiento de la PIO. Asociar esta información con mediciones de
la PS a lo largo de las 24 horas podría permitirnos confeccionar mapas de la
PP a lo largo de 24 horas. Sugerimos que los clínicos investiguen la PPO de
los pacientes, y lanzamos la hipótesis de que medir la presión de perfusión
a lo largo de las 24 horas puede permitir a los médicos tener un enfoque
más integral a la hora de determinar el riesgo de progresión de un paciente.
Recientemente, Choi et al.41 realizaron una revisión de historias clínicas
retrospectiva de 113 ojos con GPN para investigar los factores de riesgo de la
hemodinamia sistémica y ocular para el daño glaucomatoso. Las fluctuacio-
nes de la PS sistólicas y diastólicas fueron definidas como la diferencia entre
la PSS y la PSD más altas y más bajas registradas durante un periodo de 24

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Las variaciones diurnas de la presión intraocular 95

horas. De las variables de resultados funcionales y anatómicas, la fluctuación


circadiana promedio de la PPO fue el factor de riesgo más constante para la
severidad del glaucoma en ojos con GPN.
Aunque actualmente los clínicos no pueden visualizar el flujo sanguíneo
ocular directamente, fácilmente pueden medir la PS y la PIO de los pacien-
tes con glaucoma para calcular su PPO y cuantificar los cambios vasculares.
Algunos pacientes podrían beneficiarse de una evaluación de la presión de
perfusión a lo largo de 24 horas. Medir los aumentos no controlados de la
PIO y reducciones indeseables de la presión sanguínea durante un periodo de
24 horas podría identificar la causa de los cambios en el disco óptico. En el
primer caso, los pacientes requerirían una mayor reducción de la PIO. Cuando
su PS es baja y están bajo tratamiento antihipertensivo, las modificaciones en
los regímenes médicos de los pacientes están garantizados.

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98 La relación entre el flujo sanguíneo y la estructura

6 LA RELACIÓN ENTRE EL FLUJO SANGUÍNEO Y


LA ESTRUCTURA

Introducción

La neuropatía óptica glaucomatosa se caracteriza por cambios morfológicos


que son evidentes en un examen clínico, especialmente la excavación de la
cabeza del nervio óptico. Este aumento de la relación copa-disco ocurre
debido a la pérdida de las células ganglionales retinianas y sus axones, lo que
provoca un adelgazamiento de las capas de células ganglionares y de fibras
nerviosas de la retina. La teoría vascular del glaucoma postula que la isque-
mia crónica contribuye a la pérdida de los axones, y la evidencia reciente
parece apoyar esta teoría al correlacionar las alteraciones del flujo sanguíneo
ocular con los cambios estructurales del nervio óptico.

6.1 Drenaje capilar

Varios estudios han identificado la pérdida de capilares en el tejido neural del


disco óptico en la atrofia óptica glaucomatosa. Examinando especímenes his-
tológicos de ojos glaucomatosos, los estudios han encontrado el lecho capi-
lar globalmente reducido en el disco óptico.1,2 Además de la evaluación
histológica, la angiografía también confirmó que el drenaje capilar ocurre en
el glaucoma. Plange et al. utilizaron un oftalmoscopio de barrido láser para
obtener angiogramas fluorosceínicos de los discos ópticos de pacientes con
glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma de presión normal, hiper-
tensión ocular y sin glaucoma.3 Observaron que los pacientes con glaucoma
de ángulo abierto y de presión normal tenían defectos de llenado significati-
vamente mayores y más frecuentes que los hipertensivos oculares y los con-
troles. Plange et al. también fueron capaces de correlacionar positivamente
los defectos absolutos de llenado con el área de la copa y la relación copa-
disco, y de correlacionarlos negativamente con el área de la rima, el volumen
de la rima y el grosor de la capa de fibras nerviosas.5 Los defectos absolutos
de llenado corresponden a la no perfusión capilar y son indicativos del dre-
naje.
Aunque se ha demostrado que se da una reducción de los capilares con
la atrofia glaucomatosa, la evidencia no indica si la pérdida capilar fue la
causa de la atrofia o si ésta ocurrió luego de la atrofia. Con la pérdida del
tejido neural en el disco óptico, se esperaría una pérdida correspondiente
de capilares suministrando dicho tejido. Sin embargo, si la densidad capilar,
el número total de capilares por área del nervio óptico, también disminuye,
eso indicaría que el drenaje capilar precede y de hecho causa la pérdida del
tejido neural. La inspección histológica de ojos de primate sometidos a una

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La relación entre el flujo sanguíneo y la estructura 99

Fig. 1. A pesar de que la densidad capilar fue constante a través del espectro de la pérdida
del tejido neural en el glaucoma de pseudoexfoliación (representado por los triángulos y la
línea punteada), la densidad capilar se redujo a medida que el tejido neural disminuyó en el
glaucoma primario de ángulo abierto (representado por los diamantes y la línea sólida). (De:
ver ref. 7; reproducido con permiso del editor)

PIO artificialmente elevada demostró que los ojos con atrofia óptica tenían la
misma densidad capilar en el tejido neural que los ojos normales.5,6 De forma
similar, se encontró que la atrofia óptica en humanos con glaucoma secunda-
rio a pseudoexfoliación ocurre sin cambios en la densidad capilar neural.7 Sin
embargo, un examen histológico de ojos humanos con glaucoma primario
de ángulo abierto crónico demostró una disminución de la densidad capilar,
indicando que el daño primario glaucomatoso no puede ser explicado del
todo por la pérdida axonal inducida por presión7 (Fig. 1). Estos datos implican
a un componente isquémico en la pérdida neural.

6.2 La presión sanguínea y la morfología del disco óptico

El Thessaloniki Eye Study examinó la relación entre la morfología del disco


óptico, medida mediante la Tomografía Retiniana Heidelberg, y la presión
sanguínea en 232 sujetos sin glaucoma.8 El estudio mostró que los pacientes
en tratamiento antihipertensivo con una presión sanguínea diastólica (PSD)
menor a 90 mmHg se correlacionaron positivamente con el área de la copa y
con la relación copa-disco al ser comparados tanto con pacientes con una
PSD elevada como con pacientes no tratados con una PSD normal. La presión
de perfusión baja también fue asociada positivamente con el área de la copa
y la relación copa-disco. Los resultados se mantuvieron constantes luego de
ajustar la edad, PIO, enfermedad cardiovascular, diabetes y duración del tra-
tamiento hipertensivo. Los resultados sugieren que el estatus de la presión
sanguínea es un factor de riesgo independiente para el daño glaucomatoso.

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100 La relación entre el flujo sanguíneo y la estructura

