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Respuesta inmune

inespecífica

Profesor Miguel Marcos Martín


mmarcos@usal.es
@drmiguel99
Caso clínico

Caso clínico

Varón de 48 años de edad que presenta una neumonía de una semana


de evolución con fiebre alta (hasta 40 ºC), dolor torácico, tos y
expectoración purulenta. En los análisis realizado se observa la presencia
de 16000 leucocitos/µL (rango normal 4500-10800), proteína C reactiva
de 24 mg/dL (rango normal 0-0,5), resto del hemograma y del ionograma
básico normal. En la radiografía de tórax realizada se observa derrame
pleural izquierdo. Se extrae un líquido levemente turbio mediante
toracocentesis con las siguientes características: proteínas 5 g/dL, LDH
350 UI/L, pH 7,27 y 109 células/mL.
Caso clínico
Respuesta inmune y su patología

-  Respuesta inmune inespecífica

-  Respuesta inmune específica

-  Patología de la respuesta inmune inespecífica

-  Patología de la respuesta inmune específica


Respuesta inmune inespecífica

Contenidos
-  Aspectos generales del sistema inmune

-  Respuesta inmune inespecífica

-  Citotoxicidad mediada por células NK

-  Fagocitosis

-  Inflamación: fenómenos tisulares y manifestaciones


Aspectos generales del sistema inmune

El sistema inmune comprende un conjunto de mecanismos


inespecíficos y específicos que tienden a mantener la integridad
estructural y funcional del individuo frente a la agresión por
microorganismos, traumatismos, factores medioambientales u
otras causas

-  Respuesta inmune inespecífica o inmunidad innata

-  Respuesta inmune específica o inmunidad adquirida


Aspectos generales del sistema inmune

Sistema
inmune

Respuesta inmune Respuesta inmune


inespecífica específica

Citotoxicidad Fagocitosis Inflamación


mediada por
células NK

Estereotipada e independiente del agente agresor


Aspectos generales del sistema inmune

Sistema
inmune

Respuesta inmune Respuesta inmune


inespecífica específica

Mediada por Mediada por


linfocitos B linfocitos T
Respuesta inmune específica

-  Presentación del antígeno a linfocitos T y linfocitos B

-  Reconocimiento del antígeno por linfocitos T y linfocitos B con


receptores específicos

-  Activación linfoide

-  Proliferación de un clon de linfocitos específicos

-  Mecanismos efectores

-  Memoria inmunológica
Aspectos generales del sistema inmune

Sistema
inmune

Respuesta inmune Respuesta inmune


inespecífica específica

Unidad ubicua e interrelacionada


Respuesta inmune inespecífica

-  Aspectos generales del sistema inmune

-  Respuesta inmune inespecífica

-  Citotoxicidad mediada por células NK

-  Fagocitosis

-  Inflamación: fenómenos tisulares y manifestaciones


Citotoxicidad mediada por células NK

Sistema
inmune

Respuesta inmune Respuesta inmune


inespecífica específica

Citotoxicidad Fagocitosis Inflamación


mediada por
células NK
Citotoxicidad mediada por células NK

Molécula de clase I del


sistema HLA
KAR KIR
Killer cell
Killer activation
inmunoglobulin-like
receptor
receptor

Célula NK
Citotoxicidad mediada por células NK
Condiciones normales

Moléculas
de estrés Molécula de clase I del
sistema HLA
KAR KIR

Célula NK
Citotoxicidad mediada por células NK
Infección viral o
transformación tumoral

Moléculas
de estrés Molécula de clase I del
sistema HLA
KAR KIR

Célula NK
Citotoxicidad mediada por células NK
Infección viral o
transformación tumoral

Molécula de clase I del


sistema HLA
KAR KIR

Célula NK
Citotoxicidad mediada por células NK
Lisis Infección viral o
osmótica transformación tumoral

Agua
Apoptosis

Molécula de clase I del


sistema HLA
KAR KIR

Célula NK
Citotoxicidad mediada por células NK

-  Respuesta inmune antitumoral y antivírica

-  Mecanismos: liberación de granzimas y perforinas

-  Apoptosis

-  Lisis osmótica

-  Interrelación con otras formas de respuesta inmune


Fagocitosis

Sistema
inmune

Respuesta inmune Respuesta inmune


inespecífica específica

Citotoxicidad Fagocitosis Inflamación


mediada por
células NK
Fagocitosis

-  Proceso mediante el cual una célula ingiere partículas o


microorganismos para destruirlas en su interior

-  Intervienen:

