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TÓPICOS EN GASTROENTEROLOGÍA CLÍNICA


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AUTOR EDITOR
Pedro Luis Imbeth Acosta
Médico.
Especialista en Gastroenterología – Hepatología – Endoscopia digestiva
diagnóstica, intervencionista y terapéutica.
Especialista en ultrasonografía endoscópica diagnóstica, intervencionista y
terapéutica.
Especialista en Medicina Interna
Administrador de los servicios de la salud
Especialista en gestión de la calidad y auditoria en salud.
COAUTORES
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Harold Alberto García Muñoz


Médico Internista, Egresado Universidad del Sinú, Cartagena

Yohana Patricia Patiño Jiménez


Médico Internista, Egresado Universidad del Sinú, Cartagena

Óscar Mauricio Rueda Blanco


Residente III año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Cristian José Gómez Vega


Residente III año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Fabio Esteban Pérez Benavides


Residente III año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Félix Manuel Villadiego Herrera


Residente III año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Gustavo Adolfo Buelvas Piñeres


Residente III año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Alberto José Leyva Paternina


Residente II año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Wilson Fernando Chávez Gómez


Residente II año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Jorge Adrián Bermúdez Montero


Residente II año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Jair Martínez Villarreal


Residente II año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Guillermo Andrés Puche Nieves


Residente II año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Luis Enrique Giraldo Peniche


Residente II año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena
Agradecimientos

A mi familia Kathe, Diego y Pedro por la motivación, paciencia y comprensión al


compartir nuestro tiempo, con el trabajo y la academia.

Reconocimiento

Al doctor Alonso Cortina (profesor y maestro).


A los residentes de medicina interna de la universidad del Sinú – Cartagena.
Que en su conjunto, han contribuido a plasmar esta obra.

Pedro Luis Imbeth Acosta


INDICE

1. TRANSTORNOS DEL ESOFAGICOS 1

1.1 ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFÁGICO 1

1.1.1 Definición 2

1.1.2 Epidemiologia 2

1.1.3 Historia natural de la enfermedad 4

1.1.4 Factores de riesgo 4

1.1.5 Patogénesis 7

1.1.6 Manifestaciones Clínicas 9

1.1.7 Diagnóstico 10

1.1.8 Indicaciones de Esofagogastroduodenoscopia 11

1.1.9 Hallazgos endoscópicos 12

1.1.10 Clasificación de los Ángeles 13

1.1.11 Clasificación de Savary-Miller 13

1.1.12 Monitorización del pH esofágico ambulatorio 14

1.1.12.1 Indicaciones de PH-metría esofágica ambulatoria

(28-30). 15

1.1.13 Otros métodos diagnósticos 16

1.1.14 Tratamiento 17

1.1.15 Cambios en el estilo de vida 18


1.1.16 Tratamiento farmacológico 18

2. TRANSTORNOS ESTOMAGO 27

2.1. DISPEPSIA 27

2.1.1. Definición y Clasificación 28

2.1.2. Clasificación y causas 32

2.1.3. Epidemiologia 34

2.1.4. Factores de riesgo 35

2.1.5. Etiopatogenia 36

2.1.6. Aproximación diagnostica 38

2.1.7. Tratamiento 43

2.2. HELIOBACTER PYLOR 57

2.2.1. Microbiología 58

2.2.2. Epidemiologia 59

2.2.3. Fisiopatología 61

2.2.4. Factores bacterianos 61

2.2.5. Diagnóstico de Helicobacter pylori 64

2.2.6. Histología 68

2.2.7. Confirmacion de Erradicación 72

2.3. CANCER GASTRICO 90

2.3.1. Epidemiologia 91

2.3.2. Incidencia y prevalencia 92

2.3.3. Edad y género 92

2.3.4. Distribución geográfica 92

2.3.5. Factores de riesgo 92


2.3.6. Cáncer gástrico familiar 94

2.3.7. Condiciones precancerosas 96

2.3.8. Cuadro clínico 98

2.3.9. Diagnostico 100

3. TRANSTORNOS HEPATICOS Y VIAS BILIARES 112

3.1. EVALUACION DE LA FUNCION HEPATICA ANORMAL 112

3.1.1. Test relacionados con la integridad del hepatocito 113

3.1.2. Test relacionados con la función excretora 115

3.1.3. Test Relacionados Con La Función Sintética Del Hígado 118

3.1.4. Evaluación inicial 120

3.1.5. Test para detectar Fibrosis Hepática 124

3.2. HEPATITIS A 130

3.2.1. Virología 130

3.2.2. Patogénesis de la lesión hepática 131

3.2.3. Patogénesis de la lesión hepática 131

3.2.4. Manifestaciones Clínicas 131

3.2.5. Hepatitis A Fulminante 132

3.2.6. Diagnóstico 133

3.2.7. Tratamiento 134

3.3. HEPATITIS B 138

3.3.1. Epidemiología 138

3.3.2. Virología 139

3.3.3. Replicación viral 139

3.3.4. Patógenesis 140


3.3.5. Historia Natural 140

3.3.6. Clínica y características patológicas 140

3.3.7. Diagnóstico 142

3.3.8. Tratamiento 144

3.4. HEPATITIS C 153

3.4.1. Generalidades 153

3.4.2. Epidemiología 155

3.4.3. Perfiles de transmisión del VHC(7) 156

3.4.4. Fisiopatología 159

3.4.5. Patogénesis 161

3.4.6. Patología 162

3.4.7. Hepatitis aguda 163

3.4.8. Hepatitis C Crónica 164

3.4.9. Manifestaciones clínicas 165

3.4.10. Factores correlacionados con persistencia 167

3.4.11. Hepatitis C crónica 168

3.4.12. Herramientas diagnósticas, de evaluación de la severidad

de la enfermedad y monitoria 172

3.4.13. Ensayos serológicos. 173

3.4.14. Test de Ácido Nucleico para HCV. 174

3.4.15. Cuantificación HCV-ARN: 175

3.4.16. Genotipificacion HCV. 176

3.4.17. Ensayo TruGene Secuencia Directa. 177

3.4.18. Implicaciones para el diagnóstico y tratamiento 178


3.4.19. Evaluación de la severidad de la enfermedad hepática.

181

3.4.20. Genética del hospedero. 181

3.4.21. Tratamiento 182

3.4.22. Contraindicaciones a la terapia 183

3.5. HEPATITIS D 199

3.5.1. Epidemiología. 199

3.5.2. Virología 199

3.5.3. Patogénesis 200

3.5.4. Diagnóstico 201

3.5.5. Tratamiento 204

3.6. HEPATITIS E 210

3.6.1. Virología 210

3.6.2. Epidemiología 210

3.6.3. Patogénesis 211

3.6.4. Manifestaciones Clínica 212

3.6.5. Tratamiento 213

3.7. HEPATITIS AUTOINMUNE 217

3.7.1. Epidemiología 217

3.7.2. Patofiología 218

3.7.3. Manifestaciones clínicas 218

3.7.4. Laboratorio 219

3.7.5. Histología 220

3.7.6. Diagnóstico 221


3.7.7. Puntaje Diagnóstico 222

3.7.8. Clasificación 224

3.7.9. Tratamiento 225

3.8. ESTEATOSIS HEPÁTICA 233

3.8.1. Definición 234

3.8.2. Epidemiología 237

3.8.3. Patogénesis 238

3.8.4. Historia Natural. 239

3.8.5. Diagnóstico y estratificación 241

3.8.6. Medidas farmacológicas. 244

3.9. CIRROSIS HEPATICA 250

3.9.1. Etiología 252

3.9.2. Patogénesis 254

3.9.3. Historia Natural 256

3.9.4. Cuadro Clínico 257

3.9.5. Diagnóstico 260

3.9.6. Pronóstico 263

3.9.7. Tratamiento 265

3.9.8. Los medicamentos 266

3.9.9. Complicaciones. 274

3.9.10. Enfoque clínico 275

3.10. COLECISTITIS AGUDA 283

3.10.1. Patofisiología 283

3.10.2. Clasificaciones 284


3.10.3. Etiología 286

3.10.4. Manifestaciones Clínica 288

3.10.5. Imágenes diagnósticas 289

3.10.6. Tratamiento 293

3.10.7. Pronóstico 296

3.11. COLANGITIS AGUDA 302

3.11.1. Definición 302

3.11.2. Patofisiología 302

3.11.3. Crecimiento Bacteriano 303

3.11.4. Etiología 303

3.11.5. Manifestaciones Clínicas 305

3.11.6. Pruebas de Laboratorio 305

3.11.7. Clasificación de la Severidad de la Colangitis Aguda 308

3.11.8. Tratamiento 310

3.11.9. Pronóstico 314

4. TRANSTORNOS PANCREATICOS 318

4.1. PANCREATITIS 318

4.1.1. Definición 319

4.1.2. Patofisiología 320

4.1.3. Predicción de la severidad de la pancreatitis aguda 324

4.1.4. Manifestaciones Clínicas 327

4.1.5. Pruebas de Laboratorio 328

4.1.6. Marcadores de laboratorio de la severidad 332

4.1.7. Imágenes Diagnósticas 334


4.1.8. Pancreatitis necrotizante infectada. 339

4.1.9. Tratamiento 340

4.1.10. Nutrición 345

4.1.11. Analgesia 346

4.1.12. Rol de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica

(CPRE) 347

4.1.13. La quimioprevención de pancreatitis post-CPRE 348

4.1.14. Rol de la cirugía. (44, 45) 349

4.1.15. Complicaciones 350

4.1.16. Pancreatitis Autoinmune 351

4.1.16.1. Definición 352

4.1.16.2. Epidemiologia 352

4.1.16.3. Tipos de pancreatitis autoinmune 353

4.1.16.4. Manifestaciones clínicas 354

4.1.16.5. Afección de otros órganos 355

4.1.16.6. Hallazgos histológicos 357

4.1.16.7. Datos serológicos 360

4.1.16.8. Tratamiento 361

4.1.17. Pancreatitis Cronica 363

4.1.17.1. Pancreatitis Crónica Obstructiva 366

4.1.17.2. La Pancreatitis Autoinmune tipo 1 367

4.1.17.3. Pancreatitis crónica idiopática tipo 2 367

4.1.17.4. Epidemiología Pancreatitis crónica idiopática tipo 2 367

4.1.17.5. Factores de riesgo 368


4.1.17.6. La obstrucción ductal 370

4.1.17.7. Patogénesis 371

4.1.17.8. Manifestaciones Clínicas 372

5. TRASTORNOS DEL INTESTINO DELGADO 394

5.1. HEMORRAGIA DEL INTESTINO DELGADO 394

5.1.1. Definición: (6) 395

5.1.2. Prevalencia y Etiología: 396

5.1.3. 5.1.3. Enfoque Diagnostico Y Manejo Inicial 398

5.1.4. Conclusión 402

6. TRANSTORNOS DEL INTESTINO DELGADO 406

6.1. ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 406

6.1.1. Colitis Ulcerativa 407

6.1.1.1. Epidemiología. 407

6.1.1.2. Etiología y Patofisiología. 408

6.1.1.3. Susceptibilidad genética y antecedentes familiares.408

6.1.1.4. Factores Ambientales 409

6.1.1.5. Inmunidad 410

6.1.1.6. Patología 410

6.1.1.7. Cuadro Clínico 411

6.1.1.8. Hallazgo de Laboratorio 412

6.1.1.9. Diagnóstico 413

6.1.1.10. Determinación de la Severidad 414

6.1.1.11. Crisis Grave o Severa 416

6.1.1.12. Crisis Leve y Moderado. 420


6.1.1.13. Mantenimiento después de una crisis grave. 421

6.1.1.14. Mantenimiento de una crisis leve y moderada 422

6.1.2. Enfermedad de Crohn 423

6.1.2.1. Epidemiología 423

6.1.2.2. Etiología y Patofisiología 424

6.1.2.3. Susceptibilidad Genética y antecedentes familiares.424

6.1.2.4. Factores Ambientales 425

6.1.2.5. Patología 426

6.1.2.6. Manifestaciones Clínicas 426

6.1.2.7. Diagnóstico 427

6.1.2.8. Tratamiento 429

6.1.2.9. Pronóstico 434

6.1.3. Colitis Colagenosa y Linfocítica: Colitis Microscópica 435

6.1.3.1. Epidemiología 435

6.1.3.2. Etiología 436

6.1.3.3. Clínica y hallazgos de laboratorio 436

6.1.3.4. Tratamiento 437

6.2. SINDROME DE INTESTINO IRRITABLE 453

6.2.1. Historia natural 453

6.2.2. Patofisiología 454

6.2.3. Obesidad 455

6.2.4. Diagnóstico 456

6.2.5. Criterios de diagnóstico 459

6.2.6. Tratamiento 462


6.3. PATOLOGÍA ANORECTAL 468

6.3.1. Anatomía 468

6.3.2. Examen clínico del ano y recto: 472

6.3.3. Fisura anal 475

6.3.4. Abscesos y fistulas 478

6.3.5. Hemorroides 485

6.3.5.1. Principios de la enfermedad 485

6.3.5.2. Características clínicas 487

6.3.5.3. Tratamiento 491

6.3.5.4. Prevención primaria 495

6.4. CÁNCER COLORECTAL 499

6.4.1. Epidemiologia 500

6.4.2. Etiología 501

6.4.3. Quimioprevención. 510

6.4.4. Biología 511

6.4.5. Cambios Bioquímicos 515

6.4.6. Cancer familiar colorectal 516

6.4.7. Patología 518

6.4.8. Historia Natural Y Estadios 519

6.4.9. Pronóstico 521

6.4.10. Características Clínicas 522

6.4.11. Diagnóstico Y Tamizaje 523

6.4.12. Estrategia de Diagnóstico del Cáncer Colon Hereditario

524
6.4.13. Tratamiento 537

6.4.14. Tratamiento Endoscópico 539


7. TRANSTORNOS DEL COLON Y RECTO 548

7.1. HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ALTA 548

7.1.1. Estratificación del Riesgo 552

7.1.2. Tiempo de Endoscopia 556

7.1.3. Manejo de la hemorragia digestiva superior 557

7.1.4. Terapia Farmacológica 559

7.1.5. Otros tratamientos farmacológicos 560

7.1.6. Terapia Endoscópica 561

7.1.7. Hemorragia Aguda Por Varices Esofagicas 564

7.1.7.1. Manejo general 565

7.1.7.2. Restauración de volumen: 565

7.2. HEMORRAGIA DE VÍAS DIGESTIVAS BAJAS 574

7.3. DIARREA AGUDA 578

7.3.1. Epidemiologia 579

7.3.2. Factores de riesgo 580

7.3.3. Patogenia 580

7.3.4. Diarrea secretora inducida por enterotoxinas 582

7.3.5. La diarrea inducida por citotoxina 583

7.3.6. La diarrea invasiva 583

7.3.7. La intoxicación alimentaria bacteriana 583

7.3.8. Las toxinas estafilocócica y B. Cereus 584

7.3.9. Etiología 585


7.3.10. Las causas de la diarrea viral 592

7.3.11. Las causas de la diarrea protozoarios 593

7.3.12. La diarrea del viajero 593

7.3.13. Exploraciones complementarias en urgencias 594

7.3.14. Endoscopia y Tomografía Computarizada de abdomen 595

7.3.15. Tratamiento 596

7.3.16. Condiciones asociadas 601

7.4. ENFOQUE DEL PACIENTE CON DIARREA CRÓNICA 607

7.4.1. Definición 607

7.4.2. Epidemiologia 608

7.4.3. Fisiopatología y mecanismos de la diarrea 608

7.4.4. Clasificación y enfoque diagnostico 611

7.4.5. Historia clínica 612

7.4.6. Otras claves para el diagnóstico 615

7.4.7. Examen físico 616

7.4.8. Exámenes de laboratorio 617

7.4.9. Diarrea en paciente inmunocomprometido 619

7.5. DIARREA EN EL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO 623

7.5.1. Diarrea asociada al virus de la inmunodeficiencia adquirida

humana. 624

7.5.2. Diarrea infecciosa en pacientes inmunocomprometidos 626

7.5.3. Infecciones parasitarias 626

7.5.4. Infecciones bacterianas. 631

7.5.5. Infecciones virales. 636


7.5.6. Infecciones de hongos 638

7.6. TRASTORNOS GASTROINTESTINALES FUNCIONALES 644

7.6.1. Conceptos de enfermedad gastrointestinal, trastornos

gastrointestinales funcionales y en la motilidad 645

7.6.2. Historia de Criterios de Roma para el diagnóstico de los TFGI y de

la Fundación de Roma 647

7.6.3. Definición 652

7.7. MALABSORCION 684

7.7.1. Malabsorción generalizada 684

7.7.2. Procesos normales de absorción 685

7.7.3. La malabsorción específica 688

7.7.4. La investigación de la malabsorción 690

7.7.5. Examen físico 691

7.7.6. Las investigaciones específicas 691

7.7.7. Biopsia duodenal endoscópica 692

7.7.8. Radiología del intestino delgado 694

7.7.9. Las pruebas funcionales 694

7.7.10. Las causas de la mala absorción generalizada 697

7.7.11. Tratamiento. 704

7.7.12. Principios dietéticos adicionales 711

7.7.13. Intolerancia a la lactosa 713

7.7.14. Intolerancia a la fructosa 714

7.7.15. La insuficiencia pancreática 717


7.8. OBESIDAD 724

7.8.1. Definición 725

7.8.2. Factores Que Influyen 727

7.8.3. Fisiopatología 730

7.8.4. Genética Y Obesidad 735

7.8.5. Consecuencias De La Obesidad 737

7.8.6. Estigma De La Obesidad 748

7.8.7. Manejo 748

7.8.8. Objetivos Del Tratamiento 749

7.8.9. Tratamiento Inicial 750

7.8.10. Dieta 750

7.8.11. Ejercicio 751

7.8.12. Modificación Del Comportamiento 751

7.8.13. Tratamiento Posterior 752

7.8.14. Terapia Farmacologica 752

7.8.15. Mecanismo General De La Pérdida De Peso 757

7.8.16. Otros Procedimientos 764

7.8.17. Complicaciones de la Cirugia Bariatrica 765

7.8.18. Complicaciones Asociadas A La Banda Gastrica 767

7.8.19. Complicaciones Asociadas Al Sleeve Gastrico 769

7.8.20. Complicaciones De La Derivación Biliopancreatica 770

7.8.21. Complicaciones Nutricionales En General 770

7.9. PARASITOSIS INTESTINAL 782

7.9.1. Helmintos Intestinales 783


7.9.2. Nematodos 783

7.9.3. Cestodos 794

7.9.4. Trematodos 798

7.9.5. Protozooarios Intestinales 801

7.10 . INGESTIÓN DE CÁUSTICOS 817

8. RECOMENDACIONES NUTRICIONALES PARA EL PACIENTE CON

ENFERMEDAD ÁCIDO PEPTICA 847

8.1. RECOMENDACIONES NUTRICIONALES PARA EL PACIENTE CON

SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE 849


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PRÓLOGO
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La Gastroenterología Clínica es una rama de la Medicina Interna que estudia y


trata las enfermedades del Sistema Digestivo. Al igual que las demás
especialidades, médicas su desarrollo ha sido impulsado por los adelantos de la
Ciencia, la Tecnología y la Innovación [C +T+ I]. En efecto, ya son muy distantes
los años en que la única opción para los estudios no invasivos, o mínimamente
invasivos, del aparato digestivo se limitaban a los estudios radiológicos simples o
contrastados con sulfato de bario. De este respecto, el ya ancestral coprológico y
el menos añejo coproscópico, también merecen mención.
Posteriormente aparecieron las endoscopias digestivas, específicamente
esofagoscopia y rectoscopia que se hacían con aparatos rígidos, de metal, los
cuales, gracias a la I+D, fueron reemplazados por instrumentos endoscópicos
flexibles denominados respectivamente esofagogastroduodenoscopio y
colonoscopio con los cuales aquellos procedimientos diagnósticos cuasi
terebrantes, precedidos por igual categoría de miedo. Pasaron a ocupar los
anaqueles de los museos de la Medicina, salvo contadísimas excepciones en que
puedan eventualmente utilizarse.
Sin embargo, quedaba una zona imposible de explorar con los dos endoscopios
flexibles disponibles hasta al momento; la comprendida entre la segunda porción
del duodeno y la válvula ileocecal. Entonces, gracias a la I&D, surgen la Cápsula
Endoscópica y el Enteroscopio con lo cual desaparecen las zonas vedadas en la
exploración diagnóstica y, como corresponda según el caso, la acción terapéutica.
He aquí el punto en que el Dr. Pedro Imbeth Acosta se convierte en un innovador
de la Gastroenterología Endoscópica en Cartagena y el Caribe Colombiano.
Conocí al Dr. Pedro Imbeth durante sus estudios de especialización en Medicina
Interna de la Universidad del Sinú, Seccional Cartagena. Fue destacado
estudiante, proactivo y sin arredro cuando toma decisiones encaminadas al
desarrollo de su profesión médica y el beneficio de sus discentes. Merece mención
especial como destacado Residente de Medicina Interna durante su entrenamiento
para optar el título de Especialista de Medicina Interna, escalón que le facilitó su
ingreso como Fellow a Gastroenterología en el Hospital Militar Central de Bogotá.
Este libro es producto de otra de las quijotescas ideas del Dr. Imbeth. En efecto,
con los médicos Residentes de la especialización Medicina Interna de UNISINÚ
CARTAGENA, que con él realizan la rotación de Gastroenterología, se propuso
escribir un libro de Gastroenterología dirigido a médicos y estudiantes de pre y
posgrado de Medicina, y del cual los mismos Residentes, sus alumnos, son
coautores. Cabe mencionar que en este primer esfuerzo, no se han incluido
algunos aspectos relacionados con la microbiota, como tampoco lo relacionado
con las funciones endocrinas y neuroendocrinas del aparato digestivo, ni su
participación en procesos autoinmunes o autoinflamatorios. ¡Seguro estoy que
serán temas abordados en una segunda edición!
Como profesor que fui del Dr. Pedro Imbeth, me siento honrado al haberme
escogido para hacer la revisión pre impresión del libro y este prólogo.

ALONSO CORTINA GUTIÉRREZ


Internista- Reumatólogo
Jefe Departamento de Medicina Interna
Universidad del Sinú, Seccional Cartagena
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PREFACIO
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El Objeto de libro es presentar diversos temas seleccionados de padecimientos


digestivos y hepáticos, para que sirva de gran ayuda a todo el personal en salud;
basado en experiencias de consultas, brindando aportar un aprendizaje continuo,
con altos niveles de calidad.

El espíritu del texto es que sea un libro de consulta, con un formato sencillo, de
manejo fácil, actualizado, bien documentado, donde se encuentren rápidamente
los temas de interés en un momento dado. Por lo que se decidió publicar los
temas más relevantes en Gastroenterología, evitando descripciones extensas y
disertaciones innecesarias, buscando la síntesis y los objetivos prácticos, sirviendo
como instrumento en la práctica clínica y con la mayor evidencia científica.
El libro está dirigido especialmente a estudiantes de medicina, médicos generales,
residentes, Medico Internistas, Gastroenterólogos y todo el personal de salud que
necesite abordar las patologías digestivas de mayor relevancia.

Autor
Pedro Luis Imbeth Ac
TOPICOS EN GASTROENTEROLOGIA CLINICA
AUTOR EDITOR
Pedro Luis Imbeth Acosta
Médico Internista, Egresado Universidad del Sinú, Cartagena
Especialista en Gastroenterología, Egresado Universidad militar nueva granada-
Hospital Militar central, Bogotá
COAUTORES
Harold Alberto García Muñoz
Médico Internista, Egresado Universidad del Sinú, Cartagena

Yohana Patricia Patiño Jiménez


Médico Internista, Egresado Universidad del Sinú, Cartagena

Oscar Mauricio Rueda Blanco


Residente III año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Cristian José Gómez Vega


Residente III año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Fabio Esteban Pérez Benavides


Residente III año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Félix Manuel Villadiego Herrera


Residente III año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Gustavo Adolfo Buelvas Piñeres


Residente III año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Alberto José Leyva Paternina


Residente II año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Wilson Fernando Chávez Gómez


Residente II año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Jorge Adrián Bermúdez Montero


Residente II año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Jair Martínez Villarreal


Residente II año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Guillermo Andres Puche Nieves


Residente II año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena

Luis Enrique Giraldo Peniche


Residente II año medicina Interna, Universidad del Sinú, Cartagena
1. TRASTORNOS ESOFAGICOS

1.1 ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFÁGICO

ABREVIATURAS

ERGE: Enfermedad de reflujo gastroesofágico


RGE: Reflujo gastroesofágico
IMC: Índice de masa corporal
IBP: Inhibidores de la bomba de protones
EEI: Esfínter esofágico inferior

Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es sin duda una de las patologías

más comunes encontradas por los clínicos en especial los gastroenterólogos, a

pesar del tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP), algunos

pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) siguen teniendo

síntomas de reflujo o evidencia endoscópica de esofagitis. Aproximadamente entre

el 10 al 40 % de los pacientes con (ERGE) no logran responder sintomáticamente,

ya sea parcialmente o completamente, a una dosis estándar (IBP). (1-2)


2

1.1.1. Definición

Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) se define según el consenso

internacional de Montreal como una condición que se desarrolla cuando el reflujo

del contenido del estómago pasa el cardias hacia el esófago, causando síntomas y

/ o complicaciones molestas.(3) El término molestias es la traducción de la palabra

inglesa troublesome, que fue incluida en la definición porque describe

satisfactoriamente el punto de vista del paciente, admite una buena traducción en

la mayoría de idiomas y tiene en cuenta que los síntomas repercuten en los

pacientes de manera variable. En esta definición se incluye a pacientes que

desarrollan esofagitis y/o complicaciones, como a aquellos que no han

desarrollado lesiones pero que manifiestan los síntomas que deterioran su calidad

de vida; y todo ello con independencia de la naturaleza del material refluido (acido,

débilmente acido, alcalino o gaseoso). (1-5)

ERGE se clasifica con base en la apariencia de la mucosa esofágica en

endoscopia digestiva alta en las siguientes: (1,5).

● Esofagitis erosiva se caracteriza por pausas endoscópicamente visibles en la

mucosa esofágica distal con o sin síntomas molestos de la ERGE.

● La enfermedad por reflujo o reflujo con endoscopia negativa, enfermedad no

erosiva se caracteriza por la presencia de síntomas molestos de la ERGE sin

lesión de la mucosa esofágica visible

La ERGE es una enfermedad generalmente benigna, se asocia con una

morbilidad considerable y complicaciones, tales como ulceración esofágica (5%),

estenosis péptica (4 a 20%), esófago de Barret (8 a 20%) y adenocarcinoma. Las

2
3

personas con ERGE tienen una peor calidad de vida que la población general y

este deterioro repercute en el ámbito social, laboral y psicológico de los pacientes

afectados, sobre todo cuando los síntomas son graves u ocurren por la noche e

interfieren el sueño. (4-5).

1.1.2. Epidemiologia

Estimaciones epidemiológicas de la prevalencia de la ERGE se basan

principalmente en los síntomas típicos de la acidez y la regurgitación. Los

diferentes estudios han revelado una prevalencia de la (ERGE) alrededor del 10 -

20% en el mundo occidental con una menor prevalencia en Asia. (6) Clínicamente

la pirosis como síntoma principal se observa y es motivo de consulta en

aproximadamente 6% de la población mundial. (7)

Los estudios de incidencia presentan limitaciones, ya que no todos ellos utilizan la

misma definición de ERGE y además no toda la población consulta por estos

síntomas. Según diversos estudios, entre 6 a 8 de cada 10 personas con síntomas

de ERGE nunca consultan a su médico. En Reino Unido, entre la población

general de 2 a 79 años atendida en las consultas del médico de familia se estima

una incidencia de ERGE de 4,5 por 1.000 personas al año. Otro estudio

prospectivo realizado en EE.UU. estimó una incidencia de 5,4 casos por 1.000

personas al año. (6-7).

3
4

1.1.3. Historia natural de la enfermedad

La ERGE se considera una enfermedad de carácter crónico con síntomas

episódicos de intensidad variable y períodos intermitentes de remisión. Se trata de

una enfermedad benigna, aunque en ocasiones la persistencia e intensidad de los

síntomas pueden interferir con las actividades de la vida diaria y ocasionar una

importante morbilidad. Tradicionalmente la ERGE se ha considerado una entidad

que presenta diferentes respuestas según la duración y gravedad del reflujo. Este

modelo se basa en la lesión de la mucosa esofágica y su grado de afectación y

entre los posibles hallazgos se incluye desde una mucosa normal (enfermedad por

reflujo no erosiva) hasta una lesión cancerosa, y situaciones intermedias de

esofagitis moderada, grave y metaplasia. (8)

Los pacientes con esofagitis presentan síntomas típicos que responden a la

supresión ácida y muestran una curación de las lesiones. Los pacientes con

metaplasia columnar del esófago “Esófago de Barrett”, a pesar del tiempo de

exposición de la mucosa al ácido, no presentan síntomas, o éstos son leves, ya

que el revestimiento epitelial columnar es relativamente insensible al ácido. (8)

1.1.4. Factores de riesgo

Existen diversas condiciones que contribuyen en el desarrollo de ERGE y se

describen a continuación.

Factores demográficos y personales: Algunos estudios sugieren que la edad

constituye un factor de riesgo de ERGE, pero la mayoría de estudios de casos y

controles no confirman esta asociación. (1, 9) Los resultados de una revisión

4
5

sistemática muestran que la prevalencia de pirosis es similar en ambos sexos. No

obstante, los estudios en los que se ha realizado endoscopia señalan que ser

varón es un factor de riesgo para desarrollar esofagitis por reflujo. La menor

prevalencia de ERGE en las poblaciones asiáticas sugiere que las diferencias

raciales y étnicas podrían estar asociadas a la enfermedad, aunque esto se ha de

interpretar con cautela por la dificultad de comparar estudios con diferentes

definiciones y metodologías. (10) La pirosis es un síntoma frecuente en el

embarazo.

Obesidad: los resultados de dos revisiones sistemáticas de estudios transversales

encuentran una asociación significativa entre obesidad y síntomas de ERGE y

presentan un gradiente según el índice de masa corporal (IMC), aunque los

estudios incluidos no son homogéneos.(11) Se ha documentado que la obesidad

central propia con mayor frecuencia en hombres, se ha asociado con mayor

frecuencia y severidad del reflujo, lo que podría explicar que complicaciones como

el esófago de Barrett y el adenocarcinoma sean más prevalentes en el sexo

masculino. (11).

Se desconoce el mecanismo por el cual la obesidad puede causar reflujo. Entre

las personas obesas existe un mayor riesgo de hernia de hiato, pero no está claro

si la hernia de hiato explica este aumento de reflujo. (11)

Factores de alimentación: Los estudios disponibles muestran que los cítricos,

las bebidas carbonatadas, el café, la cafeína, el chocolate, las comidas ricas en

grasas, la menta y la hierbabuena presentan resultados contradictorios y no

concluyentes. (12) Un estudio de casos y controles encuentra que la ingesta de sal

(alimentos salados, sal extra) presenta una asociación dosis-respuesta con los

5
6

síntomas de ERGE. Este estudio también muestra una reducción dependiente de

la dosis de los síntomas de reflujo al aumentar el contenido de fibra en los

diferentes tipos de pan consumidos. (12)

Ejercicio físico: se ha relacionado el ejercicio intenso como un factor

desencadenante de ERGE, sin embargo, la recomendación, estudios de casos y

controles han demostrado que el ejercicio regular de 30 a 40 minutos resulta factor

protector contra la enfermedad, aunque los resultados son contradictorios. (13)

Tabaco: el consumo de tabaco se ha relacionado directamente con el inicio de

ERGE y exacerbación de sus síntomas. (12,13).

Alcohol: históricamente se ha relacionado el alcohol con la ERGE, pero los

últimos estudios multicéntrico y de gran tamaño no confirman esta asociación. (12)

Medicamentos: Existe un grupo heterogéneo de medicamentos que se asocian a

ERGE. (14) Algunos medicamentos disminuyen la presión del esfínter esofágico

inferior (bloqueadores de los canales del calcio, anticolinérgicos, aminofilinas y

nitratos) y otros disminuyen el tránsito gastrointestinal (opiáceos y esteroides). El

consumo de ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

está relacionado con erosiones esofágicas o con el desarrollo de estenosis,

aunque su contribución en la patogenia de la ERGE no está clara. (15)

Posición de la cama: Diversos estudios muestran que el reflujo aumenta al estar

en posición de decúbito sobre el lado derecho. (12) Los pacientes que duermen

con la cabecera de la cama elevada presentan menos episodios de reflujo que los

que duermen en posición plana, aunque no todos los estudios muestran una

asociación clara. (12).

6
7

1.1.5. Patogénesis

El esófago distal y el EEI (esfínter esofágico inferior) son dinámicos y están

relacionados entre sí. El mecanismo antirreflujo del esófago consiste en el EEI, el

ángulo de His, y las fibras musculares del diafragma. El EEI es de 2 a 4 cm de

longitud del esófago distal y se compone de musculo liso circular de forma tónica

contraído ubicado dentro del diafragma del hiato. El RGE se da cuando hay una

relajación inadecuada del EEI permitiendo el reflujo del ácido gástrico en el

esófago, estimulación de los quimiorreceptores causando irritación, lo que

conduce a la sintomatología. (16) Hay medicamentos que pueden alterar el tono

del EEI (Tabla 1) (17) y afectar las defensas naturales del esófago, como también

existen muchos alimentos que pueden desencadenar la acidez estomacal (Tabla

2).

TABLA 1.

EFECTOS DE LOS FÁRMACOS SOBRE EL TONO DEL ESFÍNTER ESOFÁGICO


INFERIOR
Incrementa Disminuye
Metoclopramida Atropina
Domperidona Glicopirrolato
Prochlorperazine Dopamina
Ciclizina Nitropusiato de sodio
Neostigmina Bloqueadores ganglionares
Succinilcolina Tiopental
Pancuronio Antidepresivos tricíclicos
Metoprolol Halotano
Estimulantes α Opioides
Antiácidos Propofol
Adrenérgicos
Tomado: Sharma VK. Role of Endoscopy in GERD. Gastroenterology Clinics of North America. 2014;43(1):39-46 .

7
8

TABLA 2.

ALIMENTOS QUE SE ASOCIAN CON AUMENTO DE LA ACIDEZ


ESTOMACAL.

El Alcohol (particularmente el vino Frutas cítricas


Pimienta negra Café
tinto)
Ajo Té
Cebollas crudas Soda
Comida picante Menta
Chocolate Tomates
Tomado: Mikami DJ, Murayama KM. Physiology and Pathogenesis of Gastroesophageal Reflux Disease. Surgical Clinics of North America. 2015;95(3):515-25.

Es de anotar que además de los medicamentos y alimentos, hay otras condiciones

mencionadas anteriormente como el embarazo y la obesidad por el aumento de la

presión intraabdominal. (17)

Otras estructuras importantes en la prevención del RGE son los músculos crurales

izquierdo y derecho, los cuales se encuentran conectados al EEI por medio del

ligamento frenoesofágico, proporcionando un mecanismo de defensa adicional.

(16)

Los síntomas resultantes de la ERGE son debido a una lesión de la mucosa y

están directamente relacionados con un incremento en el número de relajaciones

transitorias espontaneas del EEI (RtEEI). El RtEEI es un mecanismo de ventilación

gástrica normal, del estómago, activado por diferentes estímulos tales como a

distensión gástrica. En los pacientes con ERGE este mecanismo se presenta en

un mayor porcentaje. (16)

Hay cuatro tipos de hernia hiatal, donde las tipo 1 (por deslizamiento con la

migración del EEI hacia arriba del diafragma) es la más frecuente (90%) la cual es

8
9

común en pacientes obesos, asociándose con una mayor incidencia de esofagitis

erosiva y esófago de Barrett. (18)

Otros factores que contribuyen con la ERGE son propios a la función gástrica. El

retraso del vaciamiento gástrico puede causar retención prolongada de los

alimentos en el estómago, aumentando el riesgo de RGE. 30 el movimiento

peristáltico es importante para la limpieza y propulsión de líquidos y sólidos hacia

el píloro, por lo tanto, una alteración de esta predispone también al RGE, como se

ve en los pacientes con gastroparesia y la obstrucción de la salida gástrica. (19)

1.1.6. Manifestaciones Clínicas

Los síntomas más comunes de la ERGE son pirosis, regurgitación y disfagia, otros

son el dolor torácico, odinofagia y nauseas; y una variedad de manifestaciones

extraesofágicas también se describen como son el broncoespasmo, laringitis, tos

crónica y las erosiones dentales, si bien estos síntomas pueden atribuirse al reflujo

con cierta fiabilidad solamente si van acompañados de signos y síntomas clásicos

de enfermedad por reflujo. Otras asociaciones que se han propuesto, pero que no

están claramente constatadas, son faringitis, sinusitis, otitis media y fibrosis

pulmonar idiopática. (20)

• Pirosis: es la sensación de ardor en el área retroesternal, más comúnmente

manifestado en el periodo postprandial. (3)

9
10

• Regurgitación: se define como la percepción del flujo de contenido gástrico en

la boca o la hipofaringe. Los pacientes suelen regurgitar material acido mezclado

con pequeñas cantidades de comida sin digerir. (3)

• Disfagia es común en el marco de la exposición al acido de larga data, con

frecuencia atribuido a la esofagitis por reflujo, pero potencialmente indicativos de

una estenosis. (3)

Cuando el excesivo contenido gástrico supera a los factores protectores de la

mucosa en el esófago, es posible que la esofagitis se manifieste en forma de

erosiones o ulceraciones en el conducto esofágico, y puede aparecer asimismo

fibrosis con estenosis, metaplasia cilíndrica (esófago de Barrett) o

adenocarcinoma esofágico. Sin embargo, en la mayoría de las personas afectadas

por síntomas de reflujo no presentan evidencia de lesión esofágica en la

endoscopia. (21)

1.1.7. Diagnóstico

Con frecuencia el diagnostico de ERGE se realiza mediante una combinación de

elementos como la presentación clínica de los síntomas (típicos) y la mejoría de

los síntomas con IBP, pero hay otro grupo de paciente que requieren de estudios

adicionales como lo son (1) endoscopia digestiva (competencia de la válvula

antirreflujo gastroesofágica y cambios en la mucosa), (2) Monitoreo ambulatorio de

pH (confirma la presencia de exposición al acido en el esófago distal), (3)

manometría esofágica (identifica trastornos en la motilidad esofágica), (4) Serie

10
11

gastrointestinal alta – esofagograma (detalle de la anatomía del esófago y

estómago, incluyendo la presencia de hiato y hernia paraesofagica).(22)

Los síntomas de pirosis y regurgitación son los más fiables para hacer un

diagnóstico presuntivo basado en la historia; sin embargo, estos no son tan

sensibles. La sensibilidad oscila entre 30 a 76% con una especificidad del 62 a

96%. (23) El inicio de tratamiento empírico de IBP (un ensayo IBP) es un enfoque

razonable para confirmar la ERGE cuando se sospecha en pacientes con

síntomas típicos. Una respuesta a la terapia idealmente confirma el diagnóstico y

no requiere de estudios adicionales. (22,23).

Existen presentaciones atípicas de ERGE como dolor torácico, disfagia, síntomas

respiratorios que requieren un enfoque diagnostico adicional, el dolor torácico

atípico puede ser la manifestación inicial de ERGE respondiendo favorablemente

con la terapia antiácido agresiva. (24)

1.1.8. Indicaciones de Esofagogastroduodenoscopia

Las indicaciones de Esofagogastroduodenoscopia en los pacientes con ERGE son

controvertidos. (25) Se recomienda una endoscopia superior si el diagnóstico de la

ERGE no está claro y en las siguientes personas:

 Paciente con signos de alarma o posibilidad de diagnóstico diferencial incluyen

disfagia, odinofagia, hemorragia gastrointestinal, anemia, pérdida de peso y

vómitos recurrentes.

11
12

 Los pacientes con esofagitis erosiva severa (clasificación de Los Ángeles Grado

C y D) en la endoscopia inicial deben someterse a una endoscopia de

seguimiento después de un curso de dos meses de IBP para evaluar curación y

descartar el esófago de Barrett. Repetir la endoscopia después de este examen

de seguimiento no está indicado en ausencia de esófago de Barrett a menos

que los pacientes presenten sangrado, disfagia, o un cambio significativo en los

síntomas durante el tratamiento efectivo para la ERGE

 Los hombres mayores de 50 años con síntomas de ERGE crónica (síntomas

durante más de cinco años) y los factores de riesgo adicionales para el esófago

de Barrett y adenocarcinoma de esófago (síntomas de reflujo nocturno, hernia

hiatal, el índice de masa corporal elevado, el consumo de tabaco y la

distribución intraabdominal grasa).

 Los pacientes con síntomas de ERGE típica que persisten a pesar de un

ensayo terapéutico de cuatro a ocho semanas de tratamiento con IBP dos

veces al día.

Estas recomendaciones son ampliamente consistentes con las guías clínicas del

Colegio Americano de Médicos y la Asociación Americana de Gastroenterología.

(26,27).

1.1.9. Hallazgos endoscópicos

Los hallazgos endoscópicos son variables en la ERGE, la mayoría de las

Esofagogastroduodenoscopia en estos pacientes son normales, pero en algunos

12
13

casos pueden evidenciarse diferentes grados de esofagitis. Existen diferentes

clasificaciones para la esofagitis, pero son dos las que mayor validez mundial

tienen: (25-27).

1.1.10. Clasificación de los Ángeles: La clasificación de Los Ángeles es la

clasificación más evaluada para la esofagitis y la más utilizada. La gravedad de la

esofagitis según esta clasificación depende del grado de anormalidad de la

mucosa, con complicaciones registradas por separado.

● Grado A: Una (o más) lesiones de la mucosa, menor o igual a 5 mm de longitud,

que no se extienden entre la parte superior de dos pliegues de la mucosa.

● Grado B: Al menos una ruptura de la mucosa> 5 mm de largo, pero no continua

entre las capas de los pliegues de la mucosa adyacentes.

● Grado C: Al menos una ruptura de la mucosa que es continúa entre las capas

de los pliegues de la mucosa adyacentes, pero que no es circunferencial que

afectan menos del 75% de la circunferencia del esófago.

● Grado D: Ruptura de la mucosa que involucra al menos tres cuartas partes de la

circunferencia luminal.

1.1.11. Clasificación de Savary-Miller: es la clasificación más ampliamente

referenciada de la esofagitis. (28) A pesar de su uso generalizado, el esquema de

clasificación de Savary-Miller tiene sus limitaciones, debido a que incluye todas las

13
14

complicaciones y la esofagitis grado IV es ambigua, por lo que ha dado lugar a las

modificaciones que ofrecen subdivisiones del grado IV o relegar metaplasia al

grado V. Con tantas modificaciones propuestas, los grados IV y V ya no tienen

ningún significado ampliamente aceptado.

● Grado I: Exhibe una o más manchas rojizas no confluentes, con o sin exudado.

● Grado II: Demuestran lesiones erosivas y exudativas en el esófago distal que

puede ser confluentes, pero no circunferencial.

● Grado III: Se caracteriza por erosiones circunferenciales en el esófago distal,

cubierto por una capa hemorrágica y de exudado pseudomembranoso.

● Grado IV: se define por la presencia de complicaciones crónicas tales como

úlceras profundas, estenosis, o cicatrices con metaplasia de Barrett.

1.1.12. Monitorización del pH esofágico ambulatorio

El monitoreo del pH esofágico ambulatorio es el método más adecuado para

confirmar la ERGE en los pacientes con síntomas persistentes (típicos o atípicos),

que no tienen evidencia de daño de la mucosa en la endoscopia, y especialmente

en quienes hayan recibido un esquema de IBP dos veces al día, sin respuesta a

este. (29)

Sin embargo, la pH-metría presenta limitaciones como prueba diagnóstica, pues,

aunque posee una elevada especificidad (>90%), la sensibilidad se estima

alrededor del 61 a 64%. Asimismo, algunos estudios de reproducibilidad de la

prueba revelan importantes discrepancias entre las mediciones. (30)

14
15

El análisis de la correlación de los episodios de reflujo ácido con la aparición de

los síntomas añade valor diagnóstico a la pH-metría. De manera convencional, un

descenso del pH esofágico por debajo de 4 indica reflujo ácido patológico. Si el

objetivo de la pH-metría es evaluar la exposición del ácido, el estudio se debe

realizar tras la retirada de los IBP. Sin embargo, cuando el objetivo es investigar la

causa de la persistencia de síntomas a pesar del tratamiento con IBP, se debería

mantener la administración del fármaco y registrar el pH gástrico y esofágico, de

ello depende la técnica utilizada, sin se hace por medio de un catéter transnasal o

por medio de un dispositivo inalámbrico, este último permite la valoración hasta 48

a 96 horas, alternando diferentes medidas. (29-30).

1.1.12.1. Indicaciones de PH-metría esofágica ambulatoria (28-30).

 Se indica para documentar la exposición esofágica al ácido anormal en un

paciente con endoscopia negativa, en pacientes en los que se ha considerado

la reparación quirúrgica antirreflujo (se debe suspender el tratamiento

antisecretor por ≥1 semana).

 Evaluar a los pacientes después de la cirugía antirreflujo que se sospecha que

tienen reflujo anormal en curso (suspender tratamiento antisecretor por ≥1

semana).

 Evaluar a los pacientes, ya sea con los hallazgos endoscópicos normales o

equívocos y síntomas de reflujo que son refractarios al tratamiento con IBP

(suspender tratamiento antisecretor por ≥1 semana).

15
16

 Detectar el reflujo refractario en pacientes con dolor torácico después de la

evaluación cardíaca utilizando un esquema de asociación de los síntomas al

reflujo (suspender tratamiento antisecretor por al menos 4 semana).

 Evaluar a un paciente con manifestaciones otorrinolaringológicas (laringitis,

faringitis, tos crónica) en ERGE después de que los síntomas no han

respondido a por lo menos 4 semanas de tratamiento con IBP.

 Documentar ERGE en pacientes con asma de aparición tardía, asma no

alérgica, o exacerbaciones frecuentes de la misma.

1.1.13. Otros métodos diagnósticos

Radiología con contraste: la sensibilidad (26%) y especificidad (50%) del

Esofagograma con bario son muy bajas respecto a la endoscopia y en la

actualidad no se considera una prueba diagnóstica de la ERGE. (30)

Prueba de Bernstein: es una prueba que reproduce los síntomas de reflujo

mediante la perfusión de una solución de ácido en el esófago. En la actualidad no

se considera útil para realizar el diagnóstico de ERGE con síntomas típicos. (30)

Manometría esofágica: la valoración manométrica de la función esofágica no se

emplea de forma sistemática, ya que los posibles hallazgos (disfunción del esfínter

esofágico inferior) no ayudan en el diagnóstico de la ERGE y en la mayoría de los

pacientes no contribuyen a las decisiones sobre el manejo. Sin embargo, esta

prueba permite la localización del esfínter esofágico inferior y la correcta

colocación del electrodo de la pH-metría en los pacientes que requieren estudios

16
17

de monitorización ambulatoria. El papel de la manometría previa a la cirugía

antirreflujo (funduplicatura) es controvertido. (30)

Impedanciometria: La impedancia consiste en medir la resistencia eléctrica entre

dos electrodos, de modo que cuando entre éstos pasa aire su valor es alto y

cuando existe líquido, es muy bajo. Por tanto, registra el tránsito de cualquier

contenido entre dos puntos, en cualquiera de los dos sentidos y con

independencia del pH. En su aplicación a al ERGE sirve para medir el tránsito

retrógrado (reflujo) gastroesofágico mediante la colocación de una sonda

nasoesofágica que dispone de varios sensores de impedanciometría. (30)

1.1.14 Tratamiento

El tratamiento de la ERGE tiene como objetivo evitar y/o reducir la exposición

ácida del esófago y la sintomatología asociada. Siendo el tratamiento médico no

quirúrgico el pilar inicial. El perfil clínico de la enfermedad define los diferentes

objetivos terapéuticos: remisión de los síntomas, cicatrización de la esofagitis y

prevención de las recidivas y de las complicaciones. El tratamiento a corto plazo

en la fase aguda persigue la curación y, a largo plazo (tratamiento de

mantenimiento), evitar las recidivas. Los posibles tratamientos incluyen dar

consejo sobre estilos de vida y medidas higiénico-dietéticas, tratamiento con

diversos fármacos y cirugía. (30-33).

17
18

1.1.15 Cambios en el estilo de vida

El consejo sobre estilos de vida y medidas higiénico-dietéticas se recomienda

dentro de la estrategia terapéutica inicial de la ERGE, así como a largo plazo: (30-

33).

 Se debería entrevistar a los pacientes sobre los diferentes factores de riesgo

que pueden desencadenar o agravar los síntomas de ERGE.

 Las personas con sobrepeso u obesidad y/o fumadoras deberían recibir consejo

claro, específico y personalizado dirigido a modificar el riesgo de presentar

síntomas de ERGE.

 Siempre que sea posible se deberían sustituir los medicamentos que

potencialmente empeoran la ERGE.

 Se debería dar consejo para evitar alimentos, bebidas y comidas copiosas y

ricas en grasas que puedan producir o exacerbar los síntomas de la ERGE.

 Los pacientes con ERGE deberían practicar ejercicio físico regular 30 minutos o

más al día, pero evitando el ejercicio físico intenso.

 Algunos pacientes con ERGE pueden beneficiarse de acostarse transcurridas al

menos 2 horas después de comer, dormir acostado sobre el lado izquierdo y

con la cabecera de la cama elevada unos 15-30 cm.

1.1.16. Tratamiento farmacológico

Antiácidos y alginatos: Los antiácidos actúan neutralizando la secreción ácida y

aunque durante muchos años han sido los fármacos más utilizados, actualmente

juegan un papel secundario. (30-32).

18
19

Los antiácidos tomados una hora después de comer se eliminan del estómago con

un tiempo medio aproximado de una hora (en una hora se habrá vaciado del

estómago el 50% del fármaco). Mediante la pH-metría se ha podido comprobar

que estos fármacos producen tan sólo un leve aumento del pH intragástrico,

produciendo no obstante el alivio sintomático, lo que sugiere que es debido no

sólo a la neutralización del ácido, sino también a otros mecanismos desconocidos.

(32)

Antagonistas H2: Los antagonistas H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina,

nizatidina y roxatidina) son fármacos antisecretores que bloquean el receptor de

histamina de la célula parietal gástrica. Sin embargo, el desarrollo de taquifilaxia

en un plazo de 2 a 6 semanas limita su uso como terapia de mantenimiento. (32)

Los distintos antagonistas H2 tienen un inicio de acción más lento, alcanzando

concentraciones máximas de 2,5 horas, con una duración de la acción más

prolongada de 4 a 10 horas. Para mejorar al máximo su efectividad, es

recomendable tomarlos antes de realizar una actividad que pudiera desencadenar

los síntomas de reflujo (comidas, ejercicio físico, etc.). (32)

Las tasas de curación de la mucosa en pacientes con esofagitis erosiva leve son

de 10 a 24% comparado con placebo, estos medicamentos son ineficaces en

pacientes con esofagitis grave. (32)

Estos medicamentos por lo general son bien tolerados y se presentan pocas

reacciones adversas en donde se destacan citopenias, ginecomastia, elevación de

enzimas hepáticas y reacciones de hipersensibilidad todas reversibles tras la

suspensión del tratamiento. (32).

19
20

Inhibidor de bomba de protones: Son fármacos antisecretores que actúan sobre

la bomba de protones de la célula parietal, bloqueando la enzima H+/K+ATPasa.

Los IBP se utilizan en el manejo de las enfermedades relacionadas con el ácido

gástrico, incluyendo la úlcera duodenal, úlcera gástrica, (ERGE), esofagitis

erosiva, la infección por H. pylori y los síndromes hipersecretores como el

Zollinger-Ellison. También se utilizan como gastroprotectores en los pacientes

tratados con AINES. Los IBP disponibles son: omeprazol, lansoprazol,

pantoprazol, rabeprazol y esomeprazol. Actualmente se están estudiando dos

nuevos IBP, el ilaprazol y el tenatoprazol. (32)

El uso a largo plazo de los IBP se ha demostrado que aumentan el riesgo de

fractura de cadera, neumonía adquirida en la comunidad, diarrea y las

interacciones medicamentosas (Ej.: clopidogrel y warfarina). Por lo tanto, los

pacientes con ERGE refractarios al tratamiento con IBP deben ser sometidos a un

estudio de pH para confirmar si los síntomas están relacionados con el reflujo

acido o no. (32)

Proquineticos: La indicación de los procinéticos se basa en su capacidad para

estimular la motilidad esofagogástrica, aumentar el tono del esfínter esofágico

inferior y acelerar el vaciamiento gástrico. Actualmente, son fármacos con un

papel muy limitado en el tratamiento de la ERGE. (32).

Tratamiento quirúrgico:

En la era de la cirugía abierta antes de 1990, la necesidad de laparotomía o

toracotomía limitaba el uso de la fundoplicatura a los pacientes con

complicaciones graves de la ERGE como la esofagitis refractaria, estenosis

esofágica o aspiración repetitiva. La introducción de nuevas técnicas quirúrgicas

20
21

menos invasivas trajo una expansión de las indicaciones para la reparación

quirúrgica a pacientes con síntomas de larga data, especialmente jóvenes,

buscando una alternativa al uso de IBP de por vida, (22) ERGE refractaria a

tratamiento médico adecuado.

21
22

BIBLIOGRAFIA

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26
27

2. TRASTORNOS ESTOMAGO

2.1 DISPEPSIA:

Abreviaturas.

AINES Antiinflamatorios No esteroideos.

13
C Carbono 13

Anti-H2. Antagonista de los receptores H2

ERGE. Enfermedad por Reglufo

TNF-α. Factor de necrosis Tumoral α

IBP. Inhibidor de Bomba de Protones.

IgE. Inmunoglobulina E

IL-1 β. Interleucina-1β

IL4. Interleucina-4

IL5 Interleucina-5

IL-13 Interleucina-13

PTH Parathormona.

TRPM. Receptores de potencial transitorio

canales de melastina.

La dispepsia es un síntoma común que tiene un origen orgánico o funcional,

siendo un desafío distinguir entre los dos, con un amplio diagnóstico diferencial y

de fisiopatología heterogénea. El termino dispepsia se deriva del griego “dys”, es

27
28

decir mal, y “pepsis”, es decir la digestión. La dispepsia es un síntoma no un

diagnóstico. Ocurre en aproximadamente el 25 % de la población cada año, pero

las personas más afectadas no buscan atención médica oportuna. (1) Aunque la

dispepsia no afecta a la supervivencia, es responsable de un aumento significativo

en los costos de atención médica y afecta de manera importante la calidad de

vida. (2)

Las causas orgánicas que pueden explicar los síntomas de la dispepsia son

diversas y pueden deberse tanto a una posible patología benigna, como la úlcera

péptica, o a una maligna, como el cáncer de estómago. Todas estas posibilidades

hacen que existan desacuerdos en cuanto al manejo del paciente con dispepsia, y

que las recomendaciones sobre las estrategias iniciales (investigar o tratar) varíen

ampliamente. Algunos médicos son partidarios de hacer una evaluación completa

a todo paciente con dispepsia, y de esta manera descartar una enfermedad

maligna, mientras que otros son más conservadores y optan por una estrategia

inicial de diagnóstico y tratamiento escalonado y empírico.(3)

2.1.1. Definición y Clasificación

Según los criterios consensuados en la tercera reunión internacional de Roma

(Roma III) (4) la dispepsia se define como cualquier dolor o molestia localizado en

la parte central de la mitad superior del abdomen. La duración de los síntomas

deben estar presente en los últimos 3 meses con inicio de los síntomas en los

últimos 6 meses (5-6). Este dolor puede estar asociado a una sensación de

plenitud en la región abdominal superior, saciedad precoz, distensión, eructos,

28
29

náuseas y/o vómitos. Los síntomas pueden ser continuos o intermitentes, y no

guardan necesariamente relación con la ingesta. El dolor localizado en los

hipocondrios no se considera característico de la dispepsia. La pirosis y la

regurgitación, síntomas dominantes de la Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico

(ERGE), no se contemplan en la definición de dispepsia de Roma III.(5-6) la

nueva clasificación de roma IV realizada en 2016, dentro de los trastornos

funcionales gastroduodenales, define a la dispepsia de la siguiente manera.(6).

B1. Dispepsia funcional: (6).

Es una condición médica que impacta significativamente las actividades habituales

de un paciente y se caracteriza por uno o más de los siguientes síntomas: plenitud

postprandial, saciedad temprana, dolor epigástrico y ardor epigástrico que son

inexplicables después de una evaluación clínica de rutina.

Criterios de diagnóstico

1. Uno o más de los siguientes:

a. Plenitud postprandial molestos

b. Saciedad temprana molestos

c. Dolor epigástrico molesto

d. Ardor epigástrico molestos

2. Sin evidencia de enfermedad estructural (incluida en la endoscopia superior)

que explique los síntomas.

29
30

A Debe cumplir criterios para B1a y/o B1b.

B Criterios cumplidos durante los últimos 3 meses, con inicio de los síntomas por

lo menos 6 meses antes del diagnóstico.

B1a. Síndrome de Distres postprandial (SDP) (6)

Criterios de diagnóstico

Debe incluir uno o ambos de los siguientes por lo menos 3 días por semana:

1. Plenitud posprandial Molesta (es decir, lo suficientemente grave como para

tener un impacto en las actividades habituales).

2. la saciedad temprana molesta (es decir, lo suficientemente grave como para

evitar terminar una comida de tamaño normal).

No hay evidencia de enfermedad orgánica, sistémica o metabólica que explique

los síntomas en las investigaciones de rutina (incluyendo en la endoscopia

superior).

a Criterio cumplido durante los últimos 3 meses, con inicio de los síntomas por lo

menos 6 meses antes del diagnóstico.

Observaciones de apoyo:

• Dolor epigástrico postprandial o ardor, hinchazón epigástrica, exceso de eructos

y náuseas también pueden estar presentes.

• Vómitos merece considerar otro trastorno.

30
31

• El ardor de estómago no es un síntoma de dispepsia, pero a menudo puede

coexistir.

• Los síntomas que se mejora con la evacuación de heces o gases general, no

deben considerarse como parte de la dispepsia.

Otros síntomas digestivos individuales o grupos de síntomas, por ejemplo, de la

enfermedad de reflujo gastroesofágico y el síndrome del intestino irritable pueden

coexistir con SDP.

B1b. Síndrome de dolor epigástrico (SDE): (6)

Criterios para el diagnóstico:

Debe incluir al menos 1 de los siguientes síntomas al menos 1 día a la semana:

1. Dolor epigástrico molestos (es decir, lo suficientemente grave como para tener

un impacto en las actividades habituales).

2. Ardor epigástrico molestos (es decir, lo suficientemente grave como para tener

un impacto en las actividades habituales).

No hay evidencia de enfermedad orgánica, sistémica o metabólica que explique

los síntomas en las investigaciones de rutina (incluyendo en la endoscopia

superior).

Criterio cumplido durante los últimos 3 meses, con inicio de los síntomas por lo

menos 6 meses antes del diagnóstico

Observaciones de apoyo:

31
32

1. El dolor puede ser inducida por la ingestión de una comida, aliviado por la

ingestión de una comida, o puede ocurrir durante el ayuno.