Estos resultados son congruentes con otros estudios, ya mencionados pre-


viamente, que han demostrado que la hipotensión diastólica, la hipotensión
nocturna y la presión de perfusión ocular reducida están asociadas con una
mayor prevalencia de glaucoma. Adicionalmente, el grupo del European
Glaucoma Prevention Study (EGPS) encontró que el uso de diuréticos sisté-
micos estaba significativamente asociado con el desarrollo del glaucoma en
hipertensos oculares (con un riesgo relativo de 2.41).9,10 De forma contraria a
estos estudios, la hipertensión sistémica también ha sido vinculada como un
factor de riesgo para el desarrollo del glaucoma. La asociación de la hiper-
tensión sistemica como un factor de riesgo puede estar relacionada a su aso-
ciación con una PIO elevada. Debido a que el estudio Thessaloniki ajustó sus
valores para la PIO, es posible que sus resultados representen de forma más
apropiada la relación entre la presión sanguínea y la excavación.
Sin embargo, si una reducción de la presión sanguínea contribuye al glau-
coma, ¿por qué otras enfermedades vasculares, tales como la retinopatía
diabética, las oclusiones retinianas venosas y arteriales, y la neuropatía óptica
isquémica anterior, no causan un aumento de la relación copa-disco? Jonas
señala que la respuesta puede tener algo que ver con la diferencia de presión
translaminar.11 La medición de la presión intraocular puede ser mejor descrita
como la diferencia de la presión transcorneal entre el espacio intraocular y el
aire alrededor. La diferencia de presión translaminar, la diferencia entre la pre-
sión intraocular y la presión del líquido cefalorraquídeo (LCR) alrededor del
nervio óptico, puede tener un efecto más importante en el nervio óptico. La
presión del LCR está muy probablemente correlacionada con la presión san-
guínea. A presiones sanguíneas bajas, la presión de LCR debe ser baja para
permitir que el cerebro sea perfundido, y a presiones altas, la presión de LCR
debe ser elevada apara prevenir una hemorragia intracraneal. Por lo tanto,
se deduce que a presiones sanguíneas bajas, la diferencia de presión trans-
laminal será alta. Jonas sugiere que esto puede dar cuenta de los pacientes
con glaucoma de presión normal, que presentan una diferencia de la presión
transcorneal normal (PIO normal), pero puede que tengan una diferencia de
presión traslaminal elevada. Algunos estudios parecen confirmar la impor-
tancia de la presión traslaminal demostrando que la presión intracraneal está
reducida en los pacientes con glaucoma de ángulo abierto y glaucoma de
presión normal.12,13
Topouzis et al. propusieron la hipótesis de que la medicación antihiperten-
siva en los hipertensos puede causar pérdida de las fibras nerviosas ópticas,
probablemente debido a una perfusión pobre.8 La PSD baja ha sido asociada
con otras enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer.14 Este
efecto es especialmente pronunciado en los pacientes bajo tratamiento con
medicamentos antihipertensivos, indicando que la hipotensión puede contri-
buir a ambas enfermedades, posiblemente al causar que las fibras nerviosas
sean más susceptibles al estrés. Se ha demostrado una prevalencia más alta
de glaucoma en pacientes con Alzheimer,15,16 reforzando el argumento de un
componente patofisiológico en común.

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La relación entre el flujo sanguíneo y la estructura 101

6.3 El flujo sanguíneo y la morfología del disco óptico

La excavación del disco óptico ha sido correlacionada con alteraciones del


flujo sanguíneo en la circulación retiniana y retrobulbar utilizando múltiples
técnicas de medición. Empleando la flujometría Doppler láser en pacientes
con glaucoma primario de ángulo abierto, se encontró una correlación nega-
tiva significativa entre el flujo sanguíneo en la rima neural y la relación copa-
disco, pero no se encontró dicha relación con el flujo sanguíneo yuxtapapilar.18,19
Se ha observado lo mismo en hipertensos oculares; los hipertensos oculares
con una relación copa-disco más alta tenían significativamente menos flujo
sanguíneo en la rima neural, indicando que una perfusión reducida de la rima
puede preceder a la manifestación de defectos del campo visual.20 En pacien-
tes con glaucoma de presión normal, el flujo sanguíneo en la rima neural y el
borde del disco óptico se redujo significativamente a medida que el área de
la rima también se redujo.21 En pacientes con glaucoma de ángulo abierto,
glaucoma de presión normal e hipertensión ocular, el flujo sanguíneo parapa-
pilar no fue correlacionado con el área de la rima neural ni con la atrofia
parapapilar.18,20,21
Estos hallazgos han sido replicados para el glaucoma exfoliativo. Harju et
al. encontró que un volumen de rima neural decreciente en los pacientes
con glaucoma exfoliativo se correlacionaba con un flujo sanguíneo reducido
en la rima y la región laminar.22 El estudio también encontró esta tendencia
en los sujetos de control. Sin embargo, todos los pacientes presentaban un
mayor flujo sanguíneo tanto en la rima como en la región laminar compara-
dos con los sujetos de control. Los autores han propuesto que estas tenden-
cias pueden ser el resultado de la autorregulación. En las fases tempranas del
glaucoma, el flujo sanguíneo a la región puede verse incrementado como
una respuesta compensatoria. No obstante, a medida que la enfermedad
progresa, la falta de autorregulación o la pérdida capilar puede causar que
el flujo sanguíneo disminuya. Como en otros estudios, no se encontró una
correlación entre la morfología del disco y el flujo parapapilar.
A pesar de que los estudios arriba mencionados no encontraron correla-
ciones con el flujo sanguíneo parapapilar, un estudio realizado por Logan et
al. se concentró exclusivamente en el flujo parapapilar.23 El estudio encontró
que el daño de la rima neural en los pacientes con glaucoma estaba asociado
con una reducción local del flujo sanguíneo. Se localizaron las anormalida-
des de la morfología de la cabeza del nervio óptico en cuadrantes. El estu-
dió registró un menor flujo sanguíneo en la retina parapapilar en áreas que
correspondían al cuadrante que presentaba daño en el disco óptico. Las aso-
ciación entre el daño glaucomatoso del disco y el flujo sanguíneo reducido se
encontró en todos los cuadrantes, pero sólo fue significativo en el cuadrante
temporal-inferior. A pesar de que dichas asociaciones entre el flujo parapa-
pilar retiniano y la morfología no se encontraron en otros estudios, éstos no
analizaron los cambios en los cuadrantes individuales (Fig. 2).
Logan et al. también encontraron que el flujo sanguíneo de la retina para-

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102 La relación entre el flujo sanguíneo y la estructura

Fig. 2. El diagrama muestra los resultados de Logan et al.,que encontraron que los sujetos con
glaucoma con una rima neural inferior temporal anormal presentan una reducción del flujo
peripapilar de la región temporal inferior correspondiente. (De: ver ref. 23; reproducido con
permiso del editor)

papilar con una morfología del disco óptico normal en pacientes con glau-
coma tenía un flujo sanguíneo significativamente menor al de los mismos
cuadrantes en los sujetos de control. Esto implica que la perturbación vascu-
lar ocurre y puede ser detectada antes que se produzca el daño morfológico.
Este hallazgo es congruente con los resultados de Nicolela et al., que estu-
diaron el flujo sanguíneo retrobulbar en pacientes con glaucoma asimétrico
(definido como una diferencia en la relación copa-disco de al menos 0.2 entre
ambos ojos).24 El estudio demostró que los pacientes con glaucoma asimé-
trico presentaban una reducción equivalente de la velocidad sanguínea en la
arteria central de la retina y las arterias ciliares posteriores de ambos ojos, no
sólo en el ojo con mayor excavación. Juntos, los resultados de Nicolela et al.
y Logan et al. indican que el flujo sanguíneo reducido puede preceder a los
cambios morfológicos.23,24
Examinar las diferencias entre el glaucoma de ángulo abierto, una enfer-
medad de etiología incierta, y el glaucoma de ángulo cerrado, una enferme-
dad con una etiología relativamente bien documentada, puede proporcionar
cierto comprensión del GAA. El glaucoma primario de ángulo cerrado crónico
es una enfermedad que resulta usualmente de la clausura gradual del ángulo
de la cámara anterior causada por las sinequias periféricas anteriores. Esto
impide que el humor acuoso drene correctamente y provoca una PIO elevada,
que se piensa es la causa del daño glaucomatoso presente en la enfermedad.
Si la teoría vascular del glaucoma primario de ángulo abierto es correcta,
los pacientes con glaucoma de ángulo abierto con daño nervioso isquémico
deberían presentar una morfología del disco óptico diferente a la de los
pacientes con glaucoma de ángulo cerrado debido al daño inducido por la
presión. Sihota et al. utilizaron la Tomografía Retiniana Heidelberg y la angio-

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La relación entre el flujo sanguíneo y la estructura 103

grafía fluoresceínica para investigar si dicha diferencia existe.25 Encontraron


que los pacientes con GAA tenían un área de copa y una relación copa-disco
significativamente mayores, así como un grosor de la capa de fibras nervio-
sas significativamente menor. Adicionalmente, el patrón del daño glaucoma-
toso fue diferente entre ambos grupos. Los pacientes con GAA presentaban
daño difuso y una pérdida de la rima significativa. No obstante, los pacientes
con glaucoma de ángulo cerrado presentaban una distribución sectorial más
heterogénea, con una mayor prevalencia de anormalidades en los cuadrantes
supratemporal y temporal inferior. Ambos grupos tenían circulación retar-
dada en la cabeza del nervio óptico y en la coroides.

