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Guía práctica

ONCOLOGÍA

Alexander E. Drilon Michael A. Postow

Inhibidores

Inhibidores

de E G F R

de CKD

Inhibidores de la glicólisis aeròbica

Desregulación de la energia celular

Mimètica

yproapoptótica BH3 )

f

\

Célula D

* resistente I

I

Sustentan

señalización

proliferativa

Evaden

supresores

de crecimiento

Activador inmune

anti-CTLA4 mAb

Evita la

destrucción

inmune

Permite la

inmortalidad ■*-

replicativ

Inhibidores de

la telomerasa

Inestabilidad del genoma y mutación ------------- " V 1 Inhibidores de PARP

r

Inducen

angiogénesis

f

Inhibidores de

señalización FC V E

y

Inflamación

promotora

del tumor

Activan

invasión y

metástasis

k

Inhibidores

de HGF/c-Met

Fármacos

antiinflamatorios

selectivos

,

Guía práctica

ONCOLOGÍA

Editores:

A le xan d e r

E. D rilo n ,

MD

Médico adjunto asistente Servicio de Oncología Torácica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering Nueva York, Nueva York

Mic h a e lA. Po sto w

Médico adjunto asistente Servicio de Oncología de Melanoma y Sarcoma Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering Nueva York, Nueva York

, MD

Tutor:

-

*

L ee M. K rug , MD

Médico adjunto asistente Servicio de Oncología Torácica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering Nueva York, Nueva York

2017

AMOLCA

Directora Coordinadora: Lic. Nilda M. Cortés Flórez Editor en Jefe: Gabriel Santa Cruz M.

Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicación puede reproducirse o transmitirse por ningún medio electrónico, mecánico, incluyendo fotocopiado o grabado mediante cualquier sistema de almacenamiento de información sin el permiso escrito de los editores. El editor no es responsable (de

hechos de responsabilidad, negligencia u otra) por lesión alguna resultante de cualquier material contenido aquí. Esta publicación contiene información relacionada a principios generales de cuidados médicos que no deben ser tomados como instrucciones específicas para pacientes individuales. La información

y empaque de productos manufacturados insertos deben ser revisados para el conocimiento actual, incluyendo contraindicaciones, dosis y precauciones.

Edición original en idioma inglés:

Copyright © 2015 by Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business Two Commerce Square - 2001 Market Street - Philadelphia, PA 19103 - USA

Pocket Notebook -

POCKET ONCOLOGY

Alexander E. Drilon - Michael A. Postow - Advisor: Lee M. Krug ISBN: 978-1-4511-8762-5

Edición en idioma castellano:

Copyright ©2017 AMOLCA, Actualidades Médicas, C.A. Garani, S.A.S. - NIT: 900336792-2 Guía práctica - ONCOLOGÍA Alexander E Drilon - Michael Postow - Tutor: Lee M. Krug ISBN: 978-958-8950-72-3 NIT: 900006819-7

Edición Año 2017 Traducción: Dra. Alfonsina Lizardo Osuna Corrección científica-médica: Dr. Joel J. Guerere M. Corrección de estilo y gramática: Lic. Félix E. Suárez Artes finales: Lic. Gerardo Hernández B. Impreso en China

AMOLCA

Venezuela: 1ra. Avenida Sur de Altamira, Edificio Rokaje, Planta 3, Urb. Altamira - Aptdo Postal 68772 - 1062-A- Caracas - Venezuela. Teléfs.: (58 212) 266.6176 - 266.8601 - Fax: (58 212) 264.4608 e-mail: administracion@amolca.us www.amolca.com Argentina: Editorial Atlante Argentina S.R.L., Junín 827, Buenos Aires. Teléf: (5411) 4961.6504 e-mail: atlante@ar.inter.net Colombia: Librería Alianzas, SAS, Sr. Elkin Restrepo, Calle 47A, N° 81-58, Barrio Floresta. Teléf: (00574) 512.361.4 Medellín - Colombia • e-mail: gerencia@amolca.com.co Guatemala: Corporación Educativa Sr. René Arias, Av. Elena 7-17, Zona 1, Guatemala, C.A. Teléfs: (00502) 223.27850 - 223.03455 • Celular: 551.24537 • e-mail: corpoeducativa@hotmail.com / renearia@hotmail.com México: Arquitectura 49, Local 202, Colonia Copilco Universidad, Delegación Coyoacán, CP 04360 México

- D.F. Teléfs.: 56580882, 56580019,53395021 • Celular: 5526 55 1084 «e-mail: amolca@prodigy.net.mx

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Dedicamos este libro a nuestros pacientes, cuyo inquebrantable coraje ante la adversidad nos inspira a ser mejores médicos y seres humanos.

También nos gustaría dedicar este libro a la memoria del Sr. Jonathan W. Pine, Jr., Editor Ejecutivo Sénior de Lippincott Williams & Wilkins, quien reconoció el valor de este proyecto y apoyó la visión de nuestra obra hasta su finalización.

COLABORADORES

Ornar Abdel-Wahab, MD Miembro asistente Oncología Humana y Patogenia, Programa y Servicio de Leucemia Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Ghassan Abou-Alfa, MD Médico adjunto asociado Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York Profesor asociado Universidad Médica Weill Cornell Nueva York, Nueva York

Salma Afifi, PharmD Especialista en Farmacia Clínica Departamento de Farmacia Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Rebecca T. Armendariz, MD Fellow en Dolor y Medicina Paliativa Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Dean Bajorin, MD, FACP Profesor Departamento de Medicina Universidad Médica Weill Cornell Médico adjunto Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Connie Lee Batlevi, MD, PhD Hematología Médica/Fellow en Oncología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Shrujal S. Baxi, MD, MPH Médico adjunto asistente Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Viswanath Reddy Belum, MD Investigador asociado Servicio de Dermatología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Ellin Berman, MD Profesor Servicio de Leucemia Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Kristen Beyer, PharmD Especialista en Farmacia Clínica Departamento de Farmacia Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Victoria Blinder, MD, MSc Médico adjunto asistente Grupo de Investigación y Resultados de Salud Departamento de Epidemiología y Bioestadística Servicio Médico de Cáncer de Mama Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering Nueva York, Nueva York