2. Distensión epigástrica postprandial, eructos, náuseas, puede también estar

presente.

3. Vómitos persistentes probablemente sugiere otro trastorno.

4. El ardor de estómago no es un síntoma de dispepsia, pero a menudo puede

coexistir.

5. El dolor no cumple los criterios de dolor biliar.

6. Los síntomas que se mejora con la evacuación de heces o gases en general, no

deben ser considerados como parte de la dispepsia.

Otros síntomas digestivos (como el de la enfermedad de reflujo gastroesofágico y

el síndrome del intestino irritable) pueden coexistir con SDE.

2.1.2. Clasificación y causas

Una clasificación de la dispepsia útil para el manejo clínico es la que viene definida

por el momento del proceso diagnóstico en que se encuentra. (4) Las causas de la

dispepsia se describen en la tabla 1 y los tipos de dispepsia en la tabla 2. (4)

32
33

TABLA NUMERO 1 CAUSA DE DISPEPSIA. (4)

1. Dispepsia funcional (> 60%)

2. Dispepsia orgánica (Causas Frecuentes y poco frecuentes).

2ª. Causas frecuentes:


- Úlcera péptica
- Enfermedad por reflujo gastroesofágico
- Medicamentos: AINE, hierro, digoxina, teofilina, eritromicina, potasio, etc.

2.b. Causas poco frecuentes


- Cáncer de estómago o de esófago
- Diabetes mellitus con gastroparesia y/o dismotilidad gástrica
- Isquemia mesentérica crónica
- Pancreatitis crónica
- Cáncer de páncreas
- Cirugía gástrica
- Enfermedad infiltrativa de estómago o intestino grueso (enfermedad de Crohn,
gastritis eosinofílica, sarcoidosis)
- Enteropatía sensible al gluten, incluyendo enfermedad celiaca
- Cáncer de hígado
- Trastornos metabólicos (uremia, hipocalcemia, hipotiroidismo)
- Síndromes de la pared abdominal
- Parasitosis intestinales
- Enfermedades sistémicas (diabetes mellitus, enfermedades del tiroides y
paratiroides, enfermedades del tejido conectivo)
Tomada de guía de práctica clínica sobre el manejo del paciente con dispepsia. Actualización 2012. Gastroenterología y Hepato logía

Tomada de guía de práctica clínica sobre el manejo del paciente con dispepsia. Actualización 2012. Gastroenterología y Hepatología

TABLA NUMERO 2 DEFINICIONES(4)

Dispepsia: Se define como la presencia en hemiabdomen superior o


retrosternal de dolor, molestia, ardor, náuseas, vómito o cualquier otro síntoma
que se considere originado en el tracto gastrointestinal superior.
Dispepsia no investigada: Dispepsia (de acuerdo con la definición anterior)
en ausencia de estudio diagnóstico
Dispepsia orgánica o de causa conocida: Dispepsia (de acuerdo con la
definición anterior) en la que se ha detectado alguna causa que
razonablemente justifique los síntomas (Ver Tabla Previa).

33
34

– Dispepsia no investigada. Entran dentro de este grupo todos los pacientes que

presentan por primera vez síntomas de dispepsia y aquellos pacientes que

presentan síntomas recurrentes y a los cuales no se ha realizado una endoscopia

y no existe un diagnóstico concreto.(7)

– Dispepsia orgánica. Cuando existen causas orgánicas que explican los

síntomas de dispepsia y éstas han sido diagnosticadas a partir de pruebas. Se han

identificado diversas causas de dispepsia orgánica (ver tabla 1). (7) La úlcera

péptica no es la única causa de dispepsia orgánica, por lo que se debe evitar el

término de dispepsia ulcerosa como sinónimo de dispepsia orgánica.

– Dispepsia funcional. Cuando tras realizar pruebas (incluida la endoscopia) al

paciente con dispepsia no se le observa ninguna causa orgánica o proceso que

justifique la sintomatología. En este caso no es apropiado el término de dispepsia

no ulcerosa, ya que ésta es un diagnóstico de exclusión una vez descartada las

diversas enfermedades orgánicas posibles. (7)

2.1.3. Epidemiologia

La prevalencia de la dispepsia varía considerablemente en las distintas

poblaciones y depende de la definición utilizada en los diferentes estudios. (8-9)

En estudios que utilizan como definición ‘dolor en el abdomen superior’ la

prevalencia de dispepsia varía entre el 7% y el 34%. Cuando la definición es más

amplia ‘síntomas gastrointestinales en abdomen superior‘, se observa una

prevalencia de entre el 23% y el 45%. La prevalencia de dispepsia depende no

solamente de cómo se realizan las preguntas, sino de cómo son interpretadas por

el propio enfermo y por el médico. La prevalencia de dispepsia funcional es difícil

34
35

de determinar. Una revisión sistemática, con solo dos estudios que proporcionan

información suficiente, estima la prevalencia de dispepsia funcional entre un 11% y

un 14%.(9)

2.1.4. Factores de riesgo

Se ha identificado diferentes factores de riesgo relacionados con los síntomas

dispépticos los cuales se describen a continuación. (9)

Género: en los diferentes estudios poblacionales se has demostrado una mayor

presentación de la enfermedad en el género femenino, aunque estudios más

recientes demuestran una incidencia igual entre ambos géneros. (9)

Medicamentos y hábitos: el consumo de tabaco y licor regular se ha relacionado

estrechamente con el inicio de los síntomas dispépticos o el empeoramiento de los

mismo, también diferentes fármacos donde se destaca el consumo de

Antiinflamatorios No Esteroideos (AINES). (9)

Estilos de vida: las personas con personalidad tipo A, con grandes carga de

ansiedad tienen un mayor riesgo de presentar síntomas dispépticos. (9)

Infección por H pylori: La infección por H. pylori se asocia estrechamente con la

ulcera duodenal y gástrica.10-11 Entre un 10% y un 20% de los individuos

infectados por H. pylori desarrollaran una ulcera péptica en algún momento de su

vida. La respuesta individual a la infección por H. pylori guarda relación con las

diferencias genéticas de los individuos, la virulencia del propio microrganismo y los

factores ambientales. (9)

35
36

2.1.5. Etiopatogenia

El concepto de dispepsia esencial o idiopática ya expresa que su etiopatogenia no

se conoce bien. Actualmente se da más importancia a los factores psicológicos y a

las alteraciones de la motilidad gástrica, y más recientemente se ha implicado la

hipersensibilidad visceral. (12-13)

Se ha encontrado cierta asociación entre determinados problemas de salud

mental, como ansiedad y depresión, y la dispepsia funcional. Algunos síntomas

dispépticos, tales como la saciedad precoz o la plenitud postprandial, sugieren la

existencia de alteraciones de la motilidad gastrointestinal; sin embargo, no hay

evidencia de que las alteraciones de la motilidad gastrointestinal sean los factores

patogénicos en la aparición de los síntomas. Así, las características, la frecuencia

y la intensidad de los síntomas no guardan relación con la presencia o ausencia

de trastorno motor; en concreto, existe un aumento de la sensibilidad gástrica a

diferentes estímulos, como la distensión, que originarían una percepción anormal.

(12-13)

36
37

Imagen 1

Tomado de NEJM 373; 19 nejm.org November 5, 2015

En presencia de una predisposición genética, una respuesta T de tipo (Th2)

puede ser activada en el duodeno, posiblemente por alergenos o patógenos, que

cruzan a través del epitelio intestinal. Los eosinófilos residentes y reclutados

pueden ser activados por eotaxina, que se expresa constitutivamente en la lámina

propia, y actúan como células presentadoras de antígeno a los linfocitos Th2, que

a su vez producen interleucina-5 (IL-5). Este proceso puede conducir a la

degranulación de eosinófilos que incide en las fibras nerviosas, activando y

provocar la contracción muscular o generando dolor. Posterior a esto acurre una

retroalimentación duodenal hacia el estómago, por medio de la interleucina-4 (IL-

4) e interleucina-13 (IL-13), también expresado por las células Th2, promoviendo

un cambio de clase de inmunoglobulinas hacia la producción de IgE, ocurriendo

una proexpresión de tipo alérgica generada por las células de tipo B, mayor

37
38

reclutamiento de eosinófilos y que conduce a la desgranulación con aumento de

la permeabilidad epitelial. Citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa

(TNF-a), la interleucina-10 (IL-10)y la interleucina-1β (IL-1 β) pueden entonces ser

liberados en la sangre e invocan una respuesta de ansiedad o estrés, que a su vez

puede conducir a la motilidad desordenada y la hipersensibilidad visceral en el

estómago y duodeno. Las células T que se encuentran en el interior del intestino

también pueden aumentar en número y producir citoquinas inflamatorias en

exceso que luego podrían retrasar el vaciado gástrico. (Ver imagen 1)(14)

2.1.6. Aproximación diagnostica

Para realizar el diagnostico de dispepsia funcional es necesario que se cumplan

uno o mas de los siguientes criterios:

1. Molestia o plenitud postprandial

2. Saciedad temprana

3. Dolor epigástrico

4. Ardor epigástrico

- Ausencia de enfermedad estructural que explique los síntomas (método

endoscópico)

La dispepsia funcional a su vez se engloba en 2 sindromes clínicos, que

son los que se clasifican en la clasificación de roma III (imagen 2):

Síndrome de distres Postprandial: caracterizado por saciedad precoz

más sensación de plenitud que se genera al menos varias veces por

semana después de la ingesta de alimentos.

38
39

Síndrome de dolor epigástrico: caracterizado por dolor o ardor epigástrico

de moderada intensidad que se presenta al menos una vez por semana,

dicho dolor es de patrón intermitente, no generalizado ni irradiado, sin

mejoría con la defecación.(14)

Imagen 2 : Tomada de guía de práctica clínica sobre el manejo del paciente con dispepsia. Actualización 2012.

Gastroenterología y Hepatología

Los individuos sanos pueden presentar síntomas dispépticos ocasionales que en

la mayoría de los casos carecen de significado patológico. Definir que síntomas

dispépticos no merecen atención y cuales merecen evaluación y tratamiento es

difícil. En la practica es el propio paciente el que decide que síntomas dispépticos

son lo suficientemente relevantes como para consultar al medico.(14)

39
40

En el momento en que el paciente consulta, una historia clínica detallada nos

puede permitir establecer el diagnostico de dispepsia. La historia clínica ha de

recolectar información sobre estilos de vida (tabaquismo, ingesta de alcohol,

ejercicio físico), toma de fármacos (sobre todo AINE y/o inhibidores de la bomba

de protones) y antecedentes personales significativos en relación con

exploraciones complementarias, tratamiento de la ulcera péptica o de cirugía

gástrica o la existencia de un diagnostico previo de infección por H. pylori. (14)

Las características del dolor pueden dirigir el diagnostico diferencial hacia otras

entidades que cursan con epigastralgia, como el cólico biliar o el dolor de origen

pancreático. El interrogatorio sobre los síntomas y su posible relación con el hábito

intestinal ayudara a descartar un síndrome de intestino irritable, ya que estos se

relacionan con la deposición. Asimismo, es necesario valorar la presencia de

síntomas de alarma (tabla 3), que pueden condicionar una actitud diagnóstica más

intervencionista.(14)

El interrogatorio deben incluir también las manifestaciones extraintestinales que

puedan hacer sospechar una enteropatía sensible al gluten, incluyendo el

antecedente de enfermedad autoinmune, el retraso de crecimiento, osteoporosis a

una edad temprana, ferropenia, infertilidad y de antecedentes familiares de

enfermedad celiaca.(14)

La exploración física raramente aporta datos adicionales. La presencia de palidez

cutáneo-mucosa, masa abdominal, visceromegalias o ascitis son signos de alarma

que orientan claramente a enfermedad orgánica y obligan a profundizar en el

proceso diagnostico. Por el contrario, el dolor durante la palpación del epigastrio

40
41

no permite diferenciar entre los pacientes que presentan una enfermedad orgánica

o funcional. (15-16)

En algunos casos, el patrón de síntomas puede orientarnos en la etiología de la

dispepsia; por ejemplo, la pirosis retrosternal y regurgitación predominante sugiere

la presencia de ERGE, la epigastralgia postprandial tardía que cede con alimentos

o antiácidos y/o que despierta al paciente de madrugada sugiere ulcera péptica.

No obstante, el valor predictivo de los síntomas para diferenciar entre las tres

causas mas frecuentes de dispepsia (la ERGE, la ulcera péptica y la dispepsia

funcional) o para detectar enfermedades graves como el adenocarcinoma gástrico

no supera el 50-60%. (16-17) Además, se ha demostrado una gran variabilidad

entre profesionales a la hora de calificar los síntomas de dispepsia en un paciente

determinado. (18-19) El bajo valor predictivo de los síntomas se debe en primer

lugar a que a menudo la enfermedad ulcerosa péptica y la ERGE presentan

síntomas atípicos; y en segundo lugar, a que la dispepsia funcional, la ERGE y la

ulcera péptica son enfermedades frecuentes que pueden coexistir en un mismo

paciente.(19-20)

41
42

Tabla 3. Signos de Alarma que indican la necesidad de realizar

Esofagogastroduodenoscopia

Edad > de 55 años con dispepsia de Antecedentes familiares de Cáncer

inicio reciente gástrico

Pérdida significativa de peso Masa abdominal palpable o

involuntaria linfadenopatias

Vómitos intensos y recurrentes Anemia por déficit de hierro

inexplicable

Disfagia progresiva Ictericia

Odinofagia Hemorragia gastrointestinal

Tomado de Talley NJ, Vakil NB, Moayyedi P. American Gastroenterological Association technical review on the

evaluation of dyspepsia. Gastroenterology 2005; 129:1756.

La esofagogastroduodenoscopia es la técnica de elección para la evaluación de la

dispepsia no investigada. El estudio radiológico esofagogastroduodenal con bario

tiene un menor rendimiento diagnostico, con una precisión diagnostica global de

tan solo el 70% (21-22) e incluso menor en el diagnostico de las lesiones de

pequeño tamaño. Además, el paciente recibe una dosis de radiación no

despreciable. (23) Este estudio radiológico baritado únicamente estaría indicado

en los pacientes que no aceptan someterse a una endoscopia, aun ofreciendo la

posibilidad de que esta se realice bajo sedación. (23)

42
43

El estudio endoscópico debe estar acompañado de un test para detectar la

presencia de Helicobacter pylori por cualquiera de los métodos disponibles,

los cuales han demostrado excelente sensibilidad y especificidad. (23)

En condiciones optimas, la endoscopia inicial asociada a tratamiento en función de

los hallazgos endoscópicos, es altamente efectiva en el manejo de los pacientes

con dispepsia no investigada. Cabe señalar que la aplicación inicial de la

endoscopia no siempre esta justificada. Como ya se ha argumentado

anteriormente, la endoscopia inicial puede tranquilizar al paciente descartando una

patología grave (en especial una neoplasia) pero no se dispone de estudios que

hayan demostrado un beneficio claro.(23)

Por ultimo, hay que tener en cuenta otros posibles inconvenientes debido a

problemas de accesibilidad como consecuencia de las listas de espera, su elevado

costo y la naturaleza invasiva, que reducen su aplicabilidad y la aceptación por

parte del paciente.(23)

Se indica la endoscopia a todo paciente con signos de alarma o mayores de

55 años de edad, o pacientes que no respondan a manejo inicial con

inhibidores de la bomba de protones por 8 semanas, como las principales

indicaciones (the American Gastroenterological Association (AGA) and

American College of Gastroenterology (ACG) guidelines).

2.1.7. Tratamiento

La mayoría de pacientes con cuadro dispéptico no precisa de intervención

farmacológica, basta con medidas higiénico – dietéticas para que mejoren los

43
44

síntomas, el enfoque terapéutico de estos pacientes se basa en tres aspectos

fundamentales: (24)

1. Medidas higiénico – dietéticas

2. Diagnostico y erradicación de la infección por H. Pylori

3. Manejo antisecrector

Modificaciones del estilo de vida y medidas higiénico dietéticas:

La evidencia sobre la eficacia de las medidas higienico-dieteticas en la dispepsia

no investigada es muy baja. Algunos estudios realizados en pacientes con

dispepsia no investigada y predominio de síntomas de (ERGE) sugieren que los

consejos sobre estilos de vida contribuyen a mejorar la calidad de vida de estos

pacientes. (24) Dejar de fumar, reducir el consumo de alcohol y perder peso se

pueden utilizar como medidas coadyuvantes en el tratamiento no solamente por su

posible efecto sobre los síntomas sino también por su potencial beneficio sobre el

estado de salud general del individuo.(24)

Investigación de la infección por H. Pilory y tratamiento erradicador (estrategia

“test and treat“): la erradicación de H. pylori reduce tanto la incidencia de

síntomas dispépticos a largo plazo como el numero de consultas y los costes de

tratamiento secundarios a dichos síntomas. (25-26)

La efectividad de la estrategia “test and treat” dependerá de la prueba utilizada. La

prueba del aliento con urea marcada con 13C esta generalmente disponible y

ofrece una fiabilidad alta y superior a la de otras pruebas no invasivas.

Específicamente es superior a la serología. Sin embargo, existe una gran

44
45

variabilidad en el acceso desde atención primaria a las pruebas diagnósticas.(25-

26).

No existen estudios que evalúen la seguridad ni la eficacia del tratamiento

empírico de la infección por H. pylori en pacientes con dispepsia no investigada en

caso de que no se tenga acceso a ninguna prueba diagnostica, por lo que no

puede recomendarse esta conducta terapéutica. (25-26)

Tratamiento empírico antisecretor:

Diversos estudios han demostrado que el tratamiento empírico antisecretor mejora

la sintomatología en más del 80% de los pacientes con dispepsia no investigada

de manera rápida y efectiva. Sin embargo, tras suspender el tratamiento la tasa de

recidiva sintomática al año de seguimiento se aproxima al 100%, por lo que la

efectividad de esta estrategia a largo plazo es escasa. (27-28) La respuesta a los

inhibidores de la bomba de protones (IBP) en la dispepsia no investigada parece

francamente mejor que la respuesta sintomática de alrededor del 35% observada

en pacientes con dispepsia funcional. (27-28)

La selección del tratamiento anti secretor mas adecuado es motivo de debate. Un

metaanalisis de la Colaboración Cochrane (6 estudios) demostró que los IBP son

más eficaces que los antiácidos o que los antagonistas de los receptores H2 de la

histamina. (27-28)

El estudio DIAMOND29 sugiere, que en pacientes con dispepsia no investigada

podría resultar igualmente eficaz y mas coste-efectiva una aproximación

terapéutica ascendente, iniciando el tratamiento con un fármaco menos eficaz y

pasando a uno de mayor eficacia (primero un antiácido, posteriormente un

45
46

antagonista H2 y finalmente un IBP) en caso de falta de respuesta, en

comparación con la estrategia terapéutica descendente. (29-30)

Respecto a la dosis de IBP, se recomienda utilizar al menos la dosis estándar de

cada uno de ellos (20 mg para omeprazol, rabeprazol o esomeprazol, 30 mg para

lansoprazol y 40mg para pantoprazol). No existen datos para recomendar el uso

de dosis inferiores a las estándar (29).

Los IBP constituyen uno de los grupos farmacológicos más usados (30) y su

potencial toxicidad se revisa periódicamente haciendo hincapié en aspectos que

en un primer momento se habían considerado secundarios. (31-32)

Influencia de los inhibidores de la bomba de protones en la homeostasis del

calcio

Hay 2 posibles mecanismos por los cuales la administración crónica de

inhibidores de la secreción ácido-gástrica, principalmente IBP y antagonistas de

los receptores H2 (anti-H2), podrían hipotéticamente interaccionar con la

homeostasis del calcio:

1. La solubilidad de las sales de calcio es dependiente del pH y el ambiente

ácido en la luz gástrica facilita la liberación del ión calcio desde sales

relativamente insolubles. (33-34) El incremento del pH puede reducir la

absorción de calcio (al igual que la de otros minerales, nutrientes o

fármacos) y generar un déficit del mismo. Al disminuir la calcemia se

incrementa la concentración plasmática de parathormona (PTH) (también

46
47

se aumenta directamente por la hipergastrinemia) que estimularía la

actividad de los osteoclastos y aceleraría la pérdida de mineral óseo con un

eventual desarrollo de osteoporosis y la subsiguiente posibilidad de

fracturas óseas. Este mecanismo (Imagen 3) es el más frecuentemente

utilizado para explicar una relación causal entre el incremento del riesgo de

fracturas óseas y, en particular, la administración crónica de IBP,

asumiendo que al ser su potencia antisecretora muy superior es lógico que

esta problemática se manifieste fundamentalmente con este grupo

farmacológico.(34-38).

47
48

Imagen 2. Hipótesis de la administración crónica de los IBP sobre la homeostasis del calcio

2. Los IBP actúan selectivamente sobre el eslabón final del proceso de

secreción de H+ por la célula parietal gástrica, la H+/K+-ATPasa o bomba

de protones (36). Existen formas similares de esta enzima en colon, riñón y,

en particular, en el osteoclasto donde tiene un importante papel dentro del

proceso de remodelación ósea. La H+/K+-ATPasa del osteoclasto,

denominada vacuolar, permite la resorción ósea al posibilitar la acidificación

del nicho o unidad de resorción, imprescindible para la solubilización de los

cristales de apatita(37), a través de la subunidad Atp6v0d2 de la que

48
49

depende su capacidad para secretar ácido.(38) Se ha observado que una

alcalinización del medio inhibe la formación y función de los osteoclastos,

mientras que la acidificación estimula su actividad.(39) En principio esta

enzima no es una diana de los IBP, por las diferencias estructurales con la

existente en la célula parietal y porque el pH que genera no es tan ácido

como el de la luz canalicular, imprescindible para que el IBP sufra una

óptima protonización, forme el derivado sulfonamido y la inactive. Sin

embargo, se ha observado que el omeprazol y el pantoprazol son capaces

de reducir la actividad osteoclástica e inhibir la resorción ósea, aunque con

una eficacia menor a la de fármacos más selectivos sobre este sistema

como la bafilomicina A1.(40)

Hipomagnesemia relacionada con el uso de inhibidores de la bomba de

protones, diarrea e intolerancia a lactosa

La hipomagnesemia es una alteración bioquímica poco frecuente en pacientes

ambulatorios, pero que puede detectarse hasta en un 12% de los pacientes

hospitalizados, en los que factores como la nutrición parenteral total y enteral,

diuréticos, diarrea, hipoalbuminemia y fármacos nefrotóxicos (antibióticos,

quimioterápicos, etc.) desempeñan un papel importante en su aparición. Los

síntomas de hipomagnesemia generalmente aparecen con valores séricos

inferiores a 1,2 mg/dl. Con mucha frecuencia se asocia a la presencia de

hipocalcemia, hipopotasemia y alcalosis metabólica. Recientemente diferentes

49
50

autores han descrito varios casos de hipomagnesemia sintomática asociada al uso

prolongado de inhibidores de la bomba de protones (IBP). (40-42)

El mecanismo de la hipomagnesemia inducida por IBP todavía no está aclarado.

Schilingman (40) proponen que el tratamiento con IBP induce cambios en el pH

intestinal y produce una disminución en la expresión de la familia de receptores de

potencial transitorio de canales de melastatina (TRPM) en individuos

heterocigóticos. Recientemente se han identificado dos de estos receptores,

TRPM6 y TRPM7 (40-41), que son claves en el transporte intestinal transepitelial y

tubular renal de Mg++. Varios factores regulan su expresión: valores séricos de

Mg++, angiotensina II, aldosterona, bradicinina, estrógenos, fármacos inductores

de hiperglucemia, diabetes mellitus, diuréticos, acidosis o alcalosis o

inmunosupresores como tacrolimus. (40-42)

50
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57

2.2. HELIOBACTER PYLOR

ABREVIATURAS

13 C: carbón 13 no radioactivo

14 C: carbón 14 radioactivo

ACG: Colegio Americano De Gastroenterología

AINES: Antiinflamatorios No Esteroideos

AUC: área bajo de la curva

CagA: citoxina asociada al gen A

IBP: inhibidor bomba de protones

ELISA: ensayo por inmunoadsorción ligado a enzimas

IgG: inmunoglobulina G

IL-8: interleucina -8

Le b: antígeno de Lewis b

MALT: linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa

MHC: complejo mayor de histocompatibilidad

PAI: isla de patogenicidad

RUT: pruebas de ureasa

RT-PCR: Reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real

VacA: citotoxina vacuolizante

VPP: valor predictivo positivo

57
58

El cáncer gástrico ocupa el quinto lugar en incidencia y el tercero en mortalidad a

nivel mundial. (1) En Colombia constituye la principal causa de muerte por cáncer.

(2) La infección con Helicbacter pylori se considera el factor de riesgo más

importante para cáncer gástrico. (3) H. pylori infecta a más del 50 % de la

población mundial. (4) En todos los individuos infectados la bacteria causa gastritis

crónica activa, que en 10 a 15 % de los casos progresa a úlcera péptica, gastritis

crónica atrófica, metaplasia intestinal, displasia y cáncer gástrico o hacia linfoma

de tejido linfoide asociado a la mucosa (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue,

MALT). (5-7).

2.2.1. Microbiología

H. pylori es una bacteria Gram negativa, en forma de espiral, microaerofílico, que

mide aproximadamente 3,5 micras de longitud y 0,5 micras de ancho. In vitro, es

un organismo de crecimiento lento que pueden ser cultivado en agar sangre o en

otros medios selectivos, tales como medios de cultivo de Skirrow incubadas a

37ºC en una atmósfera de oxígeno al 5 % para tres a siete días. Se adquiere en la

infancia y si no se elimina con antimicrobianos, persiste durante la vida del

individuo. (8-10) De particular importancia es el hecho de que H. pylori se protege

del ácido al estar inmerso en la capa de moco, la cual actúa como una barrera que

dificulta la exposición de la bacteria a los antibióticos, (11) además, cuando estos

llegan al estómago, se desplazan hacia el intestino, conforme aquel se desocupa

de manera permanente, perdiéndose el efecto tópico de los mismos determinando

que su acción sea fundamentalmente sistémica,(12) y varios de los antibióticos

58
59

utilizados disminuyen su actividad por al ácido del estómago. (13) Existen dos

factores importantes son el efecto del inóculo y el efecto del biofilm. (13-14) El

primero hace referencia a que H. pylori, de manera similar a otras bacterias, en

poblaciones en donde existen altas concentraciones del microorganismo, hay

individuos dentro de la población, que no se replican (durmientes) y por lo tanto,

pueden sobrevivir durante la antibioticoterapia sin que necesariamente sean

resistentes al antibiótico. (14) El biofilm es una población de microorganismos, que

crecen unidos entre sí, adheridos a superficies o interfaces y envueltos por una

matriz de exopolisacáridos que los protege de la acción de los antibióticos.

2.2.2. Epidemiologia

El H. pylori es un microrganismo gástrico que fue observado desde hace más de

100 años pero solo fue hasta 1970 que fue reconocido como agente patógeno y

en el año 1982 cuando Marshall y Warren encontraron la asociación entre la

infección de este germen con diferentes patologías gástricas tales como gastritis

crónica, ulceras pépticas, adenocarcinoma gástrico y linfoma, llevándolos a ganar

el premio nobel de medicina. (15-16)

Estimaciones conservadoras indican que el 50 % de la población mundial se ve

afectada con el H. pylori, la infección es más frecuente y adquirida a una edad

más temprana en los países en vía de desarrollo en comparación con los países

industrializados. (17) Una vez adquirido, infección persiste y puede o no producir

enfermedad gastroduodenal.

59
60

En las naciones en desarrollo, donde la mayoría de los niños se infectan antes de

cumplir los 10 años, la prevalencia en adultos alcanza su máximo en más de un 80

% antes de los 50 años de edad. (17). En los países desarrollados, como Estados

Unidos, la evidencia de infección en los niños es inusual, pero se vuelve más

común en la edad adulta. Evidencia serológica de H. pylori se encuentra

raramente antes de los 10 años, pero aumenta a 10 % en aquellas personas entre

18 y 30 años de edad y el 50 % en los mayores de 60 años de edad. Dentro de

cualquier grupo de edad, la infección parece ser más común en la raza negra y en

los hispanos en comparación con la población blanca; estas diferencias son,

probablemente, en parte relacionada con factores socioeconómicos. (18)

El aumento de la prevalencia de la infección con la edad se pensó inicialmente

que se debía a la adquisición continua de las bacterias durante toda la vida. Sin

embargo, la evidencia epidemiológica indica ahora, que la mayoría de las

infecciones se adquieren durante la infancia, incluso en los países desarrollados.

Por lo tanto, la frecuencia de la infección por H. pylori para cualquier grupo de

edad en cualquier localidad refleja que la tasa especial de cohorte de adquisición

bacteriana durante la infancia. (18)

Cuando se excluyen los Antiinflamatorios No Esteroideos (AINES), H. pylori es

responsable de la mayoría de las úlceras pépticas. Dos entidades

extraintestinales, se consideran en la actualidad claramente relacionadas con la

infección, anemia ferropénica y púrpura trombocitopénica inmune.

60
61

2.2.3. Fisiopatología

La infección por H. pylori genera una variación en la secreción fisiológica del

ácido gástrico, que conlleva a una gastritis crónica, usualmente asintomática y

que no progresa, pero en una minoría de los casos este proceso inflamatorio

puede llevar a gastritis atrófica, metaplasia intestinal y eventualmente carcinoma

gástrico o linfoma tipo MALT. Estos posibles resultados clínicos se deben a una

compleja interacción de factores del huésped y la bacteria. (19-20).

2.2.4. Factores bacterianos

La lesión tisular ocasionada por el microrganismo depende de la unión del mismo

a la mucosa gástrica, a la liberación de enzimas y productos tóxicos que lideran el

daño celular.

El H. pylori coloniza exclusivamente el epitelio gástrico, lo que sugiere el

reconocimiento específico del tipo de célula por la bacteria, (21) este proceso de

adhesión se favorece por la formación de pedículos por parte de la bacteria que

genera una fijación estrecha, (22) requiriendo que las adhesinas bacterianas

reconozcan y se unan específicamente a los receptores expresados en la

superficie celular. (22)

La unión bacteriana está parcialmente mediada por una serie de adhesinas y

proteínas de membrana externa. Tres proteínas de tipo Hop han sido implicados

en la patogénesis de la infección por H. pylori, BabA (HopS), OipA (HopH) y Saba

(HopP). (23) BabA, la mejor caracterizada de las tres proteínas de adherencia,

61
62

media la unión al antígeno de Lewis b (Le (b)) en las células huésped a través de

una hexosa de tipo fucosilado. OipA puede servir tanto como una adhesina como

también promueve la inflamación mediante el aumento de expresión de IL-8. (24,

25)

H. pylori también puede unirse a moléculas de clase II del MHC en la superficie

de las células epiteliales gástricas e inducir la apoptosis. (26) De hecho, la unión

de la ureasa del organismo a la superficie MHC de clase II es en sí mismo es

suficiente para inducir apoptosis. (27)

Con respecto al daño tisular, el H. pylori, elabora varias enzimas que pueden

generar daño celular tanto por mecanismos directos o indirectos.

Ureasa: representa más del 5 % del peso total de proteínas del microorganismo.

(28) La urea que se hidrolizada por la ureasa bacteriana, puede formar

compuestos como el cloruro de amonio y la monocloramina que puede dañar

directamente las células epiteliales. (29) Además, la propia enzima ureasa es

antigénica, activa el sistema inmune del huésped, e indirectamente produce la

lesión mediante la estimulación de las células inflamatorias. (29)

Fosfolipasas bacterianas: puede alterar el contenido de fosfolípidos de la barrera

de la mucosa gástrica, cambiando su tensión superficial, la hidrofobicidad, y la

permeabilidad. (30) La conversión de lecitina a lisolecitina (un compuesto tóxico)

por la fosfolipasa A2 puede conducir a la lesión de las células, (30) mientras que la

lipólisis puede alterar la estructura y la integridad de la mucosa gástrica. (31)

62
63

Catalasa: esta enzima, un antioxidante, puede proteger al organismo de los

metabolitos de oxígeno tóxicos liberados por los neutrófilos activados y permitirle

sobrevivir y proliferar en una mucosa gástrica inflamado y dañado. (32)

Existen diferencias funcionales entre las cepas de H. pylori que pueden

relacionarse con la virulencia y daños en los tejidos. (33) La expresión de una

citotoxina vacuolizante (VacA), que causa daño celular in vitro y daño al tejido

gástrico en vivo. (33-35) Todos H. pylori contiene el gen que codifica para VacA;

sin embargo, sólo aquellas cepas que codifican el gen asociado a la citotoxina

(cag), isla de patogenicidad (PAI), incluyendo citotoxina asociada gen A (CagA),

coexpresan VacA. (34) VacA se comporta como un transportador de urea pasiva

que es potencialmente capaz de aumentar la permeabilidad del epitelio gástrico

para urea, creando así un entorno favorable para H. pylori. (36) La virulencia de

VacA parece depender de la función de un receptor tirosina fosfatasa en las

células epiteliales gástricas. (37) Cepas de H. pylori con diferentes alelos VacA

tienen grados de diferentes toxicidad. (38)

CagA no es citotóxico, pero es antigénica y puede ser detectado serológicamente.

(39) Su función es desconocida, pero, puesto que es necesaria para la expresión

VacA, puede jugar un papel en la transcripción, la excreción, o la función de la

citotoxina VacA. (39)

Las cepas productoras de VacA y CagA causan un proceso de inflamación más

severo en los tejidos e inducen la producción de citoquinas. (34-35) La importancia

clínica de positividad CagA se demuestra en dos trastornos diferentes:

Aproximadamente el 85 al 100 % de los pacientes con úlceras duodenales tiene

63
64

cepas CagA +, en comparación con 30 a 60 % de los pacientes infectados que no

desarrollan úlceras. (40)

Cepas CagA se asocian con una mayor frecuencia de lesiones precancerosas y

cáncer gástrico. (41) El riesgo de malignidad puede estar relacionada con

secuencias de aminoácidos específicos en la proteína CagA. (42).

2.2.5. Diagnóstico de Helicobacter pylori

El diagnóstico de Helicobacter pylori puede realizarse mediante métodos invasivos

o no invasivos, (tabla 1) basados en la necesidad de realizar

Esofagogastroduodenoscopia. Las técnicas puede ser directas (cultivo,

demostración microscópica del microrganismo) o indirecta ( test de ureasa ,

anticuerpos marcadores de la enfermedad) la elección del método depende de

diferentes factores como costo , disponibilidad , situación clínica , prevalencia dela

infección en la población , probabilidad pretest de la infección.

Recomendaciones del Colegio Americano De Gastroenterología (ACG) para

realización de test diagnostico (43):

Ulcera péptica activa, ulcera duodenal no complicada:

H. pylori está presente en la mayoría de ulceras pépticas y duodenales no

complicadas, la confirmación de la infección es obtenida mediante estudio

endoscópico más test de ureasa, si el paciente no está consumiendo inhibidor de

bomba de protones o por estudio histológico. (44)

64
65

Ulcera gástrica no complicada:

Las ulceras gástricas han estado estrechamente relacionadas con infección con H.

pylori, pero las ulceras gástricas H. pylori negativo ha sido reconocido con mayor

frecuencia principalmente en relación a consumo de AINES. Debe realizarse

biopsia del borde y fondo de la ulcera para descartar cáncer gástrico al menos de

dos sitios distantes de la mucosa gástrica para identificación del H. pylori. (45)

Antecedente de ulcera péptica:

Los pacientes con antecedente de ulcera péptica diagnosticados por vía

endoscópica o radiológica y que nunca hayan recibido terapia para H. pylori se les

debería realizar test no invasivo (serología, test de aliento).

Tratamiento con IBP a largo plazo:

Múltiples estudios han confirmado el incremento de atrofia gástrica asociada a H.

pylori y consumo crónico de IBP. La erradicación del H. pylori induce la regresión

de la atrofia glandular corporal pero este hecho no ha demostrado disminuir la

incidencia de Ca gástrico por lo cual no hay una recomendación establecida para

realizar test diagnostico en este tipo de pacientes. (46)

Dispepsia funcional: no se recomienda realizar test diagnósticos en pacientes

con trastorno funcional gastrointestinal.

Otras indicaciones:

- Antes del tratamiento con AINEs a largo plazo

- En pacientes con trombocitopenia inmune refractaria (47)

65
66

- En los pacientes con anemia por deficiencia de hierro que no tiene otra

explicación (48)

- En pacientes con deficiencia de vitamina B12 sin otra explicación

Test endoscópicos:

Por método endoscópico, la identificación del H. pylori se puede realizar utilizando

uno de los siguientes tres métodos: test de ureasa, estudio histopatológico y

menos frecuente cultivo. La endoscopia no es una indicación para establecer el

diagnóstico de H. pylori. (47, 48).

Test de ureasa:

Las pruebas de ureasa en biopsia determinan la actividad ureasa usando varias

técnicas que tienen precisión diagnóstica similar (kits comercialmente disponibles

incluyen CLOtest, PyloriTek, y-Hp rápido). (49) Uno de los más utilizados es el

CLOtest (Campylobacter-Como Organismo, Ballard Medical, Draper, UT). Con

esta técnica, una o dos piezas de tejido se colocan en un tubo de agar que

contiene urea y un reactivo de pH. La ureasa escinde urea para liberar amoniaco y

dióxido de carbono, produciendo modificación del a pH alcalino y un cambio de

color resultante a rojo que el transcurso del tiempo es más intenso. Si el color

permanece amarillo el test es negativo. El CLOtest puede llegar a ser positivo ya

en una hora después de la colección, pero se recomienda una lectura final a las 24

horas. (50) En la figura 1 se ilustra el test de ureasa antes de usar el kit y los

diferentes resultados.

66
67

Test de Ureasa Negativo para Test de Ureasa Positivo para


Antes de agregar la infección por H. pylori. Cambio
infección por H. pylori. No hay
biopsia de Antro a color rojo.
cambios en la coloración
gástrico. Nótese el
color amarillo.

Figura 1. Imbeth P, Rueda O. Test de Ureasa con biopsia para H. pylori. 2015

La sensibilidad de las pruebas de ureasa de biopsia es de aproximadamente 90 a

95 %, y la especificidad es del 95 al 100 %. Por lo tanto, las pruebas de falsos

positivos son inusuales. Sin embargo, los resultados falsos negativos pueden

ocurrir en pacientes con hemorragia gastrointestinal reciente o con el uso de IBP,

antibióticos o compuestos que contienen bismuto. La obtención de muestras de

tejido del antro y el fondo pueden aumentar la sensibilidad de la prueba en estos

pacientes. (51, 52)

Debido al deseo de conocer el estado de H. pylori de un paciente antes de salir de

la sala de endoscopia, se ha diseñado kits especializados de membrana de urea

para dar un resultado en una hora (PyloriTek, Serim Investigación, Elkhart, IN, y

Helicocheck, Instituto de Inmunología, Co., Ltd., Tochigi, Japón). Con estas

pruebas de ureasa (RUT), las muestras de biopsia se intercalan entre una tira

reactiva con un indicador de pH y una almohadilla que contiene urea. El test rápido

67
68

se compara con el tradicional en sensibilidad y especificidad (89 a 98 % y 89 a 93

%, respectivamente). (53-55)

2.2.6. Histología

Biopsia gástrica pueden ser útiles para hacer el diagnóstico primario de la

infección por H. pylori. También proporciona información adicional con respecto a

la presencia de gastritis y la detección de metaplasia intestinal y el tejido linfoide

asociado a mucosas (MALT). (56)

Se sugiere realizar varias biopsias, tomarse tanto del antro y cuerpo del estómago,

especialmente cuando se busca la evidencia de gastritis atrófica multifocal y /

metaplasia intestinal. La exactitud de diagnóstico histológico de la infección por H.

pylori se puede mejorar mediante el uso de tinciones especiales tales como

Giemsa o manchas inmunes específicas. (56)

Cultivo bacteriano y pruebas de sensibilidad

H. pylori ha sido históricamente difícil de cultivar, pero las técnicas están

mejorando. Aunque la sensibilidad in vitro no siempre puede predecir la respuesta

in vivo, las preocupaciones sobre metronidazol y resistencia a los macrólidos

están creciendo, los pacientes con enfermedad refractaria pueden beneficiarse de

las pruebas de la cultivo y estudio de sensibilidad ya que la incidencia de la

resistencia es muy alta en este subgrupo. El tejido debe ser colocado en un

recipiente con unas pocas gotas de solución salina. (57, 58)

68
69

Reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) y en técnicas de

hibridación in situ también se puede utilizar para detectar H. pylori en muestras

biológicas que incluyen biopsias gástricas, pero estos enfoques rara vez se utilizan

en la práctica clínica. (57, 58)

Las pruebas no invasivas

Una variedad de pruebas no invasivas para el diagnóstico de H. pylori están

disponibles. Estos incluyen pruebas de aliento de urea, las pruebas de antígeno

de heces y serología. Es razonable para confirmar la erradicación de la infección

en todos los pacientes 4 a 6 semanas después del tratamiento con test no

invasivos. (59-62)

Las pruebas de aliento con urea

Se basa en la hidrólisis de la urea por H. pylori para producir CO2 y amoniaco. Un

isótopo de carbono marcado se administra por vía oral; H. pylori liberar CO2

etiquetado que puede ser detectado en muestras de aliento. La prueba 13C no

radiactivo y la prueba 14C radiactivo se puede realizar en 15 a 20 minutos y tienen

costo y precisión similar. Algunos médicos prefieren la prueba 13C ya que no

utiliza un isótopo radiactivo. (59)

La sensibilidad y especificidad de las pruebas de aliento con urea son

aproximadamente el 88 a 95 % y de 95 a 100 %, respectivamente. Dada la alta

especificidad, los resultados falsos positivos son infrecuentes. Los resultados

falsos negativos pueden ser observados en los pacientes que están tomando el

69
70

tratamiento antisecretor, bismuto o antibióticos y en el entorno de hemorragia

gastrointestinal. (60)

Serología

Las pruebas de serológica utilizando la tecnología de ELISA para detectar de

inmunoglobulina G (IgG) es de bajo costo, sin embargo, las preocupaciones de su

exactitud han limitado su uso, dado que tiene una alta sensibilidad (90 a 100 %),

pero una especificidad variable de (76 al 96 %). Las pruebas serológicas requieren

la validación a nivel local, que es poco práctico en la práctica diaria. Prevalencia

local de H. pylori afecta a el valor predictivo positivo (VPP) de las pruebas de

anticuerpos. En las zonas donde la prevalencia de H. pylori es menos de 20 %,

como en la mayor parte de los Estados Unidos, un resultado positivo en las

pruebas serológicas de infección activa representa aproximadamente el 50 % del

tiempo. A medida que la baja precisión de la serología daría lugar a un tratamiento

inadecuado en un número significativo de pacientes, las directrices recomiendan

que las pruebas serológicas no se deben utilizar en las poblaciones de baja

prevalencia. (61)

Ensayo de antígeno en heces

La presencia de H. pylori en las heces de los pacientes infectados ha llevado al

desarrollo de ensayos fecales, ampliamente disponibles y no requieren manejo

especial. Un inmunoensayo enzimático comercialmente disponible es el método

recomendado para el diagnóstico primario de H. pylori por este método. La

sensibilidad y especificidad de la prueba es de 94 y 86 %, respectivamente, el

70
71

ensayo de antígeno de heces también es útil para documentar si la erradicación

ha tenido éxito, aunque los datos son heterogéneos y el primer intervalo en el que

las pruebas se puede realizar no está claro. (62)

Otros test:

Reacción en la cadena de la polimerasa, ensayos salivales, ensayos urinarios,

13C-urea prueba de sangre, requieren mayor validación científica para su uso.

Tabla 1. Pruebas Diagnósticas para H. pylori

Tipo de Prueba Sensibilidad (%) Especificidad (%)

Prueba directa o Histología 93-96 98-99


invasiva
Cultivo 80-98 100

Prueba rápida de la ureasa 88-95 95-100

Prueba Indirecta Prueba del aliento 90-96 88-98


o no invasiva
Serología capilar 67-88 75-91

Serología venosa 86-94 78-95

Antígeno en heces 89-92 78-92

Tomado de: Zurro M. Infección por Helicobacter pylori. Atención Primaria. Séptima Edición. Elsevier España.
2014.

Según el III consenso de la Conferencia Española sobre la infección por

Helicobacter pylori, se determinaron las siguientes recomendaciones para el

diagnóstico de la infección por H. pylori (75):

71
72

 Prueba de Aliento con 13C es la prueba no invasiva por excelencia

 Prueba de antígenos en heces como alternativa a la prueba de aliento

como diagnóstico no invasivo.

 Suspender los inhibidores de bomba de protones (IBP) dos semanas

antes de la realización de los métodos diagnósticos tanto en métodos

invasivos como en no invasivos.

 Se recomienda realizar los procedimientos diagnósticos cuando el

paciente tenga 4 semanas o más sin tratamiento antibiótico, tanto en

métodos invasivos como en no invasivos.

 Se recomienda comprobar la curación de la infección tras el tratamiento

en todos los casos.

2.2.7. Confirmacion de Erradicación

La confirmación de la erradicación se debe considerar seriamente para todos los

pacientes que reciben tratamiento para H. pylori, ya que en los últimos años la

resistencia para esta bacteria ha ido en aumento. (63)

Luego de la terapia de erradicación hay que confirma que el paciente no presente

la bacteria a través de pruebas no invasivas, esto se realizará en todos los casos

en donde se administró la terapia, sin excepciones. (75) Las pruebas que se

recomiendan es la prueba de aliento marcada con 13C, esta se debe aplicar en al

menos 4 semanas posterior a la finalización de la terapia de erradicación. (76) La

72
73

serología para H. pylori no se recomienda ya que esta puede estar positiva por

meses o incluso años. (77)

Tratamiento para infección por Helicobacter pylori: Terapia de Erradicación

Durante los últimos 14 años, desde el primer consenso Maastricht, se ha

planteado la combinación de mínimo dos antimicrobianos más un inhibidor de

bomba de protones, sin embargo, se debe tener en cuenta las tasas de resistencia

de la claritromicina y el metronidazol según la epidemiología local.

Terapia Inicial

Las sociedades de gastroenterología de los Estados Unidos de América avalan el

inicio de una terapia triple (76), sin embargo, el consenso Español prefieren el uso

de terapia cuádruple inicial. (77) Esta controversia en cuanto al inicio se ve

reflejada en las tasas de resistencia a la claritromicina o al metronidazol, en los

cuales cuando muestran mayor del 15 % al 20 % según la región debe cambiarse.

La terapia cuádruple inicial da una ventaja sobre la terapia triple, ya que H. pylori

es resistente al metronidazol o claritromicina pero no a los dos al tiempo, por ello

tiene una tasa de éxito mayor al 80%. En la tabla 2 se describen los diferentes

regímenes de terapia de erradicación para H. pylori. (74)

73
74

Tabla 2 Terapia de Erradicación para H. pylori

Tratamiento Fármacos Dosis Tasa Erradicación


Terapia triple clásica IBP Dosis /12 h 70 % - 85 %
(OCA) Claritromicina 500 mg/12 h
(primera línea y de Amoxicilina 1 g/12 h
elección)

Terapia cuádruple IBP Dosis estándar/12 75 % - 90 %


clásica con bismuto Subcitrato de bismuto h
Metronidazol 120 mg/6 h
Tetraciclina 500 mg/8 h
500 mg/6 h
Terapia cuádruple IBP Dosis estándar/12 75 % - 90 %
concomitante Amoxicilina h
Claritromicina 1 g/12 h
Metronidazol 500 mg/12 h
500 mg/8 h
Tratamiento de IBP Dosis estándar/12
rescate ante fracaso Amoxicilina h
de terapia triple Levofloxacino 1 g/12 h
clásica 500 mg/12-24 h

Al fracasar la terapia inicial con claritromicina, se recomienda realizar cambio a

una terapia triple con levofloxacino. (75) Esto fue usado en un estudio Español en

donde se tomarón 1000 pacientes(78) en quienes la terapia inicial triple con

claritromicina – IBP y amoxicilina habia fracasado, se agregó levofloxacino por 10

días y se suspendió claritromicina, encontrando 74 % de tasa de erradicación.

Si se presenta un nuevo fracaso luego de la terapia triple ya sea con claritromicina

o levofloxacina, se recomienda la terapia clásica con bismuto(75), se encontró que

la tasa de resistencia fue del 65 % y con más efectos adversos que las dos

terapias anteriores. En este caso se recomienda realizar biopsia y cultivo para

determinar el perfil de resistencia del H. pylori. Si esta terapia fracasa nuevamente

74
75

hay que volver al esquema de terapia triple con levofloxacina y determinar el perfil

de resistencia.

En Colombia se han realizado varios estudios para determinar las tasas de

resistencia de H pylori encontrando que entre los años 2005 a 2010 entre el 74%

al 88% de los cultivos reportaban resistencia a metronidazol, mientras que a

claritromicina eran del 2.2%. Sin embargo en los últimos 5 años se ha reportado

un incremento de la resistencia a la claritromicina hasta alcanzar el 60% de los

cultivos reportados. (79, 80, 81, 82, 83)

Terapia secuencial

Esta terapia secuencial consiste en la administración de un inhibidor de bomba de

protones durante diez días, acompañado durante los primeros cinco días de

amoxicilina 1 gramo dos veces al día y desde el día 6 al día 10, este antibiótico es

reemplazado por la combinación de claritromicina 500 mg dos veces al día más

tinidazol 500 mg dos veces al día (67) con un 92.3% de tasa de erradicación. Se

desconoce el mecanismo por el cual se mantiene el éxito de la misma, pero se

considera que la utilización secuencial de los antibióticos, iniciando con

amoxicilina, produciría inicialmente disminución de la carga bacteriana y en

segundo lugar, debilitamiento de la pared bacteriana de H. pylori, produciendo un

desequilibrio osmótico que afecta a la bacteria, especialmente en fase de

crecimiento impidiendo de esta manera el desarrollo de las bombas de expulsión

de antibióticos que sería un importante mecanismo de resistencia a la

claritromicina ya que el microrganismo evitaría la unión de este antibiótico a sus

75
76

ribosomas. Esta terapia tiene pobre rendimiento en caso de altas tasas de

resistencias a la claritromicina y/o metronidazol. (67)

Inhibidor de bomba de protones

Además de Omeprazol, desde 1995 varios nuevos inhibidores de la bomba de

protones que han sustituido compuestos de bencimidazol, incluyendo lansoprazol,

pantoprazol, rabeprazol y esomeprazol, están actualmente disponibles en el

mercado.

Efectos de los antibióticos más IBP para combatir el H. pylori

1. Disminución de la producción de HCl, que reduce el volumen de líquido

intragástrico, aumentando la concentración de los antibióticos tanto en el lumen

gástrico como en el moco. (68)

2. Aumento del pH, que disminuye la concentración mínima inhibitoria (CMI) de

claritromicina y de amoxicilina, mejorando la estabilidad de estas moléculas, que

es afectada por el pH ácido. (68, 69)

3. Actividad más eficiente del sistema inmunológico del individuo al aumentar el

pH. (68)

4. Inhibición de CYP3A4 por efecto del Omeprazol y alteración del metabolismo de

otros substratos para este sistema enzimático como la claritromicina, aumentando

el área bajo de la curva de este (AUC) en 15%, tanto en plasma como en el jugo

gástrico y a la inversa, la claritromicina hace que se eleve el AUC de Omeprazol y

esomeprazol en 95% y dos veces respectivamente. (70)

5. Modificación del pH que induce cambios importantes en la biología de H. pylori.

Su sobrevida se mantiene en pH entre 4,0 y 8,0, su síntesis proteica a pH entre

76
77

6,0 y 8,0 y no se multiplica en pH entre 4,0 y 6,0, y de esta manera, no sería

susceptible a antibióticos como claritromicina o amoxicilina, que para ejercer su

efecto, necesitan que la bacteria se replique. (68)

La mayoría de los IBPs son metabolizados en el hígado por el citocromo P450, por

el sistema enzimático CYP2C19 30, aunque el rabeprazol no involucra este

sistema enzimático.(71) Los IBPs que son metabolizados en el CYP219 son

afectados por el polimorfismo de este sistema enzimático, del cual se han

encontrado 19 alelos, pero la mayoría de individuos pueden ser clasificados en

uno de tres tipos: metabolizadores lentos (o pobres), intermedios y rápidos,

aunque recientemente fueron descritos metabolizadores ultrarrápidos. (72, 73) Los

metabolizadores lentos tienen más alta biodisponibilidad y por ende mayor efecto

de los IBPs y más altas tasas de erradicación que los metabolizadores rápidos, los

cuales pueden necesitar más altas dosis de IBPs y de antibióticos. (73)

Tasas de resistencias

La tasas de resistencia antimicrobiana viene incrementándose de manera

considerable en las últimas décadas , en Japón unos de los países con mayor tasa

de prevalencia de H. pylori y Ca gástrico , se ha observado un aumento de la

resistencia antimicrobiana a los regímenes de primera línea , encontrándose tasa

de resistencias cercanas al 38%.(74)

La resistencia a la claritromicina ha demostrado tener relación con la mutación

del gen 23s rRNA del H. pylori, esta mutación es responsable del 90% de la

resistencia bacteriana a la claritromicina. Otras mutaciones que han sido

relacionadas se encuentran ubicadas en los genes T2183C y A2223G , la

77
78

Amoxicilina y tetraciclinas ha demostrado tasas de resistencia bastante bajas por

lo que continua siendo antibióticos ampliamente utilizados para la terapia de

erradicación de la bacteria.

Metronidazol, otro agente que es usado generalmente como uno de los

antibióticos de primera línea en el tratamiento de H. pylori ha demostrado patrones

de resistencia que han afectado en los resultados de erradicación, se ha

relacionado esta resistencia a la presencia de mutaciones en dos genes

principales el rdxA y frx.

Un estudio realizado en la ciudad de Cartagena de Indias de la República de

Colombia mostró tasas de falla terapéutica con la terapia triple clásica

(Claritromicina, Amoxicilina, IBP) del 40% en la población estudiada, pero esto

está relacionado con las fuentes hídricas pobremente higiénicas y la pobre

adherencia a los tratamientos. (83)

78
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89
90

2.3. CÁNCER GÁSTRICO

ABREVIATURAS

AJCC: Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer

cagA: citoxina asociada al gen A

CCHNP: cáncer colono-rectal hereditario no poliposo

CGDH: Cáncer gástrico difuso hereditario

CGIF: Cáncer gástrico intestinal familiar

EEUU: Estados Unidos de Norte América

IARC: agencia internacional de investigación sobre el

cáncer

OMS: organización mundial de la salud

PAF: poliposis adenomatosa familiar

SLF: síndrome de Li-Fraumeni

SPJ: síndrome de Peutz- Jeghers

UICC: Unión Internacional Contra el Cáncer

URSS: Unión de Repúblicas Socialistas Soviéticas

VacA: citotoxina vacuolizante

90
91

El cáncer gástrico es uno de los tumores más prevalentes a nivel mundial y una de

las principales causas de muerte por cáncer en nuestro país, a pesar de ello solo

en países orientales como Japón y Corea existen programas de detección precoz

que han logrado impactar la mortalidad. (1-2)

La mayoría de los pacientes al momento de su presentación se encuentran con

enfermedad sintomática y ya han avanzado a una fase incurable de la

enfermedad. El 50% de los tumores diagnosticados tiene lesiones extra gástricos,

de los pacientes con lesiones regionales solo la mitad pueden ser sometidos a

tratamiento quirúrgico curativo, por lo que la detección temprana y el tratamiento

oportuno son estrategias claves para reducir la mortalidad. (1-2).

2.3.1. Epidemiologia

El cáncer gástrico es el segundo cáncer más frecuente del mundo, superado

solamente por el cáncer de pulmón. (1) Se le atribuye una alta mortalidad y una

variación geográfica significativa. (2) A nivel global la incidencia de esta neoplasia

está disminuyendo, hecho más marcado en países occidentales, por razones aún

no bien conocidas. (3) La variación geográfica es una característica del cáncer

gástrico. Los países con altas tasas ajustadas de mortalidad son: Bulgaria,

Colombia, Costa Rica, Chile, China, Islandia, Japón, Portugal y algunos países de

la ex URSS. Por el contrario, en países como EE.UU., India, Filipinas y la mayoría

de los países africanos esta neoplasia es poco relevante. (4)

91
92

Cuatro de cada diez personas en países desarrollados, entre una y dos personas

en países en vías de desarrollo tendrán este diagnóstico antes de los 75 años de

edad (5), por lo que esta enfermedad causa un promedio de 7,6 millones de

muertes al año. (6)

En Colombia, según datos del Instituto nacional de cancerología, el cáncer

gástrico ocupa el primer lugar como causa de muerte en los hombres y la segunda

en las mujeres, y de manera global ocupa el cuarto lugar entre las enfermedades

neoplásicas precedidos por el cáncer de cuello uterino, cáncer de seno, y cáncer

de piel. (7)

Aunque no existen datos epidemiológicos recientes de la enfermedad en nuestro

país, se sabe que algunas regiones como Nariño, Boyacá, Cundinamarca y

Caldas que comparten similitudes geográficas y nutricionales presentan los

mayores índices de incidencia y prevalencia en Colombia. (7)

2.3.2. Incidencia y prevalencia

La incidencia del cáncer gástrico ha disminuido principalmente en los países

occidentales, aun por razón desconocida, en los últimos 60 años. Esta disminución

ha sido limitada a los tumores distales (inferior al cardias), que son frecuentemente

asociados a infección por H. pylori. Por el contrario, la incidencia de cáncer

gástrico proximal (Unión Gastroesofágica) se ha incrementado dramáticamente en

los últimos 10 años, reflejo del aumento en la incidencia de Esófago de Barret. (6)

92
93

La incidencia global es de 7.7 por cada 100.000 habitantes /año, (10.8 en hombres

y 5.4 en mujeres), se estima que para el año 2030 se presente 125.000 casos

nuevos y sean responsables de 76.000 muertes, siendo responsable del 10% de

todos los nuevos canceres. (6)

2.3.3. Edad y género

La incidencia de la enfermedad se incrementa a partir de la cuarta década de la

vida con un pico máximo en la séptima década promediando los 65 años de edad,

predomina ligeramente en el género masculino con una tasa de presentación 2:1

comparado con las mujeres. (8)

2.3.4. Distribución geográfica

Es una enfermedad epidémica en países orientales como Japón, China, Corea y

países occidentales como Europa del sur y Suramérica. Japón tiene la tasa de

incidencia más alta a nivel mundial (100 por cada 100.000 habitantes año) y los

países africanos son los de menor tasa de incidencia a pesar de tener una alta

prevalencia de infección por H. pylori. (8)

2.3.5. Factores de riesgo: El desarrollo de cáncer gástrico es un proceso

complejo que envuelve factores ambientales, susceptibilidades individuales e

infecciones virales o bacterianas. Dentro de los factores de riesgo se incluyen el

93
94

sexo, la historia familiar, los síndromes poliposos, los alimentos embutidos, las

dietas ricas en nitratos y sal, la gastrectomía parcial y la enfermedad de Ménétrier.