6.4 El flujo sanguíneo y el grosor de la capa de fibras nerviosas

Además de los cambios visibles de la morfología del disco, el flujo sanguíneo


también se ha asociado con cambios en la capa de fibras nerviosas de la
retina (CFNR). Utilizando la flujometría láser Doppler y la tomografía de cohe-
rencia óptica (OCT), se encontró que los pacientes con glaucoma de ángulo
abierto tienen un flujo sanguíneo retiniano reducido26 así como una capa
retiniana de fibras nerviosas más delgada27 comparados con sujetos de con-
trol sanos. Sin embargo, dentro del grupo de pacientes con glaucoma de
ángulo abierto temprano, el flujo sanguíneo retiniano aumenta a medida que
la capa retiniana de fibras nerviosas adelgaza28 (Fig. 3). Se registró la misma
tendencia en los hipertensos oculares; las mediciones más veloces de flujo
sanguíneo fueron registradas en las áreas adyacentes a las áreas más delga-
das de la CFNR.29 En contraste, utilizando la ecografía Doppler color, se
encontró que el flujo sanguíneo retrobulbar, especialmente en la arteria cen-
tral de la retina, se reducía con el adelgazamiento de la capa retiniana de
fibras nerviosas tanto en los sujetos de control como en los pacientes con
glaucoma.27,30
Una reducción del flujo sanguíneo acompañada del adelgazamiento de la
CFNR es de esperarse porque (1) la pérdida capilar acompaña la pérdida del
tejido neural, y (2) una CFNR más delgada tiene muy probablemente una
demanda metabólica reducida. La disminución del flujo sanguíneo retiniano
encontrada entre controles y pacientes de glaucoma es congruente con este
concepto, como también lo es la disminución del flujo retrobulbar con el
adelgazamiento de la CFNR. No obstante, un aumento del flujo sanguíneo
retiniano local con un adelgazamiento de la CFNR es lo opuesto a lo que se
espera. Esta aumento puede representar una respuesta compensatoria. Ini-
cialmente, el flujo sanguíneo hacia la región con adelgazamiento de la CFNR
puede aumentar; a medida que el daño glaucomatoso progresa, el flujo san-
guíneo puede disminuir gradualmente. Desafortunadamente, ningún estudio
ha examinado esta relación en pacientes con glaucoma avanzado. Berisha et
al. postulan que este efecto puede ser mediado por los niveles elevados de
óxido nítrico en el glaucoma, 2 señalando que los niveles de óxido nítrico sin-

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104 La relación entre el flujo sanguíneo y la estructura

Fig. 3. Esta figura demuestra la hipótesis compensatoria del flujo sanguíneo retiniano en
respuesta a la pérdida de la capa retiniana de fibras nerviosas (CFNR). Inicialmente, el flujo
sanguíneo aumenta en respuesta a la pérdida de CFNR. Sin embargo, en cierto punto, el
mecanismo compensatorio se ve sobrecogido, y el flujo sanguíneo se reduce. (Ver: ref. 28;
reproducido con permiso del editor)

tetasa se encuentran elevados en la cabeza del nervio óptico en los pacientes


con glaucoma.31
Alternativamente, el aumento del flujo sanguíneo puede ser un artefacto
del instrumento. Una capa de fibras nerviosas más delgada puede modificar
la profundidad del tejido examinado por el haz del Doppler láser. 29 Feke et
al. señalaron que esto es poco probable, dado que se ha demostrado que
los pacientes con glaucoma tienen un flujo sanguíneo retiniano menor al de
los controles, aun cuando los pacientes de glaucoma tienen una capa reti-
niana de fibras nerviosas más delgada.29 Si estuviera presenta un artefacto,
se hubiera encontrado que los pacientes con glaucoma tienen un mayor flujo
sanguíneo que los sujetos de control. Por lo tanto, la hipótesis compensatoria
es más probable.

6.5 Las fluctaciones circadianas del flujo y la capa retiniana de fibras


nerviosas

La atrofia del nervio óptico puede ocurrir debido a una reducción del flujo
sanguíneo ocular, como se ve ocasionalmente en la neuritis óptica.32 Sin
embargo, en dichas condiciones la atrofia no está acompañada de una exca-
vación significativa. Grieshaber et al. argumentan que esto indica que la
neuropatía óptica glaucomatosa no está relacionada a una reducción estable
del flujo sanguíneo, pero que probablemente está vinculada a un flujo san-
guíneo inestable y al daño por reperfusión debido a las fluctuaciones de la
presión de perfusión o a la autorregulación disfuncional.32 Choi et al. estudia-
ron las fluctuaciones circadianas de la presión de perfusión ocular promedio
(PPOP) y de la presión arterial promedio (PAP) en pacientes con glaucoma de

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La relación entre el flujo sanguíneo y la estructura 105

presión normal.33 Determinaron que las fluctuaciones más pronunciadas de


PPOP y PAP estaban correlacionadas con un grosor de la capa retiniana de
fibras nerviosas reducido. Esto sugiere que los descensos pronunciados de
presión de perfusión ocular pueden causar daño isquémico a diario, seguido
de daño por reperfusión.

6.5.1 El flujo sanguíneo en la retina inferior

La evidencia indica que la retina inferior es dañada más frecuentemente en el


glaucoma. Los defectos del campo visual se localizan más comúnmente en el
campo visual superior que en el campo inferior.34 Los hallazgos patológicos
en el glaucoma también tienden a estar localizados en la retina inferior, inclu-
yendo la escotadura (notch) del anillo neuroretinal,35 la hemorragia de disco,36
la atrofia parapapilar,37 y la pérdida de grandes células ganglionales.38 La capa
de fibras nerviosas en la retina inferior es más gruesa que en la retina supe-
rior,39 implicando una demanda metabólica mayor y, por lo tanto, una mayor
necesidad de suministro sanguíneo.
A pesar de tener una demanda metabólica elevada, dos estudios demos-
traron que la retina inferior recibe un flujo sanguíneo menor al de la mitad
superior. Harris et al. utilizó la tomografía retiniana Heidelberg y la flujometría
retiniana Heidelberg para evaluar el flujo sanguíneo por unidad de tejido de
la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) y volumen de la cabeza del
nervio óptico.40 De forma similar a resultados anteriores, el estudio demostró
que la retina inferior presenta una CFNR significativamente más gruesa. Sin
embargo, el sector inferior de la CFNR y la cabeza del nervio óptico tenían
una tasa significativamente más baja de flujo sanguíneo en las fibras nervio-
sas que en el sector superior. Un estudio realizado por Chung et al. encontró
que el cuadrante temporal inferior de la retina parapapilar responde menos
a la vasodilatación y responde más a la vasoconstricción que su contraparte
temporal superior.41 Esta respuesta reducida, combinada con un flujo redu-
cido por proporción de fibras nerviosas, sugiere que la retina inferior puede
ser más susceptible al daño glaucomatoso, ya sea por vía barométrica como
por insulto isquémico.