George J. Bosl, MD Jefe de Cátedra Departamento de Medicina Jefe de Cátedra en Oncología Clínica del Patrick M. Byrne Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering Nueva York, Nueva York

Patrick W. Burke, MD Hematología/Fellow en Oncología Médica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Paul B. Chapman, MD Médico adjunto Servicio de Melanoma y Sarcoma Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Stephen S. Chung, MD Instructor Servicio de Leucemia Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

ChauT. Dang, MD Médico adjunto asistente Profesor asociado de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Thu Oanh

Especialista en Farmacia Clínica Departamento de Farmacia Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Dang, PharmD, BCO P

Kevin C. De Braganca, MD Instructor Departamento de Pediatría y Neurología Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Neil B. Desai, MD Residente de Radiación Oncológica Departamento de Radiación Oncológica Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

KavitaV. Dharmarajan, MD, MSc Residente Departamento de Radiación Oncológica Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Dan Douer, MD Médico adjunto Servicio de Leucemia Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Alexander Drilon, MD Médico adjunto asistente Servicio de Oncología Torácica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Lara A. Dunn, MD Jefe de Residentes Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Juliana Eng, MD Hematología Médica/Fe//ow en Oncología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Jarett L. Feldman, MD Hematología Médica/Fe//ow en Oncología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Cesar J. Figueroa, MD Fellow en Enfermedades Infecciosas Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Michael R. Folkert, MD, PhD Residente de Radiación Oncológica Departamento de Radiación Oncológica Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Peter A. Forsberg, MD Médico Jefe de Residentes Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Monica Girotra, MD Departamento de Medicina Endocrinólogo, Centro Pituitaria Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Jacob L. Glass, MD, PhD Fellow en Oncología Médica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Rachel N. Grisham, MD Médico adjunto asistente Servicio de Oncología Médica Ginecológica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Jeffrey S. Groeger, MD Jefe Servicio de Atención de Urgencia Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering Nueva York, Nueva York

Ayca Gucalp, MD Médico adjunto asistente Servicio de Medicina del Cáncer de Mama Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering Nueva York, Nueva York

Gaorav P. Gupta, MD, PhD Residente Departamento de Radiación Oncológica Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Alian C. Halpern, MD Miembro Hospital Memorial Jefe Servicio de Dermatología Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

James J. Harding, MD Oncología Médica/Fellow en Hematología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Hani Hassoun, MD Profesor Asociado de Medicina Servicio de Mieloma Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Martee L. Hensley, MD Médico adjunto Servicio de Oncología Médica Ginecológica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Universidad Médica de Cornell Nueva York, Nueva York

Alan L. Ho, MD, PhD Médico adjunto asistente Servicio de Cabeza y Cuello Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Gabriela Soriano Hobbs, MD Hematología Médica/Fe/íow en Oncología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Steven M. Horwitz, MD Médico adjunto asistente Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

David M. Hyman, MD Profesor asistente Servicio de Oncología Médica Ginecológica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

David H. Ilson, MD, PhD Profesor Servicio de Oncología Gastrointestinal Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Andrew M. Intlekofer, MD, PhD Fellow en Oncología Médica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Neil M. lyengar, MD Hematología Médica/Fellow en Oncología Servicio de Medicina de Cáncer de Mama Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

YelenaY. Janjigian, MD Médico adjunto asistente Servicio de Oncología Gastrointestinal Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Thomas J. Kaley, MD Médico adjunto asistente Departamento de Neurología Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Profesor asistente de Neurología Departamento de Neurología Universidad Médica de Cornell Nueva York, Nueva York

Lewis J. Kampel, MD Médico adjunto Servicio de Oncología Genitourinaria Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Virginia M. Klimek, MD Médico adjunto asistente Servicio de Leucemia Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Mark G.Kris, MD Jefe Servicio de Oncología Torácica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Lee M. Krug, MD Médico adjunto asociado Servicio de Oncología Torácica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Anita Kumar, MD Hematología Médica / Fellow en Oncología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Mario E. Lacouture, MD Médico adjunto asistente Servicio de Dermatología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Heather J. Landau, MD Médico adjunto asistente Servicio de Trasplante de Médula Ósea para Adultos Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Ryan M. Lanning, MD, PhD Residente de Radiación Oncológica Departamento de Radiación Oncológica Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Chung-Han Lee, MD, PhD Fellow en Oncología Médica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Jean K. Lee, MD, PhD Hematología Médica / Fellow en Oncología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Alexander M. Lesokhin, MD Médico adjunto asistente Servicio Mieloma y Núcleo Clínico de Inmunoterapia Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Ross L. Levine, MD Miembro asociado Oncología Humana y Programa de Patogénesis y Servicio de Leucemia Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Anya Litvak, MD Hematología Médica / Fellow en Oncología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Matthew A. Lunning, DO Hematología Médica / Fellow en Oncología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Peter Masiak, MD Jefe Servicio de Laboratorio Hematológico Departamento de Laboratorio Médico Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Matthew J. Matasar, MD Miembro asistente Servicio de Linfoma y Trasplante de Médula Ósea para Adultos Médico adjunto Programa de Seguimiento de Adultos a Largo Plazo Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering Nueva York, Nueva York

Neha Mehta, MD Médico Jefe de Residentes Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Jane L. Meisel, MD Hematología Médica I Fellow en Oncología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Angela G. Michael, PharmD, BCO P Hematología / Especialista en Farmacia Clínica Oncológica Departamento de Farmacia Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Parisa Momtaz, MD Hematología Médica I Fellow en Oncología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Aki Morikawa, MD, PhD Fellow en Oncología Médica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Natalie Moryl, MD Médico adjunto asociado Servicio del Dolor y de Cuidados Paliativos * Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Craig Moskowitz, MD Director clínico División de Oncología Hematológica Médico adjunto

Servicio de Linfoma y Trasplante de Médula Ósea para Adultos Miembro Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Profesor de Medicina

Universidad Médica Weill Cornell

Nueva York, Nueva York

Robert J. Motzer, MD Médico adjunto Servicio de Oncología Genitourinaria Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Tanya Nikolova, MD Servicio del Dolor y Cuidados Paliativos Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Ariela Noy, MD Miembro asociado Servicio de Linfoma Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Profesor asociado Universidad Médica Weill Cornell Nueva York, Nueva York