(9-10)

2.3.6. Cáncer gástrico familiar: Esta variedad de cáncer representa entre el 5 %

y el 10% de los canceres gástricos, aun cuando es más frecuente la variante

difusa que la intestinal. El cáncer gástrico familiar tiene dos subtipos (11):

- Cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH): El cual tiene un patrón de

herencia autosómico dominante, asociado también a la aparición de cáncer

de mama, con un inicio y mortalidad de la enfermedad más temprana en

comparación con los que no tienen una base genética. (12) En cuanto a la

base molecular de este tipo de cáncer, se debe principalmente a una

mutación en el gen que codifica para E-cadherina, el cual se encuentra

hasta en el 30 % de los casos de CGDH. Se presenta un riesgo estimado

de padecer cáncer gástrico a la edad de 80 años en el 67 % de hombres, y

en el 83 % de mujeres. (13) Las otras posibles causas asociadas a CGDH

se deben a mutaciones asociadas a proteínas de adhesión que interactúan

con la E-cadherina y genes que no se encuentran relacionados con esta

proteína como p53, SMAD4, MET y BRCA2. (11)

- Cáncer gástrico intestinal familiar (CGIF): En cuanto este tipo de cáncer,

no se ha encontrado una línea de mutaciones germinales, a diferencia del

CGDH, por lo que en la mayoría de los casos se asocia con factores

ambientales(11); pero en algunos otros se ha encontrado asociación con

94
95

algunos síndromes genéticos, donde se incluyen el cáncer colonrrectal

hereditario no poliposo (CCHNP), la poliposis adenomatosa familiar (PAF),

el síndrome de Peutz- Jeghers (SPJ) y el síndrome de Li-Fraumeni (SLF)

(11,14) donde el riesgo de cáncer gástrico varía con cada síndrome entre el

10 % y el 15 % para CCHNP; el 30 % para SPJ; el 12 %, para PAF, y el 4,9

%, para SLF. (11,15)

Dieta: La dieta desempeña un papel importante en la prevención del cáncer

gástrico, ya que se ha demostrado que en áreas donde hay menos consumos de

sal, conservantes a base de nitratos y un aumento de consumo de frutas y

vegetales, hay menor incidencia de cáncer gástrico.(14) Las comidas ahumadas,

los embutidos, las comidas con alto contenido de sal, y las comidas procesadas

tienen un riesgo probable para el desarrollo de cáncer gástrico, según el panel de

expertos de la organización mundial de la salud (OMS). (16,17)

Helicobacter Pylori: Hoy en día se conoce que el H. Pylori tiene un papel

importante en la patogénesis del cáncer gástrico y es considerado un agente

carcinógeno tipo 1 por la agencia internacional de investigación sobre el cáncer

(IARC) /OMS desde 1994(18); sin embargo hay que tener en cuenta que no todas

las regiones con altos índices de colonización por H.Pilory tienen altas tasas de

cáncer gástrico.(19) Típicamente se observa que en regiones donde hay gran

colonización por H.Pilory hay mayor incidencia de cáncer gástrico.(20) La

infección por H.Pilory es una infección crónica que rara vez se resuelve sola , por

lo que esta respuesta inflamatoria prolongada deriva en cáncer, junto con los

factores de virulencia de la bacteria, como la citoxina asociada al gen A (cagA ) y

95
96

la toxina vacA que cuando están presentes en la bacteria incrementan la

probabilidad de desarrollar cáncer gástrico.(10)

Tabaquismo: La relación entre el consumo de cigarrillo y desarrollo de cáncer

gástrico se encuentra claramente establecida. (21) Los diferentes estudios han

demostrado una relación causal entre el consumo de cigarrillo y cáncer gástrico,

las personas fumadoras tienen un 79% más probabilidades de desarrollar la

enfermedad comparadas con las no fumadoras, tanto en hombres como en

mujeres. (22) El mecanismo por el cual el tabaco causa cáncer gástrico aún no

está bien esclarecido, pero se sabe que el tabaco es precursor de lesiones

gástricas como displasia, gastritis atrófica, metaplasia intestinal, las cuales a su

vez son lesiones precursoras de cáncer gástrico. (22)

Alcohol: Con respecto al consumo de alcohol, no se ha encontrado una

asociación directa entre los diferentes grados de exposición al alcohol y el riesgo

de cáncer gástrico. (23)

2.3.7. Condiciones precancerosas: Aparte de los factores de riesgo

medioambientales y genéticos nombrados, existen unas condiciones premalignas

claramente establecidas que aumentan el riesgo de padecer cáncer gástrico.

Gastritis atrófica: Esta condición se asocia al desarrollo de aclorhidria secundaria

a pérdida del tejido glandular estomacal, lo cual favorece la colonización

bacteriana del estómago y aumenta la reducción o transformación de compuestos

96
97

nitrogenados altamente cancerígenos que se encuentran presentes en algunos

alimentos. (24)

Metaplasia intestinal: Existen tres tipos de metaplasia intestinal; la tipo I, que no

incrementa el riesgo para el desarrollo de cáncer gástrico, ya que es una

metaplasia completa; mientras que las metaplasia tipo II y III, que son metaplasia

intestinales incompletas, aumentan más de diez veces el riesgo de desarrollar

cáncer gástrico. (24,25)

Pólipos gástricos: La prevalencia de pólipos gástricos en la población es

aproximadamente del 0,8% al 2,4%, donde principalmente son pólipos de las

glándulas fúndicas (50%), pólipos hiperplásicos (40%) y pólipos adenomatosos

(10%). Aquí los pólipos hiperplásicos y los adenomatosos se asocian a gastritis

atrófica, por lo que el riesgo de desarrollar cáncer gástrico aumenta en estos

pacientes, lo que no ocurre en los pacientes con pólipos de las glándulas fúndicas.

(4, 26,27)

Gastrectomía previa: Se ha comprobado que cirugías gástricas previas por

condiciones benignas pueden predisponer a mayor riesgo de cáncer gástrico,

principalmente en el sitio de la anastomosis en la porción gástrica, y más

raramente en la porción intestinal de la anastomosis. (28,29)

Enfermedad ulcero péptica: Esta se puede dividir en úlcera duodenal y úlcera

gástrica, la cual se ha de demostrado que aumenta un 1,8 veces más el riesgo de

desarrollar cáncer gástrico distal. Además, es más frecuente en las mujeres que

los hombres. (29) En cuanto a la úlcera duodenal, está también presenta un riesgo

para el desarrollo de cáncer gástrico, ya que se ha encontrado que el 7,6 % de

97
98

pacientes con diagnóstico de cáncer gástrico presentan una úlcera duodenal

concomitante o una cicatriz por una úlcera previa. (30)

En la figura 1 se ilustra la progresión desde una mucosa gástrica normal hasta

desarrollar cáncer gástrico asociado a la influencia de factores ambientales y

genéticos.

Figura 1. Progresión de mucosa gástrica normal a Cáncer Gástrico

Tomado de: Ayala Acosta, Lotero Gómez. Tamización de cáncer gástrico. Univ. Méd. ISSN 0041-9095. Bogotá (Colombia),

54 (2): 209-222, abril-junio, 2013

2.3.8. Cuadro clínico: El cáncer gástrico tiende a manifestarse con síntomas

leves e inespecíficos en sus inicios, por lo cual rara vez son causa de consulta

médica. El cáncer gástrico incipiente (Aquella lesión que compromete la mucosa o

submucosa) es asintomático el 80% de los casos y en el 20% restante aparecen

síntomas inespecíficos similares a un síndrome ulceroso y ocasionalmente

nauseas, anorexia o saciedad precoz. Síntomas más alarmantes como una

hemorragia digestiva alta o pérdida de peso significativa se presenta en menos del

2% de los casos precoces. En el cáncer gástrico avanzado, la sintomatología es

98
99

más florida siendo frecuentes el dolor abdominal y la baja de peso (60% de los

casos). También suelen presentar anorexia, náuseas, vómitos, anemia, disfagia,

hemorragia digestiva y saciedad precoz. La anemia de causa no aparente en un

adulto, debe obligar a realizar endoscopia digestiva alta y baja para descartar o

confirmar tumores digestivos. Este tipo de sintomatología ha determinado que la

mayoría de los casos de cáncer gástrico en nuestro país el diagnostico se realicen

en etapas avanzadas de la enfermedad, y el cáncer gástrico incipiente solo sea

detectado en alrededor de un 10% del total. La diseminación del cáncer gástrico

ocurre preferentemente al hígado y peritoneo dando síntomas específicos como

masa abdominal palpable en hipocondrio derecho o hepatomegalia neoplásica y

ascitis. (21)

Manifestaciones Paraneoplásicas: Las manifestaciones sistémicas de cáncer

gástrico en relación con fenómenos paraneoplásicos se ven raramente en la

presentación inicial. Hallazgos dermatológicos pueden incluir la aparición

repentina de queratosis seborreicas difusas (signo de Leser-Trelat) (31) o

acantosis nigricans. (32) Otras anomalías paraneoplásicos que pueden ocurrir en

el cáncer gástrico incluyen anemia hemolítica microangiopática, (33) la nefropatía

membranosa, (34) y los estados de hipercoagulabilidad (síndrome de Trousseau).

(35).

99
100

2.3.9. Diagnostico: Aunque el diagnostico en los pacientes con enfermedad

temprana es muy difícil, se debe elaborar una excelente historia clínica que incluya

la ocupación del paciente, su procedencia, los hábitos alimentarios, los

antecedentes familiares de enfermedades digestivas. En países de alta incidencia

de la enfermedad se han implementado estrategias de tamización de la

enfermedad para su diagnóstico precoz, pero en nuestro país la validación de

estos esquemas es controversial. (36)

Endoscopia: El diagnóstico del tejido y la localización anatómica del tumor

primario se obtienen mejor por endoscopia digestiva alta. Aunque es más invasiva

y más costosa, la endoscopia superior también es más sensible y específica para

el diagnóstico de una variedad de lesiones a nivel gástrico, esofágico y

duodenales que otras estrategias diagnósticas alternativas (tales como estudios

de bario). (37)

La capacidad de realizar la biopsia durante la endoscopia añade a su utilidad

clínica, dado que hasta 5 % de las úlceras malignas parece benigna

macroscópicamente, es imperativo que todas estas lesiones pueden ser

evaluadas mediante biopsia y el estudio histológico.(37).

Durante la endoscopia, cualquier ulceración gástrica sospechosa que aparece

debe hacer una biopsia. Una sola biopsia tiene una sensibilidad del 70 % para el

diagnóstico de un cáncer gástrico existente, mientras que la realización de siete

biopsias desde el margen de la úlcera y la base aumenta la sensibilidad a más de

98 %.(37).

100
101

Según la Clasificación Endoscópica de París para lesiones superficiales malignas

de esófago, estómago y colon, las lesiones neoplásicas del estómago se clasifican

en tres tipos: pólipos superficiales (tipo I), lesiones superficiales que son

mínimamente elevadas (tipo IIa) o de superficies planas (tipo IIb), con depresiones

pequeñas (tipo IIc) y úlcera superficial (tipo III). El cáncer avanzado puede

presentar una masa polipoide, una úlcera o un proceso inflamatorio. (Figura 2)

(37)

Figura 2. Clasificación Endoscópica de Paris para Cáncer Gástrico

Tomado de: Gómez Martín Alonso. Imágenes en cáncer gástrico temprano: Serie de casos. Rev Col

Gastroenterology [serial on the Internet]. 2013 Sep [cited 2015 Oct 18]; 28(3): 256-261.

Estudios con bario: Inicialmente esta prueba se llamaba examen indirecto, que

tras encontrar alguna anormalidad en el examen, el paciente era llevado a un

101
102

examen más específico, como la endoscopia. (36) La limitación de este examen

es que es operador dependiente y que hoy en día está cayendo en desuso por la

aparición de nuevos métodos diagnósticos más específicos como la endoscopia.

(36).

Estatificación del cáncer gástrico

Hay dos grandes sistemas de estatificación actualmente en uso para el cáncer

gástrico. La clasificación japonesa, que se basa en la localización anatómica, en

particular del compromiso de ganglios linfáticos. (38) La otra y más ampliamente

utilizada es el sistema de estratificación, elaborado conjuntamente por el Comité

Americano Conjunto sobre el Cáncer (AJCC) y la Unión Internacional Contra el

Cáncer (UICC), es la clasificación más utilizada en el hemisferio occidental y ahora

comúnmente en los países asiáticos.

Criterios de estatificación TNM - El esquema de estatificación de la AJCC / UICC

se basa en la clasificación TNM tumor (T), ganglio (N) y metástasis (M), y se

describen en la tabla 1.39 T (tumor) depende de la profundidad del tumor e

invasión y no del tamaño. N (ganglio) se basa en el número de ganglios linfáticos

positivos en lugar de la proximidad de los nódulos para el tumor primario (como en

las clasificaciones TNM utilizados antes de 1997). (38-40)

102
103

Tabla 1

Clasificación TMN para cáncer gástrico de la AJCC

Tratamiento:

El mejor conocimiento de la biología tumoral del cáncer gástrico ha permitido que

el tratamiento actual se haya definido como individualizado, multidisciplinario y

multimodal. (40) Individualizado significa aplicar la mejor terapia que asegure

curación de la enfermedad con la menor invasión posible, destacando en este

punto la irrupción de la endoscopia como arma terapéutica y la laparoscopia. Sin

embargo, la cirugía radical sigue siendo el pilar fundamental del tratamiento del

cáncer gástrico avanzado.

Tratamiento de cáncer gástrico incipiente: Hasta hace una década el tratamiento

del cáncer gástrico incipiente era la cirugía radical. (41,42) Sin embargo, la

irrupción de la endoscopia y la laparoscopia ha cambiado el enfoque de manejo.

Las lesiones incipientes con compromiso solo de la capa mucosa, de pequeño

tamaño y no ulceradas son factibles de resecar por vía endoscópica.

103
104

Evidentemente que esta técnica avanzada debe ser realizada en centros con alto

entrenamiento, de manera de garantizar que los resultados obtenidos sean

similares a los de la cirugía clásica.

Existen dos técnicas endoscópicas disponibles: la mucosectomia y la resección

endoscópica submucosa (43, 44) La mucosectomia consiste en la elevación de la

lesión por medio de la inyección submucosa de una solución liquida y resección

por medio de un asa de alambre que permite a su vez electro fulguración para

hemostasia. La resección endoscópica submucosa es más compleja que la

anterior y consiste en la disección por el plano submucoso, de una placa o

estampilla, a veces bastante extensa, de mucosa.

Tratamiento de cáncer gástrico avanzado: El pilar fundamental del tratamiento

del cáncer gástrico avanzado es la cirugía. El objetivo de esta es lograr una

resección R0. Los puntos controversiales de la cirugía R0 en cáncer gástrico

avanzado son: (43-47)

Márgenes de resección: La gastrectomía con intención curativa debe asegurar

suficientes márgenes del tumor primario que garanticen su erradicación completa.

Se recomienda un margen proximal de 3 cms para lesiones tipo Borrmann I y II y

de 5 centímetros para lesiones Borrmann III y IV. (45) La biopsia rápida es

fundamental para la evaluación del margen proximal en cáncer gastroesofágico.

104
105

Linfadenectomía: Este es quizás el aspecto más controversial de la cirugía en

cáncer gástrico, (46,47) pero las últimas series europeas han demostrado

superioridad e impacto en mortalidad con la lifadenectomia extendida.

Adyudancia y neoadyudancia: Existe especial interés sobre los promisorios

resultados de la quimioterapia neoadyuvante y la quimio-radioterapia adyuvante, el

estudio MAGIC48 que comparó el uso de terapia adyuvante vs cirugía sola, sigue

siendo el primer estudio prospectivo y aleatorizado que demostró beneficios de la

quimioterapia peri operatoria en cáncer gástrico avanzado. Estos resultados han

sido confirmados en distintas series con esquemas similares, aunque no iguales,

de quimioterapia. (43-47)

Tratamiento paliativo: Existe un porcentaje significativo de pacientes que se

presentan con tumores localmente avanzados o diseminados al momento del

diagnóstico, y que el objetivo del tratamiento es la paliación de síntomas. La

paliación en cáncer gástrico está indicada para obstrucción, en tumores

proximales y distales o el sangrado manifestado por hemorragia digestiva. Las

alternativas disponibles van desde la paliación endoscópica, la cirugía derivativa y

la resección gástrica paliativa. La elección de alguna de estas alternativas

depende del contexto clínico y del buen criterio del equipo tratante. (43-47)

105
106

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111
112

3. TRASTORNOS HEPATICOS Y VIAS BILIARES

3.1. EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA ANORMAL

ABREVIATURAS

ALT –SGPT: alanino aminotransferasa, Transaminasa


glutámico-pirúvica

AST SGOT: Aspartato aminotransferasa ,


Transaminasa glutámico oxalacética

GGT: Gamma-Glutamil Transpeptidas.

F: fibrosis

Aunque el término "pruebas de función hepática” es de uso general, es impreciso,

ya que muchos de los ensayos que reflejan la salud del hígado no son medidas

directas de su función. Además, las pruebas de función hepática de uso general

pueden ser anormales incluso en pacientes con un hígado sano, muchos

pacientes asintomáticos presentan alteración en las pruebas, ya que estas

muestras son incluidas en el panel de rutina de los pacientes. (1)

Desde un punto de vista práctico, los exámenes de laboratorio que generalmente

se emplean en la evaluación de las enfermedades hepáticas se pueden dividir en:

112
113

 Exámenes relacionados con la función EXCRETORA del hígado (bilirrubina

sérica, que mide la capacidad del hígado para expulsa al intestino

productos tóxicos formados en las reacciones del metabolismo y de

transporte aniones orgánicos en la bilis).(2)

 Exámenes relacionados con la función SINTÉTICA del hígado

(principalmente la concentración de albúmina sérica y el tiempo de

protrombina).(2)

 Concentraciones séricas de enzimas intracelulares relacionadas a la

INTEGRIDAD de los hepatocitos (especialmente las Aminotransferasas

séricas, fosfatasa alcalina y gamma glutamil transpeptidasa). Hay dos tipos

de Aminotransferasas: alanino aminotransferasa (ALT, antes conocida

como SGPT) y Aspartato aminotransferasa (AST, antes conocida como

SGOT).(2)

3.1.1. Test relacionados con la integridad del hepatocito: La medición de la

actividad sérica de ciertas enzimas intracelulares es de considerable utilidad para

estimar la integridad de los hepatocitos, ya que su necrosis se asocia a una

liberación significativa de las mencionadas enzimas a la circulación plasmática.

Aminotransferasas

La sensibilidad y especificidad de las transaminasas séricas (ALT particularmente

en suero) para diferenciar entre enfermedad hepática de los que no tienen

enfermedad hepática dependen de los valores de corte elegido para definir una

113
114

prueba anormal (sexo, edad, IMC, grasa central entre otras variables), además del

grado de adiposidad abdominal. (3)

Aspartato aminotransferasa, esta enzima está presente en las células

parenquimatosas del corazón, músculo estriado, riñon, páncreas, pulmón,

eritrocitos, leucocitos e hígado. Su ubicación intracelular corresponde al

citoplasma y la mitocondria. La elevación de la actividad sérica de la AST

generalmente se acompaña de otras alteraciones de los exámenes de laboratorio

hepático y refleja necrosis hepatocelular. Los niveles de alteración son variables

pudiendo alcanzar hasta 20 o 30 veces el valor normal o valores aún superiores.

Los niveles de AST pueden alterarse en patologías extrahepáticas (Infarto de

miocardio, enfermedades musculares particularmente las miopatías inflamatorias o

la rabdomiolisis). En estas circunstancias la elevación de los niveles de AST es

aislada. En el caso de las patologías hepáticas la elevación de AST traduce un

fenómeno de necrosis de los hepatocitos el cual puede ser secundario a un

fenómeno de daño celular agudo (ej.: hepatitis virales, hepatitis por drogas o

tóxicos, isquemia hepatocelular) o a un proceso inflamatorio crónico de variadas

etiologías (Ej: hepatitis crónica viral o autoinmune). (4,5)

Alanino aminotransferasa, es una enzima citosólica que se encuentra

mayormente en los hepatocitos, lo que le otorga una mayor especificidad que la

AST. Su significado es básicamente el mismo que esta última, es decir se eleva

marcadamente en fenómenos de necrosis celular aguda y en menor grado cuando

existe un proceso crónico destructivo de los hepatocitos.(2)

114
115

Niveles moderadamente elevados de Aminotransferasas (3-15 veces el valor

normal) sugieren procesos inflamatorios crónicos asociados a virus o al consumo

de alcohol. Las alteraciones pueden ser fluctuantes en el tiempo lo que a veces

puede inducir a confusión. Ocasionalmente, la obstrucción biliar aguda puede

asociarse a una elevación significativa de los niveles de AST y ALT.

Característicamente, estos niveles declinan rápidamente (24-48 horas)

permitiendo hacer el diagnóstico diferencial con otros cuadros. (6)

3.1.2. Test relacionados con la función excretora

Bilirrubina

La bilirrubina es un pigmento derivado del metabolismo del grupo HEM cuya

elevación en el plasma determina un signo clínico llamativo, la ictericia. La

hiperbilirrubinemia puede estar determinada por la elevación del componente no

conjugado o conjugado. Los niveles plasmáticos de bilirrubina conjugada

generalmente reflejan la capacidad del hígado de excretar este pigmento hacia la

bilis. Este proceso secretor es dependiente de energía y por lo tanto sensible a

cualquier factor que afecte la integridad celular. En general, la hiperbilirrubinemia

conjugada, que clínicamente se acompaña de coluria, es un hallazgo sensible

pero poco específico de la presencia de una enfermedad hepática. La presencia

de bilirrubina en la orina refleja hiperbilirrubinemia directa y por lo tanto se

considera una enfermedad hepatobiliar. En contraste con la bilirrubina conjugada,

la bilirrubina no conjugada, está estrechamente ligado a la albúmina, como

115
116

consecuencia, no se filtra por el glomérulo y la presencia en la orina solo se

encontraría bajo la existencia de enfermedad renal subyacente. (7)

La bilirrubina conjugada se puede encontrar en la orina cuando la concentración

de bilirrubina sérica total es normal, por lo tanto, bilirrubinuria puede ser un signo

temprano de enfermedad hepática. La mayoría de las veces la hiperbilirrubinemia

conjugada se asocia a otras alteraciones de laboratorio que pueden sugerir una

etiología en particular. (7)

La elevación aislada de la bilirrubina conjugada, con normalidad de los otros

exámenes bioquímicos comúnmente utilizados en la evaluación de las

hepatopatías, es una situación clínica infrecuente (Síndrome de Dubin-Johnson o

síndrome de Rotor). Por otra parte, en algunas situaciones clínicas, ocurre una

elevación desproporcionada de la bilirrubina conjugada con alteraciones más bien

modestas de los otros exámenes. Ello es posible observar en la ictericia asociada

a la sepsis por Gram negativos y en algunas reacciones adversas a drogas que

comprometen el hígado. La bilirrubina sérica puede estar elevada tanto en

condiciones hepatocelular y colestasis y por lo tanto no es necesariamente útil

para diferenciar entre los dos. (7,8,9)

Fosfatasa Alcalina

La función de esta enzima es desconocida. Se encuentra presente en variadas

estirpes celulares tales como el hepatocito, el epitelio biliar, el osteocito, el

enterocito y las células del trofoblasto placentario. Por lo tanto su elevación en el

plasma puede ocurrir en diversas patologías hepatobiliares, óseas, intestinales y

116
117

también en el último tercio del embarazo. La mayoría de las veces el contexto

clínico permite suponer el origen de la elevación de la fosfatasa alcalina. En el

caso de las enfermedades hepatobiliares la elevación de la actividad sérica de la

fosfatasa alcalina se relaciona generalmente a procesos en los que la capacidad

excretora del hígado se encuentra afectada (colestasia). De este modo, la

obstrucción biliar de cualquier causa (colestasia extrahepática ej.: coledocolitiasis,

tumor de páncreas, estrechez de la vía biliar) o la alteración de los procesos

celulares de la secreción biliar (colestasia hepatocelular Ej. Colestasia por drogas,

cirrosis biliar primaria, colestasias intrahepáticas familiares, etc.) Determinan

importantes aumentos de la fosfatasa alcalina. (1)

Los niveles de fosfatasa alcalina también varían con la edad. La fosfatasa alcalina

son generalmente más altos en niños y adolescentes debido a la actividad

osteoblástica fisiológica. Los niveles pueden ser hasta tres veces mayor que en

los adultos sanos, con niveles máximos en la infancia y la adolescencia,

coincidiendo con los períodos de la velocidad de crecimiento óseo máximo.

Además, el nivel normal de la fosfatasa alcalina sérica aumenta gradualmente

desde los 40 años hasta los 65 años, especialmente en las mujeres. (9)

Gamma-Glutamil Transpeptidasa (GGT)

La GGT es una enzima de la membrana canalicular del hepatocito cuya función

está vinculada a la degradación intracanalicular del glutatión. La determinación de

la actividad sérica de GGT puede considerarse un indicador sensible pero

inespecífico de enfermedad hepática. Niveles elevados de GGT generalmente se

observan en condiciones en las que la capacidad excretora del hígado se

117
118

encuentra alterada tales como las enfermedades hepáticas colestásicas y la

mayoría de las veces sus variaciones son paralelas a las de la fosfatasa alcalina.

Sin embargo, la GGT puede encontrarse elevada en la insuficiencia renal, el

infarto al miocardio, en las enfermedades pancréaticas y la diabetes mellitus. Es

también importante señalar que la síntesis de esta enzima es extremadamente

inducible por algunas drogas (Ej: fenitoína) y también por el alcohol. Por ello, es

corriente observar elevaciones, a veces significativas, de GGT en pacientes que

reciben fenitoína u otros fármacos o en consumidores de alcohol. La mayor

utilidad clínica de la GGT es excluir el origen óseo de la elevación de fosfatasa

alcalina. En general, la elevación aislada de GGT generalmente no requiere de

mayor investigación. (2,10).

3.1.3. Test Relacionados Con La Función Sintética Del Hígado: El hígado

sintetiza una gran cantidad de proteínas plasmáticas incluyendo los factores de

coagulación. La presencia de un daño hepatocelular puede comprometer esta

función por lo que la determinación de algunas proteínas es empleada como

indicador del grado de compromiso funcional.

Albumina sérica

La albumina corresponde al 65 % de las proteínas séricas y tiene una vida media

de 3 semanas. La concentración en el plasma depende de la capacidad de

síntesis y del volumen plasmático. Por lo tanto, variaciones de ambos determinan

cambios de los niveles séricos. En general, la albumina es un buen marcador de la

118
119

severidad de la enfermedad hepática crónica aunque sus niveles pueden afectarse

por cambios en la función renal, perdidas urinarias o intestinales. La

hipoalbuminemia se asociada frecuentemente a ascitis y expansión del pool de

albumina extravascular a expensas de los niveles intravasculares de albumina. El

valor de la albumina se incluye a índices pronósticos para evaluación de las

hepatopatías crónicas. (2,11).

Tiempo De Protrombina

La actividad sérica de los factores de coagulación también refleja la capacidad

sintética del hígado. Muchos de ellos tienen una vida media más corta que la

albúmina y pueden ser de utilidad en casos de enfermedad hepática aguda. Entre

los más usados se cuentan los factores dependientes de vitamina K (protrombina

y factores VII, IX, y X) y el factor V. La severidad y pronóstico de la enfermedad

hepática se refleja en un tiempo de protrombina prolongado y en niveles bajos de

los factores mencionados. En las enfermedades hepáticas colestásicas y en la

obstrucción biliar la prolongación del tiempo de protrombina puede resultar de la

deficiencia de vitamina K, la que se corrige administrando esta vitamina. Otros

diagnósticos diferenciales incluyen la coagulación intravascular diseminada y

deficiencias hereditarias de los factores de coagulación (particularmente de factor

VII). (2,11).

El tiempo de protrombina puede expresarse en segundos, porcentaje del control

normal o en el llamado INR (International Normalized Ratio). Este último índice es

el de mayor utilidad pues uniforma los informes de los distintos laboratorios sobre

la base de estandarizar el resultado en comparación con un reactivo universal, y

119
120

por lo tanto, no está sujeto a la variabilidad del tiempo de protrombina. Debe

señalarse que tanto el tiempo de protrombina (o el INR) no son variables

sensibles o tempranos para la detección de un deterioro paulatino de la función

hepática (como ocurre en el daño hepático crónico) ya que pueden encontrarse

normales en presencia de una cirrosis establecida. Sin embargo, su

determinación es útil en el seguimiento de los pacientes con daño hepático

crónico como forma de evaluar su deterioro en el tiempo. (11)

3.1.4. Evaluación inicial: La evaluación inicial de un paciente con pruebas

hepáticas anormales incluye obtener una historia para identificar posibles

factores de riesgo para enfermedad hepática y la realización de un examen físico

en busca de pistas sobre la etiología y de signos de enfermedad hepática crónica.

Historia: Una historia médica completa es fundamental para la evaluación de un

paciente con pruebas de función hepática anormales. La historia debe determinar

si el paciente ha tenido la exposición a cualquier hepatotoxinas potenciales

(incluyendo alcohol y medicamentos), si está en riesgo de hepatitis viral, tiene

otros trastornos que se asocian con la enfermedad hepática, o tiene síntomas que

pueden estar relacionados con enfermedad hepática.(2)

El consumo de alcohol es una causa frecuente de enfermedad hepática, aunque

obtener un historial preciso suele ser difícil. Se han propuesto varias definiciones

para lo que constituye el consumo de alcohol significativo. (12) Definimos

importante consumo de alcohol como un consumo medio de> 210 gramos de

120
121

alcohol por semana en hombres o> 140 gramos de alcohol por semana en las

mujeres mayores de al menos un período de dos años, una definición que es

consistente con una orientación común 2012 del Asociación Americana de

Gastroenterología, la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades

Hepáticas, y el Colegio Americano de Gastroenterología. (13) Una bebida

estándar contiene aproximadamente 14 gramos de alcohol.

El cuestionamiento sobre el consumo de drogas debe tratar de identificar todos los

medicamentos que se utilizan, las cantidades ingeridas y las duraciones de uso. El

consumo de drogas no se limita a los medicamentos con receta, también incluye

los medicamentos de venta libre y el uso de drogas ilícitas. Características que

sugieren toxicidad de los medicamentos son la falta de la enfermedad antes de la

ingestión de la droga, la enfermedad clínica o anomalías bioquímicas en desarrollo

después de comenzar la droga, y la mejoría después de la suspensión del

fármaco. (11)

Factores de riesgo para la hepatitis viral incluyen posibles exposiciones

parenterales (por ejemplo, el uso de drogas por vía intravenosa, transfusiones de

sangre antes de 1992), viajes a zonas endémicas de hepatitis.

Se debe interrogar a los pacientes sobre las condiciones que se asocian con la

enfermedad hepatobiliar, como la insuficiencia cardíaca (hepatopatía congestiva),

la diabetes mellitus y la obesidad (enfermedad del hígado graso no alcohólico),

embarazo (cálculos biliares), enfermedad inflamatoria intestinal (colangitis

esclerosante primaria, los cálculos biliares), enfisema de inicio temprano (déficit

alfa-1 antitripsina), enfermedad celíaca y la enfermedad de la tiroides.

121
122

Por último, los pacientes deben ser interrogados sobre la exposición ocupacional o

recreativa a hepatotoxinas. Ejemplos de hepatitis debido a la exposición a

hepatotoxinas incluyen productos químicos industriales, tales como cloruro de

vinilo y las setas Amanita phalloides Amanita verna y, que contienen una

hepatotoxina potente (Amatoxin). (14)

Estudios de laboratorio: El grado de elevación de transaminasas en ocasiones

puede ayudar en la diferenciación entre los procesos hepatocelular y colestásicos.

Si bien los valores de ALT y AST menos de ocho veces de lo normal puede ser

visto en cualquier enfermedad hepática hepatocelular o colestásica, 25 veces los

valores normales o superiores se ven principalmente en las enfermedades

hepatocelulares. Por otro lado, los pacientes con ictericia por cirrosis pueden

tener ligeras elevaciones de las Aminotransferasas o incluso ser normales. (1,7)

EL Índice de ALT/AST: La mayoría de las causas de daño hepatocelular se

asocian con AST menor que la ALT, en la hepatopatía alcohólica la relación es

inversa con nivel de AST superior a ALT relación 2:1 más aun cuando hay

ascenso de la GGT. (15) En un estudio de 271 pacientes con enfermedad hepática

confirmada por biopsia, más del 90 por ciento de los pacientes cuya relación AST

ALT fue de dos o más tenían enfermedad hepática alcohólica.(16) La AST rara

vez supera los 300 U / L. En contraste, los pacientes con hepatitis viral aguda y

lesiones relacionadas con toxicos lo suficientemente grave como para producir

ictericia suelen tener transaminasas superior a 500 U / L con la ALT mayor o igual

a la AST.(2,16).

122
123

En la hepatitis isquémica debe sospecharse en los pacientes que tienen un

período prolongado de hipotensión sistémica (por ejemplo, después de un paro

cardíaco o pacientes con insuficiencia cardíaca grave) pueden desarrollar lesiones

isquémicas de varios órganos como el hígado. Pueden verse valores de

Aminotransferasas séricas superior a 1000 UI / L o 50 veces el límite superior de

lo normal. Los pacientes también pueden desarrollar ictericia, hipoglucemia, y

disfunción hepática sintética. La mayoría de los pacientes presentan deterioro

concomitante de la función renal. La función hepática vuelve a la normalidad

dentro de varios días del episodio agudo.(17).

Patrón colestásico: La colestasia se define como aquella situación en la que

existe un impedimento del normal flujo de bilis en cualquier punto desde el

canalículo biliar hasta la ampolla de Vater. Ello determina retención en el plasma

de substancias normalmente excretadas a la bilis y en alguna medida daño

hepatocelular. Por lo tanto, y respecto a los exámenes de laboratorio, el patrón de

alteración colestásico corresponde a una marcada elevación de los exámenes

relacionados con la capacidad excretora del hígado, particularmente la bilirrubina

conjugada, la FA y la GGT. Ello generalmente se asocia a una elevación modesta

de los niveles de transaminasas. Este patrón de alteración se observa en

enfermedades hepáticas colestásicas tales como la cirrosis biliar primaria o la

colestasia por drogas o en la obstrucción de la vía biliar por variadas causas (más

frecuentemente tumorales o por coledocolitiasis). Esto determina que un paso

razonable sea obtener un ultrasonido, el cual es barato, no expone al paciente a

radiaciones ionizantes, y puede detectar la dilatación de la vía biliar intra y

123
124

extrahepáticas con un alto grado de sensibilidad y especificidad. La ausencia de

dilatación biliar sugiere colestasis intrahepática, mientras que la presencia de la

dilatación biliar indica colestasis extrahepática. (17)

El patrón infiltrativo: Muchas enfermedades pueden determinar una sustitución

del parénquima hepático normal por tejido de otra naturaleza (infiltración) entre

ellas se pueden mencionar las neoplasias primarias del hígado o localizaciones

secundarias de otros tumores (particularmente tumores digestivos), la infiltración

por linfoma o enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, granulomas

secundarios a drogas, tuberculosis). Las alteraciones de laboratorio observadas

en estas condiciones generalmente corresponden a marcadas elevaciones de FA

(en ocasiones de hasta 10 veces el valor normal) y de GGT. (18)

3.1.5. Test para detectar Fibrosis Hepática: A través de los años se han

diseñados varios métodos para determinar el grado de fibrosis hepática sin recurrir

a la biopsia hepática. (19) De estos métodos se destaca un marcador bioquímico

en suero que refleja el nivel de actividad de fibrogenesis hepática, el hialuronano,

y por otro lado la combinación de varios parametros que determinar el grado de

fibrosis hepática. (20)

El Hialuronano es un glucosaminoglicano producido por las células

mesenquimales y bien distribuido por el espacio extracelular. Usualmente

degradado por las sinusoides hepáticas, los niveles en suero de hialuronano se

encuentran elevados en cirrosis hepática. Un nivel de hialuronano sérico mayor a

124
125

100 mg/L tiene una sensibilidad del 83% y especificidad del 78% para determinar

cirrosis hepática de cualquier causa. (20)

El FibroTest es la mejor forma de evaluar la fibrosis hepática por medio de

multiparámetros a través de pruebas en sangre. El test incorpora haptoglobina,

bilirrubina, GGTP, apolipoproteina A1, y α2-macroglobulina. Se ha encontrado que

tiene altos valores predictivo positivo y negativo en pacientes con fibrosis

avanzada en hepatitis C crónica. (21)

La elastografía transitoria (FibroScan comercialmente) usa de forma no invasiva

ultrasonografía para determinar la rigidez del tejido hepático. El transductor emite

una onda de baja frecuencia (50 Hz), mostrando una ventana del tejido de 1

centímetro por 4 centímetros, lo cual equivale a 100 veces más el área de una

biopsia hepática. (22) Los valores de elasticidad que puede detectar el

Fibroscan están comprendidos entre 2,5 y 75 kPa y las personas sanas suelen

tener en torno a 5,5 kPa. Los grados de fibrosis (F) en personas con enfermedad

hepática se dividen en 4 siendo F0 = no fibrosis y F4 = máxima fibrosis o cirrosis.

Los valores del Fibroscan® se relacionan con los grados de fibrosis de la siguiente

manera: menor de 7,6 kPa = F0 - F1; 7.7 - 9,4 kPa = F2; 9,5 - 14 kPa = F3;

superior a 14 kPa = F4. (23)

Elastografía por Resonancia magnética nuclear es otro método no invasivo para

determinar la fibrosis hepática, pero no demostró ser superior a la elastografía

transitoria en la determinación de la fibrosis hepática. (24)

125
126

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129
130

3.2. HEPATITIS A

ABRAVIATURAS

ARN: ácido ribonucleico

anti-HAV: anticuerpo contra hepatitis A

IgM: Inmunoglobulina M

VHA: virus de la hepatitis A

La Hepatitis A es la forma más común de hepatitis viral aguda, causado por un

virus ARN monocatenario, el cual se trasmite de manera oro-fecal por agua o

alimentos contaminados con el virus. (1) El virus fue aislado por primera vez en

1973 en las heces de pacientes sintomáticos con características de hepatitis de

origen no determinado. (2)

3.2.1. Virología: El virus de la hepatitis A (VHA) pertenece a la familia

Picornaviridae del género Hepatovirus, tiene forma icosaédrica con un diámetro de

27 a 28 nanómetros, es capaz de sobrevivir a medios ácidos pero no al calor

mayor de 85°C durante un minuto. En los humanos se han identificado 4 tipos del

virus pero sin ninguna diferencia en el desarrollo de la enfermedad. (3)

130
131

3.2.2. Epidemiología: La incidencia de VHA es baja, pero en las zonas de

estratos socioeconómicos bajos, esta es alta debido a la falta de higiene y estado

de los recursos hídricos, a su vez comida contaminada y manejo de excretas

inadecuado. Además, los viajes a sitios donde es frecuente la enfermedad como

Centro y Sur América incrementan el riesgo de contagio. Otros factores de riesgo

incluyen el contacto sexual (entre heterosexuales que corresponde

aproximadamente el 10%, homosexuales que corresponde al 9%) y usuarios de

drogas ilícitas endovenosas con el 3% de los casos. (4)

3.2.3. Patogénesis de la lesión hepática: La lesión hepática depende de la

respuesta inmunológica del huésped. La severidad de la hepatitis se da por una

respuesta inmune elevada, al verse una disminución rápida y marcada del VHA

RNA durante la fase aguda. El virus se reproduce dentro del citoplasma del

hepatocito. El daño hepatocelular es mediado por Linfocitos T CD8+ y Natural

Killer, y posterior limpieza de los hepatocitos infectados por el interferón gamma.

(6,7)

3.2.4. Manifestaciones Clínicas: La Hepatitis A usualmente resulta en una

enfermedad leve y aguda que no deja secuelas, pero en un bajo porcentaje de

pacientes presentan falla hepática fulminante. Este factor de riesgo está

condicionado por la presencia de una enfermedad hepática crónica usualmente

por virus de la hepatitis C. (7)

131
132

El virus tiene un promedio de incubación de 30 días (entre 15 días a 49 días),

luego con manifestaciones clínicas iniciales como fatiga, malestar, vomito,

náuseas, fiebre, anorexia y dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen. A

la siguiente semana presenta coluria y acolia, con presencia de ictérica en mucosa

y piel. La ictérica y la hepatomegalia se presentan en el 70% a 80% de los

pacientes. (8, 9,10)

Los pacientes con infección por VHA usualmente presenta una de los 5 siguientes

patrones clínicos: 1. Asintomáticos sin ictericia, 2. Sintomáticos con ictericia y se

auto limita después de 8 semanas aproximadamente, 3. Patrón colestásico con

ictericia que dura aproximadamente entre 10 a 40 semanas, 4. Recaída con dos o

más episodios de infección aguda por VHA por un periodo de 6 a 10 semanas y 5.

Falla Hepática fulminante. (11)

3.2.5. Hepatitis A Fulminante: Es la forma más severa de la enfermedad y es

más frecuente en adultos mayores (> 75 años) con una mortalidad de 0.12

muertes por 100000 habitantes. (12) La mortalidad es más frecuente en hombres que en

mujeres y en pacientes con enfermedad hepática crónica. (12) Los predictores para

determinar mortalidad por Hepatitis A fulminante son (13):

 Creatinina sérica > 2 mg/dL

 Bilirrubina > 9.6 mg/dL.

 Albúmina > 2.5 gr/L.

132
133

En el 90% de casos de Hepatitis A fulminante se produce en las primeras 4

semanas y es muy raro la presentación después de este tiempo. En la mayoría de

los casos es en la primera semana de inicio de los síntomas. (14)

3.2.6. Diagnóstico: El hallazgo más frecuente de laboratorio es la elevación de

las aminotransferasas por encima de 1000 UI/dL, es más frecuentemente elevada

la alanino aminotransferasas que la aspartato aminotransferasa. Luego se

presenta la elevación de la bilirrubina seguido de la fosfatasa alcalina. (9)

El diagnóstico de infección por VHA se realiza a través de la detección de

anticuerpos específicos contra el virus, ya que, clínicamente es indistinguible de

otras formas de hepatitis viral. Se solicita IgM anti-HAV en suero, el resultado es

positivo desde el inicio de los síntomas (15) y puede permanecer hasta por 4

meses en el suero del paciente afectado. (16)

Otro método es la detección de RNA HAV en suero, heces o tejido hepático. Por el

momento solo se usa como método de estudios de investigación. (17)

133
134

En la tabla 1 se exponen los diagnósticos diferencias para Hepatitis A.

TABLA 1 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE HEPATITIS A

COMÚN OTROS CAUSAS DE SÍNDROME ICTÉRICO FEBRIL

Hepatitis B, C, D y E Paludismo

Epstein – Barr Virus Leptospirosis

Citomegalovirus Sífilis

Fiebre amarilla Fiebre Q

Herpes Virus

Adenovirus

3.2.7. Tratamiento: No hay un tratamiento específico para la Hepatitis A ya que en

la mayoría de los casos es una enfermedad auto limitada, solo se da tratamiento

sintomático y de soporte. (18) El 20% de los pacientes requiere hospitalización

debido a la falla hepática fulminante y probablemente requieran de trasplante

hepático. (19,20).

El 85% de los pacientes tiene recuperación clínica y bioquímica alrededor de 3

meses y todos tienen recuperación completa a los 6 meses. (19) La mortalidad

por Hepatitis A se presenta usualmente en pacientes con edad avanzada y

presencia de hepatitis C con un porcentaje de 0.4% entre las edades de 15 a 39

años y 1.1% en los mayores de 40 años. (20,21)

134
135

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137
138

3.3. HEPATITIS B

ABREVIATURAS

HBV: hepatitis B

HBeAg: antígeno e de la hepatitis B

HBsAg: antígeno de superficie de la hepatitis B

anti-HBS: Anticuerpo contra el antígeno de


superficie de la hepatitis B

ALT: alanino aminotransferasa

anti-HBc: anticuerpo anti core de la hepatitis B

IgM: inmonoglobulina M

Se estima que a nivel mundial se encuentran 400 millones de personas infectadas

por el virus de la hepatitis B (HBV), en la mayoría de los casos se auto limita, pero

entre el 15% al 40% de los pacientes presenta serias secuelas como cirrosis

hepática y cáncer hepatocelular. (1)

3.3.1. Epidemiología: Las zonas altamente endémicas para el HBV son en

sudeste de Asia (excluyendo Japón), China y gran territorio de África. (2)

Aproximadamente el 60% de la población mundial reside en los sitios donde es

endémica HBV, en estas áreas geográficas la transmisión perinatal es común. (3)

Dentro de las formas de transmisión se encuentra por contacto sexual y en los

últimos años se han incrementado los casos a través de compartir drogas ilícitas

inyectables. (4)

HBV se transmite de forma eficiente de forma percutánea o la exposición de las

membranas mucosas a través de fluidos corporales infectados, es de 50 a 100

138
139

veces más infeccioso que el virus de inmunodeficiencia humana y 10 veces más

infeccioso que el virus de la hepatitis C. (5)

3.3.2. Virología: El HBV es un virus DNA pequeño que pertenece a la familia

Hepadnaviridae, la configuración del genoma DNA es circular, parcialmente

bicatenario. Los cuatro componentes virales son el core, la superficie, X y los

genes de la polimerasa. El gen de la superficie codifica las proteínas pre-S1, pre-

S2, y proteínas S. El gen X codifica la proteína X, la cual tiene propiedades

transactivadoras y desarrolla un papel importante en la carcinogénesis hepática. El

gen del core codifica la proteína de la nucleocapside del core, la cual desempeña

un importante rol en la producción y empaque del HBeAg. El gen de la polimerasa

codifica una proteína larga encargada del empaque y la replicación del DNA. (6)

3.3.3. Replicación Viral: Al ingresar a la sangre por cualquier vía de transmisión,

el HBV se dirige al hepatocito, donde ingresa a través de receptores no

identificados aún en la superficie del hepatocito pero si por la proteína pre-S1 del

HBsAg. Luego de ingresar al hepatocito el HBV retira su capa y genoma ingresa al

núcleo, seguido de la reparación de la cadena simple de DNA y la formación de un

enlace circular cerrado covalente de DNA. Todo el genoma del HVB se madura

dentro de la nucleocapside y luego es removido después de la traducción. El

proceso de envoltura de la proteína de superficie del virus ocurre dentro del

139
140

retículo endoplásmico y luego sale nuevamente el virus con un exceso de HBsAg.

(7,8)

3.3.4. Patogénesis: La respuesta inmune del huésped es la causante de la

severidad del daño del HBV en la enfermedad hepática. La inmunidad celular es la

principal causa que se ve envuelta en la patogénesis de la enfermedad hepática.

En la respuesta inmunológica hay presencia de inmunidad innata y adquirida. (9)

Durante la etapa aguda de la enfermedad, la mayoría de las moléculas HBV DNA

son removidas del hígado a través de citoquinas y luego por células

CD8+específicas para HBV. (10) Las personar que presentan infección crónica por

HBV exhibe una respuesta inmunitaria y específica débil frente al HBV. (11) En los

casos de infección crónica la respuesta inmunitaria es no específica. (12)

3.3.5. Historia Natural: Se distinguen cuadro fases de la infección por HBV las

cuales se describen a continuación:

 Tolerancia Inmunológica: usualmente es la fase más temprana. Está

caracterizada por HBeAg positivo, altos niveles de HBV DNA (≥ 107 UI/mL)

con niveles normales o bajos de aminotrasferasas y necroinflamación y

fibrosis del hígado leves.(13)

 Fase activa inmune: usualmente comienza luego de décadas de infección

por HBV, caracterizada por elevación de las aminotransferasas, niveles

bajos de HBV DNA y evidencia histológica de hepatitis crónica. Por la

140
141

respuesta inmune del huésped, se pierde el HBeAg y se desarrolla el anti

HBe en el suero.(14,15)

 Fase portador HBV inactivo: Ocurre cuando hay normalización de la

alanino aminotransferasa a niveles por debajo de 2000 UI/mL o HBV DNA

no detectable en el suero. Esta fase puede durar durante toda la vida. (16)

 Fase de reactivación: Se define como la reaparición de altos niveles de

HBV DNA en suero, con o sin seroconversión de HBeAg y una notable

elevación de los niveles de alanino aminotransferasa.(16)

3.3.6. Clínica y características patológicas

Hepatitis B aguda

La incubación de la Hepatitis B aguda varía desde unas pocas semanas hasta 6

meses con un promedio entre 60 a 90 días, dependiendo de la replicación viral. La

severidad de la enfermedad está asociada a coinfección con otros virus de la

hepatitis y enfermedades hepáticas crónicas asociadas. (17) Debido a la

circulación del complejo HBsAg-anti-HBS, se activa el sistema de complemento

depositándose en los vasos sanguíneos cutáneos, esto provoca Rash de tipo

maculopapular, además de presentar fiebre, malestar, náuseas, emesis, con fiebre

y poliartralgia. (17)

La ictericia aparece en aproximadamente 30% de los pacientes y desaparece

entre 1 a 3 meses con los demás síntomas clínicos. Los niveles de

aminotransferasa usualmente con elevación mayor de la alanino aminotransferasa

141
142

(ALT), se encuentran entre 1000 a 2000 U/L. La ALT no se correlaciona con el

pronóstico de la enfermedad, mientras que el tiempo de protrombina y el INR son

los mejores marcadores pronósticos. (18)

Hepatitis B crónica

En la forma crónica de la enfermedad usualmente no hay presencia de historia de

síntomas agudos. Puede aparecer anorexia y malestar, al examen físico puede ser

normal o encontrar hepatoesplenomegalia. Cuando el compromiso hepático es

mayor, hay presencia de signos de hepatopatía crónica como cirrosis,

telangiectasias, ictericia, ascitis, edema periférico. Son frecuente las

exacerbaciones con ALT elevado mayor de 1000 UI/L. (19)

3.3.7. Diagnóstico

Hepatitis B aguda

El diagnóstico de la Hepatitis B aguda se basa en la detección de HBsAg e IgM

anti-HBc. Durante la fase de replicación de la infección el HBeAg y HBV DNA

también se encuentra presentes. La recuperación está acompañada de la

desaparición de los marcadores de replicación del HBV y la aparición de

anticuerpos contra estas proteínas. Cuando se encuentra un solo marcador para

infección aguda, este se conoce como periodo de ventana, que se encuentra entre

la desaparición del HBsAg y la aparición del anti-HBs, en este caso persiste

elevado el IgM anti-HBc y puede ser tomado como marcador de crisis. (17-20)

Hepatitis B crónica

142
143

La persistencia del HBsAg por más de 6 meses es el laboratorio para determinar

Hepatitis B crónica. Pueden aparecer otro tipo de marcadores como: Se deben

realizar test adicionales de replicación como HBeAg y HBV DNA en suero para

clasificar la enfermedad y determinar la necesidad de tratamiento. En los adultos

se clasifican en dos grupos, los que requieren el tratamiento y los que no lo

requieren. (16-20)

 Primer grupo: HBeAg negativo, HBV DNA negativo, ALT normal. Este

grupo no se da tratamiento y se le realiza seguimiento cada 6 a 12 meses

con niveles séricos de ALT. La probabilidad de crisis anuales son del 4%

aproximadamente.(20)

 Segundo Grupo: HBeAg positivo, HBV DNA positivo, ALT normal o

levemente elevado. Estos pacientes usualmente adquirieron la infección en

el periodo perinatal y son tolerantes a la fase de infección aguda.

Igualmente hay que realizar seguimiento con ALT cada 6 a 12 meses. (21)

En la tabla 1 se describe la interpretación del estado de la Hepatitis B según los

análisis de serología y ALT. (20-21)

143
144

TABLA 3 INTERPRETACIÓN DE LOS TEST DE SEROLOGÍA EN LA HEPATITIS B


TEST HEPATITIS INMUNIDAD INMUNIDAD HEPATITIS HEPATITIS B
B AGUDA POR POR B CRÓNICA
INFECCIÓN VACUNACIÓN CRÓNICA INACTIVA
ACTIVA
HBsAg + - - + +
Anti-HBs - + + - -
HBeAg + - - +/- -
Anti-HBe - +/- - +/- +
Anti-HBc + + - + +
IgM anti-HBc + - - - -
HBV DNA - - - + +/- (Bajo)
ALT Elevada Normal Normal Elevada Normal

3.3.8. Tratamiento

Hepatitis B Aguda

Los pacientes diagnosticados con Hepatitis B aguda generalmente requieren

manejo de soporte. Se deben evitar medicamentos que tengan metabolismo

hepático o dosis muy bajas. En particular evitar el acetaminofén el cual se

automedican los pacientes para control de fiebre y malestar. El tratamiento

antiviral para hepatitis B aguda no está indicado dado que el 95% de los pacientes

espontáneamente presenta seroconversión a anti-HBs. (22)

Las indicaciones para el manejo antiviral en pacientes con Hepatitis B aguda son

los siguientes:

144
145

 HBV aguda fulminante: El medicamento de elección es lamivudine ya que

es el más estudiado, mostrando disminución en gran cantidad del HBV DNA

a las 4 semanas de tratamiento, aunque a largo plazo no mostro beneficio

clínico.(22,23) Entecavir es otro antiviral muy potente y tiene una mejor

barrera genética para evitar resistencia.(24) Debe continuarse el

tratamiento por tres meses después de la seroconversión del HBsAg, o por

12 meses luego de la seroconversión HBeAg si la seroconversión del

HBsAg no ha ocurrido. (25)

 El tratamiento antiviral también está recomendado en paciente con hepatitis

B aguda severa cuando se incrementa el INR (international normalized

ratio) y la ictericia persiste por más de 4 semanas.(26)

Hepatitis B Crónica

Los objetivos de la terapia en paciente con Hepatitis B crónica es la reducción de

la mortalidad y morbilidad, reduciendo la incidencia de cirrosis hepática y

carcinoma hepatoceluar. Peginterferon α reduce el riesgo de cirrosis hepática en

un 35% y la incidencia de carcinoma hepatocelular en 41% entre 4.7 años a 7

años de seguimiento. (27)

Lamivudina también ha mostrado reducción en el riesgo de cirrosis hepática y

carcinoma hepatocelular. Entecavir también ha mostrado similares beneficios en la

disminución de la incidencia de las complicaciones por Hepatitis B crónica. (28,29)

En la tabla 2 se determinan los escenarios para el tratamiento de la Hepatitis B

crónica.

145
146

TABLA 4SELECCIÓN DE PACIENTES CON HEPATITIS B CRÓNICA PARA


TRATAMIENTO
HBeAg HBV DNA ALT Estrategia de Tratamiento
+ > 20000 UI/ml < 2 x Límite superior Observar al paciente.
Considerar biopsia hepática si:

 Edad > 40 años.


 ALT > 1 x Límite superior.
 Historia familiar de Cáncer
hepatocelular.
 HIV positivo.
 Tratar si fibrosis hepática es
de moderada a severa.
+ > 20000 UI/ml > 2 x Límite superior Observar por 3 a 6 meses si se
presenta seroconversión
espontanea de HBeAg.
Tratar con PEG INFα (48 semanas)
o análogos de nucleósidos o
nucleótidos (NUC) de 6 a 12 meses
luego de la seroconversión de
HBeAg.
- > 20000 UI/ml > 2 x Límite superior Tratar con NUC de manera
indefinida. Segunda línea con PEG
INFα (48 semanas).
- > 20000 UI/ml 1 a < 2 x Límite Considerar Biopsia hepática y tratar
superior si fibrosis hepática es moderada a
severa.
- > 20000 UI/ml < Límite superior Observar. Tratar si se incrementa
HBV DNA o ALT.
+/- + Cirrosis Compensada: Tratar con NUC si
HBV DNA es detectable.
Descompensada: Tratar con NUC,
considerar trasplante hepático.
+/- - Cirrosis Compensada: Observar.
Descompensada: Trasplante
hepático.
Tomado de: Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology. 2007; 45: 507-539.

En la tabla 3 se describen los diferentes medicamentos disponibles.

146
147

TABLA 5 AGENTES APROBADOS PARA EL TRATAMIENTO DE HEPATITIS B


PEG LAMIVUDI ADEFO ENTEC TELBIVU TENOFOVIR
INFΑ NA VIR AVIR DINE
Ruta Subcutá Oral Oral Oral Oral Oral
neo
Dosis 180 100 mg/día 10 0.5 600 300 mg/día
µg/sema mg/día mg/día mg/día
na (1
mg/día
si
resisten
cia a
Lamivud
ina)
Duración 48 ≥ 48 ≥ 48 ≥ 48 ≥ 48 ≥ 48
(Semanas)
Tolerabilidad Síntoma Buena Buena. Buena Buena Buena.
s de Seguimi Seguimiento
gripa. ento Función
Poca Función Renal
Renal
Seroconversión 27% 16% - 21% 12% 21% 22% 21%
HBeAg
HBV DNA 25%- 40%-73% 21%- 67%- 60%-88% 76%-93%
indetectable 63% 51% 90%
ALT 38% 41%-75% 53% 72% 65% 74%
normalización
HBsAg Pérdida 3% < 1% 0% 2% < 1% 3%
Resistencia Viral Ninguna 15%-30% Mínima Ninguna 6% 0%
Tomado de: Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology. 2009;50:661-662.

147
148

Debido a que la reducción de la morbilidad y la mortalidad es dificil de medir, una

variedad de objetivos se han planteado para definir la respuesta al tratamiento,

esto incluye normilización de la ALT (respuesta bioquímica), mejoría de la

histología hepática ( respuesta histológica), HBV DNA indetectable (respuesta

viral) y pérdida del HBeAg con o sin seroconversión ( respuesta serológica). (26)

La eliminación del HBsAg es rara pero importante ya que el cáncer hepático

continua siendo de alto riesgo en pacientes que persistente con HBsAg sérica.