6.6 El grosor central de la córnea

Se ha encontrado que el grosor central de la córnea (GCC) es un fuerte pre-


dictor del inicio del glaucoma en pacientes con hipertensión ocular.42,43 El
GCC también está fuertemente correlacionado con la severidad del glau-
coma y la progresión del daño glaucomatoso.44
Lesk et al. examinaron la relación entre el GCC, la excavación glaucoma-
tosa, la PIO, y el flujo sanguíneo en el GAA y la hipertensión ocular. El flujo
sanguíneo fue medido antes y después de una terapia de reducción de la PIO

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106 La relación entre el flujo sanguíneo y la estructura

de dos meses. Los pacientes con córneas más delgadas presentaron mejoras
más pequeñas en el flujo sanguíneo de la rima neural, pero mayor superfi-
cialidad de la profundidad de la copa que aquellos con córneas más gruesas.
Estos resultados implican que una córnea central delgada puede estar rela-
cionada con una lámina más delgada. Una lámina delgada, que presumible-
mente debería presentar una mayor docilidad (compliance) que una lámina
gruesa, tendría entonces una respuesta exagerada a las fluctuaciones de la
PIO. La posición de la lámina puede ser inferida a partir del desplazamiento
hacia adelante de la base de la copa, que se encontró era mayor en pacientes
con córneas más delgadas en el estudio de Leske et al.45 Los autores creen
que una mayor mejoría del flujo sanguíneo en pacientes con córneas más
gruesas sugiere un mejor pronóstico.

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El flujo sanguíneo ocular y la función visual 109

7. EL FLUJO SANGUÍNEO OCULAR Y LA FUNCIÓN


VISUAL

Para determinar la aplicación clínica y la relevancias de las mediciones del


flujo sanguínoe ocular, una cantidad de estudios ha examinado la relación
entre las anormalidades del flujo sanguíneo y los defectos del campo visual.
Varios estudios han empleado la ecografía Doppler color (EDC) para estudiar
la circulación retrobulbar de la órbita, muchos de los cuales han registrados
parámetros alterados del flujo sanguíneo en los pacientes con glaucoma. Por
ejemplo, Zeitz et al. encontraron que la progresión del glaucoma estaba aso-
ciada con velocidades reducidas del flujo sanguíneo en las arterias ciliares
cortas posteriores, los pequeños vasos retrobulbares que irrigan la cabeza del
nervio óptico.1
Satilmis et al. también evaluaron la correlación entre la velocidad de la
pérdida visual y el flujo sanguíneo retrobulbar en un estudio observacional y
retrospectivo de series de casos de veinte pacientes con glaucoma de ángulo
abierto (GAA).2 Reportaron que las velocidades iniciales más bajas de flujo
sanguíneo y los índices de resistividad (IR) iniciales más altos fueron medidos
en la arteria central de la retina de aquellos pacientes con una progresión más
rápida del daño glaucomatoso, sin estar esto relacionado con la extensión del
daño existente. Además, la velocidad de la progresión del daño del campo
visual se correlacionaba con la velocidad diastólica final (VDF) de la arteria
central de la retina (r = -0.63, p < 0.0037). Galassi et al. encontraron que los
pacientes con un campo visual estable tenían una VDF más alta e IR más bajo
en la arteria oftálmica que aquellos pacientes con campos visuales en proceso
de deterioro.3 Los pacientes con un IR > 0.78 en la arteria oftálmica tenían
seis veces más riesgo de deterioro del campo visual que aquellos pacientes
con una menor resistencia a la circulación. Esto fue apoyado por Martinez et
al., quienes encontraron de forma similar que los IRs de la arteria oftálmica y
de la arterias ciliares cortas posteriores pueden predecir de forma confiable la
progresión glaucomatosa del campo visual.4
Al comparar los dos ojos de un único paciente, la influencia de factores
extraños, incluyendo la edad, la raza, la PS sistemica, los fármacos sistémicos
y las enfermedades sistémicas, pueden ser minimizados. Plange et al. uti-
lizaron la EDC para investigar las diferencias intraoculares de las velocidades
del flujo retrobulbar en 25 pacientes glaucomatosos con pérdida asimétrica
del campo visual.5 Los autores encontraron que los pacientes con daño más
severo presentaban velocidades de flujo reducidas y que la pérdida asimétrica
del campo visual se correspondía con velocidades de flujo asimétricas en la
ACR y la AO. La velocidad sistólica pico (VSP) y la VDF de la arteria central de
la retina, así como la VSP de la arteria oftálmica estaban significativamente
reducidas en los ojos con una pérdida glaucomatosa del campo visual.
Lam et al. evaluaron la relación entre el grado del daño glaucomatoso y
el flujo sanguíneo del nervio óptico en pacientes con daño glaucomatoso

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110 El flujo sanguíneo ocular y la función visual

contra

contra

Figs. 1 y 2. Ploteado de la amplitud del pulso ocular (APO) contra el DM y la DEP. Se demostró
que una APO reducida se correlaciona con el deterioro del DM y el DEP en pacientes con
glaucoma. (De: ver ref. 7; reproducido con permiso del editor)

asimétrico utilizando la flujometría Doppler láser (tanto entre ambos ojos


como entre los hemicampos inferior y superior). Tanto el flujo como la velo-
cidad sanguíneos estaban significativamente reducidos en los ojos con peor
daño en comparación al ojo contralateral con menor daño. La velocidad san-
guínea, pero no el flujo sanguíneo, estaba significativamente reducida en
los hemicampos con mayor daño. Los autores propusieron la hipótesis que
una vez iniciado el daño glaucomatoso en un ojo, tanto las rimas del disco
superior e inferior sufren cambios similares en su flujo sanguíneo a pesar de
los hemicampos asimétricos.6
También ha habido un interés creciente en otros métodos de medir los
parámetros del flujo sanguíneo en relación a la función visual. Se ha encon-
trado que una amplitud del pulso ocular reducida se correlaciona con la
severidad de la pérdida glaucomatosa del campo visual y puede ser un factor
de riesgo para el desarrollo de defectos glaucomatosos del campo visual.7
(Figs. 1 y 2.) Se ha reportado que el flujo sanguíneo hacia el nervio óptico se
correlaciona inversamente con la velocidad de la pérdida glaucomatosa de la
visión8, y directamente con el grado de daño del campo visual.9 Más espe-
cíficamente, el volumen, el flujo y la velocidad de la sangre en la lámina se

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El flujo sanguíneo ocular y la función visual 111

Fig. 3. Las fluctuaciones circadianas de la presión de perfusión ocular promedio (PPOP) están
correlacionadas con el deterioro del DM y la DEPC. (De: ver ref. 12; reproducido con permiso
del editor)

correlacionaba significativamente tanto con DM (R = 0.529, R = 0.549, and R


= 0.531, respectivamente) y la DEP (R = -0.496, R = -0.363, and R = -0.363,
respectivamente).10
Utilizando la flujometría retiniana Heidelberg, Sato et al. encontraron que
las reducciones del flujo sanguíneo estaban asociadas con las reducciones de
la función visual.11 Los autores reportaron que el flujo sanguíneo en la rima
neural se corresponde con los defectos regionales del CV en pacientes con
GPN. También se encontró que las fluctuaciones circadianas de la presión de
perfusión se correlacionan significativamente con el daño del campo visual
en un grupo de 132 pacientes con GPN12 (Fig. 3). Una fluctuación más pro-
nunciada de la PPO fue asociada con una menor desviación promedio, un
mayor patrón de desviación estándar y una mayor puntuación de AGIS; una
mayor fluctuación de la PAP fue asociada con mayores Dms y DEPs.13
Utilizando la angiografía fluoresceínica de barrido láser, Arend et al. eval-
uaron la hemodinamia retiniana de 25 pacientes con GPN cuantificando
el tiempo de pasaje arterio-venoso.14 Reportaron que el tiempo de pasaje
arterio-venoso fue significativamente más prolongado en los pacientes con
glaucoma (2.78 ± 1.1 s) que en sujetos sanos (1.58 ± 0.4 s). No se encontró
correlación entre los diámetros arteriales y venosos, la PIO, la PS, la PP, y el
tiempo de pasaje arterio-venoso, lo que sugiere que el defecto circulatorio es
un factor importante en la patogénesis del GPN.
Arend et al. también reportaron que en sujetos con GPN con defectos
visuales de hemicampo, el tiempo de pasaje arterio-venoso de la tinción en
el hemicampo dañado fue significativamente (p = 0.04) más lento que en el
área sana del campo visual15 (Fig. 4). Findl et al. compararon 90 ojos de 90
pacientes con GAA con controles sanos de edades correspondientes.16 El flujo
en la rima neural y en la copa óptica fue más bajo en el primer grupo que en
el últimoo, y la amplitud de la pulsación del fondo en la copa y la mácula fue