Roisin O ’Cearbhaill, MB, BCh, BAO Médico adjunto asistente Servicio de Oncología Médica Ginecológica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Instructor

Universidad Médica Weill Cornell

Nueva York, Nueva York

Kenneth Offit, MD, MPH Jefe Servicio de Genética Clínica Vicepresidente Asuntos académicos Departamento de Medicina Vicepresidente Programa de Control del Cáncer, Prevención e Investigación de Población Miembro Programa de Biología y Genética del Cáncer (Conjunto) Instituto Sloan-Kettering Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering

Profesor de Medicina y Salud Pública

Universidad Médica Weill Cornell

Nueva York, Nueva York

Amanda L. Olson, MD Hematología Médica / Fellow en Oncología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Eileen M. O ’Reilly, MD Médico adjunto asociado Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Profesor asociado Universidad Médica Weill Cornell Nueva York, Nueva York

David B. Page, MD Hematología Médica / Fellow en Oncología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

M. Lia Palomba, MD Miembro asistente Servicio de Linfoma Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Lalitha Parameswaran, MBBS, MPH Fellow en Enfermedades Infecciosas Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Miguel-Angel Perales, MD Vicejefe Servicio de Trasplante de Médula Ósea para Adulto Director Miembro de Trasplante de Células Óseas en Adultos Miembro asociado Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

David G. Pfister, MD Médico miembro y adjunto Jefe Servicio Oncológico de Cabeza y Cuello Departamento de Medicina Colíder Equipo del Manejo de Enfermedades de Cáncer de Cabeza y Cuello Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Profesor de Medicina

Universidad Médica Weill Cornell

Nueva York, Nueva York

M. Catherine Pietanza, MD Médico adjunto asistente Servicio de Oncología Torácica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Simón N. Powell, MD, PhD Presidente Departamento de Radiación Oncológica Miembro Programa de Biología Molecular Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering Nueva York

Raajit Rampal, MD, PhD Médico adjunto asistente Servicio de Leucemia Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Diane Reidy-Lagunes, MD Médico adjunto asistente Oncología Gastrointestinal Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Instructor Universidad Médica Weill Cornell Nueva York, Nueva York

Marsha Reyngold, MD, PhD Residente de Radiación Oncológica Departamento de Radiación Oncológica Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Gregory J. Riely, MD, PhD Médico adjunto asistente

División

Servicio de Oncología Torácica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Profesor asistente Universidad Médica Weill Cornell Nueva York, Nueva York

Oncológica de Tumores Sólidos

Mark Robson, MD Director clínico Servicio de Genética Clínica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Mabel Rodríguez, PharmD Especialista en Farmacia Clínica Departamento de Farmacia Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Paul B. Romesser, MD Residente de Radiación Oncológica Departamento de Radiación Oncológica Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Barry S. Rosenstein, PhD Profesor Departamento de Radiación Oncológica Escuela Icahn de Medicina de Mount Sinai Nueva York, Nueva York

Mabel Ryder, MD Endocrinología Clínica Mayo Rochester, Minnesota

Reggie T. Saldivar, MD Fellow en Dolor y Cuidados Paliativos Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Leonard Saltz, MD Jefe Servicio de Oncología Gastrointestinal Director Sección de Oncología Colorrectal Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Craig Sauter, MD Médico adjunto asistente Servicio de Adulto de Trasplante de Médula Ósea Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Neil H. Segal, MD, PhD Médico adjunto asistente Servicio de Oncología Gastrointestinal Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Andrew D. Seidman, MD Médico adjunto Servicio de Cáncer de Mama Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Brian M. Seyboth, PharmD Brian M. Seyboth, PharmD Especialista en Farmacia Clíníca Departamento de Farmacia Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Monika K. Shah, MD Médico adjunto asistente Servicio de Enfermedades Infecciosas Presidente asociado Graduado en Educación Médica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Payal D.Shah.MD Fellow en Oncología Médica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering N ueva York, Nueva York

Eric J. Sherman, MD Profesor asistente Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering

Universidad Médica Weill Cornell

Nueva York, Nueva York

Alexander N. Shoushtari, MD Fellow en Oncología Médica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Eric L. Smith, MD, PhD Fellow en Oncología Médica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Melody Smith, MD Hematología Médica / Fellow en Oncología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Gerald A. Soff,MD Jefe Servicio de Hematología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Daniel E. Spratt, MD Residente de Radiación Oncológica Departamento de Radiación Oncológica Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering Nueva York, Nueva York

David R. Spriggs, MD Jefe División Oncológica de Tumor Sólido Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering Nueva York, Nueva York

Stacy M. Stabler, MD, PhD Médico adjunto asistente Servicio del Dolor y Cuidado Paliativo Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Zsofia K. Stadler, MD Médico adjunto asistente Servicios de Oncología Gastrointestinal y Genética Clínica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Martin S.Tallman, MD Jefe Servicio de Leucemia Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Profesor de Medicina Universidad Médica Weill Cornell Nueva York, Nueva York

William D. Tap, MD Jefe de Sección Sarcoma de Oncología Servicio de Melanoma y Sarcoma Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

SewitTeckie, MD Jefe de Residentes de Radiación Oncológica Departamento de Radiación Oncológica Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

William P. Tew, MD Médico adjunto asistente Servicio Oncológico de Ginecología Médica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

RomaTickoo, MD, MPH Médico adjunto asistente Servicio del Dolor y Cuidados Paliativos Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Andrew J.Vickers, PhD Investigador metodólogo adjunto Departamento de Epidemiología y Bioestadística Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Justin M.Watts, MD Hematología Médica / Fellow en Oncología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Jedd D.Wolchok, MD, PhD Jefe asociado Servicio de Inmunoterapia Departamento de Medicina Médico adjunto asociado Servicio de Melanoma y Sarcoma Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Elizabeth Won, MD Fellow en Oncología Médica Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Zachary H.Word, MD Fellow en Oncología Médica y Hematología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

David Wuest, MD Director del Banco de Sangre Departamento del Laboratorio de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Joachim Yahalom, MD Miembro y Profesor de Radiación Oncológica Departamento de Radiación Oncológica Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Yoshiya ( Josh) Yamada, MD, FRCPC Adjunto asociado de Radiación Oncológica Departamento de Radiación Oncológica Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