(30)

148
149

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152
153

3.4. HEPATITIS C

ABREVIATURAS
VHC: virus de la hepatitis C

RVS: respuesta virologica


sostenida

3.4.1. Generalidades: El virus de la Hepatitis C (VHC) es una causa principal de

enfermedad hepática crónica afectando 170 millones de personas en el mundo

(3%) de la población mundial y aproximadamente 2,7 millones de americanos; la

cirrosis puede presentarse en el 20% de estos pacientes. Existen 6 genotipos del

virus de la Hepatitis C (HCV); de estos, el tipo 1 es el más común en Estados

Unidos y es también el genotipo más difícil para el cual alcanzar una respuesta

virológica sostenida (RVS) a la terapia antiviral estándar (1)

Aunque la importancia de la infección en cuanto a morbimortalidad aún presenta

puntos oscuros debido a su particular historia natural, está plenamente

demostrado que la progresión de la fibrosis hepática en pacientes afectados por la

infección crónica por el Virus de la Hepatitis C puede desarrollar Cirrosis Hepática

y Hepatocarcinoma(2)

El VHC pertenece a la familia Flaviridae, compuesta por tres (3) géneros

diferentes; los pestivirus (virus de la diarrea bovina), los flavivirus (dengue y fiebre

amarilla) y los hepacivirus, cuyo único miembro es el virus de la Hepatitis C. El

153
154

VHC es un virus cuyo genoma está compuesto por una única cadena de ARN y a

pesar de que su estructura no se conoce totalmente, tiene un tamaño de 30 a

60nm de diámetro. Una de las características más importantes y con más

implicaciones en la patogenia de la Hepatitis C es la heterogeneidad genética del

VHC, la cual se ha descrito bajo dos (2) conceptos: los genotipos y las

cuasiespecies. El genotipo hace referencia a la heterogeneidad genética existente

entre los diferentes VHC en áreas geográficas diversas y refleja acumulación de

mutaciones durante un largo periodo de evolución de estos virus. En cambio, las

cuasiespecies son la heterogeneidad genética expresada en cada individuo, quien

presenta múltiples cepas muy similares, pero con algunas diferencias en la

secuencia nucleotídica. Los análisis genéticos del VHC han demostrado la

existencia de 6 genotipos diferentes. A su vez dentro de cada genotipo existen

subgrupos con pequeñas diferencias entre sí, conocidos como subtipos a los que

se les asigna una letra (a, b, c, etc.) (3)

Los diferentes genotipos pueden aparecer en cualquier parte del mundo, pero

existen diferencias en cuanto a la distribución geográfica. Los genotipos 1a y 1b

son los causantes del 40% de todas las infecciones en los Estados Unidos y del

80% de las infecciones en Colombia (4)

Los viriones de HCV tienen una envoltura esférica que contiene tetrámeros (o

dímeros de heterodímeros) de glicoproteínas de VHC E1 y E2. Dentro de los

viriones se encuentra una estructura esférica que representa la nucleocápside

(core) que esconde el genoma viral (5)

El genoma del VHC consta de una molécula de ARN de una sola cadena con

154
155

polaridad positiva. De manera similar a otros virus de ARN de cadena positiva, el

ARN genómico del virus de la Hepatitis C sirve como ARN mensajero (mRNA)

para la traducción de las proteínas virales. La molécula linear contiene un

armazón único de lectura abierta (ORF) codificado por un precursor poliproteínico

de aproximadamente 3000 residuos de aminoácidos flanqueados por 2 regiones

regulatorias no trasladadas (5)

3.4.2. Epidemiologia: Antes de 1990 las principales vías de infección eran, la

transfusión sanguínea, procedimientos de uso de inyecciones no seguros y uso de

drogas endovenosas, en los países industrializados se considera que el 70% de

los casos son secundarios a estas vías de transmisión, el tamizaje de los

productos sanguíneos para virus de la hepatitis C por medio de inmunoensayos

enzimáticos y en un número de países Europeos como pruebas de ácidos

nucleicos ha erradicado virtualmente la hepatitis c transmitida por transfusiones.

Actualmente los nuevos casos de infecciones por virus de la hepatitis c son

debidas a uso de drogas nasales y endovenosas y en menor grado a la realización

de procedimientos médicos o quirúrgicos no seguros. La transmisión parenteral

por medio de tatuajes o acupuntura con materiales no seguros está también

implicada en transmisiones ocasiones. El riesgo de transmisión perinatal y

heterosexual es bajo, mientras que datos recientes indican que la actividad

homosexual promiscua en hombres está relacionada con la infección por virus de

la hepatitis C. (6)

155
156

Wasley y Alter del Centro de Control y Prevención de Enfermedades de los

Estados Unidos de América (CDC) al analizar la relación entre la prevalencia de la

infección por Hepatitis C y el patrón de transmisión de esta entidad, propusieron

tres perfiles

3.4.3. Perfiles de transmisión del VHC(7)

1. Prevalencia Baja (<1% - Estados Unidos de América, Australia): la

prevalencia es mayor en adultos (30-49 años) quienes adquieren la

infección en años recientes (10 – 30 años). El CDC estimó que en E.E.U.U

la incidencia de Hepatitis C fue baja antes de 1965, se incrementó en la

década de los ochenta y permaneció alta hasta 1989, declinando

posteriormente en más del 80%.

2. Prevalencia Intermedia (1% - 5%- Japón, Italia, Brasil): la prevalencia es

menor en niños y jóvenes adultos, pero se incrementa rápidamente en

personas de edad avanzada. Este patrón es consistente con mayor riesgo

de infección hace ya más de 30 años.

3. Prevalencia alta (>5% - Egipto): La prevalencia de la infección se

incrementa rápidamente con la edad, observándose tasas altas de infección

en todos los grupos de edad.

De acuerdo con la prevalencia, el CDC sugirió una ruta de transmisión (2)

1. En países con baja prevalencia, en donde la mayoría de las infecciones son

adquiridas en adultos jóvenes, los drogadictos endovenosos son la ruta

156
157

predominante de transmisión. Después de 5 años de exposición, el 90% de

los individuos adquieren la infección por VHC. Otro patrón de transmisión

es el sexual, aunque dada su baja eficacia de transmisión, es probable que

sea una pequeña proporción de casos. La transmisión nosocomial es

importante en grupos de pacientes muy selectos como los pacientes en

hemodiálisis.

2. En países con prevalencia intermedia, los procedimientos relacionados con

el cuidado de la salud, realizados por profesionales de la salud y no

profesionales son la principal ruta de transmisión. Se incluye no sólo las

transfusiones, sino práctica de inyecciones no seguras: uso de jeringas de

vidrio contaminadas y re-utilizables o la acupuntura.

3. En países de alta prevalencia los procedimientos relacionados con el

cuidado de la salud como la utilización de jeringas de vidrio reutilizables

constituyen la principal ruta de transmisión. En Egipto se considera que

existe una alta prevalencia por la utilización de material contaminado

durante las campañas masivas para tratar la esquistosomiasis. Se han

sugerido como otras causas la utilización de equipos de procedimientos

médicos y dentales inadecuadamente desinfectados. La transmisión

perinatal mantiene también la alta prevalencia.

La seroprevalencia mundial de infección por HCV basada en la existencia de

anticuerpos contra HCV (antiHCV) se calcula en un 3%, en la actualidad hay

alrededor de 85 a 170 millones de personas infectadas a nivel mundial (8), de los

157
158

cuales de 3 a 4 millones de estas se encuentran en los Estados Unidos, con una

prevalencia de anticuerpos contra HCV de alrededor 1,8% en la población general

y del 0.6% en donantes de sangre voluntarios, con una prevalencia mayor en

personas entre 30-49 años, mayor en hombres que en mujeres (2.5 y 1.2%

respectivamente), de igual forma se observa mayor prevalencia en afroamericanos

que en blancos(6)

La estimación de la prevalencia de la infección se deriva de estudios en donantes

sanos, subestimando la prevalencia en la población general a causa de que los

donantes son una población altamente seleccionada y no representativa de la

población general. En Colombia la prevalencia de la infección en donantes es de

0,97% (1992), en grupos de riesgo hemodializados es de 42% a 68%, en

hemofílicos de 65 a 35% y en politransfundidos 13% (8)

La prevalencia de infección crónica por VHC es aproximadamente 1,3% en la

población general de Estados Unidos y 5-10% en veteranos usuarios de los

servicios médicos del Departamento de asuntos de veteranos (9, 10)

El genotipo 1 (1a y 1b) es el genotipo más prevalente en el mundo, con una mayor

prevalencia de 1a en Estados unidos y 1b en Europa, el genotipo 3a es el de más

alta prevalencia entre usuarios de drogas endovenosas y Europeos (9). Este grupo

está actualmente incrementando su incidencia por genotipo 4, el genotipo 2 es

encontrado en carcelarios en la región mediterránea, el genotipo 5 y 6 se

presentan raramente (6)

158
159
TABLA 1. GENOTIPOS DEL VCH Y SU DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA

GENOTIPO PREDOMINANCIA GEOGRAFICA

1a ESTADOS UNIDOS Y PAISES DESARROLLADOS

1b ESTADOS UNIDOS, JAPON Y EUROPA

2 LA MAYORIA DE LOS PAISES DESARROLLADOS, NO MUY

COMUN

3 INCREMENTANDO EN PREVALENCIA EN PERSONAS QUE

UTILIZAN DROGAS VIA IV

4 CONFINADO AL MEDIO ORIENTE Y NORTE DE AFRICA

5 SURAFRICA

6 ASIA

3.4.4. Fisiopatología

Modo de transmisión

La forma más eficiente de transmisión es la exposición parenteral al virus de la

Hepatitis C. La mayoría de los pacientes infectados con VHC en Europa y en los

Estados Unidos adquirieron la enfermedad a través del uso de drogas

intravenosas o transfusiones sanguíneas, lo cual ha sido raro desde que inició el

tamizaje para suplementos sanguíneos para VHC. En los donantes de sangre se

159
160

han identificado las siguientes posibles rutas de infección (en orden descendente

de riesgo de transmisión) (5)

• Uso de drogas inyectadas.

• Transfusión sanguínea.

• Sexo con un consumidor de drogas intravenosas.

• Haber estado en prisión por más de tres días.

• Escarificación religiosa.

• Haber sido atacado o golpeado con un objeto sangrante.

• Orejas o partes del cuerpo perforadas.

• Inyección de Inmunoglobulina.

Sin embargo, con mucha frecuencia en los pacientes con diagnóstico reciente de

infección por HCV no es posible identificar un factor de riesgo claro. (5)

Los factores que podrían incrementar el riesgo de infección por VHC incluyen un

gran número de compañeros sexuales, antecedentes personales de

enfermedades de transmisión sexual y el no uso de condón. No es claro si la

infección por VIH subyacente incrementa el riesgo de transmisión heterosexual por

VHC a un compañero no infectado. La seroprevalencia de VHC en hombres que

tienen sexo con hombres varía de 4 a 8%, la cual es más alta que la prevalencia

de VHC reportada para las poblaciones generales europeas (5).

160
161

El riesgo de transmisión perinatal de VHC en madres VHC-ARN positivas es de

5% o menos. No se ha demostrado que la operación cesárea reduzca la

transmisión. No hay evidencia de que la lactancia materna constituya un factor de

riesgo. (5) Los factores de riesgo de hemodiálisis incluyen las transfusiones de

sangre, la duración de la hemodiálisis, la prevalencia de infección por VHC en la

unidad de diálisis y el tipo de diálisis. El riesgo es mayor con hemodiálisis

intrahospitalaria que con diálisis peritoneal (5%).(5)

Los equipos médicos contaminados, rituales tradicionales de medicina, tatuajes y

perforaciones en el cuerpo se consideran rutas raras de transmisión de esta

infección.

Existe algún riesgo de transmisión de VHC para trabajadores de la salud después

de punciones accidentales con agujas o exposición a otros objetos filudos.

3.4.5. Patogénesis:

VHC es probablemente el virus con mayor diversidad antigénica que infecta a los

seres humanos pero la mayoría de la evidencia clínica subraya a los factores del

hospedero como determinantes importantes de la recuperación de la infección.

Por ejeplo, hay diferencias en la persistencia viral en la fuente común de brotes en

los cuales un gran número de personas fueron infectadas accidentalmente con el

mismo inóculo de VHC (11) Además, las tasas de persistencia varían de acuerdo

a la raza, edad, estado inmunológico y en mucha menor proporción al genotipo del

VHC (12, 13) Se han descrito diferencias en la recuperación de la infección por

161
162

VHC en pacientes con ciertos tipos de Antígeno Humano de Histocompatibilidad

(HLA) y polimorfismos en varios genes de respuesta inmunológica (14-19).

Aunque son difíciles de confirmar en humanos, los datos recientes subrayan la

importancia de la respuesta inmune innata en reconocer la infección por VHC y

responder apropiadamente por medio de respuestas adaptativas estimulantes y

realizar sus propias acciones efectoras. El VHC podría contener las respuestas

inmunes a través de múltiples mecanismos incluyendo efectos sobre las células

NK y NKT(20, 21) y células dendríticas(22, 23). Además, existe evidencia de que

la expresión de la proteasa del VHC puede interferir con varias rutas en la

respuesta inmune innata a la infección viral(24).Estos datos sugieren en conjunto

que la persistencia se presenta cuando las respuestas inmunes innatas son

suficientemente deterioradas para disminuir sus efectos antivirales directos y se

pierde la fuerza de las respuestas adaptativas.

3.4.6. Patología.

Las alteraciones morfológicas de la hepatitis viral aguda y crónica son comunes a

todos los virus hepatotropos e incluso pueden encontrarse en las reacciones

farmacológicas. La mayoría de los virus no producen cambios citopáticos

específicos(25).

162
163

3.4.7. Hepatitis Aguda.

En la hepatitis aguda, la lesión hepatocitaria adopta la forma de tumefacción difusa

(degeneración balonizante) por lo que los citoplasmas parecen vacíos y contienen

sólo briznas salpicadas de restos citoplasmáticos. Un hallazgo inconstante es la

colestasis, con tapones biliares en los canalículos y pigmentación parda de los

hepatocitos. La esteatosis es rara, salvo en las hepatitis por virus C. Se pueden

identificar dos patrones de necrosis hepatocitaria. El primero se caracteriza por la

rotura de las membranas celulares y la consiguiente citólisis. Parece como si las

células hepáticas se hubiesen “caído” con colapso de la trama de reticulina en las

áreas de pérdida celular. Los grupos de macrófagos encargados de retirar los

restos señalan los focos de necrosis. El segundo patrón de muerte celular, la

apoptosis, es más evidente. Los hepatocitos apoptósicos aparecen retraídos e

intensamente eosinofílicos, con fragmentación del núcleo; en la vecindad

inmediata de estas células pueden encontrarse aún linfocitos T efectores. Las

células apoptósicas también son fagocitadas por los macrófagos en cuestión de

horas, de ahí la dificultad para encontrarlas, incluso aunque exista una clara lesión

hepatocitaria. En los casos graves, la necrosis confluente de los hepatocitos

causa una necrosis en puentes, que conectan unos espacios porta con otro, unen

las venas centrolobulillares entre sí o se extienden entre los espacios porta y las

regiones centrales de lobulillos adyacentes, lo que indica que la lesión es una

forma más grave de hepatitis aguda. La tumefacción y la regeneración

hepatocitarias comprimen a los sinusoides y la disposición más o menos radial del

parénquima desaparece(25).

163
164

La inflamación es una característica típica y habitualmente importante de la

hepatitis aguda. Las células de Kupffer sufren hipertrofia e hiperplasia y, a

menudo, se hallan llenas de lipofucsina, un pigmento que procede de la fagocitosis

de los restos hepatocitarios. Los espacios porta están ocupados por una mezcla

de células inflamatorias. (25).

El infiltrado inflamatorio puede esparcirse hacia el parénquima adyacente

provocando la necrosis de los hepatocitos periportales: esta “hepatitis de interfaz”

se encuentra tanto en la hepatitis aguda como en la crónica. Los epitelios de los

conductos biliares pueden aparecer reactivos e incluso proliferar formando

estructuras

3.4.8. Hepatitis C Crónica

Sus manifestaciones histológicas pueden ser sumamente leves o muy intensas.

En todas las formas de Hepatitis Crónica puede producirse una necrosis

hepatocitaria lenta que afecte a cualquier zona del lobulillo. En los casos más

leves, la inflamación se limita a los espacios porta y está compuesta por linfocitos,

macrófagos, algunas células plasmáticas y raros neutrófilos y eosinófilos. En la

infección por el VHC suelen aparecer agregados linfocitarios en los espacios

porta. En general, la arquitectura hepática está bien conservada. La hepatitis de

interfaz continuada y la necrosis en puentes anuncian una lesión hepática

progresiva. La clave de la lesión hepática irreversible es el depósito de tejido

fibroso. Al principio, sólo los espacios porta muestran un aumento fibroso, pero

164
165

con el tiempo, se desarrolla una fibrosis periportal a la que sigue la unión de los

tabiques fibrosos de los distintos lobulillos (fibrosis en puentes)(25)

La pérdida continua de hepatocitos y la acumulación de tejido fibroso producen la

cirrosis, con formación de tabiques fibrosos y de nódulos de hepatocitos

regenerativos. Este patrón de cirrosis se caracteriza por nódulos de tamaño

irregular separados por cicatrices variables, aunque anchas en su mayor parte.

En algunos casos, principalmente en autopsias es imposible determinar la causa

de estas grandes cicatrices (“cirrosis criptogenética”)(25)

3.4.9. Manifestaciones clínicas

Hepatitis C aguda

La infección aguda por el virus de la hepatitis C (HCV) es asintomática en el 50-

90% de los casos. La falla o el fracaso para erradicar espontáneamente la

infección se presenta en el 50-90% de los casos, de acuerdo a la ruta de

transmisión, la presencia o no de hepatitis sintomática y la edad a la cual se

presenta la infección.

La infección aguda puede identificarse 7-10 días después de la exposición inicial

por medio de la detección de RNA HCV sérico que es el primer marcador clínico

de la infección(26-30)

Semanas después las enzimas séricas hepáticas tales como ALT y AST se elevan

y frecuentemente alcanzan un pico 10 veces más alto que el límite superior normal

(por ejemplo sobre 400UI/Lt) (26, 31, 32). Estas enzimas no se elevan durante la

165
166

primera semana o cuando el HCV-RNA puede ser detectado en sangre y

posteriormente en algunas ocasiones se incrementan lentamente varias semanas

antes de que el pico sea notado. El periodo de incubación (tiempo desde la

exposición hasta la aparición de la ictericia) es aproximadamente de 7 semanas y

tan solo el 20% de los pacientes con Hepatitis C aguda desarrollan síntomas (30,

32, 33)

La Hepatitis fulminante relacionada con VHC es rara en los Estados Unidos(34).

El desarrollo de anticuerpos específicos VHC es un fenómeno tardío con un

promedio de 50 días para producirse la seroconversión(31)Así, el test VHC-RNA

es la mejor manera de detectar la infección aguda por VHC(35).

El VHC es responsable de alrededor del 20% de los casos de Hepatitis aguda. El

cuadro clínico se presenta después de un periodo de incubación que varía de

acuerdo con el agente, generalmente en el caso de la Hepatitis C este es de 15

hasta 160 días (en promedio 7 semanas). Después de una exposición inicial al

virus el RNA del VHC puede ser detectado en sangre entre la primera y tercera

semanas y está presente al inicio de los síntomas. Los anticuerpos contra el virus

de la Hepatitis C son detectados por inmunoensayos enzimáticos solo en el 50 a

70% de los pacientes al inicio de los síntomas, incrementándose a más del 90%

después de los 3 meses. Los síntomas prodrómicos de la Hepatitis viral son

inespecíficos (fatiga, náuseas, fotofobia, malestar, pérdida de peso, mialgias,

artralgias). Puede existir hepatomegalia dolorosa. El cambio de color en la orina,

así como un color más oscuro y la disminución de la coloración de las heces

puede ser notados de 1 a 5 días antes del inicio de la ictericia clínica. La

166
167

recuperación completa tanto clínica como bioquímica se espera que ocurra de 3 a

4 meses después del inicio de la ictericia en el 75% de los casos no complicados

de Hepatitis C, en el resto la recuperación bioquímica puede ser aún más tardia.

10-20% puede aparecer esplenomegalia y adenopatías cervicales. Los valores

séricos de aminotransferasas pueden exceder 1000 unidades. La duración de la

fase postictérica es variable, pero varía de 10-12 semanas. Sin embargo, la

infección aguda rara vez se observa en la práctica clínica porque la gran mayoría

de los individuos no experimentan síntomas clínicos. En el 25% de los casos el

paciente puede cursar con ictericia, en estos pacientes los valores máximos de

bilirrubinas séricas no suelen ser mayores de 12mg/dl y las elevaciones suelen

desaparecer en forma típica en un mes el 10 y el 20% pueden presentar síntomas

inespecíficos como fatiga, náuseas, vómitos indistinguibles de los síntomas de

otros tipos de hepatitis virales agudas. (35).

3.4.10. Factores correlacionados con persistencia

Existe alguna evidencia de que se presenta recuperación espontánea con mayor

frecuencia en personas infectadas con el genotipo 2 y 3 de HCV. Factores del

huésped incluyendo edad, raza y estado inmune determinan la recuperación

viral(4, 5, 7, 36-38). Estas diferencias son aparentes cuando se contrastan con

tasas de alta persistencia (aproximadamente 85%) reportadas de estudios de

Hepatitis C asociada a transfusiones que incluyeron un gran número de pacientes

de 50 años y mayores (33, 34) con estudios subsecuentes que evidenciaron

resolución en el 45% de niños y mujeres jóvenes infectadas (11, 39) Así la edad

167
168

joven al momento de adquirir la infección, el género femenino, raza caucásica y

función inmune intacta son determinantes importantes de recuperación de la

infección aguda por HCV. Los siguientes factores del huésped se asocian con

persistencia de la infección por el virus de la Hepatitis C (HVC):

 Edad avanzada al momento de adquirir la infección.

 Género masculino

 Raza africano-americana

 Estado inmunosupresor

 Subtipos y polimorfismos específicos de HLA

 Respuesta inmune innata no específica

3.4.11. Hepatitis C crónica

La infección crónica por VHC se define como la persistencia de VHC-RNA en

suero por ≥6 meses aunque con frecuencia es posible predecir la infección

persistente más tempranamente. En los primeros meses el nivel sérico de RNA-

VHC de muchas personas alcanza un nivel estable entre 4 y 6 Log10 y permanece

constante en las décadas siguientes, mientras que los niveles séricos de ALT

típicamente fluctúan (35, 40, 41)

Debido a que la infección no es frecuentemente reconocida en la fase aguda, en la

práctica, la mayoría de personas con anticuerpos anti VHC y VHC-RNA séricos se

asume que tienen hepatitis C crónica (42).

En general el curso de la Hepatitis C crónica se desarrolla durante décadas,

tiempo durante el cual la infección por VHC no produce síntomas que puedan ser

168
169

claramente relacionados con la enfermedad. Algunos índices de calidad de vida

podrían estar reducidos en pacientes infectados con VHC, aún en ausencia de

cirrosis y ellos mejoran con la terapia exitosa (43, 44).

No está claro si debido a la infección se presenta un impacto psicológico derivado

del conocimiento de la existencia de la enfermedad crónica o la depresión

subyacente puede estar relacionada con el consumo de drogas ilícitas. Estos

tipos de síntomas son tan comunes que rara vez suscitan la sospecha de infección

por VHC. (43, 44).

La Insuficiencia Hepática o la Enfermedad Hepática en estadio terminal pueden

ser aparentes en una minoría de pacientes con Hepatitis C crónica. La expresión

de la enfermedad hepática en estadío terminal puede incluir manifestaciones como

ascitis, várices esofágicas sangrantes y encefalopatía hepática o alteraciones de

laboratorio como TP prolongado, disminución en el recuento de plaquetas,

disminución de albúmina sérica, elevación de Bilirrubina y creatinina séricas

(asociado a insuficiencia renal). (43, 44).

Manifestaciones Extrahepáticas

Los pacientes con infección crónica por HCV están a riesgo de presentar un gran

número de manifestaciones extrahepáticas. Más del 40-76% de los pacientes

infectados con HCV desarrollan al menos una de estas durante el curso de la

enfermedad. (5)

Las manifestaciones extrahepáticas son con frecuencia el primer y único signo

clínico de infección por Hepatitis C crónica. La evidencia de infección por HCV

169
170

debe ser siempre buscado en casos de fatiga crónica no explicada por otra causa

y/o trastornos reumatológicos, hematológicos, endocrinos o dermatológicos. La

patogénesis de las manifestaciones extrahepáticas no está completamente

comprendida, aunque la mayoría de estudios sugieren que los principales factores

patogénicos son la crioglobulinemia mixta, linfotropismo particular del virus,

mímica molecular del virus y el fenómeno autoinmune no crioglobulinémico (5).

Tabla 2. Manifestaciones Extrahepáticas relacionadas con HCV

ORGANO/SISTEMA MANIFESTACIONES

TRASTORNOS  Tiroidopatías autoinmunes,

ENDOCRINOS principalmente Tiroiditis de Hashimoto

 Resistencia a la insulina/Diabetes

Mellitus

 Insuficiencia de Hormona de Crecimiento

(GH)

TRASTORNOS  Crioglobulinemia mixta

REUMATOLOGICOS  Vasculitis crioglobulinémica

 Neuropatía Periférica

 Glomerulonefritis membranoproliferativa

 Glomerulonefritis membranosa

 Artralgias reumatoideas/oligo-poliartritis

170
171

 Factor Reumatoideo positivo

 Síndrome Sicca

TRASTORNOS  Trastornos linfoproliferativos/Linfomas

HEMATOLOGICOS No Hodking

 Púrpura trombocitopénica Inmune

 Gammapatías monoclonales

 Anemia Hemolítica Autoinmune

TRASTORNOS  Púrpura palpable

DERMATOLOGICOS  Porfiria cutánea tarda

 Liquen plano

 Prúrito

MISCELANEOS  Fatiga Crónica

 Alteración cognitiva subclínica

 Desaceleración psicomotora

 Síntomas de depresión

 Miopatía

 Cardiomiopatía/miocarditis

 Fibrosis pulmonar idiopática

Tomado de Mauss S, Berg T, Rocks Troh J, Sarrazin C, Wedemeyer H. Short

Guide to Hepatitis C, 2011. P.79

171
172

3.4.12. Herramientas diagnósticas, de evaluación de la severidad de la

enfermedad y monitoria

Herramientas virológicas

La infección por Hepatitis C se diagnostica con frecuencia de manera accidental y

existe un gran subdiagnóstico (5). El diagnóstico de Hepatitis C está indicado en

todos los pacientes que presenten niveles elevados de aminotransferasas, con

enfermedad hepática crónica de etiología desconocida y con factores de riesgo

aumentados de transmisión del VHC(5).El diagnóstico de la infección crónica por

HCV se basa en la presencia tanto de Anticuerpos anti-HCV detectados por

inmunoensayos enzimáticos y RNA-HCV detectado por ensayos moleculares (45).

El test RNA-HCV es esencial para el manejo de la terapia HCV. Los ensayos más

recientes se basan en el uso de reacción en cadena de polimerasa en tiempo real

(PCR). Estos pueden detectar cantidades diminutas de RNA-HCV (menores de

10UI/ml) y cuantificar de forma precisa los niveles de RNA-HCV por encima de

aproximadamente 107 UI/ml. Su rango dinámico de cuantificación cubre

adecuadamente las necesidades clínicas para el diagnóstico y monitoría. Cuando

se hallen disponibles nuevas drogas tales como los antivirales de acción directa,

los niveles de alta sensibilidad serán de mayor importancia para la caracterización

de respuestas virológicas y para las decisiones de tratamiento y serán necesarias

para redefinir qué tan bajo rango de resultados de RNA-HCV pueden ser

reportados(45).

172
173

El genotipo y el subtipo de HCV pueden ser determinados por varios métodos

incluyendo análisis de secuencia directa, hibridización reversa y PCR (Reacción

en Cadena de la Polimerasa) en tiempo real genotipo específico. Los ensayos

comerciales disponibles identifican de forma precisa los 6 genotipos HCV. Sin

embargo, los ensayos dirigidos a la región 5´ no codificante del genoma del HCV

fallan para diferenciar los subtipos HCV 1a y 1b en una sustancial proporción de

pacientes (45).

3.4.13. Ensayos serológicos.

Los inmunoensayos asociados a enzima de segunda generación (EIAs) permiten

detectar anticuerpos anti-HCV específicos 10 semanas después de la infección.

Se ha introducido recientemente una tercera generación de ensayos

inmunoenzimáticos ligados a enzimas para acortar o estrechar la ventana

diagnóstica desde la transmisión viral a los resultados serológicos positivos. Estos

inmunoensayos ligados a enzimas de tercera generación incluyen un antígeno de

la región NS5 y/o la sustitución de un epítope NS3 altamente inmunogénico

permitiendo la detección de anticuerpos anti-HCV aproximadamente 4 a 6

semanas después de la infección con una sensibilidad de más de 99%. La

medición de anticuerpos anti-HCV IgM puede estrechar la ventana diagnóstica

únicamente en una minoría de pacientes y no puede discriminar entre hepatitis C

aguda y crónica (5).

173
174

Los resultados falsos positivos son más frecuentes en pacientes con factores

reumáticos y en poblaciones con baja prevalencia de hepatitis C, por ejemplo, en

donantes de sangre u órganos(5)

Títulos de anticuerpos anti-HCV falsos negativos pueden presentarse en pacientes

en hemodiálisis o pacientes severamente inmunocomprometidos o con neoplasias

hematológicas(5)

Se ha aprobado también un ensayo de antígeno HCV core cuantitativo. Este

ensayo incluye 5 anticuerpos diferentes, es altamente específico (99,8%) y tiene

sensibilidad equivalente para la determinación de Hepatitis C crónica como la

medición de HCV ARN. La sensibilidad del ensayo de antígeno Core es más baja

en comparación con la alta sensibilidad de los ensayos ARN HCV. Aún no se han

presentado datos del uso potencial del ensayo de antígeno core en lugar de tests

de HCV ARN para el manejo de la terapia antiviral. (5)

3.4.14. Test de Ácido Nucleico para HCV.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció el estándar internacional

de HCV-ARN basado en unidades internacionales (UI) el cual es usado en todos

los test de HCV-ARN aplicado clínicamente. Actualmente hay varios ensayos de

HCV-ARN que están disponibles comercialmente(5)

1. Los test cualitativos HCV-ARN: incluyen el RT-PCR cualitativo del cual

el amplicor HCV 2,0 (Roche Molecular Systems U.S.A) es un sistema RT-

PCR aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para pruebas

174
175

cualitativas de HCV-ARN que permite la detección de concentraciones de

HCV-ARN por debajo de 50UI/ml de todos los genotipos de HCV. (5)

2. Detección HCV-ARN basado en forma cualitativa (TMA) amplificación

mediada por transcripción: tiene una sensibilidad muy alta (límite inferior

de detección 5-10UI/ml). Tiene mayor sensibilidad que los ensayos de

detección cualitativa de HCV-ARN basados en RT-PCR.

3.4.15. Cuantificación HCV-ARN:

1. Técnicas de amplificación de blanco (PCR competitiva y en tiempo real).

2. Técnicas de amplificación de señal (ensayo de DNA de una sola cadena

(bDNA)). Existen varios sistemas estandarizados aprobados por FDA que

están comercialmente disponibles. El Cobas AmplicorTM HCV monitor

(Roche Diagnostics) está basado en una técnica de PCR competitiva,

mientras que el ensayo HCV-ARN VersantTM (Siemens Medical Solutions

Diagnostics) está basado en una técnica bDNA. Los dos (2)tienen límites

más bajos restringidos de detección (500-615UI/ml). Más recientemente el

ensayo Cobas Taq Man y el Abbott Real TimeTM test HCV, los dos

(2)basados en tecnología de PCR en tiempo real han sido introducidos y

ahora reemplazan a los métodos cualitativos y cuantitativos.

Todos los ensayos de HCV-ARN disponibles comercialmente están calibrados

al estándar de la Organización Mundial de la Salud (OMS) basado en HCV

175
176

genotipo 1. Se ha demostrado que los resultados pueden variar

significativamente entre ensayos con diferentes genotipos de HCV a pesar de

la estandarización. (5)

El ensayo Cobas TaqMan (Roche Diagnostics) realiza detección altamente

sensible (límite de detección aproximadamente 10UI/ml) y detección linear

cuantitativa de HCV-ARN (35 a 107UI/ml) viable con alta especificidad y

excelente desempeño en un sistema de automatización completa. (5)

El test Abbott Real TimeTM HCV provee un menor límite de detección de

12UI/ml, una especificidad de más de 99,5% y un rango de amplificación

linear de 12 a 10000000UI/ml independientemente del genotipo de HCV. (5)

3.4.16. Genotipificacion HCV.

HCV es un virus heterogéneo con una gran secuencia genómica y una enorme

variabilidad que es debida a su rápido ciclo de replicación produciendo 1012

viriones en un día y a la baja fidelidad de la polimerasa HCV-ARN. Se han

caracterizado seis (7) genotipos (1-6), múltiples subtipos (a, b, c. etc.) y

recientemente un séptimo genotipo. Dentro de un subtipo existen numerosas

cuasiespecies y podrían emerger otras tantas durante el tratamiento con

antivirales específicos. Debido a que las dosis del tratamiento recomendado

actualmente y las dosis de ribavirina dependen del genotipo de HCV, la

genotipificación de HCV es mandatorio en todos los pacientes en consideración a

176
177

la terapia antiviral. La genotipificación puede hacerse tanto por análisis de

secuencia directa como por hibridización reversa. (5)

El sistema VersantTM HCV Genotipo 2.0 (Siemens Medical Solutions Diagnostics)

es apropiado para identificar los genotipos 1-6 y más de 15 diferentes subtipos y

es el ensayo actualmente preferido para la genotipificación de HCV. (5)

3.4.17. Ensayo TruGene Secuencia Directa.

Determina el genotipo y el subtipo HCV por análisis directo de la secuencia de

nucleótidos de la región 5´UTR. Con este ensayo es muy raro que ocurra una

genotipificación incorrecta. Sin embargo, la precisión de la subtipificación es

pobre. (5)

El ensayo actual Abbott Real TimeTM HCV Genotipo II está basado en la

tecnología de Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) en tiempo real, la cual

consume menos tiempo que la secuencia directa. (5) Los datos preliminares

revelan una concordancia de 96% al nivel de genotipo y una concordancia de 93%

en el nivel de subtipo del genotipo 1 cuando se comparó con la secuenciación

directa de las regiones NS5B y 5´UTR5. (5)

177
178

3.4.18. Implicaciones para el diagnóstico y tratamiento

Diagnóstico de hepatitis c aguda.

Cuando se sospecha Hepatitis C aguda, se debe determinar la presencia de

anticuerpos anti-HCV y HCV-ARN. Para la detección de HCV-ARN se requieren

técnicas cualitativas sensibles con un límite de detección de 50UI/ml o menos, por

ejemplo TMA, RT-PCR cualitativo o los sistemas recientemente desarrollados de

PCR en tiempo real. HCV-ARN podría fluctuar durante Hepatitis C aguda, por lo

cual es necesario un segundo test de HCV-ARN varias semanas después en

todos los pacientes con resultado negativo con sospecha de Hepatitis C aguda.

Cuando se detecta HCV-ARN en pacientes seronegativos, es muy probable el

diagnóstico de Hepatitis C aguda. Cuando los pacientes son positivos tanto para

anticuerpos anti-HCV y HCV-ARN es difícil discriminar entre Hepatitis C aguda y

Hepatitis C crónica agudamente exacerbada. La detección de anti-HCV IgM no

será suficiente porque su presencia es común en las 2 situaciones. (5)

Diagnóstico de hepatitis C crónica.

La Hepatitis C crónica se debe considerar en todos los pacientes con signos

clínicos, morfológicos o biológicos de enfermedad hepática crónica. Cuando se

sospecha Hepatitis C crónica se justifica el tamizaje para anticuerpos HCV por

EIAs de segunda o tercera generación porque su sensibilidad es mayor al 99%.

Cuando se detectan anticuerpos anti-HCV se debe determinar la presencia de

HCV-ARN para diferenciar entre Hepatitis C crónica e infección por HCV resuelta.

(5)

178
179

Cribado de Hepatitis C crónica Debido a la aprobación de los nuevos tratamientos

para el VHC de alta eficacia, se debe ampliar el acceso a la terapia. Una parte

sustancial de los pacientes con hepatitis C crónica desconoce que está infectado.

Además, se necesitan datos más precisos de prevalencia e incidencia para

analizar la magnitud de la pandemia en diferentes regiones y diseñar

intervenciones de salud pública. En consecuencia, la prueba de hepatitis C es

necesaria para identificar personas infectadas, involucrarlas en la asistencia

sanitaria y el tratamiento, y se debe implementar el cribado de marcadores de

infección por VHC. Los grupos de alto riesgo de infección por VHC se deben

identificar y someter a diagnóstico. También se deben cribar a las poblaciones de

riesgo, según la epidemiología local de infección por VHC. Además del ELISA, los

test de diagnóstico rápido (TDR) se pueden usar para detectar anticuerpos anti-

VHC. Los TDR utilizan varias matrices, incluyendo suero y plasma, también

sangre capilar, y en algunos, fluido oral (gingival), facilitando el cribaje sin la

necesidad de punciones venosas, centrifugación de la muestra, refrigeración y

mano de obra cualificada. Los TDR son simples de realizar a temperatura

ambiente sin instrumentación específica ni una amplia formación. (5)

179
180

Recomendaciones: (5)

 El cribado de la infección por VHC debe ser recomendado a poblaciones

específicas definidas según la epidemiología local de la infección por el VHC,

idealmente en el marco de planes nacionales (A1).

 El cribado de la infección por VHC debe basarse en la detección de

anticuerpos anti-VHC (A1).

 Las pruebas de diagnóstico rápido pueden utilizarse en lugar del

inmunoensayo enzimático clásico para facilitar la detección de anticuerpos

anti-VHC y mejorar el acceso a la atención médica (B1).

 Se debe volver analizar el ARN del VHC en los individuos con anticuerpos

anti-VHC positivos y ARN del VHC negativo, para confirmar curación (A1)

El diagnostico en el manejo de la terapia

La subtipificación exacta de HCV podría incrementar la importancia para el uso

futuro de agentes antivirales de acción directa porque algunos subtipos de HCV se

comportan de manera diferente en relación a la actividad antiviral y el desarrollo

de resistencia. Las bajas concentraciones de HCV-ARN (menores de 600000 a

800000UI/ml) basales son un predictor positivo de una respuesta virológica

sostenida (SVR). (5). La evaluación de la cinética viral durante el tratamiento es

importante para predecir el resultado de la terapia antiviral y determinar las

duraciones de tratamiento individualizadas. (5)

180
181

Debido a la variabilidad intra e interensayos se recomienda utilizar siempre el

mismo ensayo en un mismo paciente antes, durante y después del tratamiento y

para repetir las mediciones de HCV-ARN basales en los casos con

concentraciones de HCV-ARN entre 400000-1000000 UI/ml. (5)

3.4.19. Evaluación de la severidad de la enfermedad hepática.

La evaluación de la severidad de la fibrosis hepática es importante en la toma de

decisiones en relación al tratamiento y pronóstico de la Hepatitis C crónica. La

biopsia hepática es el método de referencia para evaluar el grado de inflamación y

el estadio de la fibrosis. En años recientes se han desarrollado y evaluado

métodos no invasivos alternativos en pacientes con infección crónica por HCV.

Estos incluyen marcadores serológicos y elastografía transitoria. Su desempeño

ya sean solos o en conjunto han sido reportados comparables a la biopsia

hepática. Los métodos no invasivos identifican de manera precisa a los pacientes

con fibrosis leve o cirrosis y son menos útiles para discriminar la fibrosis moderada

y severa. (45)

3.4.20. Genética del hospedero.

El genotipo IL28B ha perdido valor predictivo con los nuevos regímenes de

tratamientos altamente eficaces libres de IFN. Por lo tanto, el genotipo IL28B sólo

es útil en entornos donde sólo estén disponibles PegIFN-α y ribavirina o para

181
182

seleccionar las opciones de tratamiento rentables en entornos con restricciones

económicas.(46-49)

3.4.21. Tratamiento

Objetivos y metas de la terapia para el VHC (25, 50)

 El objetivo del tratamiento es curar la infección por VHC para prevenir la cirrosis

hepática, la descompensación de la cirrosis, el carcinoma hepatocelular (CHC),

las manifestaciones extrahepáticas severas y la muerte (A1)

 El objetivo de la terapia es obtener ARN-VHC indetectable mediante ensayo

sensible (≤15 UI/ml) a las 12 semanas (Respuesta virológica sostenida -

RVS12) y 24 semanas (RVS24) después del final del tratamiento (A1)

 En los pacientes con fibrosis avanzada y cirrosis, la erradicación del VHC

reduce la tasa de descompensación y reduce, aunque no elimina, el riesgo de

CHC. En estos pacientes se debe continuar la vigilancia para el CHC (A1)

 En los pacientes con cirrosis descompensada, la erradicación del VHC reduce

la necesidad de un trasplante hepático. No se conoce el impacto de la

erradicación del VHC y la supervivencia a largo plazo de estos pacientes (B2).

Los estudios de seguimiento a largo plazo han demostrado que una RVS

corresponde a una cura definitiva de la infección por VHC en más del 99% de los

casos.(44)

182
183

Los pacientes con cirrosis permanecen a riesgo de complicaciones mortales,

particularmente la Hepatitis C crónica (HCC) puede ocurrir aún después de que la

infección viral ha sido erradicada. (44)

Antes de iniciar el tratamiento se debe establecer la relación causal entre la

infección por el VHC y la enfermedad hepática, evaluar la gravedad de la

enfermedad hepática, y los parámetros virológicos basales, que serán de utilidad

para la elección de la terapia adecuada. (44)

3.4.22. Contraindicaciones a la terapia

IFN-α y ribavirina

El tratamiento de la hepatitis C crónica con regímenes que contengan PegIFN-α y

ribavirina está absolutamente contraindicado en los siguientes grupos de

pacientes: depresión, psicosis o epilepsia incontrolada; mujeres embarazadas o

parejas que no estén dispuestos a utilizar anticonceptivos adecuados;

enfermedades graves concomitantes y comorbilidades incluyendo enfermedad de

la retina, enfermedad tiroidea autoinmune o enfermedad hepática

descompensada. (44)

El uso de PegIFN-α no se recomienda en pacientes con recuento absoluto de

neutrófilos <1.500/mm3 y/o de plaquetas <690.000/mm3. El tratamiento de los

pacientes con enfermedad hepática avanzada cuyos parámetros queden fuera de

las recomendaciones de la ficha técnica puede ser factible en centros con

experiencia bajo un control exhaustivo y consentimiento informado. (44)

183
184

Antivirales de Acción Directa (AAD)

Sobre la base de los conocimientos existentes, no existen contraindicaciones

absolutas a los AAD aprobados en la UE en 2015. Se necesita aun evidencia con

el uso de sofosbuvir en pacientes con insuficiencia renal grave, ya que todavía se

está estudiando el efecto de la insuficiencia renal en el aclaramiento de

metabolitos derivados de sofosbuvir. La combinación de paritaprevir potenciado

por ritonavir, ombitasvir y dasabuvir está evaluándose en pacientes con cirrosis

descompensada Child-Pugh B y está contraindicado en pacientes con cirrosis

descompensada Child-Pugh C. Existen estudios en curso para evaluar la

farmacocinética y seguridad de simeprevir en cirrosis descompensada. (44)

Indicaciones de Tratamiento

Deben considerarse para la terapia todos los pacientes naïve y pretratados con

hepatopatía crónica compensada o descompensada relacionada con el VHC, que

estén dispuestos a ser tratados y que no tengan contraindicaciones al tratamiento.

Debido a que no todos los pacientes infectados por el VHC podrán ser tratados en

menos de un año, es necesaria la priorización (Tabla 3), en la Tabla 4 se

mencionan los fármacos aprobados para el tratamiento de la hepatitis C con su

presentación y dosis. (44, 45)

Tabla 3. Indicaciones para el tratamiento de la hepatitis C crónica

Prioridad de tratamiento Grupo de pacientes

184
185

Tratamiento indicado  Todos los pacientes naíve y pretratados con

enfermedad hepática compensada o descompensada

El tratamiento debe ser  Los pacientes con fibrosis significativa (F3) o cirrosis

priorizado (F4), incluyendo cirrosis descompensada

 Pacientes con coinfección por VIH

 Pacientes con coinfección por VHB

 Pacientes con indicación de trasplante hepático

 Pacientes con VHC recurrente después de trasplante

hepático

 Pacientes con manifestaciones extrahepáticas

clínicamente significativas

 Pacientes con fatiga debilitante

 Individuos con riesgo de transmitir VHC (usuarios

activos de drogas por vía parenteral, hombres que

tienen sexo con hombres con prácticas sexuales de

alto riesgo, mujeres en edad fértil que desean

quedarse embarazadas, pacientes de hemodiálisis,

individuos encarcelados)

El tratamiento está  Pacientes con fibrosis moderada (F2)

justificado

El tratamiento se puede  Los pacientes sin enfermedad o con enfermedad leve

diferir (F0-F1) y sin ninguna de las manifestaciones

185
186

extrahepáticas antes mencionadas

Tratamiento no  Pacientes con esperanza de vida limitada por

recomendado comorbilidades no hepáticas

Tabla 4. Fármacos aprobados para el tratamiento de la hepatitis C crónica

Producto Presentación Posología

PegIFN-α2a Solución para inyección que Inyección subcutánea

contiene 180, semanal de 180 µg

135 o 90 µg de PegIFN-α2a

PegIFN-α2b Solución para inyección que Inyección subcutánea

contiene 50 semanal de 1,5 µg/kg

µg por 0.5 ml de PegIFN-α2b

Ribavirina Cápsulas de 200 mg Peso < 75k 2 cáps en

la mañana y 3 caps por

la tarde.

Peso > 75 kg 3 cáps

cada 12h

Sofosbuvir Comprimidos de 400 mg 1 Comp día (por la

mañana)

Simeprevir Cápsulas de 150 mg 1 Caps día (por la

mañana)

186
187

Daclatasvir Comprimidos con 30 o 60 mg 1 Comp día (por la

mañana)

Sofosbuvir/ledipasvir Comprimidos con 400/90 mg 1 Comp día (por la

mañana)

Paritaprevir/ombitasvir/ Comprimidos con 75/12,5/50 2 Comp día (por la

mg mañana)
ritonavir

Dasabuvir Comprimidos com 250 mg 1 Comp cada 12 horas

Dentro de las recomendaciones para el tratamiento con infección del virus de la

hepatitis C, se debe tener en cuenta (44, 45)

 Las indicaciones para el tratamiento del VHC en personas coinfectadas

VHC/VIH son idénticos a las de los pacientes monoinfectados por VHC (A1).

 Sin perjuicio de los respectivos costes de estas opciones, los regímenes libres

de IFN son las mejores opciones cuando están disponibles en monoinfectados

por VHC y en pacientes coinfectados con el VIH y sin cirrosis o cirrosis

compensada (Child-Pugh A) o descompensada (Child-Pugh B o C), debido a

su eficacia virológica, la facilidad de uso y tolerabilidad (A1)

 Los mismos regímenes de tratamiento libre de IFN se pueden utilizar en

pacientes coinfectados por el VIH como en pacientes sin infección por el VIH,

ya que los resultados virológicos de la terapia son idénticos (A1).

187
188

 Para cada genotipo, las opciones disponibles se describen a continuación,

seguido de un resumen de los datos disponibles para cada opción, y se

resumen en las Tablas 5 y 6. (44)

188
189

Tabla 5. Recomendaciones de tratamiento para monoinfectados por VHC o pacientes coinfectados por VHC/VIH con hepatitis C crónica sin cirrosis, incluidos

pacientes naïve y pacientes con fallo a un tratamiento basado en de PegIFN-α y ribavirina (RBV)

PACIENTES PEGIFN-A, RBV PEGIFN-A, RBV Y SOFOSBUVIR Y SOFOSBUVIR Y PARITAPREVIR PARITAPREVIR SOFOSBUVIR Y SOFOSBUVIR Y
Y SIMEPREVIR RBV LEDIPASVIR POTENCIADO POR POTENCIADO POR SIMEPREVIR DACLATASVIR
SOFOSBUVIR RITONAVIR, RITONAVIR, Y
OMBITASVIR Y OMBITASV
DASABUVIR

Genotipo 1a 12 semanas después 8-12 semanas sin 12 sem con RBV


PegIFN-α y RBV 12 RBV.
sem (Paciente naïve o
Genotipo 1b
recaedor) o 36 sem
(respondedores
parciales o nulos
No 12 sem sin RBV 12 sem sin RBV

12 semanas. No

12 sem con RBV

Genotipo 2

12 semanas. No 12 semanas. No No No No 12 sem sin RBV

Genotipo 3

12 semanas. No 24 semanas. No No No No 12 sem sin RBV

Genotipo 4 12 semanas después


PegIFN-α y RBV 12
sem (Paciente naïve o
recaedor) o 36 sem
(respondedores
parciales o nulos

12 semanas. No 12 sem sin RBV NO 12 sem sin RBV 12 sem sin RBV 12 sem sin RBV

Genotipo 5 o 6 12 semanas. 12 sem sin RBV 12 sem sin RBV

No No No No No

Tomado de Directiva J, Back D, Dusheiko G, Forns X, Puoti M, Sarrazin C. Recomendaciones de la EASL para el tratamiento de la Hepatitis C 2015. Journal of hepatology. 2015;63:199-236.

189
190

Tabla 6. Recomendaciones de tratamiento para monoinfectados por VHC o pacientes coinfectados por VHC/VIH con hepatitis C crónica con cirrosis (Child-Pugh A), incluidos pacientes naïve y
pacientes con fallo en un tratamiento basado en PegIFN-α y ribavirina (RBV).

PACIENTES PEGIFN-A, RBV Y PEGIFN-A, RBV Y SOFOSBUVIR Y SOFOSBUVIR Y PARITAPREVIR PARITAPREVIR SOFOSBUVIR Y SOFOSBUVIR Y
SOFOSBUVIR SIMEPREVIR RBV LEDIPASVIR POTENCIADO POR POTENCIADO POR SIMEPREVIR DACLATASVIR
RITONAVIR, RITONAVIR, Y
OMBITASVIR Y OMBITASV
DASABUVIR

Genotipo 1a 12 sem (Paciente naïve 12 sem con RBV, o 24 sem con RBV
o recaedor) o 24 sem 24 sem sin RBV, o
(respondedores 24 sem con RBV si
Genotipo 1b
parciales o nulos) predictores
negativos de 12 sem con RBV, o 12 sem con RBV, o 24
respuesta 24 sem sin RBV sem sin RBV
No

12 semanas. No

12 sem con RBV

Genotipo 2

12 semanas. No 16-20 semanas. No No No No 12 sem sin RBV

Genotipo 3

12 semanas. No No No No No No 24 sem con RBV

Genotipo 4 12 sem (Paciente naïve 12 sem con RBV, o


o recaedor) o 24 sem 24 sem sin RBV, o
(respondedores 24 sem con RBV si 12 sem con RBV, o 24
parciales o nulos predictores sem sin RBV
negativos de 12 sem con RBV, o
respuesta 24 sem sin RBV

12 semanas. No NO 24 sem con RBV

Genotipo 5 o 6 12 semanas. 12 sem con RBV, o 12 sem con RBV, o 24


24 sem sin RBV, o sem sin RBV
No No 24 sem con RBV si No No No
predictores
negativos de
respuesta

Tomado de Directiva J, Back D, Dusheiko G, Forns X, Puoti M, Sarrazin C. Recomendaciones de la EASL para el tratamiento de la Hepatitis C 2015. Journal of hepatology. 2015;63:199-236.

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3.5. HEPATITIS D

El virus de hepatitis D (HDV) o delta, fue descubierto en 1977 como un antígeno

único nuclear dentro de los hepatocitos de pacientes infectados con HBV (1). El

antígeno fue identificado y conectado a datos de hepatitis B crónica severa y

hepatitis B fulminante. Se le ha atribuido la denominación de un virus defectuoso

porque requiere dependencia del HBsAg para la replicación.

3.5.1. Epidemiología.

El HDV se encuentra distribuido globalmente, se estima que aproximadamente de

15 a 20 millones de personas se encuentran infectadas con el virus a nivel mundial

(2). La prevalencia más elevada es al norte de Sur América, la zona del

Mediterraneo, África Central y el Medio Oriente. Una de las principales formas de

contagio es a través de las personas que usan drogas ilícitas inyectadas (3).

Actualmente ha tendido a disminuir la infección aguda por HDV pero persiste su

forma crónica en la actualidad.

3.5.2. Virología

El HDV es un virión completo de 36 nanómetros en tamaño, más pequeño que el

virión de HBV. Tiene un RNA de cadena única, con polaridad negativa, su genoma

es el más pequeño de cualquier virus animal (4, 5). HDV RNA codifica una

proteína, el antígeno de HDV (HDAg). Las proteínas de la envoltura protegen al

HDAg y esto facilita su mecanismo de infección. La pre-S1 del HBsAg contiene el

199
200

receptor de unión del HDAg lo cual le permite la entrada a los hepatocitos

susceptibles (6, 7). Luego de la entrada del HDAg al hepatocito por la ayuda del

HBV, este se dirige directa al núcleo, allí comienza el proceso de replicación viral,

y se producen dos formas el HDAg-S (corto) y el HDAg-L (largo) (8). El HDAg-S su

acción es facilitar la replicación viral, mientras el HDAg-L actúa como inhibidor (9).

Debido a que su genoma es único, se clasificó en la familia Deltaviridae. Se ha

determinado que es un virus satélite ya que requiere un coadyuvador para su

transmisión y multiplicación. Se han identificado 8 genotipos del HDV (10), los

genotipos 3 y F se han reportado que causan la forma más severa de hepatitis

(11), el genotipo 3 es el que se encuentra en Sur América (12).

3.5.3. Patogénesis

La patogénesis de como el HDV induce enfermedad hepática, aun no se

encuentra muy bien determinada. Se mantienen dos teorías, la primera consiste

en el efecto citotóxico directo del HDV sobre los hepatocitos, la segunda se

atribuye a la respuesta inmune aumentada por la presencia de los dos virus (13).

Dentro de los cambios de necroinflamación hepáticos, se han detectado varios

autoanticuerpos circulantes, como anticuerpos microsomales hígado-riñón,

timocitos y lamin C nuclear, que también sugieren lesión hepática (13).

200
201

3.5.4. Diagnóstico

El diagnóstico de infección por HDV se realiza a través de pruebas serológicas

(14, 15, 16), en la tabla 1 se resumen los diferentes métodos diagnósticos

disponibles, sus ventajas y desventajas.

201
202

Tabla 6

MARCADORES DIAGNÓSTICOS PARA INFECCIÓN POR HDV


MARCADORES VENTAJAS DESVENTAJAS
DIAGNÓSTICOS
IgG Anti HDV Positiva en personas expuestas a No se encuentra elevada
HDV. en pacientes
inmunocomprometidos
Persiste en el tiempo, incluso
después de la eliminación del
virus.
Puede indicar infección activa o
pasada.
IgM anti HDV Positiva en infecciones agudas. Usualmente esta
persistente en infecciones
Se usa como sustituto para
crónicas con enfermedad
replicación HDV
hepática activa.
Disminuye con la eliminación del
virus.
Es indicador de remisión
HDAg Puede demostrarse en La presencia de Anti-HDV
hepatocitos interfiere en la
interpretación.
HDV RNA Marcador de replicación del HDV. Variabilidad en el genoma
Cualitativa del HDV influencia en la
Positiva en paciente con infección
sensibilidad.
crónica.
HDV RNA Útil en la medición de HDV RNA HDV RNA persiste en muy
Cuantitativa en suero. bajas cantidades por
debajo del nivel de
Útil para predecir y monitorizar la
detección.
respuesta al tratamiento.
Los niveles no reflejan la
severidad de la
enfermedad.
No esta estandarizado.
Los resultados varían de
cada laboratorio.

202
203

HBsAg Puede ser útil en la No se encuentra


Cuantitativo monitorización del tratamiento con comercializado
interferón.

Las personas a quienes se deben realizar búsqueda de infección por HDV son las

siguientes:

 Inmigrantes con HBsAg positivo que provienen de regiones en la cual el

HDV es endémico en moderada o alta cantidad.

 Personas con uso de drogas ilícitas inyectables y HBsAg positivo.

 Personas con hepatitis B crónica con rápida evolución a cirrosis y

carcinoma hepatocelular.

 Personas con crisis aguda inexplicables en donde se descarte infección por

hepatitis A, hepatitis C o reactivación de Hepatitis B.

La progresión natural de la enfermedad se debe diferencias en dos escenarios

clínicos, el primerio superinfección que está relacionado con pacientes

previamente HBsAg positivos y el pronóstico de la enfermedad es peor, mientras

que coinfección que es en pacientes previamente HBsAg negativos en quienes la

resolución de la hepatitis B se asociación con curación de HDV (17, 18, 19). En la

ilustración 1 se describe los dos escenarios según sus parámetros serológicos,

clínicos y pronóstico.

203
204

Ilustración 1

Incremento ALT
Superinfección HBsAg+; HBV abrupto
DNA+; Descompensació Progesión A
(Previamente IgM antiHBc-; n de la cirrosis
HBsAg+) AntiHDV + enfemedad
hepática

Coinfección HBsAg+; HBV


DNA+; Hepatitis Aguda Resolución en
(Previamente Doble pico de muchos casos al
IgM antiHBc ALT resolverse HBV.
HBsAg-) +; AntiHDV +

3.5.5. Tratamiento

A pesar de que la infección por HDV es la menos común de las hepatitis virales,

es la que presenta mayor severidad y los tratamientos enfocados a esta patología

son limitados y aun no se cuentan con desarrollos de nuevos medicamentos como

para los demás tipos de hepatitis virales. La única opción terapéutica es el

interferón – α, y su eficacia van de la mano de la dosis y duración del tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleótidos no es efectivo con el HBsAg (20, 21),

por lo cual al no desaparecer esta proteína el HDV persiste su entrada al

hepatocito.

La dosis sostenida para la eliminación de HDV es con IFN-α 9 millones de

unidades 3 veces a la semana, los pacientes que mejor responden son los que

tienen la enfermedad de duración menor o sin presencia de cirrosis hepática (22,

204
205

23). La recomendación es sostener la dosis entre 48 a 72 semanas (24). Como el

objetivo principal es la eliminación de ambos virus tanto HDV como HBV, se

recomienda continuará con la terapia hasta que el HBsAg ya desaparezca (22).

205
206

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209
210

3.6. HEPATITIS E

La Hepatitis E es una forma de hepatitis viral causada por HEV, la enfermedad

usualmente autolimitada y asociada a ictericia, fue por primera vez caracterizada

en 1980 (1). El HEV fue identificado en 1983 como microscopia electrónica (2). Su

distribución geográfica es global.

3.6.1. Virología

HEV pertenece a la familia Hepeviridae del género Hepevirus (3), tiene un

diámetro de 32 a 34 nanómetros, no tiene envoltura. Su genoma es una cadena

de RNA, quien codifica proteínas no estructurales como son la proteína viral de la

cápside y una proteína de función no determinada (4). La proteína de la cápside

tiene un dominio que sobresale y está envuelto en la forma como el HEV se

adhiere a las células susceptibles, con epítopes neutralizantes (5). Se han

identificado 4 genotipos del HEV

3.6.2. Epidemiología

Dos patrones epidemiológicos se han identificado por infección del HEV:

 Genotipos 1 y 2 en áreas endémicas altas.

 Genotipos 3 y 4 en áreas endémicas bajas.

210
211

Genotipos 1 y 2

En Asia, exactamente en el subcontinente de India, Asia central y sudeste, Medio

Oriente, África, algunas partes de Sur América y México, el HEV es altamente

endémico (6, 7). En estas áreas la hepatitis E ocurre de forma de brotes (7, 8) y

con frecuencia casos esporádicos de la enfermedad. La mortalidad de esta

enfermedad es alta en mujeres en embarazo. La forma de transmisión es fecal

oral, usualmente por tomar agua contaminada con heces que llevan el HEV.

También se ha determinado su forma de transmisión en mujeres en embarazo al

neonato (9) y en un estudio se demostró la transmisión en transfusiones de

hemoderivados (10).

Genotipos 3 y 4

Se encuentra en Europa, Norte América, Japón, Taiwán, Australia y Nueva

Zelanda, donde se han reportado casos esporádicos de infección por HEV y

corresponden a < 1% de todos los casos de hepatitis aguda viral (13). Muchos de

estos casos son debido a zoonosis a través del consumo de carne de cerdo cruda,

pero puede darse en otros animales como el venado (11, 12).

3.6.3. Patogénesis

El periodo de incubación es de 2 a 10 días, detectándose el virus en heces una

semana después del inicio de la sintomatología. La viremia y el virus en heces

persisten entre 2 a 4 semanas después del inicio de la sintomatología. En

experimentos con primates, se encuentra HEV RNA en suero, bilis y heces pocos

211
212

días después de la elevación de los niveles de alanino aminotransferasa (ALT). La

expresión de HEVAg en los hepatocitos aparece 7 días después de la infección y

puede infectar al 50% de las células (14). Al iniciar la elevación de la ALT sumado

a cambios histológicos hepáticos, se correlaciona con la aparición de Anti-HEV.