-  Monocitos y macrófagos

-  Leucocitos polinucleares
Fagocitosis

Receptores extracelulares de Receptores de


reconocimiento de patrones tipo Toll (TLR)

Célula del sistema


monocito macrófago
Fagocitosis
Patrones moleculares
Microorganismos Restos celulares
asociados a daño
(PAMP) (DAMP)
(Damage associated
Patrones moleculares molecular patterns)
asociados a patógenos Receptores extracelulares de
(Pathogen-associated reconocimiento de patrones
molecular patterns)

Célula del sistema


monocito macrófago
Fagocitosis
Microorganismos Restos celulares
(PAMP) (DAMP)

Opsonización Receptores extracelulares de


C3b / IgG reconocimiento de patrones

Lesión NF-κB
tisular Síntesis
mediadores
Fagolisosoma inflamatorios
Presentación - Lisozima
- RLO (TNF-α)
antigénica

Célula del sistema


monocito macrófago
Fagocitosis

-  Receptores de reconocimiento de patrones y opsonización

-  Formación de fagolisosoma

-  Desencadena:

-  Lesión tisular

-  Presentación de antígenos (respuesta inmune adquirida)

-  Inducción de respuesta inflamatoria


Inflamación

Sistema
inmune

Respuesta inmune Respuesta inmune


inespecífica específica

Citotoxicidad Fagocitosis Inflamación


mediada por
células NK
Inflamación

-  Fenómenos tisulares locales: foco inflamatorio

-  Manifestaciones locales

-  Manifestaciones sistémicas: reacción de fase aguda

-  Evolución de la inflamación

La inflamación no es
inocua: “precio a pagar”
Inflamación

-  Fenómenos tisulares locales: foco inflamatorio

-  Manifestaciones locales

-  Manifestaciones sistémicas: reacción de fase aguda

-  Evolución de la inflamación
Fenómenos tisulares
Microorganismos Restos celulares
(PAMP) (DAMP)

Receptores de reconocimiento de
patrones extracelulares

Receptores de reconocimiento de
patrones citoplasmáticos

Lesión NF-κB Inflamasoma


tisular Síntesis
mediadores
inflamatorios
(TNF-α)

Célula del sistema


monocito macrófago
Inflamasoma

-  Receptores de reconocimiento de patrones intracelulares:


receptores tipo NOD (NLR)

INFLAMASOMA

NLR Caspasa-1

ASC
Inflamasoma

-  Receptores de reconocimiento de patrones intracelulares:


receptores tipo NOD (NLR)

INFLAMASOMA
PAMP
DAMP

NLR Caspasa-1

ASC

Pro- IL-1β IL-1β


Fenómenos tisulares
Microorganismos Restos celulares
(PAMP) (DAMP)

Receptores de reconocimiento de
patrones extracelulares

Receptores de reconocimiento de
patrones citoplasmáticos

Lesión NF-κB Inflamasoma


tisular Síntesis
mediadores
inflamatorios
(IL-1, TNF-α)

Célula del sistema


monocito macrófago
Fenómenos tisulares locales

Inducción de la
inflamación

Liberación de mediadores
Daño tisular
inflamatorios

Vasodilatación y
disfunción endotelial
Fenómenos tisulares locales

Mediadores de la inflamación

NF-κB
RLO
Inflamasoma

Macrófago
Fenómenos tisulares locales
Polinuclear neutrófilo en reposo

Activación leucocitaria
Quimiotaxis
Unión lábil
Rodamiento Unión firme
Polinuclear neutrófilo activado

Endotelio

Secreción de quimiocinas Expresión de moléculas de adhesión

Mediadores de la inflamación

NF-κB
RLO
Inflamasoma

Macrófago
Fenómenos tisulares locales
Polinuclear neutrófilo en reposo
Polinuclear neutrófilo en reposo