T. Jonathan Yang, MD Residente de Radiación Oncológica Departamento de Radiación Oncológica Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Nueva York, Nueva York

Helena A.Yu, MD Hematología Médica I Fellow en Oncología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering Nueva York, Nueva York

Dmitriy Zamarin, MD, PhD Hematología Médica / Fellow en Oncología Departamento de Medicina Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering Nueva York, Nueva York

Michael J. Zelefsky, MD Profesor de Radiación Oncológica Jefe Servicio de Braquiterapia Departamento de Radiación Oncológica Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering Nueva York, Nueva York

Andrew D. Zelenetz, MD, PhD Vicepresidente Departamento de Medicina Médico adjunto

Servicio de Linfoma Centro de Cáncer Memorial Sloan- Kettering Profesor de Medicina

Universidad Médica Weill Cornell

Nueva York, Nueva York

Agradecemos a los siguientes médicos por su revisión reflexiva de algunos capítulos de este libro:

Carlos D. Flombaum, MD (Emergencias Metabólicas) Carol Portlock, MD (Linfoma Folicular) Marc Ladanyi, MD (Biología del Cáncer)

PREFACIO

Me complace presentar la primera edición de Guía práctica - Oncología, un manual sobre el manejo de los pacientes con cáncer, diseñado para proporcionar una referencia precisa a los alumnos y profesionales de la oncología general y la hematología. Fue diseñado para condensar la masa de información en constante

expansión sobre la gestión del cáncer y sus complicaciones en capítulos cortos que destacan la importancia biológica y los conceptos de manejo. La obra toca diversos temas, que incluyen la biología del cáncer y la genética, diagnóstico, estatificación, tratamiento de la enfermedad, diseño de ensayos clínicos

y regulación, epidemiología, prevención y detección, y atención de apoyo. Aunque

quizás sea presuntuoso de nuestra parte intentar un proyecto de este tipo, esperamos que pueda proporcionar una referencia de bolsillo de fácil acceso sobre asuntos clínicos que generalmente tienen lugar en la práctica oncológica, un acceso simple a los tratamientos de uso común y medidas de apoyo para ayudar a los pacientes que

están en tratamiento, al final de su vida o sobreviviendo a la terapia del cáncer. Los autores de este manual son residentes, miembros y profesores del Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering. Esperamos que se facilite el acceso rápido a

la evidencia, para apoyar las decisiones tomadas a diario en la oficina, en el hospital

y la biología que apoya estas recomendaciones. Ansiamos con interés escuchar a los usuarios de este libro para la mejora continua del mismo.

G e o rg e

J. B o s l, MD

Presidente del Departamento de Medicina Jefe de Cátedra de Oncología Clínica del Patrick M. Byrne Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering

PRÓLOGO

Presentamos la primera edición de Guía práctica - Oncología con mucho entusias­ mo. El concepto de este manual surgió durante nuestro primer año como fellows en oncología médica, donde nos enfrentamos con el enorme desafío de aprender acerca del vasto campo de la oncología. ¿Cómo podríamos mantener correctos los principios generales de cada malignidad única? ¿Dónde podríamos encontrar resúmenes breves de cada enfermedad de forma exhaustiva? Nuestros profesores escriben mucho sobre sus áreas de especialización, pero ¿qué es lo que consideran más importante? Este manual pretende proporcionar respuestas a estas preguntas. Los libros de texto son excelentes recursos exhaustivos, pero nos encontramos en la era de los mensajes de texto, mensajes de Twitter y correos electrónicos cortos, por lo que existe la necesidad de un recurso conciso donde se pueda encontrar información

breve y confiable.Apreciamos la vida, a menudo tensa, de un oncólogo, aprendiz u otro miembro del equipo de atención oncológica. Ser capaz de llegar rápido al bolsillo de una bata blanca para obtener la comprensión general de un tema es fundamental. Hemos organizado este manual en 28 secciones temáticas, cubriendo la ampli­ tud de la hematología y oncología. El libro se subdivide en 135 prácticas diferen­ ciales de dos páginas, que cubren enfermedades específicas o conceptos, y se incluyen tablas y figuras dentro de cada práctica diferencial para una rápida refe­

apéndices a

color clínicamente esenciales. El cáncer es una enfermedad compleja para tratar de resumirla en un manual de cualquier tamaño. La toma de decisiones clínicas y una comprensión matizada del campo,sin duda,requieren lectura y consulta adicional. Guía práctica - Oncología

solo se diseñó para ser una referencia rápida y una guía educativa, que suministra información útil y facilita un contexto general hasta que puedan consultarse recur­ sos más definitivos, tales como la literatura elemental. No es un sustituto de un buen juicio clínico ni tiene la intención de influir en las decisiones clínicas. Guía práctica - Oncología fue realizada con énfasis en la información que los proveedores de oncología general y los proveedores en formación podrían considerar importantes. Cada capítulo fue escrito por un residente, miembro o farmacéutico, y luego revisado por un miembro adjunto de la facultad para la exactitud e integridad. Estamos agradecidos por el esfuerzo de todos los colaboradores en el Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering que han hecho posible este manual.También queremos agradecer, sobre todo, al Dr. Lee Krug, nuestro asesor en este proyecto, y el apoyo que recibimos del liderazgo de nuestro programa de becas dirigido por el Dr. Dean Bajorin. Si tiene algún comentario o sugerencia, no dude en ponerse en contacto con nosotros a través de la editorial. Esperamos que encuentre útil la Guía práctica - Oncología.

rencia. También hemos incorporado una sección nominal de fotos y

A le x a n d e r

E. D r ilo n

y

M ic h a e l A . P o s to w , Editores

CONTENIDO

Autores colaboradores

 

IV

Prefacio

X V

Prólogo

XVI

1 ONCOLOGÍA GENERAL

Epidemiología del cáncer

2

Prevención y pesquisa del cáncer

4

2 MÉTODOS DE

INVESTIGACIÓN CLÍN ICA

Fase I de ensayos clínicos

6

Fase II y III de ensayos clínicos

8

Desarrollo de bíomarcadores

10

Bioestadística

12

Aspectos reglamentarios de los ensayos clínicos

14

3 RADIACIÓN O N CO LÓ G ICA

Biología y física básicas de la radiación

16

Terapia de radiación de haz externo

18

Radioterapia estereo táctica

20

Braquiterapia

22

Irradiación corporal total y H EPC

24

Emergencias en radiación oncológica

26

4 BIOLOGÍA DEL CÁNCER

Marcadores de cáncer y células m a d re

28

Mecanismos de oncogénesis

29

Señalización de factor de crecimiento

30

Control del ciclo c e lu la r

31

Apoptosis yTP53

32

Reparación del A D N y angiogénesís

33

Epígenética

 