3.6.4. Manifestaciones Clínica

Hepatitis E Aguda

La forma más frecuente de Hepatitis E por los genotipos 1 y 2, es la etapa aguda

de la enfermedad (7, 15). A continuación se describen los signos y síntomas

relacionados:

 Periodo de incubación entre 2 a 10 semanas.

 Variedad de manifestaciones clínicas.

 Hepatitis Anictérica

 Hepatitis Ictérica

 Hepatitis Severa llevando a falla hepática fulminante

 Infección asintomática

 Manifestaciones clínicas similares a las demás hepatitis virales a excepción

de las mujeres en embarazo.

 Tasa de mortalidad baja (0.07% a 0.6%) a excepción de las mujeres en

embarazo.

212
213

Hepatitis E Crónica

La infección crónica por HEV con persistencia de viremia y excreción fecal del

virus, puede durar de algunos meses a años (16), todos los casos reportados de

las áreas de baja prevalencia y se asocia al genotipo 3 del HEV. La persistencia

de la infección se ha limitado a pacientes inmunosuprimidos. Estos pacientes

usualmente presentan manifestaciones clínicas de enfermedad hepática crónica,

con niveles elevados de transaminasas y evidencia de inflamación hepática

continua. Con el tiempo pueden desarrollar cirrosis hepática (17).

3.6.5. Tratamiento

La hepatitis E aguda usualmente se autolimita, solo se requiere tratamiento de

soporte. En pacientes con Hepatitis E crónica, se requiere la reducción o

suspender medicamentos inmunosupresores si es posible, ya que esto mejora la

respuesta contra el HEV del huésped y se ha visto reducción de la viremia en

aproximadamente un tercio de los pacientes. Otro tratamiento es la asociación de

ribavirin con peginterferon por 3 a 12 meses, mostrando cifras de éxito moderada,

logrando la HEV RNA indetectable de 3 a 6 meses posterior a la finalización del

tratamiento (18, 19).

213
214

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216
217

3.7. HEPATITIS AUTOINMUNE

La Hepatitis Autoinmune (HAI) es una enfermedad de origen desconocido,

caracterizado por hallazgos histológicos de infiltración linfoplasmocítica y hepatitis

de interfase, presencia de autoanticuerpos circulantes e hipergammaglobulinemia

(1). Es una enfermedad que tiene características similiares a otras enfermedades

crónicas hepáticas, por lo cual se deben descartar antes de realizar el diagnóstico

definitivo de esta entidad (2). La necrosis de la zona 3 Centrilobular (Zona 3 de

Rappaport) es un signo antes de la interfase de la hepatitis, el cual es un hallazgo

temprano para el diagnóstico de HAI o puede ser una exacerbación de una

enfermedad hepática crónica (3).

3.7.1. Epidemiología

Se presenta a cualquier edad y la distribución en ambos géneros es similar.

Hombres es más frecuenta el debut durante la adolescencia y en mujeres el

diagnóstico usualmente es en la época postmenopausia (4,5). Se encuentra una

predisposición genética en la zona de Norte América y el norte de Europa,

sobretodo en personas de etnia blanca, ya que presentan HLA-DRB1*03 y HLA-

DRB1*04 (6). Sin embargo, se han descrito casos en todas las razas y etnias por

lo cual es una enfermedad global, puede afectar a cualquier persona. Se estima

que la incidencia es de 49 casos por 100000 habitantes (2).

217
218

3.7.2. Patofisiología

A pesar que su origen no es claro, se tiene en cuenta que factores genéticos y

ambientales pueden desencadenar este evento. Los linfocitos CD4+ T

coadyudadores, son las principales células implicadas en la patología de la

enfermedad, al reconocer zonas del hígado como antígenos. Además, el antígeno

mayor de histocompatibilidad es el encargado de la activación de la inmunidad.

Por esta razón estos dos factores son los principales implicados en la patogenia

de la HAI (7).

En los caucásicos, la HAI clásica (tipo 1) está fuertemente asociada con el

serotipo HLA-DR3 y con HLA-DR4. DRB1 * 0301 y DRB3 * 0101 genotipos

comunes en América del Norte, en América del Sur DRB1 * 1301 es más común.

En HAI tipo 2 se encuentra asociación con alelos de HLADRB1 * 07, HLA-DRB1 *

03 y DQB1 * 0201, en Japón, donde el HLA-DR3 es poco frecuente, hay una

asociación primaria con el serotipo HLA-DR4 (genotipo DRB1 * 0405 y el genotipo

DQB1 * 0401) (8, 9, 10).

3.7.3. Manifestaciones clínicas

La fatiga es el síntoma principal en la hepatitis autoinmune, alrededor del 86% de

los pacientes lo refieren, luego seguido por hallazgo de hepatomegalia en el 78%

de los casos e ictericia en el 69% de los pacientes, pero con enfermedad severa.

Además, puede aparecer esplenomegalia en el 56% de los pacientes en ausencia

de hepatomegalia. De 25% a 34% de los casos los pacientes se encuentran

218
219

asintomáticos y son diagnosticados al encontrar hallazgos de laboratorio

incidentales.

Dentro de los antecedentes se encuentra Sjogren, Crest, LES, anemia hemolítica,

purpura trombocitopenia idiopática, diabetes mellitus, hipotiroidismo, tiroiditis,

enfermedad celiaca, colitis ulcerativa, vitíligo etc. Un estudio prospectivo, por

ejemplo, encontró enfermedades inmunológicas concurrentes presentes en 38%

de 122 pacientes con hepatitis autoinmune en comparación con el 22% de 63

pacientes con hepatitis viral crónica (11).

3.7.4. Laboratorio

Dentro de los exámenes de laboratorio deben ir principalmente las transaminasas

las cuales se encuentran más elevadas comparado con las bilirrubinas y la

fosfatasa alcalina, pero en pocos casos puede haber un patrón colestásico (12,

13). Por otro lado, ha presencia de hipergammaglobulinemia a expensas de IgG

debido a la presencia de auto anticuerpos circulantes, por lo cual los anteriores

son paraclínicos que no pueden faltar en el estudio de hepatitis autoinmune (14).

Los autoanticuerpos son necesarios para realizar el diagnóstico de HAI, sin

embargo, títulos bajos no descartan la enfermedad y títulos bajos no son

diagnóstico de esta, se debe correlacionar con la clínica, laboratorio e

histopatología hepática. En la tabla 1 se enumeran los diferentes autoanticuerpos

y su implicación diagnóstica.

219
220

Tabla 7

AUTOANTICUERPOS EN HEPATITIS AUTOINMUNE


Autoanticuerpo Implicación Clínica
ANAS: Anticuerpo Antinucleares No son específicos. Aumentados en HAI tipo 1 y 2. Títulos entre
1:80 y 1:1000 son positivos (15).
ASMA: Anticuerpo antimúsculo Son más específicos para HAI tipo 1, con títulos superiores a
liso 1:80 (16).
AAA: Anticuerpo antiactina Son más específicos para HAI tipo 1 (17).
Anticuerpos antimicrosomales 1- Son los principales autoanticuerpos de la hepatitis autoinmune
hígado-riñón tipo 2, están dirigidos a la enzima del citocromo P450 CYP2D6
(18).
(A-LKM-1)
Anticuerpo antihígado citosol-1 Marcador de la hepatitis autoinmune tipo 2, por lo general se
(ALC-1 o LC1) presenta junto con LKM-1, pero puede ser el único
autoanticuerpo (19).
Anticuerpos antiantígeno soluble Se han encontrado en un 10 a 30% de los pacientes adultos con
hepático/hígado páncreas (anti- hepatitis autoinmune tipo 1. Anti-SLA/
SLA/LP)
LP es el único anticuerpo que circula en algunos pacientes (20).
Anticuerpos citoplasmáticos Son un grupo de anticuerpos que reconocen proteínas de
antineutrófilo (ANCA) neutrófilos, p-ANCA atípicos han sido identificados en hepatitis
autoinmune tipo 1, pero no en el tipo 2 (21).

3.7.5. Histología:

El hallazgo histológico que determina la HAI es la hepatitis de interfase (22).

Dentro de otros hallazgos histológicos encontramos los siguientes (23):

 Infiltrados linfocitarios o linfocitoplasmocitarios.

 Rosetas de hepatocitos.

 Células gigantes multinucleadas.

220
221

 Compromiso lobulillar ocasional, incluso con necrosis centrizonal.

 Cambios de la vía biliar (colangitis destructiva, no destructiva y ductopenia)

presentes en aproximadamente el 25 por ciento de los pacientes.

 Granulomas son vistos rara vez.

3.7.6. Diagnóstico

El diagnóstico de la HAI se basa en criterios clínicos, hallazgos de laboratorio,

positividad de autoanticuerpos sugestivos y reporte histológico de la biopsia

hepática. En la ilustración 1 se describe el flujograma diagnóstico (24).

Ilustración 2

Características Clínicas, Elevación AST, Gammaglobulina


elevada, AST - Fosfatasa alcalina relación > 3

Hallazgos Histológicos: hepatitis de interfase, infiltración de células


plasmática, rosetas de hepatocitos y/o necrosis centrolobular.

Diagnóstico probable: Gamma globulina y/o IgG <


Diagnóstico definitivo: Gamma globulina y/o IgG > 1.5 del límites superior; ANA, SMA, o anti-LKM1
1.5 del límites superior; ANA, SMA, o anti-LKM1 <1:40; medicamentos; Ingesta de < 50 g/día;
>1:80; No medicamentos; Ingesta de < 25 g/día Autoanticuerpos no especíricos para el hígado
presentes

HAI TIPO 1 (ANA and/or SMA +) HAI TIPO 2 (Anti-LKM1 +)

221
222

3.7.7. Puntaje Diagnóstico

Hay dos escalas desarrolladas para realizar el diagnóstico o hacer una proximidad

diagnóstica de HAI, el primero publicado en 1999 del grupo de investigación de

HAI (24) (tabla 2) y el segundo publicado en el 2008 que son criterios simplificados

para HAI (25) (tabla 3). La escala original tiene mejor sensibilidad para el

diagnóstico (100% vs 95%) pero el método simplificado tiene mejor especificidad

(73% vs 90%). La escala simplificada es útil para descartar HAI en paciente con

enfermedades autoinmunes mixtas.

Tabla 8

ESCALA ORIGINAL PARA EL DIAGNÓSTICO DE HEPATITIS AUTOINMUNE


CATEGORÍA FACTOR PUNTAJE
Sexo Femenino +2
Relación Fosfatasa Alcalina/AST >3 -2
< 1.5 +2
Gammaglobulina o IgG(veces > 2.0 +3
sobre el límite superior normal)
1.5 – 2.0 +2
1.0 – 1.5 +1
< 1.0 0
Títulos ANA, SMA o anti LKMI > 1:80 +3
1:80 +2
1:40 +1
< 1:40 0
ASMA Positivo -4
Marcadores virales de infección Positivo -3

222
223

activa Negativo +3
Medicamentos Hepatotoxicos Si -4
No +1
Alcohol < 25 gr/día +2
> 60 gr/día -2
Enfermedad autoinmune Cualquier enfermedad no +2
concurrente hepática de origen inmune
Otros Autoanticuerpos Anti-SLA/LP, actina, LCI, +2
pANCA
Características Histológicas Interfase +3
Células plasmáticas +3
Rosetas +1
Ninguna de las anteriores -5
Cambios Biliares -3
Características atípicas -3
HLA DR3 o DR4 +1
Respuesta al tratamiento Remisión Completa +2
Remisión con recaída +3
Puntaje pre - tratamiento Definitivo > 15
Probable 10 – 15
Puntaje post - tratamiento Definitivo > 17
Probable 12 - 17

Tabla 9

ESCALA SIMPLIFICADA PARA DIAGNÓSTICO DE HEPATITIS AUTOINMUNE


CATEGORÍA FACTOR PUNTAJE

223
224

Autoanticuerpos
ANA o SMA 1:40 +1
ANTI – LKM1 ≥ 1:80 +2
≤ 1:40 +2
Anti - SLA Positivo +2
Niveles de Inmunoglobulina
Inmunoglobulina G > 1 x del límite superior +1
> 1.1 x del límite superior +2
Histología
Características Morfológicas Compatible con hepatitis +1
autoinmune
Hallazgos típicos de +2
hepatitis autoinmune
Enfermedad Viral
Ausencia de hepatitis Viral Marcadores virales +2
negativos
Puntaje Pretratamiento Definitivo ≥7
Probable 6

3.7.8. Clasificación

La HAI se ha clasificado en dos tipos basados en los autoanticuerpos, sin

embargo, esta clasificación no está hecha para el tratamiento o pronóstico de la

enfermedad, es más de manera investigativa y agrupar a los pacientes en dos

entidades (26, 27). En la tabla 4 se describen las características de cada una.

224
225

Tabla 10

TIPOS HEPATITIS AUTOINMUNE


HEPATITIS AUTOINMUNE TIPO 1 HEPATITIS AUTOINMUNE TIPO 2
 ANAS, SMA o ambos  Presencia de anti-LKM1 y/o anti-
 Constituye 80% de los casos de LC1.
HAI.  La mayoría de los pacientes con
 75% de los pacientes son de hepatitis autoinmune tipo 2 son
sexo femenino, niños.
 Pico de incidencia entre las  Los niveles séricos de
edades de 16 y 30 años. inmunoglobulinas son
 50% son mayores de 30 años y generalmente elevados.
23% mayores de 60 años.  La enfermedad tiende a ser más
 Son comunes las asociaciones agresiva.
con otras enfermedades  Se encuentra cirrosis hasta en la
autoinmunes (15%-34%). mitad de los pacientes.
 Cirrosis está presente en 25% de
pacientes.

3.7.9. Tratamiento

En los últimos años se ha optimizado el tratamiento de la HAI en estadios graves

de la enfermedad, en la cual hay indicaciones del uso de inmunomoduladores para

disminuir los síntomas y la progresión de la enfermedad, mejorando la calidad de

vida de los pacientes.

Luego del diagnóstico, se encuentran indicaciones absolutas y contraindicaciones

para el tratamiento médico descritas a continuación (28):

Indicaciones:

 AST de por lo menos 10 veces el límite superior del rango normal.

225
226

 AST más de cinco veces el límite superior normal, junto con un nivel en

suero de gammaglobulina más de dos veces el límite superior normal.

 Hallazgos histológicos de necrosis en puente o necrosis multilobulillar.

 Síntomas incapacitantes asociados con la inflamación hepática, como la

fatiga y artralgia, independientemente de otros índices de gravedad de la

enfermedad.

Contraindicaciones:

 Cirrosis inactiva.

 Actividad de la enfermedad mínima o ninguna; estos pacientes deben ser

seguidos cada tres a seis meses.

 Pacientes con enfermedades graves preexistentes o condiciones de

comorbilidad (compresión vertebral, psicosis, osteoporosis, diabetes o

hipertensión no controlada) conocida intolerancia anterior a la prednisona, a

menos que la enfermedad sea severa y progresiva y puedan ser instituidas

medidas de control adecuadas para las condiciones de comorbilidad.

 Pacientes con citopenias graves pretratamiento: recuento de glóbulos

blancos por debajo de 2.500 o recuento de plaquetas por debajo de 50.000

o deficiencia completa conocida de la actividad tiopurina metiltransferasa.

Cuando ya está definida la indicación del tratamiento médico, la primera línea son

los glucocorticoides se da dosis de inducción de prednisona 60 mg/día por vía

oral, luego se reduce hasta llegar a dosis de mantenimiento a la quinta semana de

226
227

20 mg/día. Además, también se encuentra con azatioprina 50 mg/día para el

tratamiento en combinación con corticoide.

Se deben tener algunos conceptos para definir el tratamiento y si el paciente es

candidato para trasplante hepático:

 Remisión o resolución total: Normalización de la AST, gamma globulina,

bilirrubina, lo cual se alcanza en un 90% de los pacientes a las dos semanas

tras el inicio del tratamiento (29). Además, normalización histológica en un 40%

de los pacientes y se presenta de 3 a 6 meses (30).

 Fracaso del tratamiento: Paciente quien finaliza el ciclo de corticoide y no

mejora, aproximadamente el 10% de los pacientes presentan fracaso con el

tratamiento, los grupos en donde más se presenta esto son (1):

 Las personas con cirrosis establecida.

 Las personas que desarrollan la enfermedad a una edad más temprana o

han tenido una mayor duración de la enfermedad antes del tratamiento.

 Los que poseen el alelo HLA-B8 o fenotipos HLA-DR3.

Lo ideal en estos pacientes es dar dosis de prednisona de 30 mg/día y

azatioprina 150 mg/día durante un mes y luego dejar dosis de mantenimiento

de prednisona 10 mg/día y azatioprina 50 mg/día. Con este esquema de

tratamiento los pacientes mejoran en el 70% de los casos a los dos años con

mejoría de la histología. La escala MELD (Model for End-stage Liver Disease)

227
228

es útil para predecir en un 97% el fracaso del tratamiento farmacológico,

requieren trasplante o morirán (31).

 Respuesta incompleta: Son los pacientes que han mejorado parcialmente la

clínica, los laboratorios y la histología, pero sin remisión completa.

Corresponde al 13% aproximadamente de los pacientes que han sido tratados

a 36 meses. Se debe considerar manejo a largo plazo con dosis de corticoides

bajas (prednisona 10 mg/día) y azatioprina a 2 mg/kg/día (32).

228
229

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232
233

3.8. ESTEATOSIS HEPÁTICA

ABREVIATURAS

NAFLD: hígado graso no alcohólico

NASH: esteatohepatitis no alcohólica

SNP: polimorfismos de nucleótido único.

HCC: carcinoma hepatocelular.

El hígado graso no alcohólico (NAFLD) es un problema de salud mundial, con una

prevalencia estimada del 30% entre los adultos en los países industrializados,

asociada con la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2. NAFLD es histológicamente

definido y representa un espectro que va desde la esteatosis simple a la

esteatohepatitis, fibrosis y cirrosis. La acumulación hepática de gotas de

triglicéridos es considerada la primera fase en la historia natural de esta

enfermedad, que en algunos pacientes se asocia con la inflamación y la fibrosis, a

través de la interacción de factores ambientales y del individuo. Los pacientes con

NAFLD son generalmente asintomáticos y generalmente se presentan con

hallazgos incidentales de anormalidad en las pruebas de función hepática o un

hígado con aumento de su ecogenicidad en el ultrasonido. Se requiere un

diagnóstico firme para el abordaje clínico efectivo, y la biopsia con frecuencia

también es necesaria para evaluar la gravedad de la enfermedad. Las pruebas no

invasivas se utilizan cada vez más en la práctica clínica para estratificar el riesgo y

priorizar la biopsia hepática a aquellos pacientes que lo ameriten. El tratamiento

se centra en la reducción de peso a través de modificaciones en la dieta y el

233
234

ejercicio. Se deben abordar apropiadamente los Factores de riesgo

cardiovascular, así como el tratamiento optimizado de la diabetes, la hipertensión

y la hiperlipidemia. (1)

El hígado graso no alcohólico (NAFLD) está asociado con la obesidad y síndrome

metabólico, actualmente es la causa más común de disfunción hepática en los

países desarrollados. Se espera una carga significativa en los servicios de salud

en el futuro cercano.

3.8.1. Definición

NAFLD se define histológicamente como la presencia de gotas de lípidos en más

de 5% de los hepatocitos en ausencia de otras causas de depósito de grasa, como

el consumo excesivo de alcohol, drogas (por ejemplo, metotrexato) y virus (por

ejemplo, hepatitis C). La condición representa un espectro de la patología que van

desde la esteatosis simple, esteatosis con inflamación y daño de hepatocitos

(esteatohepatitis no alcohólica; NASH) con o sin fibrosis (Figura 1).

Para llegar a un consenso sobre la clasificación patológica de NASH, el Comité de

Patología del Instituto Nacional de Salud NASH CRN propuso en el 2005, un

sistema de puntuación incorporando 14 características histológicas. La puntuación

de actividad NAFLD (NAS) combina la suma ponderada de las puntuaciones de

esteatosis, inflamación lobular, y en globo hepatocelular en una escala de 0 a 8

(Tabla 1). Una puntuación de 0 a 2 es más sugestivo de "no-NASH," y una

puntuación de 5 o mayor sugiere que la NASH está presente. Aunque el NAS es

234
235

principalmente una herramienta de investigación y NASH no se define por una

puntuación absoluta, esta escala proporciona un marco para detectar con

precisión los cambios en la actividad de la enfermedad con la terapia.

TABLA 1.NAFLD ACTIVITY SCORE ON A LIVER BIOPSY


SPECIMEN.
Esteatosis PUNTAJE
5% 1
5%-33% 2
33%-66% 3
Balonamiento
No 0
Poco 1
Mucho 2
Inflamación Lobular
leve 1
moderada 2
severa 3
TOTAL SCORE
0-2 NASH Improbable
3-4 Intermedio
5-8 NASH Probable

La epidemiología de hígado graso no alcohólico y sus diferentes subtipos es difícil

de estudiar ya que esto requeriría una biopsia del hígado. Los estudios que utilizan

235
236

protones espectroscopia de resonancia magnética (1H-MRS) para cuantificar

triglicéridos intrahepáticos estima una prevalencia poblacional de 30% (2)

Mediante el uso de la ecografía y biopsia para la clasificación de la enfermedad, la

prevalencia de hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica

(NASH) se estimaron en 46% y 12%, respectivamente (3)

Figura 1. (a) la esteatosis simple y (c) la esteatohepatitis, con balonización prominente de los

hepatocitos (flechas negras). La fila inferior muestra bajo aumento (x 20) secciones histológicas

teñidas con tinción de rojo sirius (SR) de la fibrosis de los mismos pacientes. El paciente con (b) la

simple esteatosis tiene fibrosis leve, mientras que (d) el paciente con esteatohepatitis con fibrosis

severa. Tomado de Pavlides M, Cobbold JF. Non-alcoholic fatty liver disease. Medicine. 2015;43(10):585-9.

236
237

3.8.2. Epidemiología

Debido a que la mayoría de los pacientes con NAFLD son asintomáticas, la

prevalencia de NAFLD en los Estados Unidos y en el mundo no está

completamente definida, aunque varios estudios han sugerido una amplia gama

de tasas de prevalencia de 2,8% a 46% (4) La prevalencia de NAFLD está

aumentando en relación con las crecientes tasas de obesidad y diabetes mellitus,

con un estimado de 33.8% de la población para la obesidad y el 10,6% para la

diabetes tipo 2. (4)

Las altas tasas de NAFLD y NASH entre las personas obesas se confirmaron en

un estudio de pacientes sometidos a cirugía bariátrica, en el que las tasas de

prevalencia de hígado graso no alcohólico y la NASH fueron tan altas como 91% y

37%, respectivamente. (5)

Estudios más relevantes han informado que el hígado graso no alcohólico tiende a

ser más común en hombres que en mujeres y se ha descrito un pico de

prevalencia tardío en las mujeres, lo que sugiere una relación de las hormonas

sexuales y la menopausia. La NAFLD se considera que es la manifestación

hepática del síndrome metabólico definido por la presencia de 3 o más de los

siguientes criterios: obesidad abdominal, hipertrigliceridemia, bajos de

lipoproteínas de alta densidad (HDL), hipertensión, y una glucemia en ayunas

elevada. Las primeras evidencias del estudio Dallas, sugirió que la etnicidad era

importante, siendo los hispanos los que muestran la mayor prevalencia de hígado

graso no alcohólico (45%) en comparación con los caucásicos (33%) y los

afroamericanos (24%) (6, 7)

237
238

Estilo de vida es un factor importante, el consumo incrementado de jarabe de

maíz, refrescos ricos en fructosa y azúcares, junto con un estilo de vida

sedentario, se ha asociado con mayores tasas de hígado graso no alcohólico y

específicamente esteatohepatitis. (8) Las influencias genéticas en el desarrollo de

hígado graso no alcohólico pueden resultar igualmente importantes. Se han

encontrado polimorfismos de nucleótido único (SNP) a partir de genes específicos

que se asocia con un mayor riesgo de hígado graso no alcohólico. El primero de

estos SNPs en ser identificado fue el gen de la fosfolipasa-patatin (PLPLA3)

localizado en el cromosoma 22q13 y conocido para codificar adiponutrin, un

aminoácido que media la síntesis de triacilgliceroles. (9) Se han encontrado

mutaciones genéticas que se asocia con NAFLD, incluyendo 2 SNPs (rs2854117 y

rs2854116) que afectan al elemento de respuesta a la insulina en el gen que

codifica la apolipoproteína C3 (APOC3). APOC3 es conocido para regular las

concentraciones de TG en plasma, otros polimorfismos genéticos han sido

estudiados, incluyendo los que codifican la proteína microsomal de transferencia

de TG (MTP), superóxido dismutasa 2 (SOD 2), TNF-α, y factor de crecimiento

transformante (TGF) -β y han mostrado al menos alguna asociación con esteatosis

hepática y esteatohepatitis. (10)

3.8.3. Patogénesis

La NAFLD desarrolla por dos principales mecanismos patogénicos:


● La acumulación de grasa en el hígado

● Desarrollo de la inflamación y fibrosis.

238
239

Acumulación de grasa del hígado

La obesidad y la resistencia periférica a la insulina son factores de riesgo claves

para EHNA, ya que conducen a cambios en las rutas metabólicas hepáticas (por

ejemplo, mayor lipogénesis de novó y disminución de B-oxidación), resultando en

acumulación intrahepática de triglicéridos. A pesar de la acumulación de lípidos,

la mayoría de los pacientes no desarrollan inflamación y fibrosis. De hecho,

estudios en animales sugieren que la acumulación hepática de lípidos puede ser

un mecanismo protector. (11)

Desarrollo de NASH y fibrosis

Por qué algunos pacientes desarrollan inflamación (NASH) y fibrosis no está del

todo entendido. Esta progresión resulta de la interacción de múltiples factores

medio ambientales, del individuo y factores genéticos. Un estilo de vida

sedentario, mayor consumo de ácidos grasos trans y azúcares refinados han sido

asociados. (12, 13). Otros mecanismos patogénicos implicados en la patogénesis

de la NASH incluyen factores endocrinos del tejido adiposo (adiponectina, leptina),

citoquinas (IL-6 y TNF -a) y estrés del retículo endoplásmico. (12, 13).

3.8.4. Historia Natural.

Enfermedad hepática.

En general se acepta que la simple esteatosis confiere un riesgo muy bajo de

enfermedad hepática progresiva y que la NASH y fibrosis son marcadores de mal

pronóstico. Esto puede ser una interpretación demasiado simplista de los datos

239
240

disponibles, que están limitados a la dependencia de la biopsia hepática para

evaluar la NASH y fibrosis, lo que hace el estudio de la historia natural en la

población sea casi imposible. La evidencia sobre el resultado a largo plazo del

hígado graso no alcohólico proviene principalmente de pequeños estudios de

pacientes bien caracterizados histológicamente. (14)

Los pacientes con cirrosis debido a NASH tienen un mayor riesgo de desarrollar

carcinoma hepatocelular (HCC). Los estudios estiman que el 1 al 22% del HCC se

presenta en pacientes con NAFLD. En NASH, HCC puede desarrollarse en

pacientes sin cirrosis en 10 a 75% de los casos. A pesar de que los pacientes con

hígado graso no alcohólico pueden estar en riesgo más bajo que los pacientes con

otras enfermedades hepáticas (por ejemplo, la hepatitis C), se prevé que el

impacto del HCC que surja en los pacientes con hígado graso no alcohólico

tenderá a ser mucho mayor debido a la alta prevalencia de hígado graso no

alcohólico. (14)

Las enfermedades cardiovasculares y la mortalidad por cualquier causa

Las enfermedades cardiovasculares y los tumores malignos son las dos causas

principales de muerte en los pacientes con hígado graso no alcohólico, la

enfermedad hepática se encuentra en tercer lugar. Un estudio de 420 pacientes ha

demostrado que los pacientes con NASH tienen una supervivencia general más

baja en comparación con la población de referencia, con un 53% de la mortalidad

atribuida a enfermedades cardiovasculares y tumores malignos, y sólo el 13%

debido a la etapa terminal la enfermedad hepática. (15)

240
241

3.8.5. Diagnóstico y estratificación.

El diagnóstico de NAFLD, es necesario la combinar factores clínicos y

radiológicos. (16, 17,18).

1. Métodos no invasivos.

 Historia clínica: enfocado en los antecedentes personales (peso del

paciente, manejo para obesidad, dieta, ejercicio, consumo de alcohol,

nutrición parenteral, historia menstrual, factores de riesgo para hepatitis

viral, enfermedad autoinmunes, medicamentos, historia familiar de

enfermedad hepática, obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular,

cáncer e hiperlipidemia).

 Examen físico: Debe realizar énfasis en los siguientes puntos (Presión

arterial, peso, talla, índice de masa corporal, distribución de la obesidad,

estigmas de resistencia a la insulina de hipertrigliceridemia, enfermedad

hepática y de enfermedades autoinmunes).

 Estudios serológicos: (Hemograma completo, panel metabólico y

hepático completo, INR, perfil lipídico, glucosa en ayunas, hemoglobina

glicosilada, anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, ferrocinética, ANAS

y estudios inmunológicos según el caso del paciente).

 Métodos radiológicos: Ecografía Hepática en busca de esteatosis

hepática la cual es positiva con al menos 30% de la misma. Por ende,

ningún estudio de imagen puede detectar de forma temprana la esteatosis o

fibrosis hepática. Otros métodos se pueden utilizar como elastografía y

resonancia magnética nuclear. (18)

241
242

 Nuevos biomarcadores: la citoqueratina-18 un filamento del hepatocito,

que se libera por las caspasas durante la apoptosis, los niveles en suero

están elevados. Esta prueba es indispensable para distinguir entre

esteatosis hepática alcohólica y no alcohólica. Principal problema no se

cuenta con el método. (18)

Con la historia clínica, pruebas serológicas asociado imágenes diagnosticas se

puede realizar en la mayoría de los casos el diagnóstico. Adicionalmente con

índice de fibrosis de hígado grado no alcohólico, que permite establecer el grado

de fibrosis en el paciente, el cual evalúa edad, índice de masa corporal, AST, ALT,

plaquetas, albúmina y nivel de glucosa. (18,19) Un punto corte < - 1.455 descarta

fibrosis avanzada con un valor predictivo negativo de 93%, por el contrario, una

puntuación > 0.676 nos encontramos frente a un grado de fibrosis avanzada, con

un valor predictivo positivo del 90%. (18,19)

2. Métodos invasivos.

 Biopsia Hepática: Es el Gold standard para el diagnóstico. Pero por

baja progresión, escases de medidas terapéuticas, riesgo de la

biopsia y costo-efectividad de dicha técnica, no debe ser

recomendado en todos los pacientes. (18,20)

Indicaciones de Biopsia Hepática:

a. Diagnostico incierto.

b. Enfermedad avanzada basada en método no invasivos.

242
243

Manejo.

Las estrategias terapéuticas que se toman en paciente con hígado graso deben

estar enfocadas en las principales complicaciones que presenta dicha entidad;

mortalidad cardio-metabolica 12.7%, neoplasia maligna en el 8.1% y enfermedad

hepática 6.9%. (18,21)

1. Estrategias cardiovasculares:

 Control glucémico.

 Pérdida de peso.

 Control de lípidos.

 Manejo en conjunto con cardiología, endocrinología y nutrición.

2. Estrategias para reducir riesgo cáncer.

 Control glucémico.

 Pérdida de peso.

 Evaluar el riesgo de cáncer.

 Cribado de rutina.

3. Estrategias para reducir riesgo enfermedad hepática.

 Control glucémico.

 Pérdida de peso.

 Suspender consumo de alcohol.

 Medidas terapéuticas.

 Cribado para varices y enfermedad hepática, si la enfermedad

hepática es avanzada.

 Remisión a hepatología si hay cirrosis.

243
244

El mayor impacto en los pacientes con esteatosis hepática está enfocado en

régimen nutricional, ejerció que lleven a una pérdida de peso, ya que esta

estrategia lleva a una disminución de las transaminasas, mejoría patrón histológico

y anulación de la fibrosis, incluso se ha demostrado que una pérdida de peso >

10% en el 90% de los pacientes lleva a resolución de dicha condición. (22,23).

3.8.6. Medidas farmacológicas.

 En este momento no hay terapia farmacológica aprobada para el manejo de

laesteatosis hepática. La meta terapéutica debe buscar el control del

síndrome metabólico. A continuación, se describen las principales terapias

utilizadas en la esteatosis hepática. (24)

 El estudio PIVENS demostró que la Pioglitazona (30-45 mg al día)

versus placebo, mejora la esteatosis hepática, pero está relacionado

con aumento de peso. (25)

 Vitamina E 800 UI al día en pacientes no diabéticos con esteatosis

tratamiento versus placebo durante 96 semanas en el estudio

PIVENS demostró reducción de la esteatosis y la inflamación. (25)

Otros ensayos clínicos han demostrado dicho beneficio, pero dichos

ensayos han sido muy heterogéneos y todos los pacientes perdieron

peso por lo cual puede ser un factor confusión. (24) Pero hay

preocupaciones respecto al aumento de riesgo de accidente

cerebrovascular hemorrágico en un 22% y aumento de riesgo de

244
245

cáncer próstata como lo demostró el estudio SELECT. Por lo cual a

pesar de los beneficios de esta terapia los potenciales riesgo de la

dicha terapia deben ser considerados con el paciente. (24,26)

Existen nuevas posibles dianas terapéuticas, como Liraglutida un agonista del

GLP-1 el cual ha demostrado reducción de peso y resolución de esteatosis

hepática aunque aún faltan más estudios para recomendarlo. Otras terapias

futuras son GFT505 y ácido obeticólico, aunque en el momento no existe una

recomendación específica para su uso. (24)

245
246

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249
250

3.9. CIRROSIS HEPATICA

ABREVIATURAS

VHB: Virus de la Hepatitis B

VHC: Virus de la Hepatitis C

CBP: Cirrosis Biliar Primaria

CEP: Colangitis Esclerosante Primaria

PDGF: Factor de crecimiento derivado de plaquetas

TGF: Factor de crecimiento transformante

HCC: Carcinoma hepatocelular

GPVH: Gradiente de presión de la vena hepática

La cirrosis es la vía final para una amplia variedad de enfermedades hepáticas

crónicas, es una entidad patológica definida como fibrosis hepática difusa con la

sustitución de la arquitectura normal del hígado por nódulos de tamaños variables,

denominados nódulos de regeneración. La tasa de progresión de la enfermedad

hepática crónica a cirrosis puede ser muy variable, desde semanas en pacientes

con obstrucción biliar completa a décadas en pacientes con hepatitis crónica C. En

la mayoría de las ocasiones, la cirrosis hepática es una enfermedad irreversible.

No obstante, se han descrito casos de reversibilidad de la cirrosis hepática en

pacientes con infección crónica por virus de la hepatitis C tras la eliminación del

virus mediante tratamiento antiviral, o cuando se elimina el factor etiológico, como

en algunos casos de pacientes con hemocromatosis o de cirrosis de origen biliar

cuando se consigue eliminar la causa de la obstrucción. Es una enfermedad grave

250
251

que se acompaña de una alta morbilidad y mortalidad, que afecta a personas en

los años más productivos de su vida. (1)

En las fases iniciales, la cirrosis es asintomática o produce síntomas inespecíficos.

En esta fase, el pronóstico es bueno y se habla de cirrosis compensada. En fases

más avanzadas, la cirrosis puede producir una gran variedad de complicaciones y

se denomina cirrosis descompensada. Las complicaciones de la cirrosis son

debidas en su mayor parte a la hipertensión portal, ocasionada por una dificultad

para la circulación del flujo venoso a través del hígado, y a la insuficiencia

hepática, secundaria a la disfunción y/o disminución del número de hepatocitos.

Además, la cirrosis predispone al desarrollo de carcinoma hepatocelular y debe

considerarse, por tanto, una enfermedad preneoplásica. La cirrosis

descompensada suele tener mal pronóstico y el único tratamiento curativo es el

trasplante hepático. (2).

La cirrosis hepática constituye en la actualidad un problema de salud de

extraordinaria importancia en muchas áreas del mundo, incluidos la mayoría de los

países europeos. La cirrosis se halla entre las diez primeras causas de muerte en

personas adultas en todo el mundo. Además, es la séptima causa de años de vida

perdidos ajustados por la discapacidad, por detrás de enfermedades tan

relevantes como la diabetes, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y las

enfermedades cardiovasculares. (3)

251
252

3.9.1. Etiología

Existen numerosas causas de enfermedades hepáticas que pueden resultar en

cirrosis, ya sea por inflamación hepática crónica o Colestasis (Tabla 1). Las

causas más comunes de cirrosis en los Estados Unidos son la hepatitis C,

enfermedad hepática alcohólica y no alcohólica, representando aproximadamente

el 80% de los pacientes en listas de espera para trasplante. (1-9).

TABLA 1. CAUSAS DE LA CIRROSIS HEPÁTICA

Hepatitis B

Viral Hepatitis C

Hepatitis D

Hepatitis Autoinmune

Autoinmune Cirrosis Biliar Primaria (CBP)

Colangitis Esclerosante Primaria (CEP)

Toxico Alcohol

Arsénico

Déficit de α1-Antitripsina

Galactosemia

Glucogénesis

Metabólico Hemocromatosis

252
253

Hígado graso no alcohólico y Esteatohepatitis

Enfermedad de Wilson

Atresia

Biliar Cálculos

Tumores

Vascular Enfermedad Venooclusiva (Síndrome de Budd-

Chiari)

Fibrosis Cardiaca

Genético Fibrosis Quística

Deficiencia de Lipasa Acida Lisosomal

Iatrogénica Lesión Biliar

Drogas: Altas dosis de Vitamina A, Metrotexate

Otras Cirrosis biliar secundaria

Cirrosis Criptogenica

253
254

3.9.2. Patogénesis

El tipo de célula hepática más implicada en la patogénesis de la fibrosis hepática

son las células estrelladas hepáticas. En el hígado normal, las células estrelladas

hepáticas son células mesenquimales, perisinusoidales ubicadas a lo largo de los

sinusoides en el espacio perisinusoidal de Disse, aunque también pueden

observarse entre las células parenquimatosas. En la activación, las células

estrelladas hepáticas se transforman en miofibroblastos (Figura 1). (2) La

activación es caracterizada por el aumento de la expresión de la actina del

músculo liso, la motilidad y la contractilidad. Lo más importante para el desarrollo

de la fibrosis hepática, la células estrelladas comienza a generar diversas formas

de matriz, que conducen a la fibrosis hepática.(2) La fibronectina es la primera

forma de matriz producida por las células estrelladas, que finalmente producen

otras formas de matriz, incluyendo el colágeno (1, 4) El depósito de la matriz a su

vez conduce a una mayor activación de las células estrelladas hepáticas y

cambios en el angioarquitectura hepática.(2) Las vías canónicas que están más

implicados en la activación de la células estrelladas hepáticas incluyen vías de

activación de quinasas mediadas a través de factor de crecimiento derivado de

plaquetas (PDGF), factor de crecimiento transformante (TGF) -β, y la

integrina.(5,6)

Los macrófagos también son importantes en la fibrosis debido a la liberación de

citoquinas inflamatorias, que a su vez conducen a la transactivación de las células

estrelladas hepáticas en miofibroblastos. Los estudios también han indicado un

papel importante para la célula endotelial sinusoidal en el desarrollo de fibrosis.

254
255

Células endoteliales sinusoidales actúan a través de vías de señalización

autocrina y paracrina de participar en la angiogénesis. La angiogénesis puede

conducir a la fibrosis mediante la liberación paracrina de moléculas activadoras de

las células estrelladas hepáticas a partir de células endoteliales sinusoidales

angiogénicas. Por lo tanto, múltiples tipos de células en el hígado participan en la

fibrogénesis, aunque las células estrelladas hepáticas están implicadas más

directamente en este proceso debido a su capacidad abundante para producir

matriz. (5, 6)

Figura 1. Visión general esquemática de la patogénesis de la fibrosis y la reversión

de la fibrosis en la cirrosis. La lesión de células epiteliales en combinación con la

liberación de citoquinas por las células de Kupffer y liberación molecular paracrina

por las células endoteliales sinusoidales, llevando a la activación de las células

estrelladas hepáticas en miofibroblastos. Reversión de la fibrosis resulta de la

desactivación de miofibroblastos, la apoptosis o senescencia. Proteasas de la

matriz también puede lograr la resolución de la fibrosis.

255
256

3.9.3. Historia Natural

La cirrosis puede ser clasificado en términos generales como compensada o

descompensada. El desarrollo de las complicaciones de hemorragia por várices,

ascitis, encefalopatía, ictericia, o carcinoma hepatocelular caracteriza a la cirrosis

descompensada. En la cirrosis compensada, estas complicaciones están

ausentes. Se han propuesto cuatro etapas clínicas de la cirrosis, con las etapas 1

y 2 representan cirrosis compensada, y en las fases 3 y 4 en representación de la

cirrosis descompensada. Etapa 1 cirrosis se caracteriza por la ausencia de ambos

ascitis y varices; etapa 2 cirrosis se caracteriza por la presencia de varices sin

sangrado y la ausencia de ascitis; etapa 3 cirrosis se caracteriza por la ascitis con

o sin varices esofágicas; y la etapa 4 cirrosis se caracteriza por el sangrado de las

várices con o sin ascitis. En el futuro, es posible que la estadificación de la cirrosis

considerará no sólo los parámetros clínicos e histológicos, sino también los datos

hemodinámicos y biológicos. (6-13)

La mayoría de las muertes en los pacientes con cirrosis se producen como

resultado de descompensación hepática; sin embargo, en las etapas

compensadas, la causa más común de muerte es la enfermedad cardiovascular,

seguido por el accidente cerebrovascular, cáncer, y enfermedad renal. Las

complicaciones de la hipertensión portal, carcinoma hepatocelular (HCC) y la

sepsis son las causas más frecuentes de mortalidad en pacientes con cirrosis

descompensada. (14)

256
257

3.9.4. Cuadro Clínico

En la fase de cirrosis compensada, la enfermedad es asintomática o produce

síntomas inespecíficos como leve astenia y/o anorexia. En muchos casos, la

enfermedad se diagnostica de forma casual al descubrir la existencia de signos

sugestivos en la exploración física (arañas vasculares, eritema palmar, circulación

colateral abdominal), alteraciones analíticas, marcadores serológicos positivos de

los virus de la hepatitis o alteraciones ecográficas típicas en exploraciones

realizadas por otros motivos. En otros casos, la cirrosis se diagnostica durante el

seguimiento de pacientes con hepatopatías crónicas de larga evolución y de causa

conocida, en especial alcoholismo o infección por VHC o VHB. En la fase de

cirrosis descompensada, la mayoría de los pacientes presentan complicaciones

clínicas secundarias a la hipertensión portal y/o a la insuficiencia hepatocelular. La

forma más frecuente de presentación de la cirrosis descompensada es la ascitis y

los edemas. En otros casos, la enfermedad se presenta con una hemorragia

digestiva por varices esofágicas. En fases más avanzadas de la enfermedad, los

pacientes suelen presentar encefalopatía hepática e infecciones bacterianas. La

insuficiencia hepatocelular intensa se acompaña de ictericia. En pacientes con

cirrosis alcohólica pueden aparecer manifestaciones extrahepáticas derivadas de

la afectación cardíaca o neurológica. La coexistencia de enfermedad pancreática

es rara en estos pacientes. En la cirrosis descompensada es frecuente la

desnutrición y la atrofia muscular. (7, 8)

257
258

La cirrosis hepática descompensada puede asociarse a otras manifestaciones

clínicas. La prevalencia de diabetes es elevada y se caracteriza por

hiperinsulinemia, hiperglucagonemia y resistencia periférica a la acción de la

insulina. En algunos pacientes, la hiperglucemia es moderada y se controla

únicamente con dieta, mientras que en otros es intensa y requiere la

administración de antidiabéticos orales o insulina. La gran mayoría de los

pacientes con cirrosis presentan un estado circulatorio hiperdinámico,

caracterizado por reducción de las resistencias vasculares sistémicas, aumento

del gasto cardíaco y disminución de la presión arterial, en especial en los

pacientes con ascitis. Esta alteración circulatoria es asintomática en la mayoría de

los casos. Algunos pacientes pueden presentar manifestaciones clínicas de

insuficiencia cardíaca debidas a la existencia de la denominada miocardiopatía

cirrótica. Un pequeño porcentaje de pacientes con cirrosis desarrolla síndrome

hepatopulmonar debido a la existencia de vasodilatación pulmonar y/o

comunicaciones arteriovenosas pulmonares. Este síndrome se caracteriza por

hipoxemia en condiciones basales, que empeora en ortostatismo. La hipertensión

pulmonar puede también observarse en algunos pacientes con cirrosis hepática

(hipertensión portopulmonar), pero es menos frecuente que el síndrome

hepatopulmonar. Finalmente, el desarrollo de carcinoma hepatocelular

(hepatocarcinoma o carcinoma primitivo de hígado) es muy frecuente en la

cirrosis. La incidencia es particularmente elevada en los pacientes con infección

por VHC y hemocromatosis. También lo es en los pacientes con cirrosis debida a

infección por VHB, en especial en los países asiáticos y africanos. La incidencia

de hepatocarcinoma es inferior en pacientes con cirrosis alcohólica,

258
259

esteatohepatitis no alcohólica y cirrosis biliar primaria. No obstante, todos los

pacientes con cirrosis de cualquier causa deben ser incluidos en un programa de

clivaje con realización de ecografías abdominales cada 6 meses con el fin de

diagnosticar precozmente el carcinoma hepatocelular. (11)

La exploración física puede ser normal en fases iniciales de la cirrosis. No

obstante, en la mayoría de los pacientes se detecta una hepatomegalia de

consistencia aumentada y bordes duros, en especial en epigastrio. La

esplenomegalia es menos frecuente. En fases avanzadas, la hepatomegalia suele

desaparecer. El signo cutáneo más frecuente son las arañas vasculares en el

territorio de la vena cava superior, junto con telangiectasias y eritema palmar. En

algunos pacientes puede observarse fragilidad ungueal y dedos en palillo de

tambor. En pacientes con cirrosis de origen alcohólico son frecuentes la hipertrofia

parotídea y la contractura palmar de Dupuytren. En casos de cirrosis hepática

avanzada es común observar ictericia, ascitis y edemas en extremidades

inferiores. En enfermos con cirrosis avanzada es frecuente la atrofia muscular, la

atrofia testicular y la ginecomastia. En ambos sexos suelen existir trastornos de la

distribución del vello, con disminución o pérdida del vello en axilas y pubis. Estos

cambios son más característicos en el varón, en quien el vello adopta una

distribución feminoide. La hiperpigmentación cutánea puede observarse en la

hemocromatosis y en la cirrosis biliar primaria avanzada. En esta última son

típicos los xantelasmas y los xantomas. En los casos de cirrosis avanzada, el

paciente suele presentar signos neuropsiquiátricos debidos a la encefalopatía

259
260

hepática, como asterixis, bradipsiquia, alteraciones de conducta, alteraciones del

sueño y signos de parkinsonismo. (10)

3.9.5. Diagnóstico

El diagnóstico de la cirrosis descompensada suele ser sencillo. Se basa en una

combinación de hallazgos exploratorios, complicaciones características (ascitis,

encefalopatía, hemorragia por varices), alteraciones analíticas típicas

(plaquetopenia, leucopenia, disminución del tiempo de Quick,

hipergammaglobulinemia), alteraciones ecográficas compatibles con el diagnóstico

de cirrosis (borde hepático irregular, signos de hipertensión portal) y/o presencia

de varices esofagogástricas en la fibrogastroscopia. En los casos en que se

cumpla esta combinación de factores la biopsia hepática no es necesaria. No

obstante, la biopsia puede ser necesaria cuando existan dudas sobre el

diagnóstico de cirrosis o sobre su etiología (como en algunos casos de sospecha

no confirmada de alcoholismo, hemocromatosis o hepatitis autoinmune). (12, 13)

El diagnóstico de la cirrosis compensada se basa en la presencia de alteraciones

analíticas y ecográficas típicas. Algunos pacientes no presentan varices. La

determinación de la rigidez hepática mediante elastografía transitoria es muy útil

para apoyar el diagnóstico. La biopsia se utiliza cada vez con menor frecuencia

para el diagnóstico de la cirrosis compensada. (12, 13)

Una vez diagnosticada la cirrosis, debe investigarse su etiología (Tabla 2). El

diagnóstico de la causa de la cirrosis es importante puesto que el tratamiento

260
261

etiológico puede mejorar el curso de la enfermedad, tal como ocurre en la

infección por VHC, infección por VHB, hemocromatosis, enfermedad alcohólica,

enfermedad de Wilson o hepatitis autoinmune. Otras veces, el conocimiento de la

etiología permite precisar mejor el pronóstico o determinar la adopción de ciertas

medidas profilácticas o terapéuticas en los familiares, como en el caso de la

infección por VHB. (12, 13)

TABLA 2. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LA

CAUSA DE LA CIRROSIS

CAUSA PRUEBA DIAGNÓSTICA

Alcohol Historia clínica (también de familiares), alcoholurias,

hallazgos histopatológicos

Virus hepatitis C Anticuerpos anti-VHC y RNA-VHC

Virus hepatitis B HBsAg y DNA del VHB

Virus hepatitis D Anti-δ IgM o IgG

Hepatitis autoinmune Anticuerpos antitisulares (ANA, LKM, AML),

hipergammaglobulinemia, hallazgos histológicos

Cirrosis biliar Colestasis, AMA, hallazgos histológicos

primaria

Colangitis Colestasis, alteraciones vías biliares (colangio-RM o

261
262

esclerosante CPRE), ANCA, presencia de colitis ulcerosa, hallazgos

primaria histológicos

Enfermedad de Ceruloplasmina sérica, anillo de Kayser-Fleischer,

Wilson concentración de cobre en tejido hepático, estudios

genéticos

Hemocromatosis Ferritina sérica, índice de saturación transferrina,

capacidad de ligado del hierro, concentración de hierro

en tejido hepático, estudios genéticos (gen HFE )

Esteatohepatitis no Presencia o antecedentes de síndrome metabólico,

alcohólica hallazgos histológicos

AMA: anticuerpos antimitocondriales; AML: anticuerpos antimúsculo liso; ANA:

anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos;

LKM: anticuerpos antimicrosomas de hígado-riñón.

El diagnóstico diferencial debe establecerse con enfermedades que pueden

producir manifestaciones clínicas y alteraciones analíticas similares a las de la

cirrosis, en especial insuficiencia cardíaca, pericarditis constrictiva, síndrome de

Budd-Chiari, infiltración neoplásica difusa del hígado o hiperplasia nodular

regenerativa. En los pacientes con ascitis es importante excluir enfermedades

peritoneales, como la carcinomatosis peritoneal o la peritonitis tuberculosa. (12,

13)

262
263

3.9.6. Pronóstico

La mortalidad relacionada con el hígado es la octava causa de la enfermedad

principal de muerte en los Estados Unidos. Entre las personas de 45 a 64 años de

edad, la cirrosis es la tercera causa principal de muerte. En comparación con la

población general, las personas con cirrosis compensada tener un mayor riesgo 5

veces mayor de muerte, mientras que los pacientes con cirrosis descompensada

tienen 10 veces más riesgo. La mediana de supervivencia en pacientes con

cirrosis compensada es de 9 a 12 años, en comparación con 2 años en aquellos

con cirrosis descompensada. (15)

En un estudio de población danesa en todo el país, la probabilidad de

supervivencia global en pacientes con cirrosis fue del 66% a 1 año, 38% a los 5

años, y 22% a los 10 años.15 La mayoría de las muertes estaban relacionadas

con la cirrosis. La mayoría de las muertes entre los pacientes con cirrosis

compensada se produjeron como resultado de la transición a un estado

descompensado. En el estudio danés, la mediana de supervivencia en pacientes

sin complicaciones fue de 48 meses, con una tasa de supervivencia a 1 año del

83% en aquellos con cirrosis compensada, el 80% en aquellos con hemorragia

varicosa, el 71% en aquellos con ascitis, el 51% en aquellos con ascitis y várices

sangrado, y el 36% en aquellos con encefalopatía hepática. (15)

El pronóstico depende no sólo de la etapa clínica de la enfermedad, sino también

en la presencia de comorbilidades. Puntajes generales destinados a determinar el

riesgo de mortalidad incluyen la puntuación de Child-Turcotte-Pugh (Child-Pugh

clase) y la puntuación MELD y sus modificaciones, así como los niveles de factor

263
264

de von Willebrand. (16) Los niveles de antígeno del factor von Willebrand por

encima de 315% se asocian con un mayor riesgo de descompensación. La

medición de la gradiente de presión de la vena hepática (GPVH) es una

herramienta útil para evaluar el pronóstico, pero es invasivo y costoso, por lo que

las mediciones repetidas poco práctico. (15,16)

La infección y la insuficiencia renal son comúnmente asociadas con la mortalidad

en pacientes con cirrosis. Los pacientes con una infección tienen un aumento de 4

veces en la mortalidad en comparación con los pacientes cirróticos sin una

infección. (17) Los pacientes con insuficiencia renal tienen un riesgo aumentado

de 7 a 8 veces mayor de muerte en comparación con los pacientes sin

insuficiencia renal. (17)

Debido a que la mayoría de las muertes en pacientes con cirrosis son debido a la

progresión a un estado descompensada, es importante para determinar el riesgo

de progresión a cirrosis descompensada. La probabilidad a 10 años de

descompensación de un estado compensada es el 58%. La tasa anual de

descompensación varía con la etiología de la enfermedad del hígado; que es del

4% para los pacientes con cirrosis relacionada con el VHC, un 6% a un 10% en

aquellos con cirrosis alcohólica (e incluso mayor si continúan a beber de forma

activa), y el 10% en aquellos con cirrosis relacionada con el VHB. (18) El riesgo de

descompensación también se asocia con el nivel de albúmina, la puntuación

MELD, y HVPG. Un HVPG menos de 10 mm Hg tiene un valor predictivo negativo

del 90% para el desarrollo de descompensación clínica de más de 4 años. Un

264
265

aumento en la puntuación de MELD y una disminución en el nivel de albúmina de

suero también se asocian con la descompensación. (18).

3.9.7. Tratamiento

Nutrición

La desnutrición se produce en el 20 al 60% de los pacientes con cirrosis, y las

directrices actuales recomiendan una ingesta diaria de proteínas de 1,0 a 1,5 g por

kilogramo de peso corporal seco.(21) Dietas altas en proteínas son bien toleradas

y se asocian con una mejoría sostenida en el estado mental, mientras que la

restricción de la ingesta de proteínas no tiene ningún efecto beneficioso en

pacientes con encefalopatía hepática aguda.(22) Por lo tanto, evitar la restricción

de proteínas en los pacientes, independientemente de si tienen antecedentes de

encefalopatía hepática.(21,22).

Debido a un estado hipermetabólico, el ayuno durante la noche contribuye al

agotamiento muscular en pacientes con cirrosis. Comidas última hora del día

pueden mejorar el equilibrio de nitrógeno sin exacerbar la encefalopatía hepática.

En un ensayo aleatorizado realizado en pacientes con cirrosis que recibieron dos

latas de alto valor proteico suplemento nutricional (474 ml por lata) por noche

demostró un aumento sostenido de la proteína corporal total. (23)

Un límite de 2g en la ingesta diaria de sodio es obligatorio en el tratamiento de la

ascitis. El asesoramiento dietético es particularmente útil para los pacientes y las

personas que cocinan para ellos. Se recomienda la restricción de líquidos sólo

265
266

cuando la concentración de sodio en suero es inferior a 120 mmol por litro. La

restricción de líquidos exitosa requiere que la ingesta de líquidos sea menor que el

volumen urinario, pero el volumen de orina es normalmente tan bajo en pacientes

con cirrosis que la restricción de líquidos adecuada es casi imposible de lograr.

(21-23).

3.9.8. Los medicamentos

Agentes antihipertensivos

Con la cirrosis, los riesgos de los medicamentos deben sopesarse frente a los

beneficios. Los pacientes con cirrosis que tienen un historial de hipertensión

gradualmente se convierten en normotensos y, finalmente, hipotensos cuando la

cirrosis progresa. (24)

Los estudios de la presión arterial en pacientes con cirrosis y ascitis mostraron que

una presión arterial media de 82 mm Hg o menos fue la única variable que más se

correlaciona fuertemente con una probabilidad reducida de supervivencia. La

probabilidad de supervivencia entre los pacientes con una presión arterial media

de 82 mm Hg o menos fue de 20% a los 24 meses y 0% a 48 meses, en

comparación con 70% a los 24 meses y 50% a los 48 meses en los pacientes con

una presión arterial media de más de 82 mm Hg. Debido a estos cambios

hemodinámicos, agentes antihipertensivos deben suspenderse en pacientes con

cirrosis descompensada con ascitis o hipotensión. (24)

266
267

Beta Bloqueadores.

Los betabloqueantes no selectivos reducen la presión portal y se utilizan en la

profilaxis primaria y secundaria de la hemorragia varicosa. Sin embargo, diversos

estudios advierten del uso de bloqueadores beta en situaciones tales como la

cirrosis descompensada con ascitis refractaria, peritonitis bacteriana espontánea y

la hepatitis alcohólica grave. (25)

En los pacientes que tienen cirrosis temprana sin varices moderadas o largas,

bloqueadores beta no previenen el desarrollo de varices y también dan lugar a

efectos adversos. La ventana clínica se abre cuando las varices esofágicas

moderadas a largas se desarrollan, con o sin hemorragia varicosa, y beta-

bloqueantes están indicados para primaria y profilaxis secundaria de la hemorragia

varicosa. Cada vez más, la evidencia sugiere que la ventana clínica para los beta-

bloqueantes se cierra y que ya no son eficaces cuando la ascitis refractaria,

hipotensión, síndrome hepatorrenal, peritonitis bacteriana espontánea, sepsis o la

hepatitis alcohólica grave se desarrolla, debido a los efectos hemodinámicos

desfavorables en la cirrosis avanzada (26)

El uso de la medición invasiva del gradiente de presión venosa hepática para guiar

el uso de betabloqueantes puede predecir la eficacia clínica y proporcionar

información de pronóstico útil. Sin embargo, su uso rutinario no es necesario en la

decisión de iniciar el tratamiento con betabloqueantes, y sus indicaciones clínicas

en el tratamiento práctico de los pacientes con cirrosis son limitadas. (27)

267
268

En pacientes con hipotensión estable, midrodrine, puede mejorar las variables

hemodinámicas sistémicas y esplácnicos, la función renal y la excreción de sodio.