Activación leucocitaria Alteración potencial


Quimiotaxis anticoagulante endotelial
Unión lábil
Rodamiento Unión firme
Polinuclear neutrófilo activado
Extravasación de plasma
y leucocitos

Endotelio

Secreción de quimiocinas Expresión de moléculas de adhesión Aumento de la permeabilidad vascular

Mediadores de la inflamación
Exudado inflamatorio

NF-κB
RLO
Inflamasoma

Macrófago
Fenómenos tisulares locales
Polinuclear neutrófilo en reposo

Activación leucocitaria Alteración potencial


Quimiotaxis anticoagulante endotelial
Unión lábil
Rodamiento Unión firme
Polinuclear neutrófilo activado
Extravasación de plasma
y leucocitos

Endotelio

Secreción de quimiocinas Expresión de moléculas de adhesión Aumento de la permeabilidad vascular

X Mediadores de la inflamación
X Exudado inflamatorio

NF-κB
RLO
X X
X
Inflamasoma
X
LESIÓN TISULAR Y DAÑO CELULAR
Macrófago
Fenómenos tisulares locales

Inducción de la
inflamación

Eliminación del Liberación de mediadores


antígeno Daño tisular
inflamatorios

Reclutamiento celular Vasodilatación y


y exudado inflamatorio disfunción endotelial
Fenómenos tisulares locales

Inducción de la
inflamación

Mecanismos
reguladores de la
inflamación
Eliminación del Liberación de mediadores
antígeno Daño tisular
inflamatorios

Mediadores anti-inflamatorios
- IL-10, IL-4
- GlucocorticoidesVasodilatación y
Reclutamiento celular
y exudado inflamatorio disfunción endotelial
Mediadores químicos de la inflamación

-  Aminas vasoactivas

-  Factor activador de plaquetas (PAF)

-  Mediadores regulados por el NF-κB

-  Sistemas de proteasas plasmáticas


Mediadores químicos de la inflamación

-  Aminas vasoactivas

Histamina

-  Factor activador de plaquetas (PAF)


Mediadores químicos de la inflamación

Mediadores regulados por el NF-κB

-  Citocinas proinflamatorias: IL-1β, IL-6, TNF-α

Principales responsables de la disfunción endotelial y de


la reacción de fase aguda

-  Eicosanoides:
Ácido araquidónico

-  Prostaglandinas
Lipooxigenasa
Ciclooxigenasa
-  Tromboxano A2
AINE Leucotrienos

-  Leucotrienos
Prostaglandinas Tromboxano A2
Mediadores químicos de la inflamación

Mediadores regulados por el NF-κB

-  Citocinas proinflamatorias

-  Eicosanoides

-  Quimiocinas

-  Óxido nítrico

-  Factores estimulantes de colonias granulocíticas y monocíticas


Mediadores químicos de la inflamación

Sistemas de proteasas plasmáticas

-  Sistema del complemento


Mediadores químicos de la inflamación
Mediadores químicos de la inflamación

Sistemas de proteasas plasmáticas

- Sistema del complemento

- Activación del sistema de la coagulación

- Sistema de las cininas: bradicinina


Mediadores químicos de la inflamación

Sistemas de proteasas plasmáticas

-  Sistema del complemento

Liberación histamina, opsonización, quimiotaxis y lisis celular

-  Activación del sistema de la coagulación

Disfunción endotelial y liberación de factor tisular

-  Sistema de las cininas

Bradicinina: función vasodilatadora


Inflamación

-  Fenómenos tisulares locales: foco inflamatorio

-  Manifestaciones locales

-  Manifestaciones sistémicas: reacción de fase aguda

-  Evolución de la inflamación
Manifestaciones locales

Signos clásicos

-  Dolor

-  Tumor

-  Calor y rubor

-  Insuficiencia funcional

Functio laesa
Exudado

-  Fenómeno inflamatorio local

-  Drenar al exterior

-  Tipos

Seroso: pocas proteínas

Fibrinoso: fibrinógeno (más espeso)

Purulento (pus): polinucleares neutrófilos

Absceso: colección de pus en un tejido o cavidad


Exudado - Trasudado

-  Trasudado: acumulación de líquido en el espacio intersticial o


en las cavidades serosas como consecuencia de un
desequilibrio de las presiones hidrostática y oncótica