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112 El flujo sanguíneo ocular y la función visual

Fig. 4. A. Pérdida asimétrica del campo visual del campo visual superior (Humphrey 24-2).
B. Angiograma fluoresceínico correspondiente con isquemia en la porción inferior del disco
óptico (menos intensidad de la tinción). (De: ver ref. 15; reproducido con permiso del editor)

más baja en los pacientes con GAA. Se observó una asociación significativa
entre el DM y el flujo sanguíneo en la copa óptica y la rima neural, y entre el
DM y la APF en la mácula y la copa óptica, ilustrando una vez más la relación
entre el flujo sanguíneo y la función visual.
Adicionalmente, los estudios longitudinales sugieren que los medicamen-
tos pueden reducir la progresión del campo visual al mejorar el flujo san-
guíneo ocular. Debido a las limitaciones globales, estos resultados deben
interpretarse con cautela. Algunas limitaciones de los estudios mencionados
anteriormente incluyen tamaños limitados de muestras, tiempo limitado de
seguimiento, diferentes resultados de la PIO entre grupos de control y de
estudio, y el uso de una variedad de tecnologías. Aunque todavía quedan
muchas cuestiones por tratar, estos hallazgos preliminares sugieren de forma
bastante clara que existe una relación entre el flujo sanguíneo ocular y la
función visual. A pesar de que aún no se ha establecido una relación causal,
es muy probable que el flujo sanguíneo desempeñe un papel integral tanto
en la patofisiología como en la progresión glaucomatosa de la pérdida de la
visión, y por lo tanto merece mayor investigación. Según el consenso de la

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El flujo sanguíneo ocular y la función visual 113

Asociación Mundial de Glaucoma sobre el flujo sanguíneo ocular, estas inves-


tigaciones adicionales deberían incluir estudios longitudinales, involucrar a
un mayor número de pacientes y emplear métodos estandarizados para con-
firmar si las anormalidades del flujo sanguíneo preceden a los defectos del
campo visual y se correlacionan con la severidad de la enfermedad.

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114 El flujo sanguíneo ocular y la función visual
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La presión del líquido cefalorraquídeo y el glaucoma 115

8. LA PRESIÓN DEL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO Y


EL GLAUCOMA

El glaucoma es una neuropatía óptica multifactorial que se caracteriza por


causar daño al nervio óptico y pérdida del campo visual. La presión intraocu-
lar elevada (PIO) es el factor de riesgo principal tanto para el desarrollo de la
enfermedad como para su progresión. Sin embargo, el glaucoma se puede
desarrollar a pesar de una PIO normal y, por otra parte, una PIO elevada no
siempre produce daño en el nervio óptico. Por lo tanto, los mecanismos exac-
tos que producen la neuropatía óptica glaucomatosa no están del todo claros.
Recientemente, se ha renovado el interés en cuanto al papel de la presión del
líquido cefalorraquídeo (PLCR) en la patofisiología de la neuropatía óptica
glaucomatosa.1-3
Como parte del sistema nervioso central, las secciones retrolaminares del
nervio óptico están cubiertas por la meninges. El líquido cefalorraquídeo llena
el espacio subaracnoideo que rodea al nervio óptico,4 lo que indica que la
PLCR también es relevante para el nervio óptico. La lámina cribosa divide el
espacio intraocular (EIO) del espacio retrobulbar. Éste último se compone de
la parte anterior del nervio óptico (el tejido retrolaminar del nervio óptico), el
ELCR, las estructuras del tejido orbital y el espacio orbital.5-6 Las presiones en
el espacio intraocular y el espacio retrobulbar son diferentes, lo que determina
el gradiente de presión a lo largo de la lámina cribosa (LC), también conocida
como gradiente de presión trans lamina cribosa (TLC) En condiciones nor-
males, la presión es más alta en el EIO y se reduce gradualmente a través de
la LC hasta llegar al espacio retrobulbar. Esto determina una inclinación pos-
terior normal de la LC y el disco óptico que produce una ligera excavación.
En situaciones patológicas, este gradiente puede ser más alto o más bajo
que en condiciones normales.7-8 Estudios recientes han demostrado que la
presión traslaminar puede jugar un papel en la patofisiología de la neuropatía
óptica glaucomatosa.1-3,9 Una presión del líquido cefalorraquídeo alta, tal
como se da en casos de un pseudotumor cerebri o una PIO baja, puede inver-
tir el gradiente traslaminar resultando en un desplazamiento anterior de la
lámina cribosa y en hinchazón del disco óptico.10,11 Por otra parte, PLCRs bajas
pueden cambiar el gradiente de presión traslaminar de la misma manera que
una PIO elevada, desplazando posteriormente la lámina cribosa, y produci-
endo una neuropatía óptica como la que se observa en el glaucoma.
Berdahl y colegas compararon la PLCR de pacientes con glaucoma en un
estudio retrospectivo de casos y controles.1 La PLCR fue más baja en paci-
entes con glaucoma en comparación a la de los sujetos de control. En otra
publicación, el mismo grupo examinó los valores de la PLCR en sujetos con
glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA), glaucoma de presión normal
(GPN) e hipertensión ocular (HTO).2 La PLCR fue más baja en los pacientes de

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116 La presión del líquido cefalorraquídeo y el glaucoma