La combinación de octreotida y midodrina se utiliza para el tratamiento de

síndrome hepatorrenal tipo 1. En los pacientes sin el síndrome hepatorrenal,

midodrina ha demostrado aumentar el volumen urinario, la excreción urinaria de

sodio, y la presión arterial media y se asoció con una reducción en la mortalidad

general. Queda por estudiar si el uso simultáneo de los betabloqueantes para la

profilaxis de la hemorragia por varices y midodrina para la mejora de las variables

hemodinámicas puede ser beneficiosa en pacientes seleccionados. (28)

Aunque el papel de los bloqueadores betas en pacientes con cirrosis en etapa

terminal sigue siendo controvertido, hay una conciencia creciente del papel de la

presión arterial en la supervivencia de los pacientes con cirrosis. Las más

recientes directrices de consenso Baveno VI con respecto a la hipertensión portal

recomiendan la interrupción del beta-bloqueadores cuando la presión arterial

sistólica es inferior a 90 mm Hg, la concentración sérica de sodio es inferior a 120

mmol por litro, o desarrollo de lesión renal aguda. En conclusión, se sugiere

suspender beta-bloqueadores cuando la presión arterial sistólica es menor de 100

mm Hg, ya que se requiere una presión arterial de 100/73 mm Hg para obtener la

presión arterial media de 82 mm Hg que se ha descrito que se correlaciona con la

supervivencia. (25-28).

El manejo del dolor

Agentes analgésicos deben ser cuidadosamente seleccionados en pacientes con

cirrosis. Debido al riesgo de insuficiencia renal aguda y hemorragia

268
269

gastrointestinal, medicamentos antiinflamatorios no esteroides están

contraindicados, a excepción de la aspirina a dosis bajas en pacientes en los que

la gravedad de la enfermedad cardiovascular es superior a la gravedad de la

cirrosis. Los opiáceos deben utilizarse con precaución o evitarse, ya que pueden

precipitar o agravar la encefalopatía hepática. El tramadol es seguro en dosis

bajas, y medicamentos tópicos tales como los parches de lidocaína son

generalmente seguros. (28)

El paracetamol es eficaz y segura en pacientes con enfermedad hepática, siempre

que el paciente no bebe alcohol. La FDA ha recomendado limitar la dosis total

diaria de paracetamol a 4 g en todos los pacientes. Aunque esta dosis es

teóricamente segura en pacientes con cirrosis, muchos hepatólogos limitan

acetaminofén a una dosis de 2 g al día. (29)

Inhibidores de la bomba de protones

Los inhibidores de la bomba de protones se recetan ampliamente en pacientes

hospitalizados con cirrosis, a menudo sin ninguna indicación documentada. Un

amplio estudio realizado en pacientes con cirrosis que fueron hospitalizados con

una infección inicial mostró que el riesgo de infección posterior fue mayor entre los

pacientes que toman inhibidores de la bomba de protones y los que recibieron

agentes antibióticos a largo plazo como profilaxis para la peritonitis bacteriana

espontánea. El uso indiscriminado y sin adecuadas indicaciones debe ser evitado.

(20).

269
270

Sedantes

Las benzodiazepinas deben evitarse en pacientes con encefalopatía hepática.

Para los pacientes con hepatitis alcohólica o cirrosis en los que los síntomas

graves de abstinencia alcohólica aguda desarrollan, las benzodiazepinas de

acción corta como el lorazepam y oxazepam se prefieren con el fin de minimizar el

riesgo de sedación excesiva. Para los pacientes con insomnio, la hidroxicina, a

una dosis de 25 mg al acostarse puede ser una alternativa razonable y ha sido

estudiado en un pequeño ensayo aleatorizado. Igualmente se ha usado trazodona

a una dosis de 100 mg al acostarse con mayor éxito que hidroxicina para el

tratamiento del insomnio. (20)

Estatinas

Inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (estatinas) se pueden iniciar y

continuaron en pacientes con cirrosis. Las estatinas han establecido beneficios

cardiovasculares en el tratamiento de la enfermedad de hígado graso no

alcohólico. Ensayos grandes que duran de 5 a 10 años han demostrado que la

incidencia de eventos cardiovasculares mayores es 33% menor entre los

pacientes que toman estatinas que entre aquellos que reciben placebo. La tasa

global de insuficiencia hepática aguda inducida por estatinas es de 0,2 a 1 casos

por millón de personas que toman estatinas, aunque las estimaciones de los

pacientes que no reciben estatinas debido a la preocupación de la hepatotoxicidad

del 10 al 30%. Sin embargo, la probabilidad de lesión hepática debida a las

estatinas es muy baja, con sólo 22 casos de lesión hepática inducida por

270
271

medicamentos que se le atribuyen a las estatinas durante un período de 8 años.

(20).

Procedimientos invasivos

La cirugía intraabdominal

En los pacientes con cirrosis, los riesgos de los procedimientos invasivos deben

sopesarse frente a los beneficios. La cirugía intraabdominal debe evitarse en

pacientes con cirrosis descompensada a menos que el procedimiento confiere

más beneficios que riesgos, como es el caso de trasplante hepático ortotópico.

Colecistectomía, en particular, se asocia con una alta morbilidad y mortalidad

entre los pacientes con cirrosis descompensada. (20)

La Escala MELD, se puede utilizar para predecir la mortalidad postoperatoria de

30 días entre los pacientes que están planeando someterse a procedimientos

quirúrgicos no transplantes. Una combinación de resultados de más de 14 (en una

escala de 6 a 40, con puntuaciones más altas indican una enfermedad hepática

más avanzada) es mejor que la de Child-Pugh clase C en la predicción de un alto

riesgo de muerte asociado con la cirugía abdominal. (20)

Endoscopia

Los procedimientos endoscópicos son relativamente seguros en pacientes con

cirrosis y la profilaxis con antibióticos no está indicado para la endoscopia de

rutina, excepto por escenarios clínicos específicos, tales como hemorragia

gastrointestinal aguda. Sin embargo, la gastrostomía endoscópica percutánea se

271
272

asocia con un alto riesgo de muerte entre los pacientes con ascitis y está

contraindicado en esa población. (30)

Paracentesis

La paracentesis es particularmente útil en todos los pacientes con ascitis de nueva

aparición, en pacientes con ascitis existentes que son admitidos en el hospital, y

en pacientes con deterioro clínico (fiebre, dolor abdominal, encefalopatía hepática,

leucocitosis, insuficiencia renal, o acidosis metabólica). La peritonitis bacteriana

espontánea se diagnostica cuando el recuento de neutrófilos en el líquido ascítico

es de al menos 250 células por milímetro cúbico y peritonitis bacteriana

secundaria se descarta. (20, 30, 31, 32,33).

La paracentesis es relativamente segura, incluso en pacientes con coagulopatía

marcada, incluyendo una relación internacional normalizada de hasta 8,7 y un

recuento de plaquetas tan bajo como 19.000 por milímetro cúbico.31 El líquido

ascítico con sangre se debe normalmente a una paracentesis traumática, pero si

hay exceso de sangre es sugerente de carcinoma hepatocelular roto; esta

condición se asocia a menudo con la inestabilidad hemodinámica y requiere

embolización urgente. (20, 30, 31, 32,33).

En pacientes con ascitis diuréticas sensibles, la eliminación de 5 litros de líquido

es suficiente para reducir la presión intraabdominal, en la que se continúan

restricción de sodio y diuréticos. En la ascitis refractaria a los diuréticos, el objetivo

es eliminar la mayor cantidad de líquido posible. Pacientes en los que más de 8

272
273

litros de líquido deben ser removidos cada 2 semanas se encuentran con

frecuencia para ser adherente al régimen dietético prescrito. (20, 30, 31, 32,33).

Es importante no retrasar paracentesis en pacientes con sospecha de peritonitis

bacteriana espontánea. Un estudio demostró que la paracentesis diagnóstica que

se realiza dentro de las 12 horas después de la hora de su primer encuentro con

un médico se asoció con un aumento de las tasas de supervivencia a corto plazo.

Paracentesis retardada se asoció con un riesgo de muerte que era 2,7 veces más

alto que el riesgo asociado con la paracentesis temprana. Cada hora de retraso se

asoció con un incremento del 3,3% en la mortalidad hospitalaria. (20, 30, 31,

32,33).

Aunque el reemplazo de coloide no es necesario después de paracentesis de

menos de 5 litros de líquido, se recomienda que 6-8 g de albúmina se debe dar

por litro de líquido eliminado en el caso de paracentesis de mayor volumen (32).

En los pacientes con peritonitis bacteriana espontánea, se recomienda que la

albúmina a una dosis de 1,5 g por kilogramo debe ser dado dentro de las 6 horas

después del diagnóstico, con otra 1 g por kilogramo administrado dentro de 3 días.

El uso de albúmina en los pacientes con peritonitis bacteriana espontánea puede

ser restringido a pacientes que tienen un mayor riesgo de muerte (nivel de

creatinina sérica >1 mg/dl; nitrógeno de urea en sangre >30 mg/dl o el nivel de

bilirrubina >4 mg/dl, porque la probabilidad de la supervivencia no es mayor

cuando se le da la albúmina a los pacientes que tienen un bajo riesgo de muerte.

(33)

273
274

3.9.9. Complicaciones.

Muchos de los síntomas menores "molestos" de la cirrosis no se notifican por los

pacientes, son poco reconocidas por los médicos, disminuir la calidad de vida, y

puede ser difícil de manejar. (20, 30, 31, 32,33).

Presiones elevadas portal se han observado en un tercio de los pacientes con

enfermedad de hígado graso no alcohólico y sin cirrosis, que se correlaciona con

la severidad de la esteatosis. La pérdida de peso puede reducir la presión portal.

La obesidad, la diabetes, la esteatohepatitis no alcohólica, y el hígado graso no

alcohólico se asocian de forma independiente con un mayor riesgo de carcinoma

hepatocelular, aunque este se produce principalmente en pacientes con cirrosis.

La Esteatohepatitis no alcohólica pueden reaparecer rápidamente después del

trasplante hepático ortotópico. La obesidad está presente en el 17 al 43% de los

pacientes 1 año después del trasplante ortotópico de hígado, y cirrosis relacionada

con esteatohepatitis no alcohólica puede repetirse tan pronto como 76 semanas

después del trasplante. Combinado trasplante hepático ortotópico y la manga

gástrica puede resultar en la pérdida de peso eficaz y menos complicaciones

postrasplante metabólicas que el trasplante hepático solo, aunque se necesitan

estudios a largo plazo. (20, 30, 31, 32,33).

274
275

3.9.10. Enfoque clínico

Proteger al hígado del daño

Aparte del manejo de la descompensación, los principios fundamentales en el

manejo de la cirrosis es la educación, la modificación del estilo de vida, proteger el

hígado del daño. El hígado tiene un considerable potencial regenerativo, y

"recompensación" y la reversión de la cirrosis se han descrito en pacientes con

cirrosis alcohólica que se abstuvieron de consumir alcohol, los pacientes con

infección por el VHB que se sometieron a la terapia antiviral, y los pacientes con

esteatohepatitis no alcohólica que se sometieron a cirugía bariátrica. Un estudio

participación de los pacientes con cirrosis por VHC descompensada que recibieron

terapia antiviral de acción directa mostraron que una respuesta virológica

sostenida a las 12 semanas después de la finalización del tratamiento se asoció

con una disminución de la puntuación Child-Pugh y escala de MELD. La terapia

antiviral en pacientes con cirrosis por VHB puede reducir el riesgo de carcinoma

hepatocelular. (20, 30, 31, 32,33).

Se recomienda que los pacientes se sometan a una endoscopia para el tamizaje

de varices y posteriormente se sigan las pautas establecidas para la vigilancia

endoscópica. Se prefiere endoscópica banda de ligadura en pacientes con varices

esofágicas medianas a largas. Un bloqueador beta no selectivo puede ser

considerada si el paciente no tiene ascitis refractaria, peritonitis bacteriana

espontánea, la hepatitis alcohólica grave, o hipotensión. (20, 30, 31, 32,33).

275
276

Se recomienda que todos los pacientes con cirrosis se sometan a vigilancia para

el carcinoma hepatocelular con el uso de la ecografía abdominal o tomografía

computarizada cada 6 meses. La medición sérica de alfafetoproteína en conjunto

con la ecografía abdominal puede mejorar la eficacia de la vigilancia para el

carcinoma hepatocelular. Las directrices actuales no son compatibles con la

vigilancia para el carcinoma hepatocelular en pacientes sin cirrosis que tienen la

infección por VHC, la enfermedad de hígado graso no alcohólico o esteatohepatitis

no alcohólica. (20, 30, 31, 32,33).

La profilaxis antibiótica puede reducir el riesgo de infección bacteriana (incluyendo

peritonitis bacteriana espontánea) y aumentar las tasas de supervivencia en

escenarios seleccionados. Entre los pacientes con antecedentes de peritonitis

bacteriana espontánea o entre los pacientes hospitalizados con un nivel de

proteína ascítica de menos de 1,5 g de proteína por decilitro de líquido ascítico, la

descontaminación intestinal selectiva con trimetoprim-sulfametoxazol o

ciprofloxacino aumenta la tasa de supervivencia a corto plazo y reduce el riesgo

global de infección bacteriana. Entre los pacientes con hemorragia gastrointestinal

aguda, ceftriaxona a una dosis de 1 g al día durante 7 días es eficaz en la

profilaxis de infecciones bacterianas, incluyendo peritonitis bacteriana espontánea.

(20, 30, 31, 32,33).

Los pacientes con alcoholismo son propensos a la recaída debido a la ansiedad

por lo que se recomienda el uso de baclofeno para la supresión de los antojos de

alcohol. En un ensayo aleatorizado realizado en pacientes con dependencia del

alcohol y la cirrosis mostró que el 71% de los pacientes que recibieron baclofeno

276
277

fueron capaces de mantener la abstinencia, en comparación con el 29% de los

pacientes que recibieron placebo. (20, 30, 31, 32,33).

Los pacientes con cirrosis descompensada en última instancia pueden requerir un

trasplante hepático ortotópico. La evaluación para el trasplante está indicada

cuando la puntuación MELD es 17 o más. (20, 30, 31, 32,33)

277
278

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282
283

3.10. COLECISTITIS AGUDA

La Colecistitis Aguda es la complicación más frecuente de la enfermedad por

cálculos biliares y por lo general se desarrolla en pacientes con antecedentes de

cálculos biliares sintomáticos. (1)

Se define como la inflamación de la pared de la vesícula biliar, generando dolor en

el cuadrante superior derecho del abdomen, fiebre y leucocitosis, usualmente

debido a la obstrucción por un cálculo biliar en el conducto cístico, cuello de la

vesícula o bolsa de Hartman, en otras ocasiones generado por parásitos, daño

directo por medicamentos, infecciones, isquemia, desordenes de la motilidad,

enfermedades del colágeno y reacciones alérgicas.(1) Esta inflamación puede no

estar asociada a cálculos biliares, denominándose colecistitis alitiasica, por lo

general se observa en pacientes críticamente enfermos. Representa el 10% de los

casos de colecistitis aguda. (1)

3.10.1. Patofisiología

Al provocarse obstrucción de la salida de bilis de la vesícula biliar por múltiples

factores, se produce estasis biliar, esto genera daño de la mucosa de la pared de

la vesícula biliar, con posterior liberación de enzimas intracelulares y la activación

de la cascada de mediadores inflamatorios. (2) Hay dos factores determinantes en

la progresión de la Colecistitis Aguda, el primero es el tiempo de la obstrucción y el

segundo el grado de obstrucción. Si la obstrucción es corta y parcial el paciente

283
284

solo desarrollara cólico biliar, pero si es larga y completa presentará Colecistitis

Aguda. (2)

3.10.2. Clasificaciones:

Clasificación patológica

Se definen cuatro estadios de la Colecistitis Aguda desde el punto de vista

patológico, en la tabla 1 se definen estos estadios. (1-4)

Tabla 11
ESTADIO PATOLÓGICO DESCRIPCIÓN

Primera Etapa: La vesícula Biliar presenta fluido intersticial, con dilatación


de los capilares y linfáticos, con edema de la pared de la
Colecistitis Edematosa
Vesícula Biliar pero sin cambios histológicos.
(2 – 4 días)

Segunda Etapa: La Vesícula Biliar tiene cambios edematosos con áreas de


Colecistitis Necrotizante hemorragia y necrosis. Estas áreas de necrosis son
difusas, superficiales y no comprometen todo el espesor
(3 - 5 días)
de la pared de la vesícula.

Tercera Etapa: La pared de la Vesícula Biliar tiene leucocitos, necrosis y


áreas de supuración. Hay presencia de abscesos
Colecistitis Supurativa
intramulares y pericolecísticos.
(7 -10 días)

Cuarta Etapa: Se produce después de la aparición repetida de ataques


de colecistitis leves, se caracteriza por atrofia de la
Colecistitis Crónica
mucosa y la fibrosis de la pared de la vesícula biliar.

Histológicamente se observa invasión de neutrófilos en la


pared, acompañada a la infiltración de leucocitos, células

284
285

plasmáticas y fibrosis.

Formas Especiales de Colecistitis Aguda

La Colecistitis Aguda tiene múltiples variaciones y no siempre su etiología es por

cálculos biliares, en la tabla 5 se describen las diferentes formas especiales. (1-4)

TABLE 5. FORMAS ESPECIALES DE COLECISTITIS AGUDA.

Colecistitis Colecistitis aguda sin presencia de cálculos.


Acalculosa

Colecistitis Se caracteriza por el engrosamiento xantogranulomatoso de la


Xantogranulomatosa pared de la vesícula, aumento de la presión dentro de la
vesícula debido a cálculos y ruptura de los senos de
Rokitansky – Achoff., causando fugas y entrada de bilis en la
pared de la vesícula, conllevando a ingesta de histocitosis y
formando granulomas compuestos de histiocitos espumosos.

Colecistitis Presencia de gas dentro de la vesícula biliar, debido a


Enfisematosa infección por anaerobios formadores de gas, incluyendo
Clostridium perfringes. Usualmente está presente en pacientes
con Diabetes Mellitus.

Torsión de la Adquirido: Aumento de la presión intraabdominal, pérdida de


vesícula biliar peso, joroba senil, escoliosis, hiperperistalsis.

Hereditario: Vesícula biliar flotante.

Formas avanzadas y complicaciones por Colecistitis Aguda

285
286

Gracias a los avances tecnológicos han descendido las complicaciones por

colecistitis aguda en la última década, sin embargo, aún se puede presentar. (2)

En la tabla 6 se describen las complicaciones desencadenadas por Colecistitis

Aguda

TABLA 6. Formas avanzadas y complicaciones por Colecistitis Aguda

Perforación de la vesícula Es causada por la colecistitis aguda, lesiones o


biliar tumores, y se presenta por consecuencia de la
isquemia y necrosis de la pared de la vesícula.

Peritonitis biliar Entrada en la cavidad peritoneal de filtración biliar,


secundario a perforación de la vesícula ya sea por
inflamación, trauma o iatrogénica.

Absceso pericolecístico Es el estado mórbido donde se perfora la pared de la


vesícula y es cubierta por los tejidos circundantes,
junto con la formación de abscesos alrededor de la
vesícula.

Fistula biliar Se puede dar entre la vesícula biliar y el duodeno,


después de un episodio de colecistitis aguda.
Generalmente causado por cálculo de gran tamaño
que erosiona la pared hasta el duodeno, si el cálculo
pasa al duodeno puede desarrollar un íleo biliar por
obstrucción mecánica.

3.10.3. Etiología

Entre el 90% al 95% de los episodios de Colecistitis Aguda son causados por

cálculos biliares provocando los mecanismos anteriormente mencionados en la

286
287

Patofisiología de la enfermedad. (3) Sin embargo del 3.7% al 14% son provocados

por otros factores diferentes a la enfermedad por cálculos biliares. (4)

Dentro de los factores de riesgo para desarrollar enfermedad por cálculos biliares

se encuentra ser mujer, edad mayor a cuarenta años, multiparidad y obesidad (5),

sin embargo, aún no se ha comprobado si estos factores predisponen a presentar

colecistitis aguda. En las últimas décadas, la obesidad ha tomado un papel

importante en la aparición de Colecistitis Aguda, siendo un factor de riesgo entre

los obesos con índice de masa corporal > 34 kg/m2 en mujeres y > 38 kg/m2 en

hombres, y en las edades comprendidas de los 37 a 60 años. (6)

Además, en la actualidad se deben tener en cuenta aquellos pacientes que son

sometidos a procedimientos para pérdida de peso rápida, encontrando un mayor

riesgo de formación de cálculos biliares. (3)

Algunos fármacos promueven la generación de cálculos en la vesícula biliar,

asociándose indirectamente con un mayor riesgo de colecistitis aguda. (1-6)

TABLA 7. ENFERMEDADES DE LA VESÍCULA BILIAR ASOCIADO A FÁRMACOS

MECANISMO ETIOLÓGICO FÁRMACOS

Toxicidad química directa Infusión arteria hepática

Inhibición de la actividad de la ACAT Fibratos – Progesterona


(acil-CoA-colesterol-O-aciltransferasa)

Aumento de los receptores de Estrógeno


lipoproteínas hepáticas

287
288

Inducción de colecistitis aguda en Tiazidas (sin confirmar)


presencia de colelitiasis

Promoviendo la precipitación de la sal Ceftriaxona


de calcio en la bilis

Altera la motilidad de la vesícula biliar Octreotida – Narcóticos - Anticolinérgicos

Promueve la hemolisis Dapsona

Mecanismo inmunológico Antimicrobianos (eritromicina, ampicilina) y


la inmunoterapia

3.10.4. Manifestaciones Clínica

Aproximadamente 75% de los pacientes que sufren Colecistitis Aguda presentan

episodios recurrentes de cólico biliar, sin embargo, si se tiene un paciente con

cólico biliar con duración mayor de 6 horas, debe sospecharse Colecistitis aguda.

(7)

Clínicamente la Colecistitis Aguda se define como dolor en cuadrante superior

derecho, irradiado a hombro derecho y espalda, asociado a fiebre. (7) En los

hallazgos del examen físico se palpa la vesícula biliar dolorosa en un tercio de los

pacientes con Colecistitis Aguda y es más frecuente en pacientes con primer

episodio de colecistitis Aguda. En el 20% de los pacientes aparece tinte ictérico en

piel y mucosas, sin embargo, hay que descartar obstrucción de la vía biliar y

colangitis. (8) El signo semiológico de Murphy, el cual consta de dolor a la

palpación profunda en el borde subcostal derecho con línea medio clavicular

derecha cuando el paciente toma aire profundo a través de la boca, tiene una

sensibilidad de menos del 20.5% con una especificidad del 87.5%

288
289

respectivamente. (1) Entre otros signos y síntomas aparece nausea en el 31% y

emesis 60%. (9)

3.10.5. Imágenes diagnósticas

Ultrasonografía

La ultrasonografía de abdomen con visualización hepatobiliar, es una herramienta

muy útil que se debe realizar al sospechar clínicamente colecistitis aguda. Tiene

una especificidad del 80 % al 88% y sensibilidad del 50%.(10,11)

Dentro de los hallazgos ecográficos del diagnóstico para colecistitis aguda se

encuentra:

 Engrosamiento de la pared de la vesícula mayor de 4 a 5 milímetros o edema


(signo de doble pared).(12,13)

 El signo de Murphy ecográfico, es similar al que se provoca con la palpación


abdominal, con la excepción que se usa el transductor directamente sobre la

vesícula, aumentando su sensibilidad (84%), especificidad (99%).(14)

A pesar de ser un método diagnóstico muy útil para la detección de colecistitis

aguda, es operador dependiente y su sensibilidad y especificidad varían según la

experiencia del operador.

Tomografía Axial Computarizada

Con la TAC se puede demostrar hallazgos similares a los de la ecografía para el

diagnóstico de Colecistitis Aguda, lo hace de una manera más precisa, entre ellos

incluye distensión de la vesícula biliar (41%), engrosamiento de la pared de la

289
290

vesícula biliar (59%), aumento de la densidad de la grasa pericolecística (52%),

fluido pericolecístico (31%), edema subseroso (31%), alta atenuación de la bilis en

la vesícula biliar (24%).(15,16) Sin embargo este estudio ha sido desplazado por la

ultrasonografía y se hace innecesario su uso para el diagnóstico de colecistitis

aguda, pero puede ser usado para la detección de complicaciones. (15)

Colangioresonancia magnética

Es una técnica no invasiva para la evaluación de los conductos biliares intra y

extrahepáticos. Su papel en el diagnóstico de colecistitis aguda podría estar

dirigido a la detección de cálculos en el conducto cístico y vía biliar principal antes

de llevar el paciente a colecistectomía. (15,16)

Gammagrafía Hepatobiliar

Luego de la inyección de Tc99mm-Hepático ácido iminodiacético por vía

intravenosa, este es captado por los hepatocitos y excretado a través de la bilis, al

alcanzar la vía biliar este no muestra la vesícula biliar por la ausencia de llenado

del medio de contraste posterior a 60 minutos de administración, debido a edema

o un cálculo en el conducto cístico, lo cual hace diagnóstico de colecistitis aguda,

con una sensibilidad entre el 80% al 90%. De todas maneras, entre el 10% al 20%

es posible encontrar falsos positivos debido a enfermedad hepática avanzada por

deficiencia en la excreción del medio de contraste por los hepatocitos, aumento de

la excreción por ictericia o compresión extrínseca. (17,18)

290
291

Criterios Diagnósticos

Las Guías Tokio del año 2013 desarrollaron una serie de criterios diagnósticos de

fácil uso para determinar si se está cursando con Colecistitis Aguda, mostrando

una sensibilidad del 91% y especificidad del 96%.(19) En la tabla 2 se describen

los criterios diagnóstico e interpretación.

TABLA 2. GUÍAS TOKIO 2013: CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA COLECISTITIS AGUDA

A. Signos locales de inflamación


1. Signo de Murphy;
2. . Dolor o masa en cuadrante superior derecho

B. Signos de respuesta inflamatoria sistémica


1. Fiebre; 2. Proteína C reactiva Elevada; 3. Leucocitosis

C. Hallazgos imagenológicos
1. Cualquier estudio por imágenes sugestivo de Colecistitis Aguda

Sospecha Diagnóstica: Un ítem de A más un ítem de B

Diagnóstico Definitivo: Un ítem de A más un ítem de B más C

Diagnóstico Diferencial

Dentro de los diagnósticos diferenciales hay muchas entidades que pueden

provocar cuadro clínico y paraclínico similar, hay que tener en cuenta los

antecedentes del paciente, los criterios diagnósticos de las Guías Tokio 2013 y la

epidemiología de la región donde reside el paciente. En la tabla 3 se describen los

criterios diagnósticos.

291
292

TABLA 3. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL COLECISTITIS AGUDA

 Pancreatitis Aguda  Enfermedad del riñón derecho


 Apendicitis  Neumonía derecha
 Hepatitis Aguda  Síndrome de Fitz – Hugh – Curtis
 Enfermedad ulcero-péptica  Abscesos intraabdominal y
 Dispepsia subhepáticos
 Síndrome de intestino irritable  Víscera perforada
 Desordenes funcionales de la  Síndrome coronario agudo
vesícula biliar  Envenenamiento por picadura de
 Disfunción del esfínter de Oddi Araña viuda negra

Determinación de la Gravedad de la Colecistitis Aguda

A través de los años, los métodos diagnósticos para la detección de la Colecistitis

Aguda han avanzado, con ello mostrando disminución de la morbilidad y

mortalidad, con un abordaje terapéutico y quirúrgico eficaz, sin embargo, se puede

presentar complicaciones de la enfermedad. (9,19) En la tabla 4 se describen la

clasificación de la gravedad de la Colecistitis Aguda.

TABLA 4. CLASIFICACIÓN DE LA GRAVEDAD DE LA COLECISTITIS AGUDA.

Grado III: Colecistitis Aguda con disfunción orgánica de uno o más órganos:

1. Disfunción Cardiovascular con hipotensión requiriendo tratamiento con


dopamina o norepinefrina.
2. Neurológico: Alteración del estado de conciencia.
3. Respiratorio: PaO2/FiO2 índice < 300
4. Renal: Oliguria, creatinina > 2.0 mg/Dl
5. Hepático: INR > 1.5
6. Hematológico: Trombocitopenia < 100,000 mm3

Grado II: Moderada

292
293

1. Leucocitosis > 18,000 mm3


2. Masa palpable en el cuadrante superior derecho
3. Duración del cuadro clínico > 72 horas
4. Signos de inflamación local (colecistitis gangrenosa, abscesos
pericolecísticos, abscesos hepáticos, peritonitis biliar, colecistitis
enfisematosa).

Grado I: Leve

No cumple los criterios del Grado II y III

3.10.6. Tratamiento

El manejo antibiótico y el drenaje o la colecistectomía son los pilares del

tratamiento para el adecuado abordaje del paciente con Colecistitis Aguda, pero

todas las decisiones deben determinarse según el grado de severidad de la

enfermedad, basándose en las condiciones en que el paciente ingresa al servicio

de urgencias y las comorbilidades que presenta. (22)

Manejo Antibiótico

En la Patofisiología de la Colecistitis Aguda, en el inicio de la enfermedad, no se

produce crecimiento bacteriano, sin embargo, al ir avanzando la enfermedad, es

un factor de riesgo para crecimiento bacteriano. (22)

Las enterobacterias hacen parte de los microorganismos mayormente aislados en

cultivos de la vesícula biliar, Escherichia coli es aislada entre el 31% al 44% de

todos los cultivos, seguida por Klebsiella 9% al 20%, seguido de Enterococcus 3%

al 34% y Anaerobios del 4% al 20%. (22)

293
294

En la Colecistitis Aguda el crecimiento de los cultivos provenientes de la vesícula

biliar o de la bilis, son positivos entre el 29% al 54% (23), pero los hemocultivos

positivos en la Colecistitis Aguda solo son entre el 7.7% al 15%. (24) En ese orden

de ideas la recomendación para la toma de cultivos de la vesícula biliar o de la

bilis y de hemocultivos se da en todos los pacientes con Colecistitis Aguda grado II

y III, pero en la Colecistitis Aguda grado I no es necesario por los leves síntomas.

En todos los pacientes con complicaciones debidas a Colecistitis Aguda se deben

realizar cultivos del tejido de la vesícula biliar y de la bilis, así como hemocultivos.

(22)

Para la elección del antimicrobiano en el tratamiento de la colecistitis aguda, debe

tenerse en cuenta la epidemiología local, los patrones de resistencia local, factores

de riesgo según la comorbilidad, función hepática y renal. Luego de realizar las

consideraciones anteriores, se debe seleccionar el tratamiento antibiótico según el

grado de severidad en que se clasifique el paciente. (23,24) En la tabla 7 se

describe el manejo antibiótico propuesto

TABLA 7. MANEJO ANTIBIÓTICO EMPÍRICO

RÉGIMEN DOSIS (ADULTO)

PRIMERA LÍNEA

MONOTERAPIA CON BETALACTAMICO + INHIBIDOR DE BETALACTAMASA

Ampicilina - Sulbactam 3 gr IV cada 6 horas

Piperacilina - tazobactam 3.375 o 4.5 gr IV cada 6 horas

Ticarcilina – ácido clavulanico 3,1 gr IV cada 4 horas

Combinación con cefalosporina de era generación + metronidazol

Ceftriaxona 1 a 2 gr IV cada 24 horas

Metronidazol 500 mg IV cada 8 horas

294
295

SEGUNDA LÍNEA O ALTERNATIVOS

COMBINACIÓN DE FLUOROQUINOLONA + METRONIDAZOL

Ciprofloxacina 400mg IV cada 12 horas

Levofloxacina 500 0 750 mg IV cada 24 horas

Metronidazol 500 mg IV cada 8 horas

MONOTERAPIA CON CARBAPENÉMICOS

Imipenem 500 mg IV cada 6 horas

Meropenem 1 gr IV cada 8 horas

Doripenem 500 mg IV cada 8 horas

Ertapenem 1 gr IV cada 24 horas

La duración del tratamiento antibiótico varía según el grado de severidad, los

microorganismos aislados y las complicaciones asociadas. En el grado I posterior

a la colecistectomía, el tratamiento antibiótico debe darse por 24 horas más y

luego retirarse, pero si hay presente complicaciones debe extenderse entre 4 a 7

días más. En el grado II y III la recomendación es dar manejo antibiótico durante 4

a 7 días, pero si se aísla en los cultivos Enterococcus o Streptococcus se debe

extender hasta dos semanas. (25)

Tratamiento quirúrgico

El tratamiento quirúrgico será determinado por el grado de severidad y las

complicaciones desencadenadas por la Colecistitis Aguda, teniendo en cuenta la

clasificación de riesgo quirúrgico de ASA. (26-28)

Los pacientes de bajo riesgo (ASA I y II) se prefiere la colecistectomía temprana,

en lugar de cirugía tardía (> 7 días posterior al ingreso) + antibioticoterapia. La

evidencia es a favor de esta conducta por grandes bases de datos y revisión de

295
296

ensayos aleatorios donde se demuestra reducción de la morbimortalidad, estancia

hospitalaria y costos. Los mejores datos provienen de un metanálisis de 15

ensayos con 1625 pacientes, donde se comparó la colecistectomía laparoscópica

temprana y retardada (definida antes o después de 7 días de su ingreso)

encontrando que la temprana se asoció con menos infección de la herida, estancia

hospitalaria más corta, menos incapacidad, pero con mayor tiempo de cirugía, sin

tener repercusiones en la morbimortalidad. (26-28)

Los pacientes de alto riesgo (ASA III, IV o V), se recomienda la aproximación

inicial no quirúrgica con terapia con antibioticoterapia y reposo intestinal. Para

aquellos pacientes que no mejoran con las medidas tomadas, se sugiere el

drenaje de la vesícula biliar (percutáneo o endoscópico) antes de ser llevado a la

colecistectomía definitiva. Una vez se resuelve la colecistitis, el riesgo del paciente

para la cirugía debe ser reevaluado y deben ser llevados de manera electiva. (28)

Sin embargo, un enfoque inicial quirúrgico debe considerarse en los pacientes con

colecistitis gangrenosa o enfisematosa a pesar de su riesgo ASA elevado, donde

se debe considerar que las complicaciones sistémicas en el curso de la colecistitis

superan el riesgo de la cirugía. (29)

3.10.7. Pronóstico

En los últimos 60 años la mortalidad por Colecistitis Aguda ha descendido desde

el 80% hasta menos del 3%, eso gracias al desarrollo de estrategias tempranas de

intervención, manejo antibiótico adecuado y mejora en las técnicas quirúrgicas.(2)

296
297

sin embargo, depende mucho de las comorbilidades del paciente y su riesgo

quirúrgico; lo que se demuestra por una menor mortalidad (<1%) en pacientes

jóvenes y sanos, encontrando mortalidad hasta del 10% en pacientes de alto

riesgo, por lo tanto se debe hacer una adecuada evaluación del paciente e

individualizar las terapias teniendo en cuenta la evidencia y así lograr una

disminución de la morbimortalidad.

Prevención de los cálculos biliares recurrentes

Se deben identificar los pacientes con mayor riesgo de desarrollar cálculos biliares

(presencia de barro biliar, mujeres embarazadas, terapias para pérdida de peso

rápida, uso de octreotida o nutrición parenteral de largo plazo), con el objetivo de

definir si son candidatos para el uso de terapia profiláctica con ácidos biliares,

donde el Ácido Ursodesoxicólico es el que ha mostrado mejor evidencia con

menos efectos adversos a dosis de 600 a 1200mg día (10 a 14mg/kg/día).(30)

297
298

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301
302

3.11. COLANGITIS AGUDA

La Colangitis Aguda es una emergencia potencialmente mortal, causada por la

obstrucción biliar parcial o completa con infección ascendente del árbol biliar, con

importantes consecuencias en morbilidad y mortalidad. (1, 2, 3,4).

3.11.1. Definición

La Colangitis Aguda es una condición mórbida caracterizada por inflamación

aguda e infección en el conducto biliar. Se trata de un síndrome clínico

caracterizado por fiebre, dolor en el cuadrante superior derecho e ictericia,

causado por infección e inflamación de la vía biliar. (5,6)

3.11.2. Patofisiología

Para la aparición de la Colangitis Aguda se necesitan de dos factores

principalmente: (3)

1. Incremento de bacterias en la vía biliar.

2. Incremento de la presión de la vía biliar causando translocación bacteriana

o la presencia de endotoxinas en el sistema vascular y linfático.

Las barreras que mantienen la bilis estéril son el esfínter de Oddi, la secreción de

Inmunoglobulina A en la bilis y moco, estos a su vez son mecanismos antirreflujo

302
303

del contenido duodenal y portal hacia la vía biliar y además de protección

antiadherente lo cual no permite el crecimiento bacteriano. Cuando estos

mecanismos se pierden, se facilita el crecimiento bacteriano en la vía biliar y su

diseminación hematógena. (3)

3.11.3. Crecimiento Bacteriano

Las Enterobacterias son los microorganismos más frecuentes que causan

Colangitis aguda, siendo Escherichia coli aislada entre el 25% al 50% de los

casos, seguido de Klebsiella 15% al 20% y Enterobacter 5% al 10%; además de

los gérmenes gram positivos Enterococcus es aislado entre el 10% al 20%,

seguido de las especies de anaerobios. (7,8)

3.11.4. Etiología

Las causas de la obstrucción biliar frecuentes son la coledocolitiasis, estenosis

biliar benigna, estenosis de la anastomosis biliar y la estenosis por enfermedades

malignas. En la tabla 1 se describe la etiología de la colangitis aguda. (7-9)

303
304

Tabla 1. Etiología de la colangitis aguda


Colelitiasis
Obstrucción biliar benigna o maligna
Factores congénitos
Factores postoperatorios (lesión conducto biliar, estenosis
coledocoyeyunostomia)
Factores inflamatorios (colangitis oriental, etc.)
Tumor de los conductos biliares, vesícula biliar, ampular, pancreático y duodenal
Pancreatitis
La entrada de parásitos en los conductos biliares
Presión externa
Fibrosis de la papila
Divertículo duodenal
Coágulo de sangre
Factores iatrogénicos

Hay otras dos etiologías de la colangitis aguda: síndrome de Mirizzi y el síndrome

de Lemmel. El síndrome de Mirizzi es una condición mórbida donde se identifican

dos tipos, el tipo I, se asocia a estenosis del conducto biliar común causada por la

presión mecánica y/o cambios inflamatorios causados por los cálculos presentes

en el cuello de la vesícula o el conducto cístico; el tipo II se asocia a fistulización

bilio-biliar causada por necrosis del ducto biliar con coledocolitiasis. El síndrome

de Lemmel, es una entidad donde el divertículo peripapilar duodenal comprime o

desplaza la apertura de la vía biliar o del conducto pancreático y obstruye el paso

de la bilis. (7-9)

304
305

3.11.5. Manifestaciones Clínicas

Fiebre hepática era un término usado por primera vez por Charcot en su informe

publicado en 1887. Se caracteriza por fiebre intermitente acompañada de

escalofríos, dolor abdominal en el cuadrante superior derecho, ictericia y se han

establecido como la tríada de Charcot, con una sensibilidad baja, pero con alta

especificidad. (9)

La fiebre y el dolor abdominal en el cuadrante superior derecho son las

manifestaciones clínicas más frecuentes de la Colangitis Aguda, aproximadamente

en el 80% de los casos. La ictericia se presenta alrededor del 60% al 70% de los

casos. (6,9)

Su forma más severa de presentación cursa con hipotensión y alteración del

estado de conciencia, asociado a los tres signos y síntomas mencionados

anteriormente descritos, formando la pentada de Reynolds (3, 6,10) (fiebre, dolor

abdominal en el cuadrante superior derecho, ictericia, hipotensión y alteración del

estado de conciencia), aunque la presentación de esta pentada solo se presenta

entre el 3.5% al 7.7% de todos los casos. (3)

3.11.6. Pruebas de Laboratorio

Para el diagnóstico de la colangitis se requiere la medición de leucocitos, proteína

C reactiva, pruebas de función hepática (GGT, AST, ALT, bilirrubinas, fosfatasa

alcalina). Para la evaluación de la gravedad de la enfermedad se requiere además

el recuento de plaquetas, nitrógeno ureico, creatinina, TP, INR, la albumina y

305
306

gases arteriales. Los hemocultivos también son útiles para la selección de

antimicrobianos. Se encuentra leucocitosis y aumento de la bilirrubina > 2 mg/dl en

el 80% de los casos, además de aumento de la fosfatasa alcalina y la amilasa. Si

se encuentra un aumento de las transaminasas mayor de 2000 unI/L pueda

tratarse de necrosis hepática aguda debido a abscesos. (11,12)

Imágenes Diagnósticas

La ecografía de abdomen y la tomografía computarizada abdominal con contraste

intravenoso, son procedimientos de gran utilidad para determinar la presencia de

la obstrucción biliar, el nivel de la obstrucción, y la causa de la obstrucción, como

cálculos biliares y / o estenosis biliares, o lesiones tumorales. Además, evalúa las

complicaciones desencadenadas por la Colangitis Aguda como son los abscesos,

la perforación, entre otras. (13)

Criterios Diagnósticos

Las Guías Tokio del 2013 muestran una sensibilidad del 91.8% y una especificidad

del 77.7% para diagnosticar la Colangitis Aguda. (14, 15) Según los criterios

descritos en la tabla 1.

306
307

TABLA 1. GUÍAS TOKIO 2013: CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA COLANGITIS AGUDA

A. Inflamación sistémica

1. Fiebre o escalofríos;
2. Datos de laboratorio: Evidencia de signos de respuesta inflamatoria

B. Colestasis

2. Ictericia;
3. Datos de laboratorio con pruebas hepáticas alteradas

C. Hallazgos imagenológicos

2. Dilatación de la vía biliar.

2. Evidencia de la etiología por imágenes.

Sospecha Diagnóstica: Un ítem de A más un ítem de B o C

Diagnóstico Definitivo: Un ítem de A más un ítem de B más un ítem de C

Un análisis multicéntrico evaluó estos criterios diagnósticos, encontrando una

sensibilidad del 91,8% y una especificidad del 77.7%, sin embargo, la

especificidad de la triada de Charcot fue más alta. . (14, 15)

Diagnóstico Diferencial

Hay muchas entidades que pueden causar cuadro clínico similar a la Colangitis

Aguda, para ellos el mejor método diagnóstico es la Colangiopancreatografia

Endoscópica Retrógrada. En la tabla 2 se describen los diagnósticos diferenciales

de la Colangitis Aguda. (14-15)

307
308

TABLA 2. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL COLANGITIS AGUDA

 Fuga Biliar  Empiema derecho

 Diverticulitis Aguda  Absceso Hepático

 Colecistitis Aguda  Quiste infectado del colédoco

 Apendicitis  Colangitis piógena recurrente

 Pancreatitis Aguda  Síndrome de Mirizzi

 Neumonía Derecha  Perforación Intestinal

3.11.7. Clasificación de la Severidad de la Colangitis Aguda

La Colangitis aguda puede pasar de una enfermedad tan solo con signos de

respuesta inflamatoria sistémica hasta una patología que amenaza la vida con una

tasa de mortalidad elevada al alcanzar el mayor grado de severidad. Al realizar

una adecuada clasificación, sirve para un abordaje rápido de la enfermedad y

tratar de disminuir la mortalidad. (15) En la tabla 3 se describe los grados de

severidad de la enfermedad.

308
309

TABLA 3. CLASIFICACIÓN DE LA GRAVEDAD DE LA COLANGITIS AGUDA.

Grado III: Severa Colangitis Aguda con disfunción orgánica de uno o más

órganos:

7. Disfunción Cardiovascular con hipotensión requiriendo tratamiento con

dopamina o norepinefrina.

8. Neurológico: Alteración del estado de conciencia.

9. Respiratorio: PaO2/FiO2 índice < 300

10. Renal: Oliguria, creatinina > 2.0 mg/Dl

11. Hepático: INR > 1.5

12. Hematológico: Trombocitopenia < 100,000 mm3

Grado II: Moderada Colangitis Aguda asociada a por lo menos dos o más de las

siguientes condiciones:

5. Leucocitos > 12,000 mm3 o < 4000 mm3

6. Fiebre > 39°C

7. Edad > 75 años

8. Hiperbilirrubinemia Total > 5 mg/dl

9. Hipoalbuminemia < a 0.7 del límite normal inferior.

Grado I: Leve

No cumple los criterios del Grado II y III

309
310

3.11.8. Tratamiento

El tratamiento va enfocado según la clasificación de severidad, así se determina el

manejo antibiótico, el abordaje quirúrgico o el drenaje. Además tienen que

realizarse las medidas necesarias según las necesidades del paciente como

adecuada reanimación hídrica, soporte ventilatorio o vasopresor si lo requiere. (8,

16,17)

Manejo Antibiótico

Las bacterias se encuentran comúnmente en las infecciones de las vías biliares

son bien conocidos y se presentan en la Tabla 4. (8, 16,17)

TABLA 4. MICROORGANISMOS AISLADOS DE


CULTIVOS BILIARES MÁS COMUNES

Organismos Gram Negativos %

Escherichia coli 31-44

Klebsiella spp. 9-20

Pseudomona spp. 0,5-19

Enterobacter spp. 5-9

Acinetobacter spp. -

Citrobacter spp. -

Organismos Gram Positivos %

Enterococcus spp. 3-34

Streptococcus spp. 2-10

Staphylococcus spp. -

Anaerobios 4-20

310
311

Teniendo en cuenta que los microorganismos Gram negativos son los más

comunes para el desarrollo de la enfermedad, se solicitarán siempre cultivos del

drenaje biliar y hemocultivos para determinar la bacteria y así saber el perfil de

resistencia antibiótica que presenta. Cabe resaltar que según la severidad del

cuadro clínico, la epidemiología local, las comorbilidades de los pacientes, la

función hepática y renal, y los perfiles de resistencia locales, con estos datos se

seleccionará el manejo antimicrobiano más adecuado para el tratamiento de la

enfermedad. (8, 16,17) En la Tabla 4 se describe el manejo antibiótico

recomendado.

TABLA 4. MANEJO ANTIBIÓTICO SEGÚN GRADO DE SEVERIDAD

GRADO I GRADO II GRADO III

Penicilina Ampicilina Piperacilina Piperacilina


Sulbactam Tazobactam Tazobactam

Cefalosporina Cefazolina, o Cefazolina, o Cefepime, o


cefotaxime, o cefotiama, o ceftazidima, o

cefuroxima, o cefuroxima, o cefozopran ±


ceftriaxona, o ceftriaxona, o metronidazole

± metronidazol cefotaxime ±
metronidazol
Cefoxitin,

Cefoperazona/
Cefoperazona/
Sulbactam
sulbactam

Carbapenémicos Ertapenem Ertapenem Imipenem/cilastatin,

meropenem,
Doripenem,

Ertapenem

Monobactamicos Aztreonam ±

metronidazol

311
312

La duración del tratamiento antibiótico es similar independiente del grado de

severidad, los microorganismos aislados y las complicaciones asociadas. El

tratamiento antibiótico debe administrarse entre 4 a 7 días, pero si se aísla en los

cultivos Enterococcus o Streptococcus se debe extender hasta dos semanas. Sí

hay persistencia de cálculos en la vía biliar o no se ha resuelto la obstrucción de la

vía biliar, el manejo antibiótico debe extenderse hasta la resolución del problema.

(17)

Drenaje de la Vía biliar

Esfinterectomía más papilotomia endoscópica con extracción de cálculos y

drenaje, o colocación de Stent en la vía biliar independiente de la causa, son los

métodos usados actualmente para el drenaje de la vía biliar. Se encuentran

indicados en todos los casos de severidad de la vía biliar, aunque dependen del

estado general del paciente y el acceso a los equipos y personal entrenado para la

realización de este procedimiento. Si no se encuentra con la

Colangiopancreatografía Endoscópica Retrógrada, se debe realizar

descompresión quirúrgica a través de drenaje de la vía biliar por colocación de

Tubo en T intraoperatorio de manera urgente. (18)

Tratamiento General y Quirúrgico

El tratamiento se establece según el grado de severidad de la Colangitis Aguda,

debe estar incluido fluidoterapia, antibioticoterapia y drenaje de la vía biliar, con

monitorización continua de los signos vitales. A su vez los pacientes deben ser

reevaluado y reclasificados según la severidad del cuadro clínico. Por otro lado

312
313

usualmente los pacientes que cursan con Colangitis Aguda pueden presentar

concomitantemente con Colecistitis Aguda. (16-19)

Grado I Leve

El manejo antibiótico es el pilar del tratamiento cuando se trata de colangitis aguda

leve, en la mayoría de los casos no requiere intervenciones adicionales y mejoran

con la administración de antimicrobianos. Pero si a pesar del manejo antibiótico

adecuado no mejora, debe realizar drenaje de la vía biliar. Sin embargo se

considera que la mayoría de los pacientes con Colangitis Aguda leve deben ser

llevados a drenaje de la vía biliar, ya que, dentro del tratamiento de la etiología

esta la coledocolitiasis, al realizar al esfinterectomia y papilotomia endoscópica, se

hará en el mismo tiempo quirúrgico el drenaje de la vía biliar.(19)

Grado II Moderada

En el grado moderado de la Colangitis Aguda concomitantemente al manejo

antibiótico, se debe realizar drenaje temprano de la vía biliar por

Colangiopancreatografía endoscópica retrógrada o colocación de tubo en T de

forma quirúrgica de emergencia, para así disminuir la morbilidad y mortalidad del

paciente. Luego de compensar al paciente debe tratarse la etiología de la

Colangitis Aguda. (19)

Grado III Severa

Al ser la forma más grave de la Colangitis Aguda, en un principio debe realizarse

soporte ventilatorio o vasopresor según se clasifique al paciente, una vez estable

hay que realizar drenaje de la vía biliar de manera urgente, ya sea a través de

313
314

medio endoscópico o drenaje percutáneo transhepático, o según las

circunstancias realizar colocación de Tubo en T de la vía biliar de manera

quirúrgica. El tratamiento definitivo para corregir la etiología de la Colangitis Aguda

debe realizar al tener al paciente compensado de la enfermedad. (19)

3.11.9. Pronóstico

En la década de los setenta, la mortalidad por Colangitis Aguda era

aproximadamente del 50% debido a la dificultad de realizar el diagnóstico, la

limitación de los métodos terapéuticos ya sea médicos y quirúrgicos. (20,21) Con

el paso de los años, en la última década ha descendido hasta un 11% o menos

gracias a la detección temprana de la enfermedad. (22) De todas maneras, la

Colangitis Aguda Grado III persiste con una mortalidad entre el 20% al 30% a

pesar del tratamiento. (23)

314
315

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317
318

4. TRASTORNOS PANCREATICOS

Abreviaturas
PA : pancreatitis aguda
MODS : síndrome de disfunción orgánica múltiple
FO : fallo organico

4.1. PANCREATITIS

La pancreatitis aguda (PA) es una enfermedad inflamatoria con un curso clínico

que varía de leve a grave. La enfermedad leve a menudo se auto limitada y la

inflamación se resuelve con tratamiento médico simple. Sin embargo, una minoría

de pacientes (hasta 20%) desarrollará una enfermedad grave que lleva a una

elevada morbilidad y mortalidad. (1,2)

En los Estados Unidos, en el 2009, la PA fue el diagnóstico más común de alta

hospitalaria por gastroenterología con un coste de 2,6 millones de dólares. (3)

Estudios recientes muestran que la incidencia de AP varía entre 4,9 y 73,4 casos

por cada 100.000 en todo el mundo (4,5). Un aumento en la incidencia anual de la

PA se ha observado en estudios más recientes. Revisando los datos

epidemiológicos del instituto Nacional de salud de 1988 a 2003 se evidencio que

los ingresos hospitalarios por PA aumentaron de 40 por 100.000 en 1998 a 70 por

100.000 en 2002. A pesar de que la tasa de letalidad de PA ha disminuido con el

318
319

tiempo, la tasa de mortalidad de la población general para PA se ha mantenido sin

cambios. (2)

4.1.1. Definición

La pancreatitis aguda (PA) es una enfermedad frecuente. En esta entidad se

produce una inflamación aguda del páncreas que puede cesar en este punto e ir

seguida de fenómenos de reparación y cicatrización o, menos frecuentemente, de

una respuesta inflamatoria sistémica que puede producir la afectación de otros

sistemas (circulatorio, respiratorio o excretor renal) dando lugar al desarrollo de

fallo orgánico (FO) e incluso al fallecimiento del paciente. A ello contribuye

también la aparición de infecciones pancreáticas debido a un fenómeno de

translocación bacteriana. (6)

Los comités científicos de gastroenterología se reunieron en el Simposio Atlanta

(1992) para crear un consenso sobre las definiciones en el manejo de los

pacientes con pancreatitis aguda. Más recientemente en aras de unificar criterios

entre las diferentes especialidades (Medicina interna, gastroenterología, Cirugía

Gastrointestinal, Radiología y Radiología intervencionista) se realizó una revisión

de consenso en 2012 que hace aclaraciones importantes en las definiciones y

complementa el concepto previo.(7) Mientras la pancreatitis aguda se define mejor

fisiológicamente como un proceso inflamatorio agudo del páncreas con afectación

variable de otros tejidos regionales o sistema de órganos a distancia, Cumpliendo

al menos 2 de los 3 criterio siguiente (6,7): (1) síntomas consistentes con

319
320

pancreatitis, (por ejemplo, dolor epigástrico, náuseas, vómitos) (2) Elevación de

amilasa o lipasa sérica 3 veces por encima del límite superior del valor de

referencia y (3) imágenes radiológicas consistentes con pancreatitis, por lo

general mediante TC o RM.(8,9)

4.1.2. Patofisiología

La fisiopatología de la pancreatitis aguda sigue siendo poco conocida. Una noxa

predisponente (por ejemplo, cálculos biliares, alcohol, trauma) (Tabla 1) da lugar a

la activación prematura e inapropiada de las enzimas pancreáticas. El paso inicial

se cree que ocurre dentro de las células acinares pancreáticas donde el

tripsinógeno se convierte a tripsina activa, desencadenando una cascada de

activación adicional de enzimas digestivas y que resulta en el daño celular con la

consecuente autodigestion de la glándula. (10-13).

TABLA 1. CAUSAS DE PANCREATITIS AGUDA (10,11,12,13)

● Mecánica: Colelitiasis, microlitiasis, coledocolitiasis, Ascaridiasis, divertículo

periampular, cáncer periampular, estenosis ampular, estenosis duodenal o de

obstrucción.

● Toxicas: Etanol, metanol, Veneno de Escorpión, organofosforados.

● Metabólicas: Hiperlipidemia (tipo I, IV, V), hipercalcemia.

● Infecciones: Coxsackie, Parotiditis, VIH, Adenovirus, hepatitis B, CMV, varicela

zoster, HSV, Legionella, Leptospira, salmonella, Fungiaspergillus, Cryptosporidium,

Áscaris.

320
321

● Trauma: Trauma cerrado o penetrante Abdominal, Injuria iatrogénica – CPRE

(Esfinterotomia).

● Vascular: cirugía de bypass coronario, embolia, vasculitis, Poliarteritis nodosa,

LES.

● Genética: la pancreatitis hereditaria, fibrosis quística, Déficit alfa 1 At

Veneno: araña, escorpión.

 Medicamentos: Acetaminofén, asparaginasa, azatioprina, bortezomib,

capecitabina, carbomazepine, cimetidina, cisplatino, citarabina, didanosina,

enalapril, eritromicina, estrógenos, furosemida, hidroclorotiazida, interferón alfa,

itraconazol, lamivudina, mercaptopurina, mesalazina, olsalazina, metildopa,

metronidazol, octreotida, olanzapina , opiáceos, oxifenbutazona, pentamidina,

compuestos de antimonio pentavalente, penformin, simvastatina, esteroides,

sulfasalazina, cotrimoxazol.

La fuga de enzimas activadas en los tejidos circundantes genera daño celular,

propagándose el proceso auto digestivo, así como la liberación de mediadores

inflamatorios, tales como citocinas y macrófagos que pasan a la circulación

sistémica. El SIRS subsiguiente se caracteriza por hipovolemia, circulación

hiperdinámica, fuga capilar y la pérdida de líquido en el tercer espacio. Los

cambios vasculares pancreáticos que siguen son desproporcionales en relación

con la reducción en el gasto cardíaco, ya que cada lóbulo anatómico es irrigado

por un solo vaso;(14) ello conduce a un daño isquémico de páncreas, y en última

instancia a necrosis, si la enfermedad es grave o prolongada. El alcohol puede

amplificar la respuesta inflamatoria independientemente. (15)

321
322

Temprano en el curso de la enfermedad (1 - 14 días), SIRS puede conducir a una

insuficiencia de los principales órganos, incluyendo los pulmones (SDRA), riñones

(insuficiencia renal aguda) y el hígado (descompensación hepática). La presencia

persistente de SIRS o SIRS junto con la infección establecida (sepsis), puede

conducir a su vez con el síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS). MODS

ocurre típicamente 3 a 4 semanas después de la aparición de pancreatitis aguda

grave y representa una de las principales causas de muerte en la pancreatitis

Severa. (16)

La clasificación de Atlanta define la PA como leve o grave según presente o no

complicaciones (tabla 2). Sin embargo, algunas de estas complicaciones tardan

días (necrosis) o semanas (pseudoquiste) en aparecer. Por ello, se ha diseñado

una serie de estrategias diagnósticas de gravedad que intentan predecir si el

paciente va a desarrollar una PA grave. (16)

La clasificación revisada Atlanta introduce dos fases distintas de la pancreatitis

aguda: una primera, o temprana, fase que se produce dentro de la primera

semana de aparición de la enfermedad; y una segunda, o tardía, la fase que tiene

lugar después de la primera semana de aparición. (17, 18,19)

322
323

TABLA 2. GRADOS DE SEVERIDAD DE PANCREATITIS AGUDA.

PANCREATITIS AGUDA LEVE (<48h)

− No hay falla de órganos

− No hay complicaciones sistémicas o locales

PANCREATITIS AGUDA MODERADAMENTE SEVERA

− Presenta falla de órganos transitoria (resuelve en menos de 48 horas)

− Presenta complicaciones locales o sistémicas

PANCREATITIS AGUDA GRAVE (<48h)

− Presenta falla de órganos persistente que puede implicar uno o múltiples

órganos.

La clasificación de Atlanta también define la PA de acuerdo a sus características

morfológicas:

TABLA 3. CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA DE LA PANCREATITIS AGUDA.

PANCREATITIS INTERSTICIAL EDEMATOSA

Inflamación aguda del parénquima y tejidos peripancreáticos, pero sin necrosis tisular

por criterios de TAC contrastado:

 Realce del parénquima pancreático y tejido peripancreáticos por el contraste

intravenoso.

 No hallazgos de necrosis peripancreática.

PANCREATITIS AGUDA NECROTIZANTE

Inflamación asociada con necrosis del parénquima pancreático y/o tejido

323
324

peripancreático:

 Falta del realce del parénquima pancreático y/o tejidos peripancreáticos por el

agente contrastado intravenoso.

Durante la primera semana de la pancreatitis aguda, las condiciones patológicas

alrededor de la inflamación del páncreas evolucionan con grados variables de

edema peripancreático, isquemia o a la necrosis permanente y licuefacción. En

esta primera fase, la gravedad se basa totalmente en los parámetros clínicos,

debido a la necesidad de tratamiento en la primera fase se determina

principalmente por la presencia o ausencia de insuficiencia orgánica causada por

el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y mucho menos por los hallazgos

morfológicos que involucran el páncreas y el área peri pancreática.

4.1.3. Predicción de la severidad de la pancreatitis aguda

Aproximadamente el 15 a 25% de los pacientes con PA desarrollan una forma

grave, generando una mortalidad mayor, por lo tanto, la capacidad de predecir su

gravedad puede ayudar a identificar los pacientes con mayor riesgo de

morbimortalidad, ayudando a la toma de decisiones e intervenciones específicas.