-  Exudado: acumulación de líquido por aumento permeabilidad


Exudado - Trasudado

Análisis de las características del


líquido

Exudado Trasudado
Concentración proteínas Alta (> 3 g/dL) Baja (< 3 g/dL)
Concentración de proteínas > 0,5 < 0,5
líquido / suero
Concentración de LDH Alta ( > 200 UI/L) Baja (<200 UI/L)
Concentración LDH líquido / > 0,6 < 0,6
suero
Células Abundantes leucocitos Escasas células
(>106 células/mL)
pH Bajo (< 7,3) Alto (>7,3)
Aspecto Turbio Claro
Manifestaciones sistémicas: reacción de
fase aguda

Manifestaciones clínicas

-  Anorexia

-  Pérdida de peso

-  Fiebre

Alteraciones biológicas
Manifestaciones sistémicas: fiebre

-  Fiebre: elevación de la temperatura corporal normal debido a


un reajuste del sistema termorregulador

-  Hipertermia: elevación de la temperatura por alteración del


sistema termorregulador

-  Ritmo circadiano normal

-  Tª normal: hasta 37 ºC (axilar)

Febrícula: 37 ºC - 37,8 ºC

Fiebre > 37,8 ºC


Manifestaciones sistémicas: fiebre

Centro
Centro
36 ºC
termorregulador
termorregulador

Termogénesis Termólisis

-­‐  Vasoconstricción  cutánea   -­‐  Vasodilatación  cutánea  


-­‐  Calor  endógeno  (contracción   -­‐  Sudación  
           muscular,  metabolismo)   -­‐  Ven:lación  pulmonar  

Temperatura
corporal

36 ºC
Manifestaciones sistémicas: fiebre

IL-1, TNF-α PGE2 Centro


Centro
36 ºC
40
termorregulador
termorregulador

éTermogénesis Termólisis

-­‐  Vasoconstricción  cutánea   -­‐  Vasodilatación  cutánea  


-­‐  Calor  endógeno  (contracción   -­‐  Sudación  
           muscular,  metabolismo)   -­‐  Ven:lación  pulmonar  

é Temperatura
corporal
Fase de inicio
36 ºC
40
Manifestaciones sistémicas: fiebre

IL-1, TNF-α PGE2 Centro


37 ºC
40
termorregulador

éTermogénesis é Termólisis

-­‐  Vasoconstricción  cutánea   -­‐  Vasodilatación  cutánea  


-­‐  Calor  endógeno  (contracción   -­‐  Sudación  
           muscular,  metabolismo)   -­‐  Ven:lación  pulmonar  

é Temperatura
corporal

36 ºC
40 Fase de estado
Manifestaciones sistémicas: fiebre

X
IL-1, TNF-α PGE2 Centro
36 ºC
40
termorregulador

éTermogénesis é é Termólisis

-­‐  Vasoconstricción  cutánea   -­‐  Vasodilatación  cutánea  


-­‐  Calor  endógeno  (contracción   -­‐  Sudación  
           muscular,  metabolismo)   -­‐  Ven:lación  pulmonar  

é Temperatura
corporal
Fase de crisis
36 ºC
40
Manifestaciones sistémicas: fiebre

X
IL-1, TNF-α Centro
Centro
36 ºC
termorregulador
termorregulador

Termogénesis Termólisis

-­‐  Vasoconstricción  cutánea   -­‐  Vasodilatación  cutánea  


-­‐  Calor  endógeno  (contracción   -­‐  Sudación  
           muscular,  metabolismo)   -­‐  Ven:lación  pulmonar  

Temperatura
corporal

36 ºC
Manifestaciones sistémicas: fiebre

-  Episodios febriles

Fase de inicio: frialdad y escalofríos

Fase de estado: taquicardia, sudación, taquipnea.


