SÍNDROME DE 
BECKWITH-WIEDEMANN 

 
El SBW es la entidad genética de sobrecrecimiento más común, está  causado por una variedad 
de  alteraciones  genéticas  y/o  epigenéticas  que  suelen  afectar  la  regulación  de  los  genes 
impresos en 11p15.5.       

Cristina García Padrón, Anabel Gil Santana, Judith Sugeidy Cornejo Torres, María 
Milagrosa García Quintana, Laura Almeida Haroun, Patricia Fernández Ramírez, 
María Alcántara Castellano y Marta Helena Domínguez. 

 
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RESUMEN: 
El  ​síndrome  de  Beckwith-Wiedemann  (SBW)  es  una  enfermedad  en  que  hay  problemas 
del  crecimiento  que  pueden  afectar  varias  partes  del  cuerpo.  Tiene  una  prevalencia 
aproximada de 1:10.000 nacidos vivos​[1] . 
​  

Los  bebés  y  los  niños  son  mayores  de  lo  normal  por lo general hasta los 8 años, cuando el 
crecimiento se torna más lento, lo que resulta en una altura promedio en los adultos. 
Los  síntomas  incluyen  crecimiento  asimétrico  (hemihiperplasia)  que  generalmente  se 
vuelve  menos  aparente  con  el  tiempo,  onfalocele  u  otro  defecto  de  la  pared  abdominal  al 
nacer,  bajo  nivel  de  azúcar  en  la  sangre  (​hipoglucemia​)  en  la  infancia,  una  lengua 
anormalmente  grande  (macroglosia),  ​órganos  abdominales  anormalmente  grandes, 
pliegues  o  hoyos  en  la  piel  cerca  de  las  orejas,  y  anomalías  renales,  ​(Figura  1)​.Los  niños 
afectados  tienen  un  mayor  riesgo  de  desarrollar  ​tumores​,  en  particular  el  tumor de Wilms 
(nefroblastoma),  y  el  hepatoblastoma​[2,  3,  4]​,mientras  que  en  la  población  general  el  riesgo 
de  cáncer  en  menores  de  14  años  es  de  aproximadamente  1:15.000  niños,  en  el  SBW  el 
riesgo  tumoral  global  es  de  3  -  5%​[5]​.  Hay  pacientes  afectados  con  un  solo  síntoma  o  con 
varios de ellos.  

 
​  
Figura 1:​ Criterios utilizados en el diagnóstico del SBW según Eliot y cols. [6]

Alrededor  del  20%  de  los  casos  de  SBW  son  causados  por  la  disomía  uniparental  (UPD), 
donde  las  personas  tienen  dos  copias  activas  de  los  genes  que  se  heredan  del  padre  y 
ninguna  copia  activa  de  los  genes  que  se  heredan  de  la  madre.  Con  menos  frecuencia,  el 
síndrome  de  Beckwith-Wiedemann  que  es  causado  por  ​mutaciones  en  el  gen  ​CDKN1C  ​o 
por un ​cromosoma 11 anormal​.  
Se  recomienda  realizar  exámenes  de  ​detección  del  tumor  de  Wilms y del hepatoblastoma. 
El  tratamiento  incluye  medicamentos  para  la  hipoglucemia,  cirugía  para  la  reparación  de 
onfalocele y macroglosia, así como otros tratamientos necesarios, como terapia del habla.  
Entre  los  factores  de  riesgo  encontramos  mayor  frecuencia  en  gemelos  monocigóticos 
(2,5%),  y  es  más  frecuente  en  gemelos  monocoriales  diamniótico.  Predominan  en  el  sexo 
femenino  y  en  gemelos,  en  los  que  uno  de  ellos  presentan  un  fenotipo  de  la  entidad  y  el 
otro  presenta  uno  normal  o  parcial.  Debido  a  que  el  primer  caso  de  esta  enfermedad  fue 
concebido  a  través  de  técnicas  de  reproducción  asistida,  se  han  asociado  estas  técnicas  a 
un  mayor  riesgo  en  el  uso  de  las  mismas  y  la  presencia  de  defectos  de  impronta 
genómica.​[7] 
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En  el  desarrollo  embrionario  temprano,  el  mecanismo  epigenético  puede  alterar  los 
patrones  de  metilación,  después  de  la  implantación  del  blastocito  hasta  el  final  del 
desarrollo  del  embrión,  cuando  se  añaden  marcas  de  metilación  del  ADN  en  aquellas 
regiones  susceptibles  de  regulación.  Independientemente,  aquellos  individuos  con 
problemas  de  fertilidad  presentan  una  mayor  frecuencia  de  trastornos  de  impresión  y  es 
por ello que se han sugerido estas técnicas como factor de riesgo. ​[7] 