Múltiples modelos predictivos se han desarrollado para predecir la gravedad de la

enfermedad, algunas de ellas se pueden aplicar desde la admisión del paciente y

otros solo pueden obtenerse después de las primeras 48 a 72 horas.

Sistema de puntuación Marshall (Tabla 4) permite detectar la insuficiencia de

órganos por tener una puntuación mayor de 2 o más de uno de los tres sistemas

324
325

de órganos respiratorio, cardiovascular y renal. (20,21) En el transcurso de la

primera semana, la insuficiencia de órganos ya sea resuelve o por el contrario se

vuelve más severa. (22,23)

Sistema de puntuación APACHE II (The Acute Physiology and Chronic Health

Examination) (http://www.globalrph.com/apacheii.htm). Fue desarrollada

originalmente para pacientes críticamente enfermos en las unidades de cuidados

intensivos. Cuenta con 12 medidas fisiológicas y puntos adicionales basándose en

la edad y presencia de enfermedad crónica. Es el sistema de puntuación más

estudiado en PA, tiene un buen valor predictivo negativo y modesto valor

predictivo positivo para la predicción de PA grave y se puede llevar a cabo todos

los días. Valores decrecientes durante las primeras 48 horas sugieren un ataque

leve, mientras que valores crecientes indican un ataque severo. La mortalidad es

menor a 4% con puntaje <8 y es de 11 a 18% con un puntaje >8. Tiene

dificultades para su uso dada la complejidad del cálculo, tampoco diferencian entre

una pancreatitis intersticial y la necrótica, así como tampoco entre una necrosis

estéril e infectada. (24)

Varias variables se han adicionado al APACHE II para mejorar su precisión

APACHE III con 17 variables fisiológicas y una evaluación del estado de salud

crónico, sin embargo, no mejoro su utilidad.(24)

Tabla 4. Score de Marshall para falla de órganos.

SCORE 0 1 2 3 4

RESPIRATORIO >400 301-400 201-300 101-200 <101

325
326

(PaO2/FiO2)

RENAL (Cr sérica) <1,4 1,4 - 1,8 1,9 – 3,6 3,6 – 4,9 > 4,9

CARDIOVASCULAR > 90 < 90 < 90 < 90 < 90

(Presión arterial
Responde a no responde a pH < 7,3 pH < 7,2
sistólica)
fluidos fluidos

Sistema de puntuación BISAP (the bedside index of severity in acute

pancreatitis) (Tabla 5), este sistema se basa en el análisis de 17922 casos de PA

del 2000 al 2001 y validad en 18256 casos del 2004 al 2005. A los pacientes se

les asigna un punto por cada una de las variables, un puntaje de 0 predice

mortalidad <1%, mientras que un puntaje de 5 predice una mortalidad de 22%, a

pesar de ser más fácil de aplicar que el APACHE II, su rendimiento es similar. (25)

Tabla 5. SCORE BISAP

SCORE PUNTAJE

Urea > 25 mg/dl 1

Alteración del estado mental 1

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) 1

Edad > 60 años 1

Presencia de efusión pleural 1

Se considera a un paciente con pancreatitis severa si tiene un score BISAP > 2

326
327

Sistema de puntuación de Ranson, es uno de los sistemas más antiguos, consta

de 11 parámetros (5 factores se evalúan a su ingreso y 6 en las próximas 48

horas), definía una mortalidad del 0 a 3% con puntaje <3, del 11 al 15% con

puntaje de 4 a 5 y del 40% si puntaje >6. Aunque aún se sigue utilizando, un

metanálisis que incluyo 110 estudios demostró que este sistema no era un buen

predictor de gravedad. (25)

La aparición de FO es el mejor marcador de gravedad y mortalidad, sobre todo si

es persistente (dura > 48 h) o multiorgánica. Éste suele estar precedido de un

síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, que también es un marcador de

gravedad, sobre todo si es persistente. (25)

4.1.4. Manifestaciones Clínicas

La condición se caracteriza por la presencia de dolor agudo y constante en el

abdomen superior. El dolor puede durar varios días, irradiarse a la espalda, y se

asocia con náuseas y vómitos. Puede haber Ictericia (como resultado de la

obstrucción biliar), taquicardia, fiebre, hipovolemia (debido a vómitos y pérdidas de

líquido al tercer espacio) y la parálisis del intestino delgado (íleo), también puede

estar presente. (26)

En la enfermedad leve, Aumento de la sensibilidad en la parte superior del

abdomen a la palpación puede ser el único hallazgo. En la enfermedad grave,

exudados de áreas necróticas pancreáticas de seguimiento a lo largo del

ligamento falciforme y en el retroperitoneo pueden ser vistos como equimosis en la

327
328

región periumbilical (signo de Cullen) y los flancos (signo de Grey-Turner), la

Extensión de exudados inflamatorios de la región peripancreática al diafragma

puede causar disnea y respiración superficial.(26)

Los pacientes también pueden presentar hallazgos específicos de la etiología

subyacente, como, por ejemplo: hepatomegalia en la pancreatitis alcohólica,

xantomas en la pancreatitis por hiperlipidemia, edema de la parótida, entre otras.

4.1.5. Pruebas de Laboratorio

Cuando se produce una pancreatitis aguda, se libera al suero muchas enzimas

acinares. Las dos más conocidas son la amilasa y la lipasa, la elevación de estas

tres veces por encima del límite superior del rango de referencia, se considera

significativo en todos los consensos. Cualquier elevación menor a este umbral se

considera no significativa. (27)

Amilasa sérica

La amilasa pancreática puede llegar al plasma por tres vías: 1. A través de los

acinos o de los conductillos directamente a los vasos que irrigan el páncreas; 2.

Por la circulación linfática; 3. A partir de la luz intestinal por lo vasos que irrigan la

mucosa. Su aclaramiento, se realiza por varias vías, alrededor de un tercio se

excreta en la orina en forma intacta, una parte se cataboliza directamente en los

túbulos renales, por lo que en total el riñón sería el responsable del aclaramiento

del 50% de la amilasa. Las otras vías catabólicas no se conocen, pero el sistema

328
329

reticuloendotelial parece intervenir, no parece que el hígado esté implicado, como

se ha demostrado en conejos hepatectomizados. (27,28)

Muchos órganos o secreciones contienen amilasa, sin embargo, el páncreas y las

glándulas salivares son los principales productores. (28)

Una concentración elevada de la amilasa sérica, por lo menos tres veces el límite

superior del rango de referencia, es compatible con el diagnóstico de pancreatitis

aguda con una sensibilidad de 67 a 83% y una especificidad de 85 a 98%. La

concentración se eleva por lo general dentro de las primeras 6 a 12 h después de

la aparición de los síntomas y vuelve a la normalidad dentro 3 a 5 días. (28)

Sin embargo, las elevaciones de la amilasa en suero a más de tres veces el límite

superior de la normalidad no se pueden ver en aproximadamente 20 por ciento de

los pacientes con pancreatitis alcohólica debido a la incapacidad del parénquima

para producir amilasa, y en 50 por ciento de los pacientes con pancreatitis

asociada a hipertrigliceridemia debido a que los triglicéridos interfieren con la

medición de la amilasa. (28)

Existen causas no pancreáticas de elevación de las amilasas como son: lesiones

salivares inflamatorias, ulcera péptica perforada, obstrucción intestinal, cálculos

biliares, aneurisma aórtico, peritonitis, apendicitis aguda, trauma cerebral,

quemaduras, shock traumático, estados postoperatorios, cetoacidosis diabética y

carcinomas extrahepáticos (principalmente de esófago, pulmón y ovario), la

insuficiencia renal. (28)

329
330

Se pueden observar elevaciones por encima de 25 veces más que el valor normal

en los pacientes con tumores metástasis que producen amilasas ectópicas. (28)

Macroamilasemia

Los niveles séricos de amilasa pueden ser elevados en entornos en los que la

amilasa está obligada a otras macromoléculas como inmunoglobulinas y

polisacáridos, formando complejos conocidos como macroamilasa. Debido al

tamaño de estos complejos, la excreción renal se reduce, aumentando así el nivel

de amilasa en suero de manera crónica, aunque el grado de elevación puede ser

fluctuante. (28)

Varias enfermedades se han descrito en asociación con macroamilasemia,

incluyendo la enfermedad celíaca, la infección por VIH, el linfoma, la colitis

ulcerativa, la artritis reumatoide, y Gamapatía monoclonal. (28)

El diagnostico puede establecerse mediante la determinación del peso molecular

de la amilasa sérica o por ensayos inmunológicos. (28)

Lipasa sérica

Lipasa en suero se ha informado que tienen una mayor sensibilidad y

especificidad (82 a 100%) para el diagnóstico de la pancreatitis aguda que la

amilasa sérica. En un estudio prospectivo de 253 pacientes con dolor abdominal

agudo, una lipasa sérica de dos veces el límite superior del rango de referencia

tuvo una sensibilidad del 94% y una especificidad del 95% para el diagnóstico de

pancreatitis aguda un día después de la aparición del dolor, en comparación con

330
331

71% y 98% para una amilasa sérica de dos veces el límite superior del rango de

referencia. La lipasa puede permanecer elevada y detectable hasta por 14 días,

dando así una mayor sensibilidad que la amilasa sérica en pacientes con una

presentación retardada. Falsamente altas concentraciones se ven en la patología

intra-abdominal e insuficiencia renal. Cuando sea posible, se prefiere la lipasa

sobre la amilasa para el diagnóstico de pancreatitis aguda. (27)

La lipasemia no tiene ninguna utilidad en el seguimiento o la apreciación de la

gravedad de una pancreatitis aguda. (28,29)

Tripsinógeno - 2

Es un pro-enzima que puede ser liberado en grandes cantidades durante la

pancreatitis aguda y se mide utilizando un ensayo sero-immunofluorometrico

simple o tira reactiva de orina en la cabecera. Tiene una sensibilidad y

especificidad de 86 a 100% para el diagnóstico de pancreatitis aguda. (30-32)

ALT sérica

En el contexto de pancreatitis aguda, una actividad de la alanina aminotransferasa

sérica (ALT) > 150 UI/l tiene un valor predictivo positivo del 95% para la etiología

biliar, aunque sólo la mitad de los pacientes con pancreatitis aguda inducida por

cálculo biliar presentaran elevación de ALT. (30-31)

Otros niveles de enzima pancreática

Durante la inflamación pancreática aguda, las enzimas digestivas pancreáticas

distintas a la Amilasa y Lipasa pasan a la circulación sistémica y se han utilizado

para el diagnóstico de pancreatitis aguda. Ellas incluyen la fosfolipasa A2 (PLA2),

331
332

tripsina / tripsinógeno, lipasa carboxil éster, carboxipeptidasa A, colipasa, elastasa,

y ribonucleasa. Ninguno solas o en combinación son superiores a la amilasa o

lipasa sérica, y la mayoría no están disponibles de forma rutinaria. (31)

El grado de necrosis pancreática y la respuesta inflamatoria sistémica o sepsis

está directamente relacionada con la concentración de TAP (Péptido activador del

tripsinógeno urinario).30 TAP urinaria elevada (> 30 nmol / L) se correlaciona con

la gravedad de la enfermedad. La prueba se puede aplicar dentro de las 12 horas

de su ingreso. El valor predictivo positivo de un TAP elevada para la pancreatitis

grave es 80%, y el valor predictivo negativo se aproxima a 100%.

4.1.6. Marcadores de laboratorio de la severidad

Proteína C-reactiva (CRP)

La PCR en suero es útil para predecir la gravedad de la pancreatitis aguda y la

infección: En un estudio de 50 pacientes, un PCR de 150 mg/l a las 36h tuvo una

sensibilidad del 86% y una especificidad del 87% para el desarrollo de pancreatitis

aguda grave.(35) Otro estudio de 90 pacientes con pancreatitis aguda grave

informó que una PCR >81 mg/l y el recuento de glóbulos blancos >13000/ml

fueron marcadores de sobreinfección de la necrosis pancreática; si ambos índices

se encontraban por debajo de estos umbrales, el riesgo de infección predicho era

sólo del 1,4%.(33-36)

332
333

Hematocrito

La reducción del volumen intravascular debido a la extravasación de líquido en el

tercer espacio puede conducir a hemoconcentración que se valora con el

hematocrito. En un meta-análisis de 399 pacientes con pancreatitis aguda, un

hematocrito sérico por encima de 44% fue uno de los tres indicadores más

sensibles de la gravedad general de la pancreatitis aguda (los otros dos se elevó

el índice de masa corporal y derrame pleural). (24)

Un número de otros marcadores de laboratorio potenciales de la gravedad de

pancreatitis aguda o predictores de la necrosis pancreática están bajo

investigación, pero aún no se han establecido en la práctica clínica. Estos incluyen

IL-6 e IL-8; 18 procalcitonina sérica; 19 y elastasa de polimorfonucleares. (35)

Urea en la sangre

Se ha documentado en múltiples estudios, donde los niveles de nitrógeno ureico

por encima de 20mg/dl o que se eleva en las primeras 24 horas se ha asociado a

una mayor mortalidad. (34-36)

Creatinina sérica

Una elevación de la creatinina sérica en las primeras 48 horas puede predecir el

desarrollo de la necrosis pancreática. En un estudio de 129 pacientes, una

creatinina pico de mayor que 1,8 mg / dl durante las primeras 48 horas tuvo un

valor predictivo positivo del 93% para el desarrollo de la necrosis pancreática. (34)

pero en otros estudios no se ha encontrado dicha relación, por lo cual tiene un

menor valor predictivo. (34-36)

333
334

La presencia de derrame pleural en la radiografía de tórax realizada en urgencias

predice una mala evolución. Un índice de masa corporal ≥ 30 kg/m2 se asocia con

mayor frecuencia a una PA grave y a mortalidad.

4.1.7. Imágenes Diagnósticas

Ultrasonografía

Se puede utilizar como una primera prueba para documentar la presencia de

colelitiasis y dilatación de la vía biliar, con una tasa de falsos negativos que va

desde 20 a 40% para la detección de cálculos en el conducto biliar común, sobre

todo en pacientes con un alto índice de masa corporal o aquellos con aire

suprayacente a las asas intestinales. Además, que es un estudio operador

dependiente. (36-37)

Tomografía axial computarizada de abdomen con contraste

De acuerdo con la clasificación revisada Atlanta, es la herramienta principal para

la evaluación de los criterios basados en la imagen, ya que está ampliamente

disponible y tiene un alto grado de precisión con excelente reproducibilidad. (37).

No todos los pacientes con pancreatitis aguda tienen que someterse a la TC con

contraste. TC con contraste no está indicado inicialmente en pacientes con

pancreatitis aguda que no presentan signos clínicos de pancreatitis grave y que

muestran una rápida mejoría clínica. Sin embargo, La TC con contraste debe

realizarse en pacientes que desarrollen o puedan desarrollar pancreatitis aguda

severa o complicaciones relacionadas con la pancreatitis aguda. (36-37)

334
335

El momento ideal para evaluar estas complicaciones con la TC es a las 72 horas

de aparición de los síntomas. Se debe repetir cuando el cuadro clínico cambia

drásticamente, como con la aparición súbita de fiebre, disminución en el

hematocrito, o sepsis, y cuando su presentación se da en mayores de 40 años en

ausencia de otra causa obliga a descartar neoplasias. La TAC es más precisa que

la ecografía para el diagnóstico de necrosis severa del páncreas (90% frente a

73%). (36-37)

Las puntuaciones de clasificación CT se correlacionan mejor con complicaciones

locales (pseudoquistes y abscesos) que con la mortalidad.

Índice De Gravedad- CT: (CTSI; score de 0 a 10) Se basa en las características

morfológicas y el porcentaje de necrosis pancreática visto en CT (Tabla 6). Se

considera bajo con un puntaje de 0 a 3 con una mortalidad del 3%, moderado de 4

a 6 con mortalidad del 6%, alto de 7 a 10 con mortalidad de 17%.(25) A

continuación se muestran imágenes de TC en distintas fases de la enfermedad.

Los grados de severidad de acuerdo al Balthazar TC son:

A. Páncreas normal

B. Agrandamiento focal o difuso del páncreas

C. Anomalías de la glándula pancreática e inflamación peripancreática

D. Una colección de líquido única

E. Dos o más colecciones de líquido y/o burbujas de gas en el páncreas o

adyacentes a este

335
336

Tabla 6. CT Sistema de clasificación de Balthazar y el Índice de Severidad CT (CTSI)

Resonancia magnética

La RM proporciona información similar con respecto a la severidad de la

pancreatitis como lo hace la TC. La resonancia magnética es tan buena como la

TC en la detección de necrosis y colecciones líquidas. Se considera mejor que la

TC, pero igual a la USE y CPRE en la detección coledocolitiasis. (37). Destacando

el riesgo de fibrosis sistémica nefrogénica con el uso de contraste - gadolinio, en

pacientes con insuficiencia renal, el uso de secretina IV antes de la RM permite

una mejor visualización de los ductos pancreáticos. Esto se ha demostrado ser

particularmente útil en la evaluación de los pacientes con pancreatitis idiopática y

pancreatitis recurrente. (37).

336
337

Imagen de TC coronal de pancreatitis edematosa intersticial

Edema pancreático y peripancreático con colecciones

337
338

a. Pancreatitis necrotizante aguda. b. se evidencia la cápsula (flechas) y cierta

heterogeneidad (puntas de flecha) dentro de esta colección, lo que refleja la

presencia de material aun sin licuefacción.

a. Necrosis peripancreática b. Necrosis peripancreática encapsulada.

Pancreatitis con pseudoquistes

338
339

4.1.8. Pancreatitis necrotizante infectada.

Diagnóstico Diferencial (36)

El diagnóstico diferencial está encaminado a descartar patologías con igual o

mayor potencial de gravedad con alto riesgo de mortalidad a corto plazo y que

cursan con dolor abdominal y compromiso sistémico.

● Isquemia miocárdica Inferior

● Enfermedad ulcerosa péptica

● Colelitiasis + colecistitis + coledocolitiasis + colangitis

● Isquemia Mesentérica

● Hepatitis

● Perforación de víscera hueca

● Obstrucción del intestino delgado

● Aneurisma disecante de aorta

● Macroamilasemia

339
340

4.1.9. Tratamiento

Las principales causas de mortalidad en la PA son el FO secundario a la propia

enfermedad (generalmente en la primera semana de evolución) o debido a

infección de la necrosis pancreática (más allá de la segunda semana). En

consecuencia, la prevención, la detección y la corrección precoz del FO son el

principal tratamiento de la PA (medidas de soporte y monitorización). Las

complicaciones locales (necrosis pancreática, colecciones) son causa de

morbilidad importante, aunque en ausencia de FO no suelen asociarse a

mortalidad. (36)

Indicaciones para el cuidado supervisado o intensivo, se tiene en cuenta los

siguientes pacientes: (36)

 Pacientes con pancreatitis aguda grave

 Pacientes con pancreatitis aguda y uno o más de los siguientes criterios:


- Pulso <40 o > 150 latidos / minuto

- Presión arterial sistólica <80 mm Hg o presión arterial media <60 mmHg o

presión arterial diastólica >120 mmHg

- Frecuencia respiratoria >35 respiraciones / minuto

- El sodio sérico <110 mmol/L o >170 mmol/L

- El potasio sérico <2.0 mmol/L o >7,0 mmol/L

- PaO2 <50 mmHg

- pH <7,1 o > 7,7

- Glicemia > 800 mg/dl

340
341

- El calcio sérico > 15 mg/dl

- La anuria

- Coma

Otros criterios a considerar, aunque con frecuencia se observa su manejo en sala

de hospitalización general, serian: (36)

- APACHE II >8 en las primeras 24 horas de ingreso

- SIRS persistentes (> 48 horas)

- Hematocrito elevado (> 44%), el nitrógeno ureico en sangre (BUN) (> 20

mg/dL), o creatinina (> 1,8 mg/dL)

- Edad >60 años

- Enfermedad cardíaca o pulmonar subyacente, la obesidad

Las estrategias de tratamiento para un resultado exitoso en pancreatitis aguda

grave (36)

1. Reanimación

2. Evaluación de la gravedad de la enfermedad con la ayuda de sistemas de

puntuación

3. Identificación y clasificación inicial de la pancreatitis aguda grave para una

vigilancia más estrecha en UCI.

4. Realización Temprana de imágenes en pacientes en los que la enfermedad se

ha prolongado antes de la presentación, o riesgo de complicaciones pancreáticas /

peri pancreática

341
342

5. Identificación y tratamiento precoz de la etiología

6. Introducción temprana de la nutrición enteral

7. Anticipación de complicaciones con intervenciones adecuadas

1. Fluidoterapia

Las recomendaciones relacionadas a la reposición de volumen agresiva se basan

en la opinión de expertos, experimentos de laboratorio, y a ensayos clínicos

retrospectivos y prospectivos. (38)

Aunque el enfoque más eficaz para la reanimación con líquidos temprana aún no

se ha determinado, los estudios han sugerido que el lactato de Ringer puede ser la

solución preferida para hidratación inicial debido a su contenido de bicarbonato y

pH estable, esta solución isotónica, en comparación con solución salina normal,

puede prevenir el desarrollo de acidosis metabólica hipercloremica. La acidosis

metabólica puede complicar la atención en pacientes que reciben un gran volumen

de reanimación utilizando solución salina isotónica. Además, hay ventajas teóricas

en la estabilización del páncreas mediante la prevención de acidosis, lo que

aumenta la desgranulación y la liberación de enzimas. Los beneficios de los

principios de la reposición de volumen agresivos tienden a ser más evidente

dentro de las primeras 6 a 12 horas después de admisión y puede no ser

beneficioso después de las primeras 24 horas. En pocos pacientes con

pancreatitis aguda debida a hipercalcemia, el lactato de Ringer está

contraindicado por su contenido de calcio 3meq/L, por lo que en estos casos se

prefiere el uso de solución salina. (38)

342
343

Las últimas 4 recomendaciones emitidas en la guía para el manejo de líquidos en

PA del colegio americano de gastroenterología son: (7)

1. Hidratación Agresiva, definida como 250 - 500 ml por hora de solución

cristaloide isotónico se debe proporcionar a todos los pacientes, a menos que

cursen con comorbilidades de tipo cardiovascular, renal, u otros factores

comórbidos. Con más beneficios durante las primeras 12 a 24 h, y puede tener

pocos beneficios más allá de este período de tiempo (recomendación fuerte,

calidad de evidencia moderada).

2. En un paciente con depleción de volumen severa, se manifiestan como

hipotensión y taquicardia, puede ser necesaria la reposición rápida (bolo)

(recomendación condicional, calidad de evidencia moderada).

4. Los requerimientos de líquidos deben ser reevaluados a intervalos frecuentes

dentro de las 6 horas de admisión y para el próximo 24 a 48 h. Siendo el Objetivo

de la hidratación agresiva disminuir el BUN (fuerte recomendación, calidad de

evidencia moderada).

Manejo Antibiótico (7, 36)

Las complicaciones infecciosas representan el 80% de las muertes por

pancreatitis aguda grave, así como la mayoría de las complicaciones tardías. Sin

embargo, sigue habiendo poca evidencia para apoyar el uso de antibióticos

profilácticos en la prevención de la necrosis infectada, ya sea en la presentación o

una vez se confirma la necrosis. Carbapenemicos siguen siendo los antibióticos de

elección, pero mientras que imipenem profiláctica puede reducir las tasas de

343
344

infección del páncreas, no ha sido demostrado que altera mortalidad. (36) Por lo

tanto, los antibióticos deben reservarse para el tratamiento de confirmarse,

necrosis infectada.

En las diferentes series estudiadas desde la década de 1970, la mayoría de los

organismos detectados eran gramnegativos aerobios o anaerobios especies (E.

coli, Enterobacter aerogenes, Pseudomonas aeruginosa, especies de Proteus,

Klebsiella pneumoniae, Citrobacter freundii, y especies de Bacteroides), con Gram

positivos ocasionales (Streptococcus faecalis, Staphylococcus aureus,

Streptococcus viridans, Staphylococcus epidermidis) y hongos rara (Candida sp).

(39)

En los pacientes con necrosis infectada, los antibióticos conocidos que penetran

adecuadamente el tejido pancreático, son los carbapemicos, quinolonas, y

metronidazol, siendo útiles en el retraso o, a veces evitando totalmente la

intervención quirúrgica, con la consecuente disminución de la morbilidad y la

mortalidad (recomendación condicional, calidad de evidencia moderada). La

administración rutinaria de agentes Antifúngicos, junto con los antibióticos

profilácticos o terapéuticos no se recomienda. (7, 36,39)

Dellinger y colaboradores realizaron un estudio multicéntrico, doble ciego,

aleatorizado y controlado con placebo en 32 centros en Norteamérica y Europa.

Cien pacientes fueron asignados aleatoriamente a 2 grupos dentro de los 5 días

de la aparición de los síntomas: Meropenem (1 g IV cada 8 horas) o placebo.

Meropenem se continuó durante 7 a 21 días. Este estudio No demostró ninguna

diferencia significativa entre los grupos de tratamiento con relación a la infección

344
345

pancreática o peripancreática, la mortalidad o necesidad de intervención

quirúrgica. (39)

4.1.10. Nutrición

El deterioro nutricional es común en la pancreatitis aguda, y es secundario a la

ingesta reducida en combinación con el catabolismo sistémica resultante de SIRS.

La nutrición enteral se puede administrar a través de catéteres nasoyeyunales o

nasogástricas y debe iniciarse tan pronto como sea posible y seguro para

proporcionar apoyo nutricional y reducir el riesgo de complicaciones infecciosas, la

duración de la estancia hospitalaria y mortalidad. (39) Sin embargo, en ciertas

circunstancias, tales como obstrucción duodenal o íleo paralítico, puede ser

necesaria la nutrición parenteral. Actualmente, hay poca evidencia para apoyar el

uso de los probióticos, procinéticos, inmunonutrición o suplementación

antioxidante en pancreatitis. (40)

Existen muchos estudios que demuestran que la nutrición enteral es más

económica y más segura y es preferible en pacientes con pancreatitis aguda

grave. Lo que aún no está del todo claro es, cuando debe ser iniciada la nutrición y

por cuánto tiempo se debe continuar. Kalfarentzos aleatorizó 38 pacientes con

pancreatitis necrotizante severa a (Nutrición Parenteral Total) NPT Vs

alimentación nasoentérica. El grupo enteral tuvo menos complicaciones sépticas y

pocas complicaciones totales, aunque la estancia hospitalaria, estancia en la UCI,

y el día, hasta la reanudación de una dieta regular fueron similares en los 2

345
346

grupos. (41) Con base en el aumento de las complicaciones infecciosas con TPN y

la eficacia de la alimentación enteral, se debe evitar el uso rutinario de NPT.

4.1.11. Analgesia

El principal síntoma que presenta el paciente es un intenso dolor abdominal y es

primordial aliviarlo mediante la administración de una analgesia eficaz. En este

contexto, no hay fármacos que hayan mostrado su superioridad. Se pueden utilizar

varios medicamentos como metamizol, opiáceos (no está demostrado que la

morfina empeore el curso de la PA al producir hipertonía del esfínter de Oddi como

se afirmaba en el pasado; en un estudio piloto frente a metamizol se concluyó que

la utilización de morfina no producía un deterioro en la evolución de la PA aunque,

paradójicamente, el dolor se controlaba mejor con metamizol), anestésicos por vía

intravenosa (procaína), AINES, anestesia epidural, etc. A falta de

recomendaciones basadas en la evidencia se puede proponer la siguiente pauta:

a) primer escalón: 2 g de metamizol cada 6-8 h, rescate con meperidina (50-100

mg) o morfina (5-10mg) subcutáneas cada 4 h; b) segundo escalón: bomba de

analgesia de 6-8 g de metamizol, 30 mg de morfina a los que se puede asociar

metoclopramida como antiemético en 500 ml de suero fisiológico en perfusión

continua durante 24 h, con rescate con morfina o meperidina subcutáneas, y c)

tercer escalón: analgesia epidural. (7-36)

346
347

4.1.12. Rol de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE)

Todo paciente con PA en el que se demuestra la presencia de coledocolitiasis

precisa una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) para su

extracción. La polémica viene cuando se analiza el momento de llevar a cabo esta

técnica. Hay consenso en recomendar la CPRE urgente en pacientes con PA

asociada a colangitis aguda. Los primeros ensayos clínicos aleatorizados

mostraban un beneficio para la CPRE precoz (primeras 72 h) en la PA con

predicción de gravedad. En los últimos estudios realizados, de mayor calidad

metodológica, y en un metanálisis reciente no se ha encontrado ningún beneficio

en el uso de CPRE precoz en PA biliar. No obstante, se pueden individualizar los

casos: un paciente con PA biliar y coledocolitiasis que presenta de forma precoz

falla orgánica puede necesitar una CPRE siempre que exista una elevada

sospecha de obstrucción biliar y ante la posibilidad de que la mala evolución se

deba a una sepsis biliar. (42)

Todo paciente con PA biliar precisa algún tipo de profilaxis de nuevos episodios,

ya que el 25% de las recidivas ocurre en un período de 6 meses, a lo que se

añade otro 25% de complicaciones biliares no pancreáticas (cólico biliar,

colecistitis aguda, coledocolitiasis y colangitis). En pacientes con riesgo quirúrgico

asumible se debe realizar una colecistectomía idealmente con colangiografía

intraoperatoria para descartar coledocolitiasis asociada: en caso contrario es útil

una colangio-RM previa a la cirugía. (42)

Estudios más recientes han confirmado que la CPRE temprana dentro de las 24 h

del ingreso disminuye la morbilidad y la mortalidad en pacientes con AP

347
348

complicados por sepsis biliar. (42) Una dilatación de árbol biliar en ausencia de un

aumento de la bilirrubina y otros signos de sepsis no se debe confundir con

colangitis, pero puede indicar la presencia de un cálculo en el conducto biliar

común. En los pacientes con pancreatitis biliar que tienen una enfermedad leve, y

en pacientes que mejoran, la CPRE antes de la colecistectomía se ha demostrado

que tener un valor limitado y puede tener efectos deletéreos. Los estudios

imagenologicos no invasivos son las modalidades de diagnóstico preferidos en

estos pacientes (US y / o RM).

4.1.13. La quimioprevención de pancreatitis post-CPRE

El papel potencial de los diversos agentes quimiopreventivos en la prevención de

la pancreatitis aguda, la complicación más común después de la CPRE, se ha

evaluado en una serie de estudios con diseños metodológicos.

Un metanálisis de seis ensayos controlados aleatorios concluyó que los fármacos

anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) reducen la tasa de post-CPRE

pancreatitis. La somatostatina, un supresor de la secreción pancreática,

administrada durante 12 horas (a partir de 30 minutos antes de la CPRE) puede

reducir las tasas de pancreatitis post-CPRE, aunque estos resultados no fueron

corroborados por el meta-análisis. (43) Del mismo modo, un meta-análisis de los

inhibidores de la proteasa, gabexate y octreotida, no revelaron resultados

convincentes en cuanto a su eficacia y también sigue siendo limitada evidencia

348
349

para el uso de alopurinol, Corticosteroides, N-acetylcysteine e inhibidores Vía

MAPK. (43)

4.1.14. Rol de la cirugía. (44, 45)

1. En los pacientes con PA leve, con evidencia de cálculos biliares en la vesícula

biliar, la colecistectomía se debe realizar antes del alta para evitar una recurrencia

de PA (recomendación moderada, calidad de evidencia moderada). (44, 45)

2. En un paciente con PA necrotizante biliar, con el fin de prevenir la infección, la

colecistectomía se debería diferir hasta que la inflamación activa y las colecciones

se estabilicen (recomendación fuerte, evidencia moderada). (44, 45)

3. Pseudoquistes asintomáticos de páncreas y / o necrosis extrapancreático no

justifican la intervención, independientemente del tamaño, la ubicación y / o la

extensión (recomendación moderada, alta calidad de la evidencia). (44, 45)

4. En los pacientes estables con necrosis infectada, el drenaje quirúrgico,

radiológico, y / endoscópico debe retrasarse al menos 4 semanas para permitir

licuefacción de los contenidos y el desarrollo de una pared fibrosa alrededor de la

necrosis (recomendación fuerte, calidad de evidencia baja). (44, 45)

5. En los pacientes sintomáticos con necrosis infectada, se prefieren los métodos

mínimamente invasivos frente a la necrosectomía abierta (recomendación fuerte,

calidad de evidencia baja). (44, 45)

349
350

4.1.15. Complicaciones

Existen complicaciones locales e infecciosas que van a depender del tiempo de

evolución de la enfermedad. (46)

● Locales: pseudoquistes, necrosis estéril, necrosis infectada, Absceso.(46)

● Sangrado gastrointestinal: Ruptura pseudoaneurisma de la arteria, Rotura

de la vena esplénica, Ruptura de la vena porta, Trombosis de la vena

esplénica que lleva a gastroesofágico, sangrado por várices, Pseudoquistes

o absceso hemorragia, sangrado Postnecrosectomia.(46)

● No relacionadas con la afectación pancreática: Mallory-Weiss, gastropatía

alcohólica, Gastropatía mucosa relacionado con el estrés, complicaciones

esplénicas, Infarto, Ruptura, Hematoma, Trombosis de la vena esplénica,

Fistulización a u obstrucción del intestino delgado o colon, hidronefrosis.

.(46)

● Complicaciones Sistémicas: Insuficiencia respiratoria, Fallo renal, Choque,

hiperglucemia, hipocalcemia, CID, necrosis grasa (nódulos subcutáneos),

Retinopatía, Psicosis.(46)

350
351

4.1.16. Pancreatitis Autoinmune

Abreviaturas

PAI: pancreatitis autoinmune

EII: Enfermedad inflamatoria intestinal

LEG: Lesiones epiteliales granulociticas

PDCI: pancreatitis ductocéntrica idiopática

PELP: Pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria.

El termino pancreatitis autoinmune (PAI) fue propuesto en 1995 por Yoshida et al.

Tras describir una serie de pacientes con pancreatitis que presentaban estenosis

difusa del conducto de Wirsung, aumento del tamaño pancreático,

hipergammaglobulinemia y buena respuesta a corticoides. (47) En 2001,

describieron en estos pacientes la elevación de IgG4 en suero y este hallazgo se

convertiría posteriormente en un marcador serológico y tisular de gran valor para

el diagnóstico de la enfermedad.(48) En la última década ha habido contribuciones

relevantes en cuanto a su patogenia, diagnóstico y tratamiento, especialmente en

el Japón, donde la incidencia podría estar aumentando, tal vez debido a un mayor

reconocimiento de la enfermedad, sin embargo otros países han tenido aportes

importantes lo que sugiere que es una entidad con importancia a nivel mundial. Se

ha definido la existencia de dos clases de PAI, la de tipo 1 y la de tipo 2, como

entidades distintas. (49) La primera se ha reconocido como la manifestación

pancreática de la llamada «enfermedad sistémica asociada a IgG4, en tanto que la

segunda se considera una enfermedad específica del páncreas. Su correcta

351
352

catalogación es importante, ya que marcará la evolución, el pronóstico y el

tratamiento. (48)

4.1.16.1. Definición

En 2010, durante el congreso de la International Association of Pancreatology

(IAP) celebrado en Fukuoka, un grupo de expertos definió la PAI como una forma

particular de pancreatitis que a menudo se manifiesta como ictericia obstructiva

asociada o no a masa pancreática. Cursa con cambios histológicos característicos

consistentes en infiltrado linfoplasmocitario y fibrosis y presenta una respuesta

excelente al tratamiento con corticoides. (50)

4.1.16.2. Epidemiologia

La PAI es una enfermedad poco frecuente. Por lo que es difícil dar un dato preciso

de su prevalencia dada las dificultades diagnosticas de la misma. En un sondeo

nacional en Japón se estimó su prevalencia en 0,82 casos por cada 100,000

habitantes. Sin embargo, al analizar los informas anatomopatológicos de las

resecciones pancreáticas se encontró que del 3 al 5% de las pancreatectomías

llevadas a cabo por sospecha de cáncer de páncreas y el 11 al 21% de las

realizadas por patología pancreática benigna. (51) esto pone en contraste que a

pesar de su baja prevalencia, la PAI conlleva a cirugías innecesarias.

La PAI tipo 1 es la más frecuente, en Asia, casi la totalidad de los casos, a

diferencia de EE. UU y Europa donde representa el 80 al 90% de los casos. No

352
353

obstante, según los estudios anatomopatológicos, la PAI tipo 2 alcanza el 28 a

40% de los casos, pero ello denota las dificultades diagnósticas, requiriendo

confirmación por histología. (52)

4.1.16.3. Tipos de pancreatitis autoinmune

Uno de los avances destacados de os últimos años ha sido categorizar la

enfermedad en los tipos 1 y 2, donde cada uno presenta características

histopatológicas y clínicas propias como se resume en la tabla 7. (53)

TABLA 7. CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES ENTRE LA PAI TIPO 1 Y 2

Tipo 1 Tipo 2

Nomenclatura histológica PELP PDCI

PAI sin LEG PAI con LEG

Edad 6ta década de la vida 4ta a 5ta década de la vida

Sexo Hombres > Mujeres Hombres = Mujeres

Ictericia obstructiva Frecuente Frecuente

Dolor abdominal Infrecuente Frecuente

Aumento del páncreas Frecuente Frecuente

focal o segmentario

IgG4 sérica elevada Si No

353
354

Afección de otros Si No

órganos

Asociación con EII Infrecuente (2-6%) Frecuente (10-30%)

Respuesta a corticoides Buena Buena

Recaídas Frecuente Infrecuente

EII: Enfermedad inflamatoria intestinal; LEG: Lesiones epiteliales granulociticas; PDCI:

pancreatitis ductocéntrica idiopática; PELP: Pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria.

4.1.16.4. Manifestaciones clínicas

En el subtipo 1, la manifestación más frecuente es la ictericia obstructiva indolora,

la cual puede ser causada por una más inflamatoria en la cabeza pancreática o

por afectación de la vía biliar como parte del síndrome asociado a IgG4. Dada esta

presentación clínica es complejo su diagnóstico diferencial con el cáncer de

páncreas y el colangiocarcinoma. El dolor abdominal y la pancreatitis aguda o

recurrente son otras manifestaciones, especialmente del tipo 2 y de las formas con

afectación focal. (54)

Con el tiempo el PAI puede evolucionar a pancreatitis crónica con atrofia y

calcificaciones pancreáticas, desarrollar insuficiencia pancreática exocrina y

endocrina. Ocasionalmente, la PAI se identifica incidentalmente mediante una

prueba de imagen o por la existencia de hiperamilasemia mantenida tras una

pancreatitis aguda. (54)

354
355

4.1.16.5. Afección de otros órganos

La PAI tipo 1 es a menudo una manifestación de la enfermedad sistémica

asociada a IgG4, pudiendo comprometer varios órganos. La participación de otros

órganos se reconoce por la aparición de tumefacciones o masas en el órgano

afectado, con características histológicas típicas (infiltración linfoplasmocitaria

densa con abundantes células plasmáticas IgG4, fibrosis estoriforme, flebitis

obliterativa, hipereosinofilia) y el aumento sérico de IgG4 (≥135 mg/dl).55 La

infiltración tisular de IgG4 se considera positiva cuando existen ≥10 células

plasmáticas inmunorreactivas para IgG4 por campo de gran aumento (CGA) y

cuando la proporción de células IgG4/IgG total ≥ 40%. (55)

Las manifestaciones extrapancreáticas pueden preceder, coexistir o presentarse

de manera metacrónica a la PAI. Se ha descrito afectación por IgG4 en casi todos

los tejidos del organismo (tabla 8). La afectación más frecuente es la de la vía

biliar (colangiopatía por IgG4), la cual se manifiesta como ictericia obstructiva y, en

ocasiones, fiebre. (55)

TABLA 8. MANIFESTACIONES EXTRAPANCREÁTICAS POR IGG4

Órgano afectado Patología

Páncreas Pancreatitis autoinmune

Vía biliar Colangiopatía por IgG4

Glándulas submaxilares Tumor de Kuttner

Glándulas lacrimales y salivales Enfermedad de Mikulicz

355
356

Tiroides Tiroiditis de Riedel, tiroiditis de Hashimoto

Aorta Aortitis, periaortitis

Retroperitoneo Fibrosis retroperitoneal

Hígado Seudotumores hepáticos

Órbitas oculares Seudotumores

Riñón Nefritis intersticial

Mediastino Fibrosis mediastínica

Pulmón Neumonitis intersticial

Hipófisis Hipofisitis autoinmune

Piel Seudolinfoma cutáneo

Una última consideración es que no cualquier trastorno autoinmune (p. ej., artritis

reumatoide, psoriasis, síndrome de Sjögren, linfoma, colitis ulcerosa) puede

incluirse como parte del síndrome asociado a IgG4, ya que no comparten los

mismos mecanismos patogénicos ni cumplen los criterios clínicos ni histológicos

establecidos. (55)

Diagnostico

Se han propuesto unos criterios diagnósticos propuestos por la Clínica Mayo

“HISORt” son los más utilizados en los Estados Unidos, permiten establecer el

diagnóstico definitivo de pancreatitis de tipo 1 sin necesidad de incluir la histología,

si el paciente presenta uno o más de los siguientes. (56)

356
357

Criterios diagnósticos de PAI (HISORt)

H Histología

I Imágenes

S Serología (IgG4 ≥ 2 veces el LSN

O Otro órgano involucrado

Rt Respuesta a tratamiento con Esteroides

LSN: límite superior de la normalidad

Sin embargo, se han establecidos para el diagnóstico de la enfermedad asociada

a IgG4 los siguientes criterios: 1) diagnóstico «definitivo» cuando existen tres

criterios (masa o tumefacción, histología positiva y serología positiva); 2)

diagnóstico «posible» si existe masa o tumefacción con signos histológicos

compatibles, pero sin elevación sérica de IgG4, y 3) diagnóstico «probable»

cuando existe masa o tumefacción y elevación sérica de IgG4 pero el estudio

histológico es negativo o no está disponible.(55)

4.1.16.6. Hallazgos histológicos

Ya se han mencionado anteriormente los cambios histológicos en el páncreas de

acuerdo a sus dos subtipos.

357
358

A. Extenso infiltrado linfoplasmocitario y fibrosis periductal en un paciente con pancreatitis

autoinmune (PAI) de tipo 1. La inmunohistoquímica revela abundantes células plasmáticas IgG4+

(objetivo 40 ×). B. Lesión epitelial granulocítica que destruye el epitelio ductal en un paciente con

PAI de tipo 2 (objetivo 200 ×).

Hallazgos en las pruebas de imagen

La PAI ocasiona cambios parenquimatosos y ductales característicos que pueden

ser identificados mediante diversas pruebas de imagen. La tomografía

computarizada (TC) con contraste intravenoso es la prueba de elección inicial, ya

que, además de identificar las alteraciones que caracterizan la PAI, es también útil

para el diagnóstico diferencial con el cáncer de páncreas (p. ej., para detectar

metástasis hepáticas) y para identificar la afectación de otros órganos como parte

de la enfermedad sistémica asociada a IgG4. (56)

Los hallazgos parenquimatosos típicos de PAI observados en la TC son el

aumento difuso del páncreas con pérdida de la lobularidad (imagen de páncreas

«en salchicha») y la hipoatenuación del parénquima en la fase pancreática con

realce tardío durante la fase venosa. (57) La PAI puede también manifestarse

358
359

como una masa focal pancreática hipodensa, y es en estos casos cuando el

diagnóstico diferencial con el cáncer de páncreas es más complicado.

En la resonancia magnética (RM) es característico observar el páncreas

aumentado de tamaño, hipointenso en secuencias potenciadas en T1 en

comparación con el tejido pancreático no afecto o con el hígado, hiperintenso en

secuencias potenciadas en T2 y con realce tardío en fase venosa.(57)

El halo periférico peripancreático es un hallazgo muy característico de la PAI y que

no se identifica en el cáncer de páncreas. Esta imagen se encuentra en el 12-40%

de los pacientes y se manifiesta como una cápsula hipodensa en la TC e

hipointensa en secuencias T1 y T2 en la RM. (57)

La wirsungrafía mediante RM y la colangiografía retrógrada

(colangiopancreatografía retrógrada endoscópica [CPRE]) son útiles para

identificar cambios ductales característicos de la PAI y realizar el diagnóstico

diferencial con el cáncer de páncreas. Los hallazgos ductales característicos de la

PAI son los siguientes: 1) estenosis larga del conducto de Wirsung (afectación >

1/3 del conducto de Wirsung); 2) ausencia de dilatación proximal a la dilatación, y

3) estenosis irregular, arrosariada o múltiple (difusa o focal) del conducto de

Wirsung. (58)

La ultrasonografía endoscópica es otra prueba de gran valor en el diagnóstico

de la PAI, ya que además ofrece la posibilidad de conseguir muestra pancreática.

El hallazgo típico es el aumento difuso del páncreas con patrón hipoecoico

homogéneo o una masa focal hipoecoica en ausencia de signos característicos de

359
360

pancreatitis crónica. En cuanto a la obtención de muestra pancreática a través de

la ultrasonografía se puede hacer por Tru-Cut pancreática o mediante punción con

aguja fina. (59)

4.1.16.7. Datos serológicos

La elevación sérica de IgG4 es un dato característico de la PAI de tipo 1. No

obstante, su interpretación merece algunas reflexiones en cuanto a su sensibilidad

y su especificidad diagnóstica. La ausencia de elevación de IgG4 en suero no

excluye el diagnóstico de PAI. Algunos estudios describen que el 50-77% de

pacientes con esta pancreatitis cursan con niveles normales de IgG4. El subtipo 2

nunca cursa con aumento significativo de IgG4 y, entre los pacientes con PAI de

tipo 1, un 25% son seronegativos para IgG4. En referencia a su especificidad, esta

viene determinada en gran parte por el nivel de corte establecido, y es importante

considerar que la IgG4 puede hallarse elevada en otras patologías pancreáticas

(especialmente en cáncer de páncreas y pancreatitis crónica) y extrapancreáticas

(dermatitis atópica, asma, pénfigo, parasitosis). Para valores de IgG4 > 135 mg/dl,

la especificidad de la IgG4 es limitada (79-93%), por lo que con este nivel de corte

se identifican como positivos el 5% de los sujetos controles y el 10% de los

pacientes con cáncer de páncreas. (60)

360
361

4.1.16.8. Tratamiento

El objetivo del tratamiento es conseguir la desaparición de los síntomas y la

resolución de las manifestaciones pancreáticas y extrapancreáticas. Aunque

algunos pacientes mejoran espontáneamente, se ha comprobado que el

tratamiento reduce las complicaciones relacionadas con la enfermedad (32 frente

a 70%) y aumenta la tasa de remisión (98 frente a 74%) en comparación con los

pacientes no tratados. El tratamiento inicial de elección se basa en los corticoides

y está indicado en la fase activa de la enfermedad, pero no en una fase postaguda

en la que la pancreatitis ha evolucionado hacia la cronicidad, excepto cuando

existan manifestaciones extrapancreáticas asociadas. (56, 60,61)

Las indicaciones para iniciar el tratamiento son:

 Ictericia obstructiva por estenosis del colédoco debido al aumento de la


cabeza pancreática.

 Afectación extrapancreática (p. ej., colangiopatía por IgG4, fibrosis


retroperitoneal, nefritis tubulointersticial, neumonía intersticial).

 Dolor abdominal.

 Pancreatitis recurrente.

 Para confirmación diagnóstica.

 Las insuficiencias endocrina y exocrina.

la mayoría de las pautas recomiendan utilizar Prednisona en una dosis inicial de

30-40 mg/día (o 0,5 mg/kg/día) durante 2 semanas y, tras confirmar que ha

habido respuesta radiológica y clínica, continuar con descenso gradual de la dosis

361
362

durante los siguientes 3-4 meses. Sin embargo, dada la elevada recurrencia de la

PAI tras el cese del tratamiento (31% en la de tipo 1 y 9% en la de tipo 2), algunos

grupos recomiendan mantener el tratamiento a largo plazo (6-24 meses) con

corticoides en dosis bajas (2,5-5 mg/día), lo cual reduce la tasa de recaídas al

9%.(62) En caso de recurrencia, se puede realizar un segundo tratamiento con

corticoides en monoterapia o corticoides en combinación con un

inmunomodulador como azatioprina, metotrexato, ciclosporina, 6-mercaptopurina,

ciclofosfamida o micofenolato, el cual ha mostrado ser efectivo en el 97% de los

casos. Estos datos contrastan, sin embargo, con un reciente estudio de la Clínica

Mayo donde se describe que el 50% de los pacientes que reciben un segundo

tratamiento por recaída de la enfermedad no responderán o mostrarán

intolerancia a este segundo tratamiento. En estos pacientes, el tratamiento con

rituximab (un anticuerpo anti-CD20) resulta una alternativa muy efectiva para

conseguir la remisión de la enfermedad. (61)

Riesgo asociado de neoplasias en pacientes con pancreatitis autoinmune

Algunos trabajos describen una mayor incidencia de neoplasias en diversos

órganos, como estómago, pulmón y próstata, en los pacientes con PAI,

especialmente durante el primer año siguiente al diagnóstico. Otros estudios

también señalan la asociación de PAI con el desarrollo de neoplasia papilar

mucinosa intraductal de páncreas. (56-62)

362
363

4.1.17. Pancreatitis Cronica

La Pancreatitis Crónica describe un amplio espectro de trastornos fibro-

inflamatorio progresivo del páncreas exocrino que incluye calcificante, sensibles a

esteroides y obstructivas, en las tablas respectivas se describen la etiología para

grupo (Tabla 1, Tabla 2 y Tabla 3 respectivamente). Que resulta en daño

estructural permanente, lo que conduce a un deterioro de la función endocrina y

exocrina El uso de la pancreatitis crónica plazo sin cualificación se refiere

generalmente a la calcificación crónica del páncreas. La epidemiología no está

bien definida, pero la incidencia en todo el mundo parece estar en aumento. El

tabaquismo, beber alcohol, y la predisposición genética son los principales

factores de riesgo para la pancreatitis crónica calcificante. (63)

363
364

TABLA 1 PANCREATITIS

CRÓNICA CALCIFICANTE

Alcohol
TABLA 2 PANCREATITIS

Tabaquismo CRÓNICA SENSIBLE A

ESTEROIDES
Genética

Idiopática Autoinmune

- Juvenil
- Tipo 1
- Tropical

- Tipo 2
- Senil

364
365

TABLA 3 PANCREATITIS CRÓNICA

OBSTRUCTIVA

Estructural

- Trauma cerrado

- Stent endoscópico

- Aguda

- Estenosis de la anastomosis

Tumor

- Adenocarcinoma

- Neoplasia papilar mucinosa

intraductal

- Cistoadenoma seroso

- Tumor de células del islote

365
366

Las primeras etapas de la Pancreatitis Crónica Calcificante se caracterizan

por una pancreatitis aguda clínicamente aparente. A medida que la enfermedad

progresa, se produce un desarrollo de cálculos intraductales (en el conducto

pancreático principal o sus ramas laterales), distorsión de páncreas ductal,

estenosis y atrofia pancreática. Destrucción extensa del parénquima pancreático

conduce a esteatorrea (exceso de grasa en las heces) y la diabetes. En

comparación con pancreatitis crónica calcificante, las otras formas de pancreatitis

crónica (obstructiva, autoinmune) muy rara vez incluyen la calcificación.

4.1.17.1. Pancreatitis Crónica Obstructiva: es la que resulta del daño primario al

conducto o debido a la obstrucción ductal parcial o completa.(64) Puede ser

consecuencia de una estenosis del conducto pancreático causada por una lesión

del conducto pancreático (durante los procedimientos endoscópicos o quirúrgicos,

después de una pancreatitis aguda necrotizante, o después de una lesión no

penetrante del abdomen); estenosis de una anastomosis pancreático-entérica; y

los tumores que obstruyen el conducto pancreático (por ejemplo, adenocarcinoma

ductal y el tumor papilar mucinoso intraductal). La obstrucción ductal debido a

estenosis y piedras también puede complicar pancreatitis crónica calcificante.

366
367

4.1.17.2. La Pancreatitis Autoinmune tipo 1

Es la manifestación de un síndrome multiorganico fibro-inflamatorio conocido

como enfermedad relacionada a inmunoglobulina (IgG4), que se caracteriza por el

aumento de las concentraciones séricas de IgG4, afectación multiorgánica, signos

histológicos típicos, y una rápida respuesta a los corticosteroides. La presentación

clínica más frecuente de la pancreatitis autoinmune tipo 1 es la ictericia obstructiva

que imita el cáncer de páncreas; se presenta con menor frecuencia con la

pancreatitis aguda clínicamente. El dolor no es una característica prominente y, si

está presente, resuelve rápidamente con el tratamiento con esteroides.

Calcificación pancreática es poco común y por lo general se produce en la

enfermedad recurrente. (65)

4.1.17.3. Pancreatitis crónica idiopática tipo 2

Difiere sustancialmente del tipo 1, Histológicamente, se caracteriza por infiltración

de neutrófilos en el epitelio del conducto pancreático, que puede conducir a la

obliteración ductal. Tiende a presentar con pancreatitis, que a menudo es

recurrente. (66)

4.1.17.4. Epidemiología

Las características epidemiológicas de la pancreatitis crónica no están bien

definidas. Son pocos los estudios basados en la población y se han reportado

estudios basados en datos administrativos son a menudo limitadas por la falta de

367
368

verificación de diagnósticos. En comparación con estudios anteriores, los estudios

epidemiológicos más recientes informan de una mayor incidencia de pancreatitis

crónica. La incidencia en los países europeos varía de cuatro casos por cada 100

000 personas en el Reino Unido, 4 a 13 casos por cada 100 000 en Finlandia. Un

reciente estudio basado en la población de la Clínica Mayo identificaron 106 casos

de pancreatitis crónica en el condado de Olmsted, Minnesota, EE.UU, entre 1977-

2006; El análisis reveló una tasa ajustada por edad y sexo con una incidencia de

0,5 a 4 por cada 100 000 persona-año (95% CI: 3,27 – 4,83) y una tasa de

prevalencia de 41 a 76 por 100 000 habitantes (95% CI 30,21 – 53,32). Los

hombres tienen una mayor incidencia que tienen las mujeres, personas de raza

negra parecen tener un mayor riesgo de pancreatitis crónica, aunque las razones

de esta disparidad racial no están claras. (67, 68,69)

4.1.17.5. Factores de riesgo

El Alcohol ha sido tradicionalmente considerado el factor de riesgo más común

para la pancreatitis crónica. Estudios epidemiológicos realizados en EE.UU. han

señalado alcohol como el agente causal en casi el 50% de los casos de

pancreatitis crónica. Un estudio multicéntrico italiano evaluaron 893 pacientes con

pancreatitis crónica, mostrando que el alcohol fue el principal factor de riesgo en

43% de los casos, ya sea solo (34%) o en combinación con la obstrucción ductal

(9%). El análisis de una cohorte del Estudio de Pancreatitis de América del Norte -

2 (NAPS-2) mostró que el alcohol fue la causa de la pancreatitis crónica más

frecuente en hombres (59%) que en las mujeres (28%). Recientemente, las

368
369

variantes genéticas en los genes CLDN2 loci han sido identificados que influyen

en el riesgo para la pancreatitis relacionada con el alcohol. La patogenia de la

pancreatitis crónica alcohólica es poco conocida, pero se cree que el consumo

crónico de alcohol sensibiliza la célula acinar a lesiones al interferir con los

mecanismos en la célula acinar que protegen contra el estrés inducido por el

retículo endoplásmico. (69, 70,71)

El Tabaquismo es un factor de riesgo independiente para la pancreatitis crónica.

En un reciente metanálisis, la estimación del riesgo combinado para la pancreatitis

crónica fue de 2 a 5 (95% CI: 1,3 – 4,6) para los fumadores actuales en

comparación con los no fumadores, después del ajuste para el consumo de

alcohol. Los efectos perjudiciales de fumar parecen sinérgicos con el uso de

alcohol. Un estudio danés identificó fumar como el factor de riesgo más importante

para la progresión de la pancreatitis aguda a crónica. Los estudios in vitro

muestran que la nicotina induce estrés oxidativo en las células acinares

pancreáticas. El metabolito de nicotina 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona

(NNK) ha sido implicado en la patogénesis de la pancreatitis relacionada con el

tabaquismo. (72,73)

Factores genéticos: En las últimas dos décadas varios estudios han identificado

genes específicos que predisponen a la pancreatitis crónica, ya sea por la

activación prematura del tripsinógeno o el fracaso para inactivar la tripsina durante

la inflamación de páncreas. Los investigadores han identificado mutaciones de

ganancia de función en el gen de tripsina catiónica (PRSS1) que conducen a la

activación de tripsinógeno prematura como la causa de la pancreatitis hereditaria.

369
370

La herencia es autosómica dominante con alta penetrancia. El inhibidor de la

proteasa sérica, SPINK1, se expresa en células acinares pancreáticas durante una

respuesta inflamatoria y los códigos para un inhibidor de tripsina. Aunque una

mutación en SPINK1 no es un factor de riesgo independiente para la pancreatitis

crónica, que tiene propiedades modificadoras de la enfermedad y se ha implicado

en la progresión de la pancreatitis aguda recurrente a la pancreatitis crónica.

Mutaciones del SPINK1 han sido fuertemente asociadas con la pancreatitis

calcificada tropical. Las mutaciones en CFTR causan fibrosis quística, una

enfermedad comúnmente asociado con pancreatitis crónica, pero también se han

identificado en pacientes con pancreatitis crónica idiopática sin manifestaciones

pulmonares de la fibrosis quística, y coherencia con SPINK1 pueden aumentar el

riesgo de pancreatitis crónica. CITC, CASR, y más recientemente CLDN2 en el

cromosoma X, se asocian con pancreatitis crónica. La Pancreatitis hereditaria

secundaria a mutación del PRSS1 se asocia con un riesgo significativamente

mayor de adenocarcinoma de páncreas. (74,75)

4.1.17.6. La obstrucción ductal

Debido a estenosis inflamatorias, tumores benignos, o malignos conducen a

pancreatitis obstructiva crónica. De vez en cuando pancreatitis crónica puede ser

confinada en el páncreas dorsal en pacientes con divisum páncreas, lo que

sugiere un papel causal de la obstrucción ductal en el desarrollo de pancreatitis

crónica en estos pacientes. Sin embargo, una mayor frecuencia de páncreas

divisum se ha observado en pacientes con mutación del CFTR asociada a

370
371

pancreatitis y la contribución fisiopatológica de la obstrucción ductal y los factores

genéticos en el desarrollo de pancreatitis crónica en páncreas divisum es poco

conocido.(74-75)

Idiopática

En una gran proporción de los casos de pancreatitis crónica no se encuentra una

causa subyacente. Antes de etiquetar la pancreatitis crónica idiopática, se debe

hacer una investigación exhaustiva para identificar la presencia de causas

comunes. (74-75)

4.1.17.7. Patogénesis

Hay muchas lagunas en el conocimiento de la patogénesis de las diferentes

formas de pancreatitis crónica. Varias teorías se han propuesto, pero pocos han

sido validados y múltiples datos contradictorios se han sumado a la confusión. En

general, se cree que los tapones ricos en proteínas se forman en los conductos

interlobulares e intralobulillares secundario a un fallo en el aumento compensatorio

de la secreción de bicarbonato ductal, lo que resulta en un microambiente ductal

viscoso. La causa exacta de este desequilibrio proteína-bicarbonato no se conoce.