34

5 DIAGNÓSTICO M OLECULAR

Secuenciación

 

36

Perfiles de expresión gènica

38

Citogenètica

40

G

to m etría de flujo

42

Pruebas epigenéticas

 

44

6 INM UNOLOGÍA DEL CÁN CER

Inmunobiología del c á n c e r

46

Terapia de anticuerpos inmunorreguladores

48

Inmunoterapias diversas

50

7 GENÉTICA DEL CÁNCER

B

R C A / i

52

Síndrome de Lynch y P A F

54

O

tros síndromes genéticos

56

8 FARMACOLOGÍA DEL CÁN CER

Farmacogenética y farmacogenómica

58

Antimetabolitos

60

Agentes alquilantes

64

Agentes antimicrotubulares

68

Antibióticos antitum orales

70

Inhibidores de la topoisom erasa

72

Anticuerpos m onoclonales

74

Inmunomoduladores/modificadores epigenéticos

76

Inhibidores de moléculas pequeñas de tirosinquinasa

78

Agentes

horm onales

82

Agentes modificadores del hueso

86

Agentes diversos

88

9 COM PLICACIONES DEL CÁNCER

Síndrome de lisis tu m o ral

90

Emergencias metabólicas

92

Síndrome de vena

cava su p e rio r

94

Compresión de la médula espinal

96

10 DOLOR Y CUIDADOS PALIATIVOS

Principios de la medicina paliativa

98

Medicamentos para el d o lo r

100

Manejo de síntomas distintos al d o lo r

103

Obstrucción intestinal maligna y N PT

106

11 SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER

Supervivencia del cán cer

108

Preservación de la fertilidad

110

12 ENFERMEDADES INFECCIOSAS

El paciente oncológico de alto riesgo

112

Infecciones en el huésped de trasplante

114

Terapia antimicrobiana

116

Control de infecciones

118

13 NEOPLASIAS GENITOURINARIAS

Cáncer de próstata localizado

120

Cáncer

de próstata

recurrente/m etastásico

122

Cáncer de vejiga

124

Carcinoma de células ren ales

126

Tumor de células germinales

128

Cáncer de pene

130

14 NEOPLASIAS TORÁCICAS

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

132

Cáncer de pulmón de células pequeñas

134

Timoma y carcinoma tím ic o

136

Mesotelioma pleural m aligno

138

15 NEOPLASIAS GASTROIN TESTIN ALES

Carcinoma hepatocelular ( H C H )

140

Cáncer

de la vía b iliar

142

Cáncer de páncreas

144

Tumores neuroendocrínos pancreáticos y G l

146

Cáncer de esófago

148

Cáncer gástrico

150

Carcinoma de apéndice y del intestino delgado

152

Cáncer

de c o lo n

156

Cáncer rectal

158

16

TIPOS DE CÁNCER DE PIEL Y SARCOMAS

Carcinomas de células escamosas y basales

162

M

elanom a

 

164

Tumor

estromal

gastrointestinal

166

Familia

de sarcoma de Ewing (ES FT )

168

Sarcomas de hueso

170

Sarcoma de tejidos blandos (STB)

172

17 NEOPLASIAS DE CABEZAY CUELLO

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello

174

Carcinoma nasofaríngeo

176

Tumores de la glándulas salivales

178

18 NEOPLASIAS ENDOCRINAS

Cáncer de tiroides

180

Tumores selares

182

Feocromocitoma y N E M

186

Tumores de la corteza suprarrenal

188

19 NEOPLASIAS GINECOLÓGICAS

Cáncer o vá ric o

 

190

Tumores ováricos de células germ inales

192

Carcinoma endom

etrial

194

Enfermedad trofoblástica gestacional

196

Cáncer

de cuello u te rin o

 

198

Cáncer

vulvar y vaginal

200

20 CÁNCER DE MAMA

Cáncer de mama localizado

 

202

Cáncer

de

mama

m

etastásico

204

Cáncer

de

mama

HER2+

206

21 ONCOLOGÍA NEUROLÒGICA

A

stro cíto m

as

208

Oligodendrogliom

as 210

Enfermedad metastásica del S N C

212

Síndromes paraneoplásicos

214

22 CÁNCER DE ORIGEN PRIMARIO DESCONOCIDO

Cáncer de sitio prim ario desconocido (C U P )

216

23 LINFOMAS

 

Linfoma

de Hodgkin

220

Linfoma

fo licu lar

222

Linfoma

de

zona marginal (M Z L)

224

Linfoma

de

células del m a n to

226

Linfoma

difuso de células B grandes

228

Linfoma

de Burkitt

230

Linfoma

periférico de células T

232

Linfoma

cutáneo de células T

234

Linfoma

primario del S N C

236

24

TRASTORNOS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS

M GUS y mieloma múltiple

(MM)

238

Macroglobulinemia de W aldenstrom (W M )

242

Amiloldosis

244

25 TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS

Trombocitemia esencial

246

Policitemia vera

248

Mielofibrosis

250

Mastocitosls/síndrome hipereosinofílico

252

26 LEUCEMIASY SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

Síndromes m ielodisplásicos

254

Leucemia mieloíde aguda (LM A)

256

Leucemia/linfoma linfoblástico agudo

258

Leucemia

míeloide crónica (L M

C )

260

Leucemia

linfocítica crónica ( L L C )

