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Síntesis de ácidos grasos

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Rasyslami.jpg
Síntesis de Novo de Ácidos Grasos

Procedencia de los ácidos grasos

- Dieta
- Degradación de TAGs del tejido adiposo
- Síntesis de novo

Los seres humanos adultos tiene poca necesidad de


síntesis de novo de ácidos grasos
la ingestión de la dieta aporta las grasas y lípidos necesarios.

Su síntesis es fundamental
durante el desarrollo embrionario
en las glándulas mamarias durante la lactancia
cuando hay superávit de energía (guardarlo como TAG)
Tejidos que pueden sintetizar Ac. Grasos

Tejido adiposo

HÍGADO

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Yellow_adipose_tissue_in_paraffi
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gray1224.png n_section_-_lipids_washed_out.jpg
Los ácidos grasos se sintetizan y se degradan
por vías diferentes y en lugares diferentes

La degradación de ácidos grasos


en la matriz mitocondrial
1) Activación
2) Oxidación
3) Hidratación
4) Oxidación
5) Tiólisis

La síntesis de ácidos grasos


en el citoplasma
1) Activación
2) Condensación
3) Reducción
4) Deshidratación
5) Reducción

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Saturated_Fatty_Acid_Synthesis.png

http://en.wikipedia.org/wiki/File:LCHAD_deficiency.jpg
La síntesis de ácidos grasos consiste en la repetición
de una seria de reacciones de

 Activación

 Elongación
Condensación
Reducción
Deshidratación
La síntesis de ácidos grasos
Reducción
en el citoplasma
1) Activación
2) Condensación
3) Reducción Terminación
4) Deshidratación
5) Reducción

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Saturated_Fatty_Acid_Synthesis.png
La formación de malonil-coenzima A
es la etapa limitante en la síntesis de ácidos grasos

ATP

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:ACAC_mechanism.png

 Enzima Acetil CoA carboxilasa


Contiene Biotina como grupo prostético

Pasos:
• Formación del intermediario de carboxibiotina a expensas de ATP
• Transferencia del CO2 desde el intermediario al acetil-CoA para formar malonil CoA
Recuerden… mecanismo similar
en la Gluconeogénesis…

Piruvato
carboxilasa

Fosfoenolpiruvato
carboxilasa

La biotina
sirve como un
transportador
del CO2 activado
ΔGo’=-20 kJ/mol
Los intermediarios en la síntesis de los ácidos grasos están unidos a una
proteína portadora de acilo (ACP) y no a CoA

Grupo prostético
fosfopanteteína

Proteína portadora de acilo Coenzima A


http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Act_acp.png

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Saturated_Fatty_Acid_Synthesis.png
Condensación
Reducción
 Elongación Deshidratación
Reducción

 secuencia repetida de 4 reacciones


 llevada a cabo por el Complejo de la
Acido Graso Sintasa
 hasta la obtención del palmitato (C16)
Complejo de la Acido Graso Sintasa
 7 sitios activos diferentes
 síntesis del ácido graso a partir de los
precursores unidos covalentemente por enlace
tioéster al grupo sulfidrilo (-SH)
 de una fosfopanteína de la unidad ACP
 de la cisteína de la KS = β-cetoacil-ACP sintasa
Lehninger-Biochemistry 4ta.
Edición 2005

Enzima Sigla en inglés


Proteína transportadora de acilo ACP
Acetil-CoA-ACP transferasa AT
β-cetoacil-ACP sintasa KS
Malonil-CoA-ACP transferasa MT
β-cetoacil-ACP reductasa KR

β-hidroxiacil-ACP deshidratada HD
Enoil-ACP reductasa ER
La Acetil-CoA-ACP transferasa (AT)
 mueve una unidad de acetilo desde el coenzima A hasta la proteína portadora
de acilos (ACP)

luego la β-cetoacil-ACP sintasa (KS) acepta la unidad de acetilo (enlace


tioéster con el –SH de una Cys de dicha proteína

Lehninger-Biochemistry 4ta.
Edición 2005
La Malonil CoA-ACP transferasa (MT)
 mueve una unidad de malonil desde el coenzima A hasta la proteína
portadora de acilos (ACP)

Se une al grupo SH del cofactor fosfopantetaína de la ACP

Lehninger-Biochemistry 4ta.
Edición 2005
1 - Reacción de condensación por la
β-cetoacil ACP sintasa (KS)

Grupo malonilo

Grupo acetilo
(primer grupo del
ácido graso naciente) KS Acido graso
sintasa
Condensación

Se forma
Acetoacetil-ACP

KS

En la reacción de condensación se forma una unidad de 4C


a partir de una unidad de 2C y otra de 3C, liberándose CO2
2 - Reacción de reducción utilizando NADPH por la
β-cetoacil ACP reductasa (KR)

KR

Reducción

Se reduce a
D-3-hidroxibutiril-ACP

KR
3 - Reacción de deshidratación por la
β-hidroxi acil ACP deshidratasa

HD
Deshidratación

Se deshidrata a
Crotonil-ACP

HD
4 - Reacción de reducción con NADPH por la
Enoil ACP reductasa (ER)

ER

Reducción
Reducción

Se reduce
a Butiril-ACP
Grupo acilo saturado
Alargado en 2 carbonos

ER

FIN DE LA PRIMERA RONDA DE ELONGACIÓN


Translocación del ácido graso en crecimiento
al la β-cetoacil-ACP sintasa (KS)

La Acetil-transacetilasa (AT)

Es menos específica que la


Malonil CoA-ACP transferasa (MT)

¿Por qué será?