Esta obstrucción ductal conduce a inflamación, que posteriormente favorece la

fibrosis del parénquima pancreático. La obstrucción de los conductos también

puede conducir a la hipertensión ductal pancreática con hipoperfusión resultante y

la lesión isquémica de las células acinares. Las células estrelladas pancreáticas

pueden ser activadas por quimiocinas, tales como factor de crecimiento

371
372

transformante β (TGF) y factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)

como resultado de la inflamación de páncreas. Estas células estrelladas

pancreáticas activadas formar el colágeno y la matriz extracelular, lo que provoca

fibrosis del parénquima pancreático. Sin embargo, las vías moleculares exactas de

como la inflamación conduce a la fibrosis no se han delineado. Por otra parte, los

estudios de autopsias han demostrado que la fibrosis del parénquima pancreático

es común y se asocia con factores de riesgo similares a la pancreatitis crónica,

como el tabaquismo y el alcohol. (76,77)

4.1.17.8. Manifestaciones Clínicas

Los pacientes con pancreatitis crónica desarrollan la tríada clínica del dolor

abdominal, Insuficiencia pancreática exocrina y la diabetes. El dolor es el síntoma

más frecuente, generalmente postprandial y está presente hasta en el 85% de los

pacientes. La insuficiencia exocrina se manifiesta como esteatorrea y, en casos

graves, la pérdida de peso, desnutrición y deficiencia de vitaminas liposolubles.

Esta insuficiencia termina en la diabetes, un trastorno que se ha referido como la

diabetes mellitus tipo 3C para distinguirlo de tipo 1 y tipo 2. (76-81)

Diagnóstico

El diagnóstico de la pancreatitis crónica es a menudo evidente en casos

avanzados. En las primeras etapas del diagnóstico de la enfermedad es difícil y, a

menudo basado en una combinación de presentación clínica, imágenes y las

pruebas de la función pancreática. En ausencia de criterios diagnósticos

372
373

establecidos, la pancreatitis crónica temprana sigue siendo un diagnóstico difícil

de alcanzar. Aparte de la fibrosis y la consiguiente pérdida del parénquima,

inflamación lobular y ductal cambios claves en el diagnóstico histológico. En las

etapas finales de la pancreatitis crónica, la inflamación puede estar ausente. Sin

embargo, los estudios de autopsias muestran que la fibrosis pancreática es común

en personas asintomáticas y otro reciente estudio confirma estos hallazgos en

pacientes con diabetes mellitus, lo que sugiere que la fibrosis no es suficiente para

el diagnóstico de la pancreatitis crónica. El error de muestreo es una limitación

importante para las biopsias quirúrgicas y/o endoscópicas y podría dar lugar a

resultados falsos negativos. También hay un riesgo de causar pancreatitis

haciendo la ecografía endoscópica con aspiración con aguja fina. En general, la

histología rara vez se utiliza para establecer un diagnóstico de pancreatitis crónica

en la práctica clínica. (78, 79, 80,81)

La TAC y la colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) son

razonablemente sensible para la detección de la pancreatitis crónica avanzada,

pero la sensibilidad es baja. La administración intravenosa de secretina durante

MRCP aumenta la sensibilidad para detectar cambios ductales en la pancreatitis

crónica. Sin embargo, con el advenimiento de la ecografía endoscópica se ha

establecido como una ayuda diagnostica. Los criterios de Rosemont por

ultrasonido endoscópico para el diagnóstico combinan elementos ductales y

parenquimatosos (ver tabla). (82)

373
374

CRITERIOS DE ROSEMONT DE LA PANCREATITIS CRÓNICA

CRITERIOS MAYORES HALLAZGOS

A1. Focos hiperecogenicos con sombra acústica posterior Diagnósticos con pancreatitis crónica

A2. Litiasis en el conducto pancreático principal - A1 + A2

- A1 o A2 + B

- A1 o A2 + 3 Criterios menores

B. Lobularidad en panal de abeja Sugestivos de pancreatitis crónica

Criterios menores - A1 o A2 + < de 3 Criterios menores

- B + 3 Criterios menores
Focos hiperecogenicos sin sombra acústica posterior
- 5 Criterios menores

Quistes Indeterminados para pancreatitis crónica

Lobularidad sin imagen en panal de abeja - 3 o 4 Criterios menores

- B + < de 3 Criterios menores


Dilatación de ramas secundarias >1mm

Paredes del Wirsung hiperecogenicas Páncreas normal

Dilatación ductal >3,5mm - 2 o menos criterios menores

Irregularidad del Wirsung

Tractos fibrosos

Las pruebas de función pancreática se clasifican en directos e indirectos. Las

pruebas de función pancreática directos se han eliminado de la práctica clínica. En

algunos centros de la prueba de funcionamiento de la secretina se ha combinado

con la ecografía endoscópica en la que se recoge endoscópicamente líquido

pancreático después de la estimulación de secretina, lo que permite una

evaluación estructural del páncreas al mismo tiempo. Esta técnica todavía no es

ampliamente utilizada. (82)

374
375

Las pruebas de función pancreática indirectos incluyen la medición de la

concentración de elastasa fecal 1 y de los niveles de grasas en las heces. La

concentración de elastasa fecal 1 mayor que 100 mg/g de heces se utiliza como

un marcador de la disfunción pancreática exocrina. El resultado de la prueba

puede ser erróneamente bajos en pacientes con diarrea. Es de comprobación fácil

y no se ve afectado por la terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas

concomitante, se utiliza comúnmente en la práctica clínica. Sin embargo, la prueba

tiene una baja sensibilidad y especificidad en pacientes con enfermedad temprana

y puede tener altas tasas de falsos positivos con hasta un 10% de los participantes

de control que tiene un resultado positivo. (82)

La estimación de la grasa en heces de 72 h es engorrosa y no está disponible en

la mayoría de los centros. A pesar de sus limitaciones inherentes de la prueba es

bastante fiable cuando se hace correctamente. En la actualidad no hay una sola

prueba de forma aislada que es diagnóstico de pancreatitis crónica temprana.

Anomalías en la ecografía endoscópica y pruebas de la función del páncreas en la

ausencia de signos y síntomas de inflamación de páncreas clínicos no son

específicos y no deben ser usados para diagnosticar la pancreatitis crónica. (82)

Tratamiento

Médico

El tratamiento médico de la pancreatitis crónica puede clasificarse ampliamente en

manejo del dolor, insuficiencia exocrina y endocrina, y las complicaciones

(obstrucción biliar, sangrado o malignidad). Nutrición y modificación del estilo de

375
376

vida son componentes claves. Las intervenciones Endoscópicas y quirúrgicas

pueden tener un papel en algunos pacientes cuidadosamente seleccionados.85

El control del dolor es el reto más difícil en el manejo de los pacientes con

pancreatitis crónica. Se debe evitar el uso de opioides a largo plazo, ya que

conduce a la tolerancia y la dependencia. Medicamentos adyuvantes para el dolor

tales como los antidepresivos tricíclicos, la gabapentina, la pregabalina y los

inhibidores de la receptación de serotonina selectivos han sido utilizados ya sea

solos o en combinación con opioides con resultados variables. Otras terapias

médicas para el dolor, incluyendo la terapia de sustitución enzimática pancreática,

octreotida, montelukast, y alopurinol no son eficaces en el tratamiento del dolor en

la pancreatitis crónica. El alcohol y dejar de fumar pueden reducir el dolor en

pacientes con pancreatitis crónica. (83)

El tratamiento endoscópico

No todos los pacientes con dolor refractario con el tratamiento médico se

beneficiarán de procedimientos endoscópicos y una discusión detallada de riesgo-

beneficio y la selección cuidadosa de los pacientes deben preceder a cualquier

intervención. Los escenarios clínicos comunes que justifican la intervención

endoscópica en pacientes con pancreatitis crónica son cálculos intraductales en la

región de la cabeza del páncreas, la estenosis del conducto pancreático principal y

pseudoquiste sintomático. Los cálculos grandes por lo general necesitan litotricia

extracorpórea (LEC). Los estudios de LEC más CPRE para la extracción de los

fragmentos de cálculos en el conducto pancreático no han mostrado ningún

beneficio adicional en comparación con LEC sola. Las estenosis dominantes en el

376
377

conducto pancreático principal son manejadas con colocación de un stent en el

conducto pancreático. Aunque neurolisis endoscópica del plexo celíaco guiada por

ultrasonido alivia el dolor en aproximadamente el 50% de los pacientes, el efecto

dura un máximo de unas pocas semanas y este método no se recomienda para

pacientes con pancreatitis crónica dolorosa en ausencia de una enfermedad

maligna pancreática concomitante. En los pacientes con páncreas divisum y

pancreatitis recurrente, los riesgos de la esfinterotomía de la papila menor

(especialmente los riesgos de estenosis papilar y lesiones térmicas en el

conducto) deben sopesarse frente a la prevención de la recurrencia potencial. A

largo plazo la colocación de stents en el conducto pancreático induce cambios

morfológicos en el conducto pancreático principal y los cambios del parénquima se

asemejan a la pancreatitis crónica por lo que debe evitarse en pacientes con

páncreas divisum. (84,85)

Quirúrgico

La intervención quirúrgica es eficaz en pacientes cuidadosamente seleccionados.

Las indicaciones comunes para la intervención quirúrgica en la pancreatitis crónica

incluyen mal control del dolor; obstrucción duodenal, biliar y del conducto

pancreático; pseudoquistes sintomáticos; y la sospecha de cáncer. Cirugía para la

pancreatitis crónica se pueden clasificar en tres categorías: los procedimientos de

drenaje, la resección pancreática parcial y pancreatectomía total. (86)

En los procedimientos de drenaje un conducto pancreático dilatado se corta y se

anastomosa al intestino (con mayor frecuencia a yeyuno). Para la permeabilidad a

largo plazo de la anastomosis pancreatico-yeyunostomía el conducto pancreático

377
378

debe ser dilatado a 6 mm o más amplio. Los procedimientos de drenaje más

comunes son el procedimiento modificado de Puestow, también conocida como

pancreatico-yeyunostomía lateral y el procedimiento de Frey, que además de un

pancreatico-yeyunostomía incluye extracción de muestras de la cabeza del

páncreas. Ambos procedimientos son relativamente seguros (mortalidad <1%) y

eficaces. (87)

En los pacientes con inflamación persistente de la cabeza del páncreas sin

dilatación ductal, una cirugía de resección como pancreaticoduodenectomía

(Whipple) o una resección de la cabeza de preservación de duodeno (Beger) se

pueden hacer. Un meta-análisis mostró un mejor alivio del dolor postoperatorio y

una mejor calidad de vida con el procedimiento Beger en comparación con

pancreaticoduodenectomía convencional. Sin embargo, los estudios incluidos

tenían mucha heterogeneidad, por lo que se necesita posibles ensayos

controlados aleatorizados antes de poder establecer una ventaja definitiva.

Pancreatectomía distal se realiza con poca frecuencia y se reserva para los

pacientes con enfermedad limitada a la región de la cola del páncreas. (88,89)

Un estudio holandés de 146 pacientes que se sometieron a cirugía para la

pancreatitis crónica informó resolución completa o casi completa del dolor en 100

(68%) de los pacientes después de 63 meses de seguimiento, 18 (12%) de los

pacientes reportaron dolor persistente grave (puntuación de dolor análoga visual

>7) después de la cirugía y los factores predictivos incluidos fue el uso diario de

opioides preoperatoria (odds ratio 3,04; IC del 95% 1,09 – 8,49). (86,89)

378
379

Un metanálisis en el 2015 de 23 estudios comparó los resultados del

procedimiento de Frey y el procedimiento Berger. La mortalidad postoperatoria fue

0-4% para los pacientes que se sometieron al procedimiento de Frey y el alivio del

dolor se logró en el 89%, además, tuvo menor tiempo de cirugía, y la morbilidad

general, mejoro la calidad de vida y los resultados de la función pancreática fueron

más favorables. (88,89)

Los ensayos controlados aleatorios que comparan el tratamiento endoscópico y

quirúrgico para control del dolor de la pancreatitis crónica son escasos. Uno de

los ensayos controlados aleatorizados que compararon la cirugía y la endoterapia

en 39 pacientes sintomáticos con pancreatitis crónica y obstrucción ductal

pancreática informó una mejor supervivencia libre de dolor en la cohorte de cirugía

(80% vs 38%, p = 0,042) a 5 años de seguimiento. Una revisión Cochrane

encontró tres ensayos elegibles para la comparación de los resultados de las

intervenciones quirúrgicas y endoscópicas en el tratamiento de la pancreatitis

crónica dolorosa. Ellos concluyeron de manera similar que la cirugía fue superior a

la de endoterapia para aliviar el dolor en pacientes con un conducto pancreático

dilatado. Los autores también indicaron que la intervención quirúrgica temprana

podría ser preferible al tratamiento conservador en esta cohorte de pacientes, pero

las limitaciones metodológicas y el tamaño pequeño de la muestra, por lo que se

requieren más estudios. (87, 89, 90)

El manejo del dolor en la pancreatitis crónica es difícil y a menudo requiere la

participación activa de un experto en el manejo del dolor como parte de un equipo

multidisciplinario. Aunque el momento óptimo de la cirugía en la pancreatitis

379
380

crónica es ampliamente debatido, la evidencia favorece la intervención temprana

antes de que el inicio de la dependencia de insulina. (89)

380
381

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394

5. TRASTORNOS DEL INTESTINO DELGADO

5.1. HEMORRAGIA DEL INTESTINO DELGADO

ABREVIATURAS
HGI: hemorragia gastrointestinal.

HDO: hemorragia digestiva oscura

VCE: video capsula endoscópica

El sangrado del intestino delgado que es un acontecimiento relativamente poco

común, representa de 5-10% de todos los pacientes con hemorragia

gastrointestinal (HGI). Conocido anteriormente como hemorragia digestiva oscura

(HDO), lo cual ha sido redefinido según las últimas guías propuestas por la

sociedad americana de gastroenterología en diciembre de 2015. El motivo de este

cambio en la terminología se debe al hecho de que la causa del sangrado ahora

se puede detectar en la mayoría de los pacientes debido a los avances en las

imágenes del intestino delgado como son la videocápsula endoscópica (VCE), la

enteroscopia profunda, y las imágenes radiográficas (Enterografía por TAC o

RNM, Angiografía y gammagrafía).(1)

La definición tradicional de "HDO" antes de la introducción de VCE y enteroscopia

profunda incluyó a pacientes con HGI manifiesta u oculto que se sometieron a

exámenes endoscópicos superiores e inferiores normales, además de una serie

394
395

del intestino delgado que no reveló una fuente de la hemorragia. Los pacientes

con sangrado oscuro manifiesto se definieron como los pacientes que presentan

hematoquecia o melena, mientras que los pacientes con hemorragia oculta oscura

se clasificaron con base a la presencia de una prueba de sangre oculta en heces

positiva con o sin anemia ferropénica.(2)

Con la introducción de VCE en los Estados Unidos en el 2001 y la enteroscopia

profunda en el 2004, se encontró que la mayoría de los pacientes (75%) que

Previamente fueron clasificados como sangrado oscuro, se les identifico una

causa de sangrado en el intestino delgado. (3, 4,5)

5.1.1. Definición: (6)

1. Una fuente de la hemorragia del intestino delgado debe considerarse en

pacientes con hemorragia gastrointestinal oculta o manifiesta después de la

realización de un examen endoscópico superior e inferior normal. (6)

2. Los pacientes deben ser clasificados como hemorragia de intestino delgado si

una fuente de sangrado es identificada distal a la ampolla de Vater y/o proximal a

la válvula ileocecal. (6)

3. Hemorragia de intestino delgado manifiesta hace referencia a los pacientes que

presentan ya sea melena o hematoquecia con una fuente de sangrado identificada

en el intestino delgado. El término hemorragia de intestino delgado oculta, debe

ser reservado para pacientes con anemia por deficiencia de hierro y/o test de

395
396

sangre humana oculta en heces positivo, en quienes se encuentra que tienen una

hemorragia de intestino delgado. (6)

4. El término HGI Oscuro debe reservarse para los pacientes que no se encuentra

una fuente de sangrado después de la realización de estudios endoscópicos

superior e inferior estándar, con Videocápsula endoscópica y/o Enteroscopia, y

pruebas radiográficas. (6)

5.1.2. Prevalencia y Etiología:

La prevalencia de las lesiones del intestino delgado ha sido estimada entre 5-10%

en pacientes con sangrado gastrointestinal. Detalles relativos a la presentación

clínica son de importancia crítica en la determinación de la etiología. Una historia

de diátesis hemorrágica como ocurre con la enfermedad de von Willebrand y el

uso de fármacos como la aspirina, anti-inflamatorios no esteroides,

anticoagulantes u otros antiplaquetarios también pueden dar pistas para el

diagnóstico. El conocimiento de las comorbilidades tales como enfermedad

cardíaca valvular y procedimientos o cirugías previas como la biopsia hepática, el

trasplante de hígado, reparación de aneurisma de la aorta abdominal o resección

intestinal pueden ser de mucha ayuda. Las causas comunes de sangrado del

intestino delgado se enumeran en la Tabla 1 y se encuentran en el 75% de los

pacientes con sospecha de hemorragia del intestino delgado. (4,5)

396
397

Causas de Hemorragia de Intestino Delgado

CAUSAS COMUNES CAUSAS RARAS

MENORES DE 40 AÑOS MAYORES DE 40

AÑOS

Enfermedad Intestinal Angiectasia Purpura de Henoch-Schoenlein

Inflamatoria

Lesiones de Dieulafoy Lesiones de Dieulafoy Amiloidosis

Neoplasia Neoplasia Sindrome del Nevus Azul (vean)

Divertículo de Meckel Ulceras por AINES Pseudoxantoma Elastico

Síndromes de Poliposis Síndrome de Osler-Weber

Sarcoma de Kaposi + SIDA

Síndrome de Plummer-Vinson

Síndrome de Ehlers-Danlos

Síndromes de poliposis

heredado

hematobilia

Fistula Aorto-enterica

La edad ha sido conocida por ser un factor determinante para el tipo de patología

del intestino delgado detectado. Los pacientes menores de 40 años son más

propensos a tener enfermedad inflamatoria intestinal o divertículo de Meckel.

Neoplasias del intestino delgado (por ejemplo, tumor de células del estroma

397
398

gastrointestinal, linfoma, carcinoide, adenocarcinoma, u otras lesiones polipoides)

y lesiones de Dieu-Lafoy pueden ocurrir tanto en cohortes de pacientes más

jóvenes y mayores. La angioectasia u otras lesiones vasculares y úlceras

secundarias a los agentes anti-inflamatorios son más probables en pacientes

mayores de 40 años. (6,7)

5.1.3. Enfoque Diagnostico Y Manejo Inicial

De las principales limitaciones de la evaluación del intestino delgado en el pasado

estaban relacionados con su longitud (> 6 m) y la intubación limitada con

endoscopia convencional; estos inconvenientes se han superado en gran medida

por los recientes avances en la tecnología endoscópica, incluyendo VCE (9),

enteroscopia profunda (10,11) y las modalidades radiológicas (12). Estos nuevos

avances, así como la capacidad para realizar con éxito las intervenciones

terapéuticas endoscópicas, han dado lugar a una mejora significativa en el manejo

de los pacientes con hemorragia del intestino delgado, y una disminución en los

procedimientos quirúrgicos invasivos.

A continuación, se mencionarán las nuevas recomendaciones para el diagnóstico

de la hemorragia de intestino delgado propuestas por el Colegio Americano de

Gastroenterología: (6)

 En pacientes con presencia de hematemesis recurrente, melenas o estudio

endoscópico previo incompleto, se sugiere una segunda exploración

endoscópica superior.

398
399

 En pacientes con hematoquecia recurrente o si se sospecha una fuente

inferior, se sugiere una segunda exploración con colonoscopia.

 Si los estudios endoscópicos en la segunda exploración son normales, el

siguiente paso es una evaluación del intestino delgado.

 Si la sospecha es una hemorragia de intestino delgado puede ser

considerada la realización de una Enteroscopia como el estudio de segunda

exploración.

 La Videocápsula endoscópica (VCE) debe ser considerada como el estudio

de primera línea en el paciente con Hemorragia de intestino delgado

posterior a la realización de endoscopia superior e inferior, e incluso puede

ser considerada en la segunda exploración.

 La enteroscopia profunda debe considerarse si alta sospecha de lesión en

intestino delgado basado en la presentación clínica o si la Videocápsula

endoscópica es anormal.

399
400

Figura 1. Algoritmo diagnostico ante la sospecha de hemorragia de intestino

delgado.

Sospecha de Hemorragia de Intestino Delgado

Oscuro Manifiesto

Positivo
Tratar Causa Repetir endoscopia si está
indicado

Negativo

Evaluación Intestino delgado


Sospecha de No sospecha de
obstrucción obstrucción

Negativo
Enteroscopia Videocápsula
TAC/RNM endoscópica

Negativo
Positivo Positivo

Tratar la causa. cirugía ± Justifica evaluaciones Tratar la causa. Cirugía ±


enteroscopia adicionales enteroscopia
intraoperatoria intraoperatoria

NO SI

Observación y Considere repetir endoscopias/VCE/Cirugía


Suplementos ± Enteroscopia Intraoperatoria

Recomendaciones en el uso de técnicas radiográficas: (6)

400
401

 Estudios con Bario no se deben realizar en la evaluación de la hemorragia

de intestino delgado.

 Enterografía por TAC debe realizarse a pacientes con VCE negativa,

debido a la mayor sensibilidad para detectar masas murales de intestino

delgado y la capacidad para guiar la enteroscopia profunda subsiguiente.

 Se prefiere el TAC sobre la RNM ante la sospecha de hemorragia de

intestino delgado. La RNM se puede considerar en pacientes con

contraindicaciones para la TAC o para disminuir la radiación en pacientes

jóvenes.

 La Enterografía por TAC puede ser considerado antes de la VCE en el

contexto de la enfermedad intestinal inflamatoria ya establecida,

radioterapia previa, cirugía previa del intestino delgado y/o sospecha de

estenosis del intestino delgado.

 En pacientes con sospecha de hemorragia del intestino delgado, con VCE

negativa, la Enterografía por TAC se debe realizar si existe una alta

sospecha clínica de una fuente de intestino delgado a pesar de la

realización previa de un TAC de abdomen normal.

En los pacientes con sangrado masivo y sospecha de origen en el intestino

delgado, se sugiere: (6)

 Si presenta inestabilidad hemodinámica debe ser llevado inmediatamente a

Angiografía diagnostica y embolización.

 Si el paciente se encuentra estable hemodinamicamente, se debe realizar

Angiografía por TAC o Gammagrafía con glóbulos rojos marcados, la cual si

401
402

es positiva debe ser llevado a Angiografía y embolización; si los estudios

son negativos se debe considerar Enteroscopia Vs Cirugía y Enteroscopia

Intraoperatoria.

 En los casos de hemorragia masiva, que son llevados a realizar

Angiografía, si esta es negativa, se debe considerar Enteroscopia Vs

Cirugía y Enteroscopia Intraoperatoria.

En los pacientes con hemorragia de intestino delgado de curso subagudo, se debe

inicialmente estabilizar el paciente, considerar realizar VCE Vs Enterografía por

TAC y tratar de acuerdo a los hallazgos encontrados.

5.1.4. Conclusión

La incidencia de hemorragia de intestino delgado es un acontecimiento

relativamente raro. Un porcentaje importante de los pacientes con sospecha de

hemorragia del intestino delgado tendrá una causa de hemorragia detectada en

los estudios endoscópico superior e inferior de repetición. El resto de los pacientes

probablemente demostrará causas del sangrado en el intestino delgado en la

VCE, la enteroscopia profunda o estudios de radiográficos. Dada la eficacia de

estas nuevas modalidades de imagen, la clasificación previa de "sangrado oscuro

GI" debe reservarse para pacientes en los que una fuente de sangrado no se

puede demostrar luego de una extensa evaluación. Las angiodisplasias del

intestino delgado siguen siendo la causa más común de sangrado del intestino

delgado que, a pesar de la terapia endoscópica, muestran altas tasas de

402
403

recurrencia. El tratamiento médico con análogos de la somatostatina o agentes

antiangiogénicos puede ser una opción para los pacientes refractarios. El

tratamiento quirúrgico debe reservarse para pacientes que requieren la lisis de

adherencias para una enteroscopia profunda exitosa, y el reemplazo de la válvula

aórtica se debe considerar para los pacientes con síndrome de Heyde.

403
404

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405
406

CAPITULO 6. TRASTORNOS DEL COLON Y RECO

6.1. ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

ABREVIATURAS

Anti - TNFα: anticuerpo anti factor de necrosis tumoral

AINES: antiinflamatorios no esteroideos

EII Enfermedad Inflamatoria Intestinal

EC Enfermedad de Crohn

CU Colitis Ulcerativa

CM Colitis microscópica

5-ASA ácido aminosalicílico

CDAI Crohn’s disease activity index

La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) es una condición que tiene una

incidencia en la población entre 0.3 a 29.3 personas por cada 100000 habitantes,

siendo las regiones del norte (Norte América, Europa Occidental) Nueva Zelanda y

Australia con la incidencia de casos más frecuente, mientras que en Asia esta

incidencia es más baja. (1,2)

Dentro de la EII se han determinado tres enfermedades principalmente:

 Enfermedad de Crohn (EC).

 Colitis Ulcerativa (CU).

 Colitis microscópica (CM): Linfocítica y Colagenosa.

406
407

Dentro de este capítulo se comentaran las tres entidades, con las diferencias de

cada uno de ellos.

6.1.1. Colitis Ulcerativa

La CU es una enfermedad idiopática, inflamatoria, crónica que solo se encuentra

en el colón, con más presencia en recto y extendiéndose de forma proximal. En el

año de 1859, el Dr. Wilks fue el primero en describir los síntomas y la llamó “Colitis

Idiopática”, pero no fue hasta el año 1909 cuando Hawkins y Sir Arthur Hurst

describieron por separado lo que se conoce como hoy la CU. (3, 4,5)

6.1.1.1. Epidemiología.

Actualmente es una enfermedad que su incidencia y prevalencia varían según la

región geográfica y la etnia. Además dependiendo del sistema de salud donde el

acceso al diagnóstico y tratamiento sea posible, para realizar una estadística de

los casos. La incidencia y prevalencia mundial de la CU se encuentra en mayor

parte en Norte América y el Norte de Europa, donde hay aproximadamente

800000 y 1400000 casos respectivamente. Es más frecuente en etnia blanca y

con predominio en los judíos, y es muy rara en afrodescendiente. (2,6)

La edad de aparición es entre el segundo y tercer decenio de vida, con un

segundo pico entre los 60 a 70 años de edad, es muy raro verla en los extremos

de la vida (< 5 años; > 75 años), la relación de aparición de la enfermedad,

hombre / mujer es de 1:1. (2)

407
408

6.1.1.2. Etiología y Patofisiología.

La etiología de la enfermedad no es clara, pero se entiende que el probable origen

puede ser multifactorial dentro de tres categorías:

 Susceptibilidad genética y antecedentes familiares.

 Respuesta inmune del huésped.

 Factores ambientales.

6.1.1.3. Susceptibilidad genética y antecedentes familiares.

Uno de los factores de riesgo más grande son familias que sean de origen Judío, y

hay una probabilidad de riesgo de tres veces de tener la enfermedad cuando se

tiene un familiar de primer grado de consanguinidad con CU o EC, asociado a esto

si son gemelos homocigotos y uno de estos tiene la enfermedad, tiene un riesgo

del 16% de adquirirla también el otro gemelo. (7, 8, 9,10)

Dentro de la susceptibilidad genética se encuentra que para EII se han

determinado 163 loci, de los cuales 23 son exclusivos de la CU. En los

cromosomas (1 – 7, 11, 15 – 17, 19 y 20) se ha identificado un sitio específico del

loci de la CU. La mutación del gen NOD2/CARD15 en el cromosoma 16 se ha

identificado en las familias que poseen esta enfermedad. (11,12)

408
409

6.1.1.4. Factores Ambientales

Dentro de estudios en animales se ha concluido que los sujetos donde se dejaron

en medio estéril no desarrollaron EII y al exponerlos a microorganismos

desarrollaron la enfermedad. Dentro las bacterias que han mostrado otros algún

tipo de relación con CU se encuentran 4 familias (13):

 Firmicutes: se relaciona con el 64%, en ella se encuentran el género

Clostridium y el subgrupo Bacillus.

 Bacteroides: 23%

 Proteobacteriae: Corresponde al 8% e incluyen enterobacterias.

 Actinobacteriae: corresponde al 3%.

Diversos estudios han demostrado que la nicotina es un factor protector para

impedir el desarrollo de CU o por lo menos para controlarlo, sin embargo en

fumadores pesados al suspender el cigarrillo, pueden ocurrir crisis con más

frecuencia, mientras los que son fumadores activos pueden tener crisis pero con

hospitalizaciones menos frecuentes.(14)

Otro factor ambiental es la alimentación, dentro de los que se encuentran la leche

de vaca, los azúcares refinados, aditivos en comida, crema dental, sin embargo

los estudios no han demostrado la relación directa con CU. (14)

La apendicetomía parece ser otro factor protector para CU, pero aún se

desconoce el mecanismo, se especula que podría haber una disminución de la

respuesta inmune ya que el apéndice cumple una función inmunológica

importante. (15)

409
410

6.1.1.5. Inmunidad

En la inmunidad humoral, el papel que desempeña en la CU es el aumento de

células plasmáticas en colón, a su vez con aumento de producción y liberación de

Inmunoglobulina G, especialmente los subgrupos 1 y 3 favoreciendo el daño

tisular. Además, se menciona que la CU hace parte de las enfermedades

autoinmunes, ya que se encuentra niveles elevados de pANCAS en el 41% al 73%

de los pacientes con CU. (16,17)

Las consecuencias en la activación de la respuesta inmunológica en la CU son

debido a la liberación de gran cantidad de citoquinas y mediadores inflamatorios,

favoreciendo el daño tisular. Las células T CD4+ producen la mayor cantidad de

citoquinas proinflamatorias y están divididas en tres grupos como linfocitos

coadyudadores (T helper; Th) en Th1, Th 2 y Th17. (18,19)

 Th1: IL-2 e Interferón Gamma.

 Th2: IL-4, IL-5, IL-10 (como regulador de la respuesta inmune) e IL-13.

 Th17: IL-1, IL-6, IL-17 y Factor de necrosis tumoral alfa.

6.1.1.6. Patología

En el 45% de los pacientes la enfermedad solo se encuentra en el recto y colon

sigmoide, el 35% más allá del colon sigmoide sin ocupar todo el colón y 20%

desarrollan pancolitis. (20)

410
411

La distribución de la enfermedad comienza desde la unión anorectal

extendiéndose de forma proximal, con inflamación caracterizada por eritema

difuso y pérdida temprana de las marcas vasculares con friabilidad de la mucosa,

luego con aparición de úlceras en la mucosa inflamada de forma difusa, pero estas

pueden ser profundas y con secreción mucopurulenta dependiendo de la

severidad de la enfermedad. Dentro de los hallazgos histológicos se encuentra la

distorsión de las criptas intestinales, infiltración celular con inflamación difusa

aguda y crónica, depleción de las células del cáliz, aparición de abscesos en las

criptas y agregación linfoide. (21)

6.1.1.7. Cuadro Clínico

La sospecha clínica en CU es variable y no hay un signo patognomónico de la

enfermedad. Los pacientes cursan con algunos signos y síntomas comunes de la

enfermedad y además otras manifestaciones extraintestinales. En la tabla 1 se

describen los signos y síntomas tanto intestinales como extraintestinales para

sospechar CU. (23)

Tabla 12 Signos y síntomas

SIGNO O SÍNTOMA DESCRIPCIÓN

RECTORRAGIA  Rectal: Heces con sangre y moco.


 Proximal al recto: Diarrea sanguinolenta abundante.
 Severa o actividad: Sangrado macroscópico con pus o moco.
DIARREA  Usualmente se presenta, pero el 30% presenta constipación o
heces duras.
 Diarrea Nocturna.
 Incontinencia fecal, sensación de evacuación intestinal
incompleta (usualmente en actividad).

411
412

 Diarrea con sangre, moco y pus durante actividad o si la


enfermedad es severa.
DOLOR ABDOMINAL  Solo se presenta en la forma severa de la enfermedad, se
encuentra en fosa iliaca izquierda o en la parte inferior del
abdomen y es tipo cólico.
OTROS ATÍPICOS O  Pérdida de peso.
POCO FRECUENTES  Anorexia, astenia, adinamia.
 Fiebre.
 Ulceras aftosas en cavidad oral.
 Poliartralgias, Hipocratismo digital
 Eritema nodoso.

La aparición de los síntomas usualmente es insidiosa y se presenta según el sitio

donde la enfermedad tenga actividad, es decir, si solo afecta el recto u otros sitios

del colón. El promedio de aparición de los síntomas hasta el diagnóstico es

aproximadamente 9 meses. (22)

6.1.1.8. Hallazgo de Laboratorio

En el momento no hay un laboratorio específico de la enfermedad, la recopilación

de estos puede ser sugestivo de actividad o incluso severidad. La presencia de

anemia ferropénica es común debido a la perdida crónica de sangre. Otros

hallazgos incluyendo proteína C reactiva elevada, velocidad de

eritrosedimentación elevada, que son marcadores de inflamación. PCR tuvo un

discreto desempeño, con un punto de corte de 5 mg/L en el diagnóstico de CU

severa (curva ROC 69%, sensibilidad 100%, especificidad 39%, VPP 64%, VPN

100%), con mejor capacidad discriminatoria en la detección de CU activa (curva

ROC 87%, sensibilidad 96%, especificidad 80%, VPP 96% y VPN 80%). (24)

412
413

En los últimos años se ha medido calprotectina en materia fecal, dado que esta

sustancia es secretada por los neutrófilos intestinales y podría servir como

marcador inflamatoria para determinar posibles recaídas de la enfermedad,

valores por encima de 250 µg/gr es predictor de recaída, mientras valores por

debajo de 50 µg/gr la probabilidad de recaída es mínima.(25)

6.1.1.9. Diagnóstico

El diagnóstico de CU se debe realizar basados en hallazgos clínicos,

endoscópicos y patológicos, ya que no existe un solo examen que pueda hacer

diagnóstico de CU. En la tabla 2 se describen los hallazgos de patología y

endoscópicos para realizar diagnóstico de la enfermedad. (21,26)

Tabla 13 Diagnóstico Endoscópico y patológico de Colitis Ulcerativa

HALLAZGOS

ENDOSCÓPICOS  Inflamación simétrica que se extiende desde el recto y continúa de


manera proximal.
 Compromete en la mayoría de los casos el recto y puede extenderse
por todo el colon.
 Pérdida del patrón vascular con eritema y edema de la mucosa
afectada.
 La mucosa puede sangrar fácilmente en los casos de severidad de la
CU.
 Los pseudopólipos pueden estar presentes.
 La estenosis es poco frecuente.
PATOLÓGICOS  Distorsión de las criptas intestinales.
 Infiltración celular con inflamación difusa aguda y crónica.
 Depleción de las células del cáliz.
 Abscesos de las criptas.

413
414

6.1.1.10. Determinación de la Severidad

Dentro de la literatura se encuentran varias escalas para determinar la severidad

de CU, en la tabla 3, 4 y 5 se describen las más utilizadas en estudios.

TABLA 3. ESCALA DE TRULOVE Y WITTS PARA DETERMINAR SEVERIDAD DE LA


COLITIS ULCERATIVA (27)

LEVE  < 4 deposiciones en el día sin sangre o con pequeñas cantidades


de sangre.
 No fiebre.
 No taquicardia.
 Anemia leve.
 VSG < 30 mm/hr
MODERADA Intermedia entre leve y severa.

SEVERA  6 deposiciones al día con sangre.


 Fiebre > 37.5°C.
 Frecuencia cardiaca > 90 latidos/minuto
 Anemia con una pérdida del 75% del rango normal.
 VSG > 30 mm/hr

TABLA 4. CLASIFICACIÓN MAYO PARA SEVERIDAD DE COLITIS ULCERATIVA (27)

PUNTAJE CRITERIOS

FRECUENCIA EN LAS DEPOSICIONES

0 Normal

1 1 – 2 deposiciones más de lo normal al día

2 3 – 4 deposiciones más de lo normal al día

3 > 5 deposiciones más de lo normal al día

HEMORRAGIA RECTAL

0 Ninguno

1 Vetas de sangre con la deposición en la mitad de las ocasiones.

2 Sangre obvia en la deposición en la mayoría de las ocasiones.

414
415

3 Sangre sin deposición.

APARIENCIA DE LA MUCOSA (ENDOSCÓPICA)

0 Normal

1 Leve (eritema, descenso del patrón vascular, friabilidad leve).

2 Moderada (eritema marcado, ausencia del patrón vascular, friabilidad,


erosiones).

3 Severa (Ulcera con sangrado espontaneo).

EVALUACIÓN GLOBAL DEL MÉDICO

0 Normal

1 Enfermedad leve

2 Enfermedad Moderada

3 Enfermedad Severa

Interpretación: La clasificación va desde el puntaje 0 al 12; Remisión ≤ 2; Enfermedad


severa ≥ 10; Respuesta clínica al tener una caída de tres puntos o más del puntaje inicial
del paciente.

TABLA 5. CLASIFICACIÓN DE MONTREAL PARA SEVERIDAD Y EXTENSIÓN DE LA


COLITIS ULCERATIVA (29)

SEVERIDAD EXTENSIÓN (ENDOSCÓPICA)

S0 en remisión No hay síntomas E1 Proctitis ulcerosa solo afecta el


recto y no excede la unión
rectosigmoidea.

S1 leve Trulove Leve E2 Colitis Izquierda. No excede el


ángulo esplénico.

S2 moderada Trulove Moderada E3 Extensa. Va más allá del ángulo


esplénico.
S3 severa Trulove Severa

Tratamiento

415
416

Ya que es difícil determinar el diagnóstico de CU debido que no existe un solo

método diagnóstico y debe ser la recopilación de diversas variables clínicas,

endoscópicas e histológicas. Luego debe realizarse la clasificación de severidad

según las escalas descritas en las tablas 3, 4, 5. Es importante descartar infección

entérica debido a que esta puede ser el desencadenante de una crisis de CU. Se

debe revisar la historia clínica del paciente, si es primera vez que se presenta la

enfermedad o es una recaída.

Debe informarse al paciente que la CU no es curable, el objetivo principal es

controlar la actividad inmunológica y evitar las complicaciones que se puedan

desencadenar y así mismo, mejorar la calidad de vida de los pacientes.

En esta sección dividiremos el tratamiento según la gravedad de la crisis con el

tratamiento de ataque y luego describir el tratamiento de mantenimiento.

6.1.1.11. Crisis Grave o Severa

La CU con crisis grave o severa, el tratamiento debe realizar intrahospitalario, ya

que puede requerir incluso cirugía de urgencia. Luego de considerar las medidas

generales iniciales (tipo de nutrición, líquidos endovenosos, necesidad de

antibióticos, tromboprofilaxis), debe iniciarse medicamentos inmunosupresores

para tratar de hacer la remisión de la enfermedad.

El primer tratamiento consistente en corticoides sistémico preferiblemente

prednisolona a dosis de 1 mg/kg/día o metilprednisolona endovenosa a igual

dosis, en el cuál se esperan de 3 a 7 días para determinar si hay remisión de la

416
417

CU. En una revisión sistemática donde se recopilaron 5 ensayos clínicos donde se

encontró que dosis promedio de 68 mg/día ± 13 mg/día, hubo una remisión del

70% aproximadamente, pero alrededor del 30% de los pacientes terminaron en

colectomía. (30) Luego de 3 a 7 días de obtener la remisión de la CU según las

escalas anteriormente descritas, se continuara con terapia de mantenimiento

explicada más adelante.

Al no obtener remisión con el uso de corticoides, debe iniciarse otro tipo de

medicamentos entre ellos tenemos dos principalmente, con Ciclosporina e

Infliximab.

La ciclosporina actúa sobre la función y proliferación de los linfocitos T-helper,

por inhibición de la IL-2, IL-3, IL-4 e interferón Gamma. Se usa en CU severa solo

durante el tratamiento de inducción cuando el paciente presenta

corticorresistencia. La dosis se administra por vía endovenosa por infusión

continua de 2 – 4 mg/kg día, y medir los niveles sanguíneos para mantener una

respuesta entre 150 – 400 ng/mL. Si el paciente resuelve o mejora de la crisis, a

los 7 días se realizará el cambio a la vía oral y se dará por cada 1 mg de

medicamento endovenoso 2 mg de medicamento oral y este se llevara entre 3 a 6

días hasta que el siguiente inmunosupresor surta efecto. La ciclosporina en

combinación con aziatioprina reduce las recaídas en 63% a un año, 41% a 4 años

y 12% a 7 años, sin embargo aproximadamente 54% de estos pacientes finalizan

en tratamiento quirúrgico. (31, 32,33)

Al pasar 7 días y el paciente no mejora con la terapia con ciclosporina, la siguiente

opción es el uso de anticuerpos monoclonal quimérico recombinante, en este caso

417
418

el Infliximab. El mecanismo por el cual el Infliximab actúa es a través del bloqueo

de la unión de los receptores de membrana del factor de necrosis tumoral alfa. Los

estudios ACT 1 y ACT 2 estudian el accionar del infliximab en la CU. El estudio

ACT 1 comparó infliximab a dosis de 5 mg/kg, 10 mg/kg vs placebo en las

semanas 0, 2, 6 y luego cada 8 semanas, encontrando que la respuesta a las 8

semanas fue de 69.4%, 61.5% y 37.2%; luego se comparó el porcentaje de

remisión que fue del 38.2%, 32% y 14.9%. En el estudio ACT 2 se compraron las

mismas dosis pero se agregaron paciente quienes fueron refractarios al uso de 5 –

ácido aminosalicilico (5 – ASA). Las tasas de remisión a la semana 8 fueron del

69.2 % en el grupo que recibió infliximab 10 mg/kg, 64.5% en el grupo que recibió

infliximab 5 mg/kg y 29.3% en el grupo que recibió placebo.34 Por último, la tasa

de colectomia en los pacientes que se les aplicó infliximab de los estudios ACT 1 y

ACT 2 fue del 10% versus 17% del grupo placebo. (35) Otra ventaja del infliximab

es su continuación en terapia de mantenimiento cada 8 semanas.

Otro Anti – TNFα en uso como terapia de inducción es el Adalimumab, el cual se

tienen dos estudios principalmente, ULTRA 1 y ULTRA 2 en donde demostraron

mejor tasas de remisión a las 6 y 8 semanas de tratamiento, además que luego

del fracaso al tratamiento con otros Anti – TNFα comparado con el placebo

presentaban mejoría. Las dosis que se usan son Día 0 se coloca 80 mg, el día 2

80 mg, el día 14 80 mg y el día 28 40 mg. (44,45)

Aféresis por absorción de granulocitos y monocitos (GMAA): una RSL

comparó la seguridad y eficacia del tratamiento del GMAA versus

corticoesteroides en pacientes con colitis ulcerativa. La revisión encontró que la

418
419

terapia GMAA mejoró la remisión clínica (OR 2,23, IC 95% con rango de 1,38 a

3,6), incluso en pacientes con CU moderada a severa (OR 2,82, IC 95% con rango

de 1,39 a 5,73), con una menor frecuencia de eventos adversos (OR 0,21, IC 95%

con rango de 0,13 a 0,35).(37)

Si el paciente no mejora con medicamentos se procederá a realizar colectomia

como último recurso. En la tabla 6 se describen las diferentes indicaciones del

manejo quirúrgico. Cabe resaltar que esto si es un tratamiento curativo de la CU

pero con múltiples efectos adversos a corto y largo plazo.

Tabla 6. Indicaciones para Manejo quirúrgico

Displasia del colón o carcinoma

Perforación del colón

Retardo del crecimiento del colón

Intolerancia o efectos adversos no controlables de los medicamentos

Refractariedad al tratamiento médico

Complicaciones sistémica que no son controlables

Megacolon tóxico

Hemorragia del colon incontrolable.

419
420

6.1.1.12. Crisis Leve y Moderado.

Al determinar que no se trata de una crisis severa, los pacientes con crisis leve y

moderada se tratan de igual forma. Se deben dividir según la extensión de la

enfermedad, si solo se encuentra en el recto (Proctitis) o tiene extensión proximal

más allá del recto (Colitis izquierda o Pancolitis).

En la proctitis la primera opción son los 5-ASA (ácido aminosalicílico) tópicos en

los que se encuentra la sulfalazina y la mesalazina. Las presentaciones de estos

se encuentran en enemas, supositorios y espuma. Actualmente se conoce que la

forma de presentación en enema alcanza el ángulo esplénico del colón en un 95%

de los pacientes, mientras la presentación de supositorios alcanza 15 a 20

centímetros del borde anal. El mecanismo de acción al parecer no es bien

detallado pero se conoce que actúa como antiinflamatorio en la mucosa. Las dosis

van entre 1 gr a 4 gr por aproximadamente 1 a 4 semanas y pueden continuar con

dosis de mantenimiento. (36,37)

Cuando han fallado los 5-ASA tópicos, lo ideal es pasar a 5-ASA orales más 5-

ASA tópicos y corticoides tópicos. La asociación de 5-ASA tópicos y orales ha

demostrado ser mejor que la terapia sola en cualquier caso de CU leve o

moderada. (38,39) El uso de corticoides tópicos solos no ha mostrado ser mejor

que los 5-ASA solos o en combinación, por tal motivo se recomienda el uso de

corticoides tópicos en combinación con 5-ASA en cualquier presentación. (40)

En caso que después de 1 a 4 semanas no ha presentado mejoría, se iniciará

manejo igual que en brote grave.

420
421

En la CU izquierda y pancolitis, se inicia combinación de 5-ASA tanto orales como

tópicos igual que en la proctitis, si al cabo de 1 a 4 semanas no hay mejoría, debe

realizarse manejo igual que la crisis grave.

6.1.1.13. Mantenimiento después de una crisis grave.

Según las escalas mencionadas anteriormente en las tablas 3, 4 y 5, se debe

clasificar al paciente si tiene o no remisión de la CU. La remisión clínica tiene una

sensibilidad del 86% y 76% para predecir remisión endoscópica. La CU como ya

se mencionó, es una enfermedad que no es curable y requiere continuar con

medicamentos de mantenimiento para evitar las crisis y las complicaciones.

Al tener al paciente fuera de la crisis tras un episodio grave, se debe evaluar con

que medicamento mejoró con las siguientes opciones:

 Corticoides sistémicos: continuar con igual dosis y agregar 5-ASA o

tiopurinas. No hay ninguna evidencia de una opción mejor que la otra, pero

hay que evaluar la rapidez de respuesta y los efectos adversos que puedan

presentarse.

 Ciclosporina: Debe continuarse temporalmente la ciclosporina por un

periodo no mayor de 6 meses ya que el efecto adverso principal es la

nefrotoxicidad. Debe además iniciarse tratamiento en conjunto con

tiopurinas y retirarse la ciclosporina una vez se establezca una terapia

óptima con tiopurinas.

421
422

 Infliximab: El estudio ACCENT I demostró que la terapia con infliximab en

CU fue beneficiosa en el mantenimiento de la enfermedad posterior a las

crisis graves, mejorando la cicatrización de la mucosa afectada, menos

remisión, mejor calidad de vida y menor tasa de anticuerpos antiinfliximab

que los que recibieron la terapia episódica. (41) Los pacientes con remisión

no debería suspenderse la terapia con infliximab ya que tienen riesgo de

recaídas. El estudio STORI evaluó el riesgo la recidiva luego de la

suspensión del infliximab, encontrando que a 18 meses las tasas de

recidivas eran del 50%.42 Los pacientes que continúan con el infliximab

pierden la respuesta a largo tiempo por lo cual debe estar en evaluación

constante posterior al año de tratamiento. (43)

 Adalimumab: Si la terapia de inducción fue mejor con Adalimumab, se

continuara con dosis de mantenimiento de 40 mg cada 15 días y se

realizaran la titulación de anticuerpo Anti - TNFα, Anti - TNFα.45

6.1.1.14. Mantenimiento de una crisis leve y moderada

En cuanto al tratamiento de mantenimiento de una crisis leve y moderada hay que

diferenciar con cual medicamento el paciente mejoró. Si fue con 5-ASA debe

continuarse estos ya sea de manera tópica si fue proctitis o si se extendió más allá

del recto con medicamento oral y tópico.

Al realizarse tratamiento con corticoides se debe evaluar la corticodependencia, si

esta no se desarrolló se continuara tratamiento con 5-ASA en combinación (oral y

422
423

tópico), pero si el paciente presenta corticodependencia de difícil control se

recomienda el uso de tiopurinas de forma indefinida.

Si el paciente mejoró la remisión con Anti – TNFα debe continuarse el tratamiento

como se describió el mantenimiento luego de la crisis grave con infliximab y

adalimumab.

6.1.2. Enfermedad de Crohn

La enfermedad de Crohn (EC) hace parte de los trastornos inflamatorios del

intestino, la cual a diferencia de la CU, puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo,

con una predilección de presentación en el íleon distal y colon ascendente. La

principal diferencia endoscópica con la CU, es que la EC no es continua, además

que es común encontrar estenosis y fístulas en esta enfermedad. (46)

6.1.2.1. Epidemiología

Es difícil determinar la incidencia y prevalencia de esta enfermedad ya que no hay

un método diagnóstico característico o “Gold standard” para confirmar la

enfermedad, en vez de esto, se requiere recopilar criterios clínicos, endoscópicos

e histológicos. (46)

La incidencia de la enfermedad se estima entre 12.7 y 20 personas por cada

100000 habitantes en Norte América y Europa (47), encontrando que como factor

de riesgo está la exposición continua al sol y niveles altos de Vitamina D. (48) Se

423
424

estima que la aparición de la enfermedad está entre los 15 años a 30 años de

edad y es más frecuente en mujeres que hombres con una relación de 1,1-1,8 a 1.

Puede presentarse un segundo pico de la enfermedad entre los 60 a 70 años de

vida. (49)

6.1.2.2. Etiología y Patofisiología

Similar a la CU, la EC es también una enfermedad con una respuesta

inmunológica inadecuada que podría tener fondo por una infección bacteriana y

viral, y disminución de la microbiota intestinal. (50, 51,52) En la tabla 7 se

describen los diferentes microorganismos que podrían tener relación con la

Patofisiología de la EC.

Tabla 14

Microorganismos relacionados con la EC

Chlamidya spp Mycobacterium paratuberculosis

Listeria monocitogenes Pseudomonas spp

6.1.2.3. Susceptibilidad Genética y antecedentes familiares.

La EC tiene una probabilidad de aparecer de 2 a 4 veces más en familias de

etnias judías, y provenir de regiones de Europa Oriental. Estudios en gemelos

424
425

monocigoticos y dicigoticos, reportan que tienen una probabilidad de desarrollar la

enfermedad en un 67% si uno de estos tiene EC. (53)

Por otro lado se encuentra daño en la síntesis de IL-10, ya que esta su principal

función es regular los procesos inflamatorios, al carecer o estar disfuncional esta

citoquina, se dispara la cascada inflamatoria, favoreciendo lesiones sobre la

mucosa intestinal. (54)

Aproximadamente se encuentran alrededor de 163 genes relacionados con la EII,

de ellos 30 son específicos para EC, se encuentran en los cromosomas 1, 2, 4 - 8,

13, 15 – 17, 19 y 21. (55)

6.1.2.4. Factores Ambientales

Similar a la CU, hay varios estudios en donde hay relación a la exposición de

medicamentos o alimentos y así mismo a la ausencia de ciertos alimentos. (48, 56,

57, 58,59) En la tabla 8 se describen los diferentes factores predisponentes para

EC.

Tabla 15

Factores Ambientales

No lactancia materna Uso de Anticonceptivos orales

Dieta rica en azúcares refinados Uso Antiinflamatorios no Esteroideos

Dieta pobre en verduras y frutas Uso de antibióticos en la niñez

425
426

Tabaquismo

6.1.2.5. Patología

La inflamación intestinal focal es el hallazgo más importante de la EC, asociado a

inflamación de las criptas intestinales, con aparición de úlceras aftosas. (60)

Dentro de las manifestaciones histológicas tempranas de la enfermedad se

encuentran los siguientes:

 Úlceras Aftosas: úlceras diminutas que pueden ser hasta 3 milímetros de

grande, con un halo eritematoso. Usualmente crecen en mucosa sin

alteración y se relacionan con actividad aguda de la enfermedad.(61,62)

 Granulomas: Son una combinación de histiocitos epiteliales, linfocitos y

eosinofilos, se encuentran esparcidos y son escasos. Usualmente su centro

no presenta necrosis.

6.1.2.6. Manifestaciones Clínicas

Dentro de las manifestaciones clínicas se debe correlacionar con el sitio del cual

está afectado, ya que, a diferencia de la CU, la EC puede aparecer en cualquier

sitio del tracto gastrointestinal. De un tercio a la mitad de los pacientes con EC

compromete el íleon distal y colón ascendente. Además es común que se

presente estenosis de las zonas afectadas, abscesos y fístulas entero – cutáneas.

El síntoma más frecuente es diarrea, que puede ser esteatorrea por disfunción del

íleon, causando malabsorción intestinal o puede ser la manifestación por

426
427

crecimiento bacteriano. El dolor abdominal puede ser por inflamación de las

estructuras afectadas o por formación de abscesos.

Anemia también puede aparecer en aproximadamente un tercio de los paciente

que padecen EC, esta puede ser de dos tipos, la primera por deficiencia de hierro

debido a la pérdida crónica de sangre, o puede ser macrocítica dado por la

afección del íleon y la no absorción de vitamina B12. (63)

6.1.2.7. Diagnóstico

La EC no tiene un método diagnóstico único, se requieren la asociación de historia

clínica completa, hallazgos endoscópicos, hallazgos histológicos e imágenes

diagnósticas. En la tabla 9 se describen los diferentes hallazgos histológicos,

endoscópicos e imagenológicos.

Tabla 16

HALLAZGOS

ENDOSCÓPICOS  Inflamación asimétrica que es predominante en íleon y

colón ascendente.

 Úlceras aftosas, edema de la mucosa, apariencia

empedrado de la mucosa.

PATOLÓGICOS  Granulomas presentes en el 15% al 60%.

 Inflamación focal aumentada.

 Abscesos de las criptas.

427
428

 Afecta la mucosa, submucosa y se extiende transmural.

RADIOLÓGICOS  Enterografía por tomografía axial computarizada:

(63,64) crecimiento segmentario del intestino; incremento de la

grasa perientérica; signo del peine. Especificidad del

89%, sensibilidad del 82%.

 Enterografía por resonancia magnética nuclear:

adelgazamiento de las paredes de la submucosa

intestinal; congestión de la vasa recta; linfadenopatía.

Dentro de la evaluación de la severidad y actividad de la enfermedad se

encuentran dos escalas, Montreal y CDAI (Crohn’s disease activity index). En la

tabla 10 y 11 se describen estas escalas.

Tabla 17

ÍNDICE DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD DE CROHN

Variables Clínicas y de laboratorio Puntaje


Número de heces liquidas o blandas cada día por siete X 2
días
Dolor abdominal (0 a 3 de severidad) por cada día por X 5
siete días
Estado general de modo subjetivo de 0 (Bien) a 4 (Mal) por X 7
7 días
Presencia de complicaciones X 20
Tomando Lomotil u opioides para diarrea X 30
Presencia de masa abdominal 0 (ninguna) 2 (probable) 3 X 10
(definitiva)

428
429

Desviación del hematocrito 4.7% en hombres y 4.2% X 6


mujeres
Desviación porcentual del peso estándar X1
Interpretación
 Remisión de la EC es con un puntaje CDAI < 150
 Enfermedad Moderada 220 – 450
 Enfermedad Severa > 450
 Respuesta clínica caída de más de 70 puntos

Tabla 18
CLASIFICACIÓN DE MONTREAL PARA ENFERMEDAD DE CROHN

EDAD DIAGNÓSTICO A1: Menos de 16 años


A2: Entre 17 y 40 años

A3: Mayor de 40 años

LOCALIZACIÓN L1: Ileal

L2: Colónico

L3: Ileocolónico

L4: Digestivo superior aislado

COMPORTAMIENTO B1: No estenosante, ni penetrante

B2: Estenosante

B3: Penetrante

B4: Enfermedad Perianal

6.1.2.8. Tratamiento

El objetivo en el tratamiento de la EC es evitar las crisis, ya que, ni el manejo

médico, ni quirúrgico son curativos de la enfermedad. Dentro de las estrategias de

tratamiento se dividen en dos grupos: luminal y perianal.

429
430

Tratamiento luminal en actividad leve

En enfermedad ileal o ileocecal la mejor opción es la Budesonida a dosis de 9

mg/día, mostrando superioridad frente al placebo y la mesalazina, con tasa de

remisión entre el 50% al 60%, sin embargo, no demostró ser mejor que la

prednisona, pero la budesonida tiene menos efectos adversos. (66,67)

El uso de 5-ASA sigue siendo un tema controvertido, no se ha demostrado

superioridad frente a los corticoides en tratamiento leve y tampoco en inducción o

mantenimiento de la enfermedad.

Tratamiento luminal en actividad moderada y grave

Los corticoesteroides son los medicamentos de elección en debut y actividad de la

EC, ya que numerosos estudios reportan mejoría del 80% al primer mes de uso.

Se usan corticoides sistémicos ya sea por vía parenteral u oral, dentro de los que

está prednisona a dosis de 0.75 mg/kg/día, hidrocortisona 100 mg endovenosa

cada 8 horas, metilprednisolona endovenosa 16 a 20 mg cada 8 horas. Sin

embargo es muy difícil retirar este tipo de medicación ya que la mayoría de los

pacientes presentan corticodependencia, además su uso crónico desencadenan

mayor riesgo de efectos secundarios. (68) La corticodependencia se define como

la incapacidad de disminuir por debajo de 10 mg/día de prednisona o su

equivalente, o budesonida menos de 3 mg/día en un periodo no mayor de tres

meses luego de la crisis. La corticorresistencia se define como actividad clínica de

la EC a pesar del uso de prednisolona a dosis superiores 0.75 mg/kg/día o su

equivalente en un periodo de 4 semanas. (69)

430
431

Cuando hay presencia de corticodependencia o corticorresistencia, el tratamiento

debe agregarse un inmunomodulador. Dos opciones disponibles se encuentran,

las tiopurinas (Azatioprina O 6 – mercaptopurina) y el metotrexate. La tiopurinas se

ha encontrado su mejor efecto en mantenimiento, esto debido a su demora en

hacer efecto, se requieren aproximadamente 4 semanas para iniciar su efecto y

hasta 17 semanas para lograr la remisión, por lo cual su uso en actividad aguda o

debut sigue siendo cuestionado. (70,71)

El metotrexato en dosis de 25 mg/semanales por vía parenteral ha demostrado

remisión en pacientes corticodependientes, expresando ser superior al placebo

por lo cual su uso en inducción es aceptado. (72)

En los últimos años ha tomado evidencia el uso de terapia biológica como son los

Anti – TNFα (Infliximab, adalimumab y certolizumab pegol) y Natalizumab (inhibe

la adhesión de leucocitos) en donde han demostrado ser útiles73, pero debido a

los costos principalmente, se ha dejado como terapia d