GPAA y GPN que en los controles, y fue más alta en los pacientes con HTO
que en los controles de edades correspondientes. El grupo de GPN tuvo la
PLCR promedio más baja, sugiriendo que el LCR juega un rol en el desarrollo
del GPN. Así también, estos resultados sugieren que una presión alta del LCR
puede prevenir la progresión de la HTO al GPAA. En un estudio piloto, Ren
et al. compararon prospectivamente la PLCR en pacientes con GPAA, GPN y
controles sanos.3 La PLCR fue más baja en el grupo de GPN que en los grupos
de GPAA y de control. El gradiente de presión traslaminar (PIO menos PLCR,
ambos medidos el mismo día), fue más alto en los pacientes con GPN y GPAA
que en el grupo de control.
La lámina cribosa es más delgada en ojos glaucomatosos en comparación
al de los controles.12-15 Como el gradiente de presión traslaminar ocurre a
lo largo del grosor de la lámina misma, una lámina cribosa más delgada
puede elevar el gradiente de presión. Esto puede explicar por qué, con niveles
iguales de PIO, los ojos con daño avanzado, en los que la lámina cribosa es
más delgada, tienen un mayor riesgo de progresión comparados con ojos
con una enfermedad ligera o moderada.16 Lo mismo ocurre para los ojos con
miopía. Se ha registrado una lámina más delgada en ojos con miopía alta17,
y los ojos con miopía alta tienen un alto riesgo de glaucoma en comparación
a los ojos emetrópicos.18-19
Aunque el rol del gradiente de presión traslaminar en la patofisiología de
la neuropatía óptica glaucomatosa es una idea atractiva, tiene algunos incon-
venientes, incluido el hecho de que la presión medida durante la punicón
lumbar puede no ser la misma presión que rodea al nervio óptico (aunque
actualmente es el mejor sucedáneo).20-23 La anatomía del espacio subarac-
noideo es compleja y el líquido cefalorraquídeo puede no fluir libremente
por todo el espacio.24 Esto es especialmente cierto en el caso del espacio
subaracnoideo perióptico estrecho, que es más propenso al impedimento a
causa de varias patologías intracraneales. Más allá de esto, la medición de la
PLCR es invasiva y acarrea complicaciones potenciales, lo que limita el acceso
a este parámetro en la práctica investigativa y clínica. Algo que necesita una
investigación más profunda es la relación entre la PIO y la PLCR con el flujo
sanguíneo a nivel de la lámina cribosa. Se reportó una correlación entre la
presión sanguínea sistólica y la presión arterial promedio con la PLCR.3 Si una
presión sanguínea reducida disminuye la PLCR, entonces esto puede elevar
el riesgo de daño a nivel del nervio óptico. Por otro lado, si la PIO y/o la PLCR
están elevadas, la perfusión de sangre en la lámina puede estar reducida.
Los efectos potenciales de esta posible reducción no son conocidos, pero a
medida que se identifican más factores de riesgo vasculares para los paci-
entes con GPAA, las implicancias son claramente una preocupación para el
daño glaucomatoso.25

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La presión del líquido cefalorraquídeo y el glaucoma 117

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Los fármacos tópicos y el flujo sanguíneo ocular 119

9. LOS FÁRMACOS TÓPICOS Y EL FLUJO SANGUÍNEO


OCULAR

9.1 Antecedentes

Aunque todos los fármacos para el glaucoma están aprobados para bajar la
PIO, se ha reportado que muchos de ellos afectan el flujo sanguíneo ocular.
Al reducir la PIO, las terapias actuales para el glaucoma pueden aumentar la
presión de perfusión ocular (definida como la diferencia entre la presión arte-
rial y la PIO) y el flujo sanguíneo. Además, ciertos compuestos hipotensivos
oculares pueden interactuar directamente con los tejidos vasculares. Los
mecanismos de acción de las terapias para el GAA difieren, así como también
difiere su potencial influencia sobre el músculo liso vascular.
Mientras que la mayoría de los tratamientos para el GAA reducen la PIO
y aumentan la presión de perfusión se ha demostrado una y otra vez que
ciertas categorías de terapias para el GAA interactúan directamente con los
lecho vasculares de la retina y el nervio óptico. El Grupo de Consenso2 de la
Asociación Mundial de Glaucoma reunido en 2009 reconoció que los inhi-
bidores tópicos de la anhidrasa carbónica (IACs) han demostrado repetida-
mente aumentar el flujo sanguíneo ocular y mejorar la regulación del flujo
sanguíneo independientemente de sus efectos hipotensivos. Las interaccio-
nes vasculares particulares de los IACs pueden deberse a la participación de
la anhidrasa carbónica en la catálisis química del cuerpo que convierte el
dióxido de carbono (CO2) en bicarbonato y un protón.
La anhidrasa carbónica cataliza la reacción reversible del CO2 y el agua a
ácido carbónico (H2CO3), lo cual se disocia aún más en bicarbonato (HCO3-)
y protones. Estos productos ayudan a mantener un balance entre ácidos y
bases, y proporcionan gradientes químicos u osmóticos. En el cuerpo ciliar,
la secreción de humor acuoso depende la producción de HCO3 a partir de
la anhidrasa carbónica II, una isoenzima encontrada en el epitelio ciliar no
pigmentado.3 El bloqueo de la anhidrasa carbónica en el tejido local puede
por tanto aumentar las concentraciones de CO2 en el tejido y/o reducir el pH
del tejido provocando dilatación vascular y aumento del flujo sanguíneo.4-6
La investigación temprana del IAC y el flujo sanguíneo se concentró en el
inhibidor de la anhidrasa carbónica sistémica llamado acetazolamida y el flujo
sanguíneo cerebral. Se demostró que la acetazolamida aumenta la perfusión
en los vasos sanguíneos cerebrales aumentando la PaCO2.7,8 Stanescu et al.
propusieron que el mismo mecanismo puede estar presente en la circulación
retiniana al demostrar que la administración intravenosa de la acetazolamida
aumentaba significativamente los marcadores del flujo sanguíneo retiniano
en sujetos humanos.9 En las dos últimas décadas, muchos estudios han con-
firmado los efectos de los IACs en el aumento del flujo sanguíneo. Tanto en

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120 Los fármacos tópicos y el flujo sanguíneo ocular

modelos animales como humanos, se ha documentado que la administración


de acetazolamida aumenta el flujo sanguíneo en la retina,5,10-12 la coroides13,14
y el cerebro,8,12,13,15,16 así como la oxigenación en las áreas intervasculares del
disco óptico.17

9.2. Los IACs tópicos

Para impactar significativamente el flujo sanguíneo ocular, los fármacos tópi-


cos para el GAA deben penetrar la superficie anterior del ojo, llegar a concen-
traciones críticas y ejercer un efecto fisiológico en el tejido vascular.
Alternativamente, los medicamentos tópicos pueden ser absorbidos por la
circulación sistémica antes de la interacción con la vasculatura ocular.
El IAC sistémico acetazolamida reducía la PIO y aumentaba el flujo san-
guíneo cerebral y ocular, pero estaba asociado con múltiples complicaciones,
incluyendo la acidosis metabólica, la urolitiasis, la perturbación gástrica, la
anorexia y la impotencia. Esto condujo al desarrollo de IACs tópicos. El clorhi-
drato de dorzolamida18-19 fue el primer IAC soluble en agua que se distribuía
por el proceso ciliar en una concentración suficiente para inhibir la AC-II,
reduciendo la PIO y minimizando los efectos secundarios sistémicos adversos.
Se convirtió en el primer IAC tópico disponible comercialmente luego de que
la FDA aprobara su uso para el tratamiento de la PIO elevada en 1995. Poco
después, en 1998 y 1999, la brinzolamida se encontró disponible en los Esta-
dos Unidos y Europa, respectivamente.
Se ha demostrado que los IACs tópicos retienen las propiedades vasodilat-
adoras de sus contrapartes sistémicas en numerosos estudios durante la pas-
ada década. Varios estudios han demostrado reducciones similares de la PIO
tanto con IACs tópicos como con tratamientos hipotensivos no relacionados
con los IACs; pero sólo el IAC aumenta el flujo sanguíneo ocular. Por ejemplo,
Siesky et al. encontraron que las combinaciones fijas de dorzolamida/timolol
(Cosopt®) en comparación al latanoprost (un análogo de la prostaglandina)
más timolol produjeron reducciones de la PIO estadísticamente similares; no
obstante, sólo la combinación dorzolamida/timolol aumentó las velocidades
de flujo sanguíneo retrobulbar.20 Este resultado fue confirmado por otros dos
estudios,21,22 Un estudio similar de Harris et al. comparando la dorzolamida
y el betaxolol mostró que sólo la dorzolamida aumentaba significativamente
el tiempo de pasaje arteriovenoso retiniano medido por oftalmoscopía de
barrido láser.23 También se encontró que el flujo sanguíneo de la cabeza del
nervio óptico medido por flujometría Doppler de barrido láser aumentaba
luego de la administración del IAC.24 Como ocurre con los IACs sistémicos,17
estudios en cerdos han demostrado un aumento de la tensión de oxígeno en
el nervio óptico dependiente de la dosis luego de la administración de dor-
zolamida y acetazolamida.25
En el análisis más exhaustivo de los IACs tópicos y el flujo sanguíneo, un
meta-análisis26 de Siesky et al. reportó que 76% de los 42 artículos examina-