DISCUSIÓN: 
SBW en la mayoría de los casos es causado por anormalidades en la regulación de la 
impresión g​ enómica​ que involucra g​ enes​ localizados en ​el ​cromosoma​ 11​, en la región 
cromosómica 11p15​ .​ Los g
[5]​ ​
​ enes responsables de BSW l​ ocalizados en esta región 
incluyen​ CDKN1C, KCNQ1​ , H19, IGF2 y KCNQ1OT1.​ La impresión genómica se refiere a 
[5]​

tener algunos genes que están activos (expresados) sólo cuando se heredan del padre y 
otros que están activos sólo cuando se heredan de la madre. En la ​Figura 2 s​ e puede 
observar la distribución y regulación de la región​[5]​.  

 
Figura  2:  Orientación,  expresión  y  ubicación  de  la  región  11p15  implicados  en  la  fisiopatología  del 
SBW.  En  ​azul  se  muestran  los  genes  de  expresión  paterna,  en  ​rojo  los  de  materna  y  gris  para  los 
genes  silenciados.  La  región  11p15.5  puede  dividirse  en  dos  dominios  funcionales  cuya  impronta 
depende  de  dos  regiones  reguladoras  de  la  impronta  (ICR1  e  ICR2).  La  metilación  del  ICR1  en  el 
cromosoma  paterno  es  responsable  de  la  impronta  recíproca  en  IGF2  y  H19,  es  decir,  de  la 
expresión  de  IGF2  desde  el  alelo  paterno  y  de  H19  desde  el  materno.  En  SBW  la  ganancia  de 
metilación  de  ICR2  en  el  cromosoma  materno  es  responsable  de  la  impronta  del  dominio 
centromérico.  En  el cromosoma paterno, la ausencia de metilación en ICR2 conlleva la expresión de 
KCNQ1OT1,  que  reprime  a  KCNQ1  y  CDN1C.  En el cromosoma materno, KCNQ1OT1 está reprimido 
por  la  metilación  de  ICR2  y,  por  tanto, KCNQ1 y CDKN1C pueden expresarse.  En SBW, la pérdida de 
metilación materna en ICR2 conlleva a la activación de KCNQ1OT1 y el silenciamiento de CDKN1C​[5]​.  
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Se  han  descrito  diferentes  mecanismos  tanto  epigenéticos  como  genéticos  que,  pueden 
afectar  al  dominio  de  11p15.5  y  que  lleva a la aparición de SBW.  Además, existe una cierta 
correlación  genotipo-fenotipo  en  el SBW, que también está asociada con ciertas subformas 
moleculares, el fenotipo puede ser diferente al de otras. Incluso, un estudio molecular de la 
región  11p15  permite  caracterizar  el  mecanismo  genético,  siendo  la  ​Methylation-Specific 
Multiplex  Ligation-Dependent  Probe  Amplification  (MS-MLPA),  que  es  la  técnica  de  elección 
que permite identificar alteraciones genéticas y epigenéticas asociadas con el SBW.  
 Como ya hemos comentado, la región cromosómica impresa relevante en BWS es 11p15.5, 
que  consta  de  dos  dominios  de  impresión,  IGF2  /  H19  y  CDKN1C  /  KCNQ1OT1.  BWS  tiene 
cinco  alteraciones  epigenéticas  y  genéticas  causales  conocidas:  pérdida  de  metilación 
(LOM)  en  KvDMR1,  ganancia  de  metilación  (GOM)  en  H19DMR,  disomía  paterna 
uniparental,  mutaciones  de  CDKN1C  y  reordenamientos  cromosómicos.  Se conoce que los 
defectos  de  metilación  opuestos,  GOM  y  LOM, en H19DMR causan trastornos clínicamente 
opuestos:  BWS  y  síndrome  de  Silver-Russell,  respectivamente.  En  adición,  un  estudio 
reciente  descubrió  que  la  pérdida  de función o la ganancia de función de CDKN1C también 
causa  trastornos  clínicamente  opuestos,  BWS  e  IMAGe  (restricción  de  crecimiento 
intrauterino,  displasia  metafisaria,  hipoplasia suprarrenal congénita y anomalías genitales), 
respectivamente.  Además,  varios  estudios  clínicos  han  sugerido  una  relación  entre  la 
tecnología  de  reproducción  asistida  (TAR),  como  indicamos  en  la  introducción,  y  el  riesgo 
de  trastornos  de  impronta,  junto  con  la  existencia  de  factores  de acción trans que regulan 
múltiples regiones metiladas diferencialmente impresas.​[8] 
Por  otro  lado,  hay  que  tener  en  cuenta  que  existen  otras  entidades  de  sobrecrecimiento, 
que  incluyen:  Síndrome  de  Weaver  (gen  EZH2),  Síndrome  de  Simpson-Golabi-Behmel  (gen 
Xq26),  Síndrome  de  Sotos  (genes NSD1, NFIX),  Síndrome de Periman (gen DIS3L2 (2q37.2)), 
Síndrome  de  Costello  (gen  HRAS  (11p15.5))  y  Síndrome  de  Maroteaux-Lamy  gen  (ARSB 
(5q14)), por lo tanto es importante realizar un correcto diagnóstico diferencial. 