262

Leucemia

de células pilosas y prolinfocítica

264

27 TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE

Trasplante de células madre autólogas

266

Trasplante alogénico

268

28 HEMATOLOGÍA BENIGNA

Biología de la hem atopoyesis

270

Anemias de baja producción

272

Anemias hemolíticas

275

Hemoglobinopatías

278

Estados de hipercoagulabílídad

280

P o rfirias

282

Diátesis hem orrágica

284

Trastornos plaquetarios

286

Medicina de transfusión

290

Pruebas de cribado en hemostasia

292

IMÁGENES A COLOR

Frotis de sangre periférica y aspirados / biopsias de médula ó se a

295

Efectos adversos dermatológicos de las terapias contra el cáncer

299

APÉNDICE

Medidas de puntuación de rendimiento

303

Criterios de respuesta radiográficos

304

Evaluación de la calidad de v id a

306

Marcadores tu m o rales

308

Realización de biopsia/aspirado de médula ósea

310

Terapia de factor de crecimiento

311

índice de fármacos

312

ABREVIATURAS

314

Guía práctica

ONCOLOGÍA

2017

AMOLCA

g in lk a l

O ncología

EPIDEMIOLOGÍA

DEL

CÁNCER

Anita Kumar y Victoria Blinder

M etodología de la investigación en epidem iología del cáncer

• Epidem iología; estudio de la distribución, determinantes y las consecuencias del cáncer en la población; aplica a la salud pública o a la perspectiva política, en lugar de la perspectiva de un paciente individual.

• “ Eficacia": efecto

demostrado por el tratamiento, a menudo

en ensayos clínicos, vs. "efectivi­

dad”: efecto, en el “mundo real”, del tratamiento a nivel de población.

• Estudios observacionales: transversal, cohorte y control de caso.

• Estudios exp erim entales: basados en individuos vs. basados en comunidad.

• La investigación epidemiológica puede incluir el análisis de patrones de atención, comparación de resultados, costo-efectividad y diferencias en la atención de salud.

• Un estudio clásico mostró que las mujeres con cáncer de seno sin seguro de vida o de enfer­ medad tienen mayor riesgo de mortalidad, en comparación con mujeres con seguro privado (NEJM 1993;329:326).

• Epidem iología m o lecular y genética: identificación de biomarcadores y elementos genéticos relacionados con la susceptibilidad del cáncer.

Casos de cáncer y m uerte

Tendencias de incidencia de cán cer en E E . U U . 1998-2008 (ACS Cáncer Facts & Figures 2012):

• El cáncer es una enfermedad de personas ancianas, la incidencia t con envejecimiento de la población.

• J, cáncer de pulmón al descender el tabaquismo.

• J, cáncer colorrectal y cervical con detección temprana y reconocimiento.

l cáncer de estómago debido a que j infección por H . pylori.

• [ incidencia de cáncer de próstata debido a J. en el reconocimiento de antígeno prostético es­ pecifico.

• Incidencia de cáncer de seno estable (periodo de descenso, 2002-2003 debido a j de uso deTRH).

• f incidencia de cáncer orofaríngeo relacionado con el VPH, el adenocarcinoma de esófago, híga­ do y vía biliar intrahepática, páncreas, tiroides, melanoma de la piel y cáncer de riñón.

Principales nuevos casos de cáncer y muertes - Estimaciones del 2012

Casos nuevos estimados *

Muertes estimadas

Hombre

Mujer

Hombre

Mujer

Próstata

Seno

Pulmón y bronquios

Pulmón y bronquios

241740

(29%)

226870 (29%)

87750(29%)

Pulmón y bronquios

Pulmón y bronquios

Próstata

72590 (26%) Seno

116470(14%)

109690(14%!

28170(9%)

39510(14%)

Colon y recto

Colon y recto

Colon y recto

Colon y recto

73420(9%)

26470(9%)

Vejiga urinana

70040 (9%) Cuerpo uterino

Páncreas

25220 (9%) Páncreas

55600(7%)

18850(6%)

Melanoma de piel

47130 (6%) Tiroides

Hiqado yvías biliares mtrahepáticas

18540 (7%) Ovarios

44250(5%)

43210(5%)

13980 (5%)

15500(6%)

Rirtón y pelvis renal

Melanoma de p*'l

Leukemia

Leucemia

40250(5%)

32000 (4%)

13500(4%)

10040(4%)

Linloma no Hodgkm

l mforna no Hodgkm

Esófaqo

Lmfoma no Hodgkm

38160(4%)

31970 (4%)

12040(4%)

8620(3%)

Cavidad oral y fannqe

Rióón y pelvis renal

Vejiga unnana

Cuerpo uterino

28540

<3%)

24520 (3%)

10510(3%)

8010(3%)

Leucemia

Ovarios

Linfoma no Hodgkm

Hégado y vías Miares intrahepái* as

26830

(3%)

Páncreas

22280 <3%) Páncreas

10 320(3%) Rirtón y pelvis renal

6570 (2%) Cerebroy otros del sistema nervioso

22090(3%)

21830(3%)

8650 (3%)

5980 (2%)

Todos los sitios

Todos los sitios

Todos los sitios

Todos los sitios

848170

(100%)

790740 (100%)

301820(100%)

275370 (100%)

Figura 1-1

*Se excluye el cáncer de piel de células básales y escamosas y carcinoma in sito, con excepción de la vejiga urinaria

©2012. American Cáncer Soc*ty, Inc , Surveillance Research

Epidemiología mundial del cáncer

• Tendencias temporales: (1) la incidencia del cáncer f en el mundo en desarrollo debido a f de longevidad, y la creciente adopción de la dieta occidental, la inactividad física y el consumo de taba­ co; (2) i la incidencia de cáncer debido a etiologías infecciosas (estómago, hígado, cuello uterino).

• Factores am bientales que contribuyen a la distribución geográfica del cáncer; por ejemplo, las tasas de incidencia de cáncer de estómago son más altas en Asia del Este y Europa Central/ Oriental, debido a la infección crónica por H. pylori y a las dietas con alto contenido de sal y alimentos procesados, y bajas en frutas y verduras frescas.