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Los fármacos tópicos y el flujo sanguíneo ocular 121

dos indicaban aumentos del flujo sanguíneo durante el tratamiento con IAC,
mientras que un 21% no reportó cambios y un 2% reportó una reducción
de los parámetros de hemodinamia ocular. Específicamente, las velocidades
de flujo aumentaron en la arteria central de la retina y en las arterias ciliares
posteriores nasales y temporales mientras que la resistencia vascular se redujo
en la arteria central de la retina y en las arterias ciliares posteriores tempora-
les. Los resultados de este meta-análisis también demostraron que los IACs
aumentan las velocidades de flujo en la vasculatura retiniana medida por
oftalmoscopía de barrido láser. El meta-análisis reportó que el IAC tópico no
produjo alteraciones estadísticamente significativas en la arteria oftálmica.
Mientras que los IACs dorzolamida y brinzolamida han estado disponibles
desde hace un tiempo, la combinación fija de brinzolamida 1% y timolol
0.5% ( Azarga®) ha sido introducida recientemente para el tratamiento del
GAA. Se ha demostrado en un estudio aleatorizado de 523 pacientes contro-
lado que Azarga® reduce significativamente la PIO más que la monoterapia
con cualquiera de sus componentes.27 Actualmente se están estudiando los
efectos de Azarga® sobre el flujo sanguíneo y la presión de perfusión ocu-
lares.
Martínez et al. estudiaron los efectos de añadir brinzolamida 1% o dor-
zolamida 2% a timolol 0.5% sobre la PIO y la hemodinamia retrobulbar en
146 pacientes con GAA.28 Al fin de los 60 meses de seguimiento, encon-
traron reducciones de la PIO y un aumento de la presión de perfusión ocu-
lar estadísticamente significativos en ambos grupos aleatorizados, pero una
hemodinamia retrobulbar mejorada sólo en el grupo de dorzolamida. No
obstante, se debe considerar varias limitaciones importantes. Por ejemplo, el
aumento significativo del flujo sanguíneo observado en el grupo de brinzol-
amida fue reportado a los seis y doce meses luego del inicio, y se tornó insig-
nificante a los 60 meses (con una muestra de 35 pacientes). Sólo el 58% de
los pacientes reclutados completó efectivamente el seguimiento de 60 meses
–50 en el grupo de dorzolamida y 35 en el grupo de brinzolamida. Esto
es importante, ya que el cálculo de poder estadístico reportado fue basado
en una muestra de al menos 40 pacientes. El grupo de brinzolamida tam-
bién tuvo una prevalencia más alta de pacientes con presión sanguínea alta y
enfermedad cardiovascular. Se requiere de grandes estudios controlados para
estudiar la relación entre Azarga® y el flujo sanguíneo.

9.3. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica y la función visual

El Grupo de Consenso 2 de la Asociación Mundial de Glaucoma reunido en


2009 reconoció que los déficits de presión de perfusión ocular y flujo sanguí-
neo y/o la autorregulación deficiente del flujo sanguíneo pueden contribuir a
la neuropatía óptica glaucomatosa en algunos pacientes. La evidencia de los
factores de riesgo vasculares ha continuado acumulándose en los últimos

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122 Los fármacos tópicos y el flujo sanguíneo ocular

años a medida que la evidencia de docenas de estudios prospectivos alrede-


dor del mundo apunta hacia el hecho de que los cambios en el flujo sanguí-
neo ocular están relacionados con la patogénesis del glaucoma29-33 y la
progresión del daño glaucomatoso34–36 (Ver capítulo 6). La relevancia de estos
resultados, no obstante, depende de manera crítica de si la preservación y /o
mejora de la hemodinamia ocular contribuye a la preservación del campo
visual en el glaucoma, lo que todavía no ha sido investigado suficientemente.
Las clases de medicamentos que han demostrado mayor promesa tanto en
reducir la PIO como en afectar de forma positiva la circulación ocular son los
inhibidores de la anhidrasa carbónica. Como se ha mencionado previamente,
el Grupo de Consenso 2 de la Asociación Mundial de Glaucoma reconoció
que se ha demostrado que los IACs mejoran la circulación ocular y la regu-
lación del flujo sanguíneo más allá de sus efectos hipotensivos. El análisis más
exhaustivo sobre los IACs y el flujo sanguíneo ocular fue un meta-análisis
de 2009 que examinó todos los estudios publicados que investigaron los
IACs tópicos.37 Este estudio encontró aumentos significativos consistentes de
varios parámetros del flujo sanguíneo ocular durante el tratamiento con IAC
tópico. Estos resultados se están convirtiendo en una consideración impor-
tante, ya que el Grupo de Consenso 2 de la Asociación Mundial de Glaucoma
también reconoció que los déficits de la presión de perfusión y el flujo sanguí-
neo oculares y/o una autorregulación deficiente del flujo sanguíneo pueden
contribuir a la neuropatía óptica glaucomatosa en algunos pacientes.
Históricamente, la hipótesis de que los IACs pueden desempeñar un papel
en el daño glaucomatoso del campo visual fue sugerida por Patterson en
1970.38 Patterson evaluó el rol de la acetazolamida intravenosa en el campo
visual de pacientes con glaucoma de ángulo abierto.
Los campos visuales fueron evaluados al inicio, mediante perimetría de
Goldmann, y 30 minutos después de una inyección con 500 mg de acetazol-
amida.
Los resultados de este estudio sugirieron una recuperación de los defectos
del campo visual, especialmente en pacientes más jóvenes.38 Estos resultados
fueron apoyados por otro estudio de Flammer y Drance en 198339 que evaluó
a 25 pacientes, nueve de los cuales sufrían de glaucoma de ángulo abierto y
16 sospechosos de glaucoma. Los autores reportaron que la ingestión de 750
mg de acetazolamida durante un periodo de 12 horas produjo una revers-
ibilidad parcial estadísticamente significativa (P < 0.05) de los defectos glau-
comatosos del campo visual. Mientras que la razón de estos cambios no fue
investigada, el aumento de la circulación ocular puede ser uno de los caminos
que condujo a esta mejoría.
Por lo tanto, surge la pregunta de si los IACs pueden causar una mejora
del campo visual mediante un mecanismo farmacológico distinto al de la PIO,
como los aumentos del flujo sanguíneo ocular antes mencionados. Existe
alguna evidencia que implica que estos cambios no dependen de la PIO,
pero actualmente son insuficientes para extraer conclusiones definitivas. Aún
así, en un estudio intervencionista, prospectivo, de cuatro años, abierto y de

