Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
TEMA 9.- REACCIONES DE CONJUGACIÓN: Biotransformaciones de fase II: conjugaciones. Ejemplos. Glutation-
S-transferasa y formación de mercaptúricos. Rutas de degradación: Degradación de fenoles, fungicidas y herbicidas en plantas.
2º. -El xenobiótico debe ser activado y entonces reacciona con un aceptor endógeno:
La influencia de la dieta sobre la actividad de estos sitemas enzimáticos es importante. Los animales hervíboros ingieren
una mayor variedad de XBs que los carnívoros. En estos últimos la actividad de enzimas transformadoras es menor, ya que parte de
los XBs han sido transformados previamente por los animales ingeridos. También influye el hábitat, por ejemplo, en peces la
capacidad transformadora es menor que en aves y mamíferos.
BA-9(2010-11)-2
Fenil-glucurónido
UDP-GA es el dador del grupo glucurónico, a los
xenobióticos con grupos polares (-OH, -NH2), en una reacción catalizada por glucuronil-transferasas (GT). De forma semejante al
Cit P-450, las GT son una familia de isoenzimas inducibles. Las reacciones usualmente tienen lugar sobre un grupo -OH, (por
ejemplo, el benceno se oxida epoxi, despues a fenol y este se conjuga), y también pueden implicar a grupos NH2 (N-glucurónidos)
entre otros grupos (ver tabla). Esta reacción de conjugación se produce sobre los insectecidas carbamatos y organofosforados.
Fenil-glucurónido
Los glucurónidos se excretan en orina y bilis, y si recirculan en el circuito enterohepático, pueden ser hidrolizados por B-
glucuronidasas, al igual que puede ocurrir en la vejiga urinaria.
Hígado Vejiga
glucurónidasa
Conjugación con sulfato: Es una reacción muy común de conjugación tanto de xenobióticos como de compuestos
endógenos (hormonas tiroideas, esteroideas y proteínas.)
El sulfato necesita estar activado para participar en estas reacciones. El sulfato se convierte en APS (adenosina-5'-fosfosulfato) y a
continuación se sigue activando con ATP hasta PAPS (3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato) que dona el sulfato.
BA-9(2010-11)-3
Las enzimas que catalizan el traspaso del sulfato desde el PAPS, dador activado, hasta los sustratos son las
sulfotransferasas (=sulfokinasa). También presentan variación isoenzimática , pero no son inducibles.
Se forman ésteres de sulfato con alcoholes y aminas (ver tabla). El fenol puede seguir esta vía de conjugación y los
insecticidas carbamatos. Los conjugados de sulfato se eliminan por la orina y por la bilis .La sulfatación se da en paralelo con la
glucuronidación, predominando la primera a bajas dosis y la segunda para dosis masa altas.
La presencia de ácidos mercaptúricos en la orina es un índice de la exposición a sustancias que rinden dichos compuestos.
Este tipo de test puede ser usado en la industria para sondear la exposición de trabajadores a compuestos con riesgo de toxicidad.
Algunos mecanismos de resistencia a tóxicos se asocian con incrementos de la GS transferasa.
Conjugación con acetato: Las N-acetil transferasas (NAT) catalizan la acetilación de aminas aromáticas y heterocíclicas ( carnes a
la brasa, tabaco, contaminantes, fármacos). Esta reacción suele ayudar a detoxicar estas sustancias cancinógenas.
La acetilación puede ayudar a la detoxicación (isoniacida, sulfamidas) o producir derivados con mayor actividad biológica
(Amonafide, 2-aminofluoreno).
N-acetilación de aminas y O-acetilación de hidroxi-aminas, son dos tipos de reacciones muy frecuentes en el metabolismo de las
aminas aromáticas. Existen dos tipos de isoenzimas, NAT 1 y NAT 2, con variaciones polimórficas.
Existe cierta selectividad por los sustratos para la NAT 1 y la
NAT 2, aunque hay sustratos, 2-amino-fluoreno, que son
metabolizados por ambas. Las variantes alélicas de esta
actividad en los diferentes organismos hacen variar la
importancia de la acetilación como mecanismo
detoxificador:
acetiladores lentos
acetiladores rápidos.
en el hígado con la formación de N-hidroxil derivados, aunque estén previamente conjugadas con la formación de glucurónidos. En
un ambiente ácido (orina) el grupo glucurónico que actúa como un buen filtrante puede hidrolizarse, lo que significa que la
inactivación es revertida, consiguiendo la sustancia ejercer su efecto carcinogénico, en este caso en la vejiga.
La sulfatación a veces también conduce a compuestos inestables. Por ejemplo, para derivados de alcoholes bencílicos se producen
conjugados inestables que a veces se descomponen en iones. Los
iones altamente electrofílicos (nitrenio, carbonio) pueden reaccionar
facilmente con DNA, RNA y proteinas, lo que puede inducir a
muerte celular o formación de tumores.
Finalmente, la conjugación con glutation puede dar especies
reactivas por dos vias: la activación de mercaptúricos y algunos
conjugación con glutation que derivan en activos: i.e., cuando
están presentes dos grupos reactivos, donde ambos pueden
reaccionar con el S de la CYS del glutation; entre otros los
haloalcanos, dihaloalcanos, * haloalquenos, quinonas. Por ejemplo
la glutationización de 1,2-diBr-etano, que puede llegar a la
producción de un metabolito altamente reactivo con DNA y
proteínas. El 1,2-diBr-etano es ampliamente usado como insecticida, fungicida y aditivo de aceites. Se le conocen algunos
efectos tóxicos: mutagenicidad, carcinogenicidad. (Se consideró en el tema 6, reacciones de faseII).
DEGRADACIONES MAS FRECUENTES DE HERBICIDAS *
Degradación de 2,4-D
Degradación de 2,4,5-T