• Estudios de migración: inmigrantes japoneses en California tienen menores tasas de cáncer gástrico en comparación con los de su país de origen, pero mayores tasas en comparación con los residentes de California (Cáncer 1965,18:656).

gen era l

O ncología

Agentes etiológicos en cáncer

Agente

C án ceres)

l.tbaco:

• 33 % de las muertes por cáncer en los EE. UU. son por hábito tabáquico (IA R C

W orld Cáncer Report 2010)

• En 1950, los primeros grandes estudios

publicaron la relación del hábito tabáquico con cáncer de pulmón (BMJ 1950;2:739;JAMA 1950; 143:329)

• Carcinogénesis relacionada al tabaco:

Tabaco —» carcinógenos múltiples —» enlaces covalentes formados con A D N —>aducción del A D N —» erro r de codificación —» mutación Infecciosas:

Pulmón, laringe, nariz, cavidad oral, esófago, hígado, páncreas, cuello uterino, vejiga,

leucemia y colorrectal

Virus Hepatitis C Virus Hepatitis B

Hígado Hígado

Anogenital y cavidad oral

Virus

Epstein-Barr

Linfoma de Burkitt, nasofaríngeo, linfoma de

Virus Herpes Simple 8

Hodgkin Sarcoma de Kaposi, derrame pleural por

VPH

linfoma, enfermedad de Castleman

Poliomavirus

Carcinoma de células de Merkel

Virus JC

Leucoencefalopatía multifocal

progresiva

HTLV-1

Leucemia/linfoma de células T adultas

Asociado aVIH

Sarcoma de Kaposi, cuello uterino, línfoma

H. Pylori

no Hodgkin Estómago

Esquistosomiasis

Vejiga (células escamosas)

Inflamación:

Inflamación aguda y crónica que contribuye

a cáncer múltiple

Reflujo esofágico —» esófago de Barrett —»

cáncer de esófago Cirro sis hepática: cáncer de hígado Pancreatitis crónica: cáncer de páncreas

Factores químicos:

Asbesto, sílice Radón, polvo de níquel, arsénico, cromo Alcohol Aminas aromáticas Cadmio Benzeno Comida ahumada, salada o picante Aflatoxína Estrògeno (T R H ) Andrógenos

Inmunosupresores Linfoma no Hodgkín Factores físicos:

Radiaciones ionizantes (Chernobyl, bomba

■ Luz ultravioleta Factores de estilo de vida:

Obesidad Dieta - exposición compleja Beta-caroteno (JAMA 2003;290:476JN C I

Pulmón, mesotelioma Pulmón Cavidad oral, esófago, hígado Vejiga Próstata Leucemia Estómago Hígado Seno, endometrio Próstata

Tiroides, leucemia, otros tumores sólidos

Cáncer de piel

Seno, endometrio, próstata, esófago

f muerte por cáncer de pulmón

atómica)

1996:88:1550)

PREVENCIÓN

Y

PESQUISA

DEL

CÁNCER

Pajal D. Shah y Victoria Blinder

Principios generales

Prevención prim aria del cáncer: para reducir la incidencia del cáncer y la mortalidad; p.ej., dejar de fumar, evitar el sol, vacunación de virus carcinógenos, quimioprevención.

Pesquisa: método secundario de prevención del cáncer; para identificar tipos de cáncer asintomáticos con el objetivo de la intervención temprana y la reducción de mortalidad.

• Varias directrices difieren (USPSTF, N CCN ,A CS,A CSO , etc.).

Cáncer de seno Prevención primaria:

Cirugía: véase "Genética del cáncer: BRCA 1/2” .

• Q u im ioprevención: solo para mujeres >35 años de edad; NSABP-BCPT: el tamoxifeno j. la incidencia del cáncer de seno en mujeres postmenopáusicas.y en mujeres premenopáusicas con alto riesgo tiene potentes efectos significativos adversos, incluyendo cáncer endometrial, TVP, EP () Nati Cáncer Inst 2005; 97:1652); el tamoxifeno reduce la incidencia del segundo cáncer primario de seno contralateral; el exemestano también es preventivo en mujeres postmenopáusicas (N Engl] Med 2011; 364:2381).

Modificación del estilo de vida: el alcohol y la obesidad | el riesgo de cáncer de seno.

Pesquisa recom endada para m ujeres con riesgo prom edio: (para mujeres con alto riesgo, véase “Genética del cáncer: BRCA 112"):

Edades entre 20-39 años, ECM entre 1 y 3 años + consciencia de mama.

• Edades +40 años, anualmente (por ACS y N C C N ; sin embargo, otros grupos sugieren cada 2 años o se determina para edades entre 40-49 años) ECM y mamografía + consciencia de mama. No hay reducción de la mortalidad con EBS; posible reducción de la mortalidad con ECM; la mamografía demuestra disminución de la mortalidad (Lancet 2002; 359:909).

• Mamas densas: las mamografias tienen bajo Sn, pero la evidencia, actualmente, es insuficiente para recomendar imágenes suplementarias.

• USPSTF muestra evidencia insuficiente para pesquisas de edades mayores a 75 años.

IRM anual: para portadores de mutación de BRCA (adjunto a mamografía anual); familiares de primer grado no estudiados de portadores de mutación de BRCA, riesgo de tiempo de vida de a20 % utilizando modelos de asesoramiento de riesgo; historial de radiación en el pecho en edades entre 10 y 30 años.

Ultrasonido: no recomendado para pesquisa de rutina.

C án cer de cuello uterino

Vacunación: tasa de vacunación -32 % en adolescentes de EE. UU.; las vacunas de VPH son dirigidas a subtipos específicos, pero producen algo de protección cruzada (VPH 16 y 18 res­ ponsables del 70 % de cáncer de cérvix).

Vacuna V PH tetravalente (Gardasil®): protege contra ciertos subtipos de VPH de alto

riesgo, que incluyen 16,18,6,11; la eficacia a los 3 años es de 98 % para prevención de NIC 2/3 de VPH 16 o 18 sin infección previa, pero de 44 % en aquellos infectados antes de la va­ cunación (FUTURE IINEJM 2007; 356:1519); la duración de la inmunidad no está determinada, se estima al menos de 5 y hasta de 9,5 años; aprobada en mujeres de 9-26 años; es mejor si se suministra antes del inicio de las relaciones sexuales.

contra subtipos 16 y 18; aprobada en los EE.UU. para

mujeres de 10-25 años; efectiva por, al menos, 8 años; aprobada en más de 90 países.

Vacuna V PH bivalente: protege

Métodos de pesquisa: método otológico (citología basada en líquído.actualmente más común que el frotis de Papanicolaou); examen de ADN VPH para subtipos de alto riesgo, algunas veces es utilizado como componente de la pesquisa primaria (coexamen).