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Los fármacos tópicos y el flujo sanguíneo ocular 123

centro único, se evaluaron los efectos a largo plazo de la dorzolamida 2%


BID añadido a maleato de timolol 0.5% sobre la PIO, el flujo sanguíneo retro-
bulbar y la progresión del daño del campo visual en pacientes con glaucoma
primario de ángulo abierto.
Se reportó una velocidad significativamente menor de la progresión del
daño glaucomatoso en los ojos tratados con dorzolamida y timolol en com-
paración a los ojos tratados únicamente con timolol.
Adicionalmente, este estudio encontró que la dorzolamida añadida al
timolol estaba asociada con una reducción significativa de la PIO y aumentos
significativos en los parámetros de hemodinamia retrobulbar en comparación
con el timolol únicamente.40 Es necesario considerar, no obstante, las varias
limitaciones que tuvo este estudio, incluyendo su diseño abierto (no enmas-
carado), el uso de ojos con diferentes grados de daño el campo visual y la
inclusión de ambos ojos como puntos finales del estudio. El sesgo potencial
del diseño abierto puede haber sido reducido ya que tanto los exámenes de
campo visual y EDC fueron realizados con enmascaramiento. El uso de ambos
ojos en el análisis puede ser relevante ya que otros autores encontraron una
correlación entre la progresión del daño del campo visual en un ojo glau-
comatoso y la progresión en el otro ojo; sin embargo, estas observaciones
fueron anecdóticas41 o no fueron estadísticamente significativas.42,43
Chen44 también reportó que la progresión del daño del campo visual
estaba correlacionada entre los ojos en pacientes con glaucoma de ángulo
abierto.
La comparación de ojos con diferentes grados de daño del campo visual y
diferencias en la progresión entre ojos de estudio y ojos de control puede ser
explicada por una regresión al efecto promedio. También es posible que la
mayor variabilidad en los resultados del campo visual asociados con un daño
moderado del campo visual hizo difícil que un ojo reúna los criterios para un
empeoramiento confirmado en mediciones repetidas. Esta es una consider-
ación importante, ya que algunos investigadores han notado que el riesgo
de progresión del daño del campo visual aumenta con el empeoramiento
del campo visual,41,42,45-48 y otros han encontrado que la progresión es más
probable en ojos con menor daño49-51 o que la extensión del daño no está
relacionado.52,53
A pesar de estas limitaciones, el estudio sugirió que la dorzolamida uti-
lizada con timolol redujo en 58% el riesgo relativo de la progresión en com-
paración con la monoterapia de timolol.
Otros estudios han reportado resultados similares en cuanto a la terapia
con IAC y la progresión del campo visual en pacientes con glaucoma. Pajic et
al.54 reportaron los efectos a largo plazo de las combinaciones fijas de dorzol-
amida/timolol y latanoprost/timolol en la PIO y los defectos del campo visual
en pacientes nuevos de glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA). Al fin
de los 48 meses de seguimiento encontró que ambos tratamientos reduje-
ron significativamente la PIO en comparación con el inicio. Adicionalmente,
los resultados de este estudio sugirieron que la velocidad de la progresión

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124 Los fármacos tópicos y el flujo sanguíneo ocular

glaucomatosa fue significativamente menor en el grupo tratado con la com-


binación fija de dorzolamida/timolol. Este estudio también tuvo limitaciones
que deberían notarse; entre ellas es el diseño abierto, aunque los análisis de
la progresión del campo visual fueron realizados con enmascaramiento.
Otro estudio prospectivo, aleatorizado, de evaluador enmascarado para-
lelo que pretendió identificar los factores de progresión en pacientes con
GPAA, incluyendo los efectos del tratamiento con dorzolamida 2% o brinzo-
lamida 1%, cada uno añadido a timolol 0.5%, fue recientemente publicado
por Martínez y Sánchez.55
Una muestra de 161 pacientes con GPAA (al inicio) fueron prospectiva-
mente aleatorizados para recibir dorzolamida 2% (DT) o brinzolamida 1%
(BT) b.i.d, cada uno añadido a timolol 0.5% durante un periodo de 60 meses.
Los resultados de este estudio sugirieron que la presión sanguínea
diastólica (PSS) baja, el tratamiento sistémico para la hipertensión, las velo-
cidades diastólicas finales (VDF) bajas en la arteria oftálmica (AO) y la arteria
ciliar corta posterior (ACCP), los índices de resistividad (IR) altos en la OA y la
ACCP, y el tratamiento asignado al inicio fueron predictores estadísticamente
significativos para la progresión del daño el campo visual (CV) en este grupo
de pacientes con GPAA a lo largo del periodo de 5 años.
Adicionalmente, el tratamiento con la combinación dorzolamida-timolol
redujo el riesgo relativo de progresión en un 48%, comparado con el trata-
miento con brinzolamida-timolol; (p = 0.009).
De manera importante, ambas combinaciones (dorzolamida-timolol y
brinzolamida-timolol) mostraron un efecto reductor de la PIO similar, aunque
los efectos vasculares distintos proporcionan mayores evidencias para apoyar
un efecto local vasoactivo en oposición a un mecanismo de tensión ocular.
Sin embargo, como con otros estudios sobre este tema, se debe considerar
las varias limitaciones al interpretar los datos de esta investigación. Primero,
los puntos finales de la progresión basados en los criterios del campo visual
han sido muy controvertidos.56,57 Dada la variabilidad del CV y la ausencia
de una referencia estándar para la progresión del CV, los criterios de punto
final deben ser elegidos con precisión científica. En este estudio, el CV fue
evaluado por triplicado en el inicio para reducir la variabilidad; si se encontró
progresión, dos exámenes confiables fueron realizados dentro del mes para
confirmar el deterioro del CV, y sólo si los tres exámenes confirmaban el
deterioro, se consideraba que el daño progresó. Adicionalmente, este estudio
utilizó dos métodos diferentes para evaluar la progresión de la pérdida del
CV, entre los cuales el acuerdo fue bueno, para reducir la variabilidad.
Una segunda limitación concierne la inclusión de ambos ojos en el análisis.
Como se ha mencionado previamente, una correlación entre ojos en la
progresión del daño del CV en ojos glaucomatosos puede limitar estos resul-
tados.
Otra cuestión importante a considerar es que el estudio fue conducido en
una población blanca con GPAA en fase temprana. Los pacientes con enfer-
medades cardiovasculares no fueron excluidos, y más pacientes con estos

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problemas estuvieron en el grupo de brinzolamida-timolol, aunque la dife-


rencia entre los grupos no fue estadísticamente significativa.
Es importante considerar también que los tamaños de muestra del punto
final a los cinco años pueden haber enmascarado el efecto de la brinzol-
amida-timolol en la circulación ocular.
Se recomienda por lo tanto cautela al extender estos resultados a otras
poblaciones. Estos resultados deben confirmarse en muestras de punto final
más grandes antes de extraer conclusiones definitivas.
Si los beneficios sobre la hemodinamia ocular con la terapia con IAC se
prueban en estudios exhaustivos multi-centro, sus beneficios pueden hacerse
extensivos a otras poblaciones de pacientes. Por ejemplo, fuera de las pobla-
ciones con glaucoma, otros estudios piloto han reportado que el tratamiento
con IAC puede reducir la pérdida e la función visual en la maculopatía rela-
cionada con la edad58 y la hipertensión idiopática intracraneal.59
Es importante investigar la posible influencia vascular de los medicamentos
sistémicos y tópicos utilizados para tratar a los pacientes con GAA además
de sus efectos hipotensivos. Entre las varias clases de medicamentos, los IACs
han sido reconocidos por el Grupo de Consenso 2 de la Asociación Mundial
de Glaucoma como la única clase que actualmente ha demostrado aumentar
la circulación ocular independientemente de la reducción de la PIO.2
Aunque estos estudios han arrojado resultados prometedores y emociona-
ntes sugiriendo un rol protector de la dorzolamida 2% en combinación con
timolol 0.5% en la progresión del daño glaucomatoso del campo visual, sólo
estudios clínicos posteriores más grandes, aleatorizados y multi-centro que
incluyan diferentes tipos de glaucoma y distintas razas pueden establecer si el
flujo sanguíneo retrobulbar mejorado puede prevenir el inicio y/o progresión
del daño glaucomatoso.

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Considerations in Glaucoma def inch sp_Opmaak 1 27-04-12 13:22 Pagina 2

Consideraciones vasculares

Consideraciones vasculares en el glaucoma: Current Perspective


en el glaucoma:
Perspectiva actual
Alon Harris

Alon Harris

Fabian Lerner, Vital Costa,


Antonio Martinez y Brent Siesky
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Kugler Publications, Amsterdam, The Netherlands


9 789062 992287