Convulsiones y síndrome confusional

Fase de crisis: sudación intensa

-  Ritmo circadiano

-  Fiebre continua, intermitente y en agujas


Fiebre continua

Curva térmica
40,5

40

39,5

39

38,5

38

37,5

37

36,5

36

35,5
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Día 1 Día 2 Día 3 Día 4
Fiebre intermitente

Curva térmica
40,5

40

39,5

39

38,5

38

37,5

37

36,5

36

35,5
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Día 1 Día 2 Día 3 Día 4
Fiebre en agujas

Curva térmica
40,5

40

39,5

39

38,5

38

37,5

37

36,5

36

35,5
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Día 1 Día 2 Día 3 Día 4
Inflamación: alteraciones biológicas

-  Anemia inflamatoria

-  Leucocitosis con neutrofilia y desviación izquierda

-  Trombocitosis

-  Reactantes de fase aguda

Proteínas plasmáticas cuyos niveles sufren modificaciones


durante la reacción inflamatoria

Reactantes de fase aguda positivos y negativos


Reactantes de fase aguda

Positivos

-  Proteína C reactiva

-  Precursor de la proteína amiloide A (SAA)

-  Haptoglobina

-  Ceruloplasmina

-  Fibrinógeno

-  Ferritina

-  Proteínas del complemento


Reactantes de fase aguda

Negativos

-  Albúmina

-  Transferrina
Reactantes de fase aguda

Alb α1 α2 β γ Alb α1 α2 β γ
Proteinograma normal Inflamación aguda
Inflamación: alteraciones biológicas

Incremento velocidad de sedimentación globular (VSG) :


sedimento celular en un tubo de sangre en posición vertical
(mm/hora)

5 mm/1 hora
15 mm/1 hora
Inflamación: alteraciones biológicas

Incremento velocidad de sedimentación globular (mm/hora):


sedimento celular en un tubo de sangre en posición vertical

Tubo de Westergren
Evolución de la inflamación

-  Fenómenos tisulares locales: foco inflamatorio

-  Manifestaciones locales

-  Manifestaciones sistémicas: reacción de fase aguda

-  Evolución de la inflamación
Evolución de la inflamación

El sistema inmune comprende un conjunto de mecanismos


inespecíficos y específicos que tienden a mantener la integridad
estructural y funcional del individuo frente a la agresión por
microorganismos, traumatismos, factores medioambientales u
otras causas
Evolución de la inflamación

Resolución del proceso inflamatorio

-  Curación total

-  Fibrosis

Insuficiencia funcional, estenosis, etc.

Cronificación

Exposición continua al antígeno

Incapacidad para la curación


Puntos clave

-  En la respuesta inmune inespecífica (inmunidad innata) se


incluyen las barreras naturales del organismo, la citotoxicidad
mediada por células NK, la fagocitosis de microorganismos u
otras partículas, que corre a cargo de los fagocitos (monocitos,
macrófagos y leucocitos polinucleares), y la inflamación

-  La respuesta inmune específica frente a una sustancia


extraña concreta (antígeno) puede estar mediada por linfocitos
T o por linfocitos B
Puntos clave

-  Las células NK actúan sobre células tumorales o infectadas por


virus provocando lisis osmótica o muerte celular

-  La fagocitosis contribuye a eliminar microorganismos, participa


en la presentación de antígenos, induce lesión tisular y
respuesta inflamatoria

-  En la inflamación se distinguen fenómenos tisulares locales en


el foco inflamatorio (daño tisular) y sistémicos (reacción de fase
aguda). En ella participan diversos mediadores inflamatorios
(citocinas proinflamatorias, eicosanoides, quimiocinas,
histamina)
Puntos clave

-  Los fenómenos tisulares locales de la inflamación consisten en


vasodilatación y disfunción endotelial, que provoca
reclutamiento de leucocitos, aumento del potencial trombótico
de la sangre e incremento de la permeabilidad vascular
(exudado inflamatorio y extravasación de leucocitos)

-  Las manifestaciones locales de la inflamación son dolor, tumor,


calor, rubor e insuficiencia funcional

-  El exudado inflamatorio presenta una elevada concentración de


proteínas y células y un pH bajo, en comparación con el
trasudado
Puntos clave

-  Las manifestaciones de la reacción de fase aguda son anorexia,


pérdida de peso y fiebre (determinada por la activación de la
termogénesis a través del centro termorregulador)

-  Las alteraciones biológicas de la fiebre incluyen anemia,


leucocitosis y elevación de reactantes de fase aguda (como la
proteína C reactiva)

-  La inflamación puede resolverse completamente, determinar


fibrosis de un órgano o cronificarse