Butiril-ACP Siempre toma el
Malonil-CoA

SEGUNDA RONDA DE ELONGACIÓN

Luego de transferido el grupo Butirilo


de la ACP a la β-cetoacil ACP sintasa (KS)

ocurre una nueva condensación, esta vez entre


el butiril con otro Malonil-CoA Lehninger-Biochemistry 4ta.
Edición 2005
En posteriores ciclos se van añadiendo grupos de dos
átomos de carbono hasta llegar al C16-β-cetoacil-ACP.

tioesterasa
Reacción Global de la Síntesis de Palmitato (C16)

Acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH +20+ →


palmitato + 7 CO2 = 14 NADP+ + 8CoA + 6H2O

La síntesis de malonil-CoA empleados en la reacción anterior:

7 Acetil-CoA + 7 CO2 +7 ATP → 7 malonil-CoA + 7ADP + 7Pi + 14H+

8 Acetil-CoA + 14NADPH + 7H+ + 7ATP

Palmitato + 14NADP+ + 8 CoA + 6H2O + 7ADP + 7Pi


Asuntos a resolver durante la síntesis de ácidos grasos

 La biosíntesis de ácidos grasos tiene lugar en el citoplasma

 Pero el Acetil-CoA se produce y encuentra en la Mitocondria

¿ Cómo llega el Acetil-CoA al citoplasma ?

 La biosíntesis de AG requiere mucho NADPH


¿ De dónde se obtiene ?
El citrato es el transportador de Acetil-CoA

Luber Stryer Bioquímica. Séptima Edición 2012


Origen del NADPH utilizado en la síntesis de ácidos grasos

 Se genera un NADPH por cada Acetil-CoA transferido desde la


mitocondria al citosol

 El resto del NADPH proviene de la vía de las pentosas fosfato


Estructura de la Sintasa de ácidos grasos de E.coli

Lehninger-Biochemistry 4ta.
Edición 2005
La estructura de la sintasa se ha conservado a lo largo de la
evolución

Lehninger-Biochemistry 4ta.
Edición 2005
Cuando una célula tiene más que suficiente combustible metabólico
el exceso lo convierte en ácidos grasos
que almacenará como triacil gliceroles

Citrato
Insulina desencadena
Citrato
activación
liasa
La Acetil CoA carboxilasa
Acetil-CoA •se inhibe por Palmitato, el
producto final de la síntesis
de ácidos grasos
Acetil CoA Glucagón/ Epinefrina
carboxilasa desencadena •ejemplo de retroalimentación
Fosforilación/inactivación negativa

Malonil-CoA • se activa alostéricamente


por Citrato

Existe además, otro nivel de


regulación que es hormonal

Palmitoil-CoA
Malonil-CoA
 Los ácidos grasos de mayor
Insaturación
número de carbonos se sintetizan
Elongación
en el Retículo Endoplásmico (en
menor grado en la membrana
externa mitocondrial), a partir
Elongación
Insaturación del Palmitato por adición de
acetilos a través de un sistema
enzimático de Elongación de
Acidos Grasos .
Insaturación
Sólo en
plantas  Los ácidos grasos insaturados
se producen a partir de Palmítato
Insaturación Insaturación o Esteárico, introduciendo dobles
enlaces por la acción oxidativa de
Acido Graso Acil CoA Saturasa
Elongación

 No podemos sintetizar todos


Insaturación los ácidos grasos (Linoleico) lo
debemos adicionar con la dieta
Comparación entre la síntesis y
la degradación de ácidos grasos
Además de sintetizar ácidos grasos…
¿Qué otra cosa podemos hacer con el Acetil CoA?

Cuando el Acetil CoA no se oxida por el Ciclo de Krebs


(ejemplo en situación de ayuno)
En las mitocondrias hepáticas se transforma
en CUERPOS CETONICOS
Exhalado en la
Acetona respiración

Acetoacetato

Se exportan desde el
hígado y utilizan como
fuente de energía por
otros tejidos.
D-β- hidroxibutirato
Situación
de ayuno

Que ocurre en
el hígado

Los cuerpos
cetónicos
se exportan
como fuente
de energía
al corazón, músculo,
riñones y cerebro

La Glucosa se
Se derivan
exporta como
intermediarios
combustible al
de Krebs a la
cerebro y otros
síntesis de
tejidos
glucosa
En estos órganos, los cuerpos cetónicos pueden transformarse en
Acetil-CoA para su incorporación en el Ciclo de Krebs.

Entran al Ciclo de Krebs


para su oxidación
¿Cómo se transportan los ácidos grasos libres?

Estructura cristalina de la
Sero Albúmina Humana (HAS)
unida a seis moléculas de ácido
palmítico
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:ALB_structure.png

 Cada molécula de albúmina se combinan aproximadamente 3 moléculas


de ácido graso

 Pero pueden llegar a transportar hasta 30 si la necesidad es extrema