CONCLUSIÓN: 
El SBW está provocado por el exceso de los genes que se localizan en la region ICR2 y 
déficit de los de ICR1 del cromosoma 11. Estas alteraciones pueden deberse a mutaciones 
en el cromosoma, tales como duplicaciones o deleciones, pero también a factores 
epigenéticos, como el mecanismo de metilación de estas secuencias, lo que afecta a su 
expresión, haciendo que un individuo con un genotipo normal desarrolle el síndrome. 
Este caso demuestra que nuestro fenotipo no está controlado exclusivamente por la 
información genética contenida en nuestros cromosomas, sino que una gran parte está 
determinada por factores externos. Este fenómeno se conoce como epigenética, e incluye 
un gran número de mecanismos que todavía no se han descubierto del todo. Por ahora, 
sabemos que el principal mecanismo de actuación de la epigenética es mediante la 
metilación de los genes. De esta forma se puede controlar el grado de condensación de los 
mismos, y por tanto, su expresión. 
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La decisión de qué genes metilar es un proceso muy controlado y que no se hace al azar, 
como podemos ver en el caso del SBW. Hay genes que deben metilarse específicamente en 
el cromosoma materno o en el paterno (improntación génica), y cualquier alteración en 
este delicado equilibrio puede provocar trastornos como el que hemos estudiado. En el 
caso concreto del SBW, la pérdida de metilación en ICR2 del cromosoma materno provoca 
la sobreexpresión de KCNQ1OT1 y de CDKN1C. 

REFERENCIAS
1. Mussa,  A.,  Russo,  S.,  De  Crescenzo,  A.,  Freschi,  A.,  Calzari,  L., Maitz, S., ... & Tarani, L. 
(2016).  (Epi)  genotype–phenotype  correlations  in  Beckwith–Wiedemann  syndrome. 
European Journal of Human Genetics​, ​24​(2), 183. 
2. Genetics Home reference. US National Library of Medicine. [Online].; 2015 [cited 2019
Marzo 1. Available from:
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/beckwith-wiedemann-syndrome#sourcesforpage​. 
3. Shuman,  C.,  Beckwith,  J.  B.,  &  Weksberg,  R. (2016). Beckwith-Wiedemann syndrome. 
In G
​ eneReviews®[Internet]​. University of Washington, Seattle.  
4. Kalish,  J.  M.,  Doros,  L.,  Helman,  L.  J.,  Hennekam,  R.  C.,  Kuiper,  R.  P., Maas, S. M., ... & 
Rednam,  S.  (2017).  Surveillance  recommendations  for  children  with  overgrowth 
syndromes  and  predisposition to Wilms tumors and hepatoblastoma. ​Clinical Cancer 
Research​, ​23​(13), e115-e122. 
5. de  Nanclares,  G.  P.  (2015)  ENFERMEDADES  DE  IMPRONTA  Guías  de  buena  práctica 
clínica (67-91). 
6. Eva  Buller  Viqueira,  Rosalía  Ureba  Rubio,  Juana  Cabello  Pulido.Rev  Clin  Med  Fam 
vol.7  no.1  Albacete  feb.  2014.  Síndrome  de  Beckwith-Wiedemann.  Available  from: 
http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1699-695X2014000100012
7. Cammarata - Scalisia F, ​Avendañoa, Stockb,Calleac, Sparagod, Ricciod.Arch Argent
Pediatr 2018;116(5):368-373. ​Síndrome de Beckwith-Wiedemann.  Aspectos clínicos y 
etiopatogénicos  de  una  entidad  ejemplo  de  impronta  genómica.  Available  from: 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30204990rof​.  
8. Hidenobu  Soejima  &  Ken  Higashimoto.  Journal  of  Human  Genetics  volume58, 
pages402–409  (2013).Epigenetic  and  genetic  alterations  of  the  imprinting  disorder 
Beckwith–Wiedemann  syndrome  and  related  disorders.  Available  from: 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23719190