Edad de inicio de pesquisa: iniciar la pesquisa a los 21 años, incluso si no es sexualmente activa, sobre todo si ha recibido la vacuna de VPH (otros subtipos de VPH oncogénicos); evite la pesquisa en menores de 21 años, ya que el cáncer de cuello uterino no es usual a esa edad y el tratamiento puede llevar a complicaciones.

Frecuencia de pesquisa: cada 3 años solo citología para edades de 21-29 años, más frecuen­ te si se encuentra paciente está inmunocomprometída (p. ej.: infectada por VIH), historial de displasia cervical/cáncer, exposición del útero a DES; para edades de 30-65 años, citologías cada 5 años + coexamen de ADN VPH (preferiblemente) o solo citología cada 3 años.

Descontinuar la pesquisa si: postestado de histerectomía total por enfermedades benignas y sin cérvix residual; cérvix intacto, edad >65, resultados previos negativos (3 resultados de ci­ tologías negativas consecutivas o 2 resultados de coexamen consecutivos en menos de 10 años); ningún historial de citología anormal; comorbílidad o enfermedad con tratamiento de por vida.

Cáncer de colon Prevención en síndrom es familiares: véase “Genética de cáncer: SL/PAF”. Prevención: polipectomía, extracción de pólipos adenomatosos. Modalidades de pesquisa: colonoscopia; sigmoidoscopia flexible; colonografía por T C : capaz 'le detectar cáncer y también lesiones precancerígenas; examen de heces: detecta cáncer, pero pólipos adenomatosos; seguir los resultados anorm ales en colonoscopia completa.

no

U'comendaciones de pesquisa para individuos con riesgo promedio'*

Cada 10 años

1 olonoscopia (preferible)

igmoidoscopia flexible Cada 5 años (NEJM 2012; 366:2345)

K.imen de heces (sangre oculta en heces o inmunohistoquímíca)

olonografía porTC

Anual, considerar junto con sigmoidoscopia flexible cada 5 años

No hay consenso, pero

realizarse una cada 5 años debe ser suficien­

te; se pueden observar hallazgos extracolónicos de significado

poco claro

i

nema de Bario doble contraste

No recomendable para uso en pesquisa, a menos que el paciente sea incapaz de tolerar la endoscopia

 

l

'l.ides 2 50 años: sin antecedente personal de adenoma, cáncer colorrectal, enfermedad inflamatoria intestinal: sin ante- lente familiar de cáncer colorrectal.

Cuándo iniciar la pesquisa

Riesgo promedio: inicia a los 50 años.

• Fam iliar de 1er grado con cáncer colorrectal <50 años o familiar de 21er grado

con cáncer colorrectal en cualquier edad: a los 40 años o 10 años antes del primer diagnóstico de un familiar de 1er grado, lo que ocurra primero.

Fam iliar de 1er grado con cáncer colorrectal edad 2:50 años: a los 50 años o 10 años antes del diagnóstico más temprano, lo que ocurra primero.

Fam iliar de 1er grado con adenomas avanzados: a los 50 años o a la edad del diagnós­ tico del familiar, lo que ocurra primero. ■ Intervalos de pesquisa: menor a cada 10 años si hay:

• Antecedentes familiares

• Colonoscopia poco óptima (intestino mal preparado)

• Sintomatología

• Pólipos adenomatosos o vellosos, removidos antes de la primera colonoscopia.

C áncer de próstata

Prueba S E L E C T : el setenio y la vitamina E no previenen el cáncer de próstata. Exam en de A P E: controversial, detección temprana que no se relaciona con mejor

supervi­

vencia, como en la mayoría de los tipos de cáncer prostético de bajo grado; la interpretación del estudio es limitada 2/2 por contaminación del grupo control (se reportan elementos que no son

objeto del estudio), falta de estratificación por el nivel de riesgo.

Prueba ER S P C : reducción en el cáncer prostético específico, pero no todas las causas de mortalidad de la pesquisa (APE en promedio cada 4 años); 1.410 hombres debieron ser evaluados para prevenir alguna muerte; la evaluación de 1.410 hombres resultó en 48 diag­ nósticos de cáncer de próstata.

Prueba

P P C O : la pesquisa puede beneficiar a aquellos con buena salud por falta de causas

competitivas de mortalidad; sin beneficios en la mortalidad.

• Utilidad controversial de VAPE.

No hay consenso respecto a las pruebas: considere edad, expectativa de vida, historia fa­ miliar, riesgos y beneficios, con la detección temprana y el tratamiento de cáncer de próstata.

Cáncer de pulmón Dejar de fum ar: prevención más efectiva, relación dosis-respuesta de la acción fumar con riesgo de cáncer de pulmón.

Pesquisa: no hay beneficios para bajar la mortalidad con radiografía de tórax, citología de es­ puto.

T C helicoidal anual en dosis bajas: beneficio de 20 % en la mortalidad de cáncer de pulmón (NEJM 2011; 365:395); resultados que no se replican en cohortes separadas.

Recomendaciones actuales: TC BD anual para fumadores escogidos de alto riesgo (exfuma­ dores entre 55-74 años con antecedente de 30 paquetes /año de tabaco); no se ha determinado cuándo descontinuar la pesquisa.

clín ica

I nvestigación

FASE

I

DE

ENSAYOS

CLÍNICOS

Connie Lee B atleviy David R. Spriggs

Fase 0 ensayos

• Ensayos de pruebas de concepto diseñados para ser administrados primero en humanos (Nat Rev Cáncer 2007; 7:131), mientras se realizan los estudios de toxicología para la presentación de FNI.

• Se espera que las dosis individuales del nuevo fármaco administrado en bajas concentraciones no causen toxicidad: correlacionadas con prueba de biomarcador, técnica de imagen, de la acti­ vidad del fármaco con la administración del fármaco ¡n vivo.

Fase I ensayos

• Una de las fases iniciales de la experimentación clínica. Prim eros ensayos en humanos: datos preclínicos prometedores, eficacia clínica no probada con combinaciones novedosas de terapia,y agentes existentes y/o nuevos (p.ej.,carboplantin/ paclitaxel + inhibidor de PI3K).

• Objetivos principales: identificar la toxicidad del fármaco, describir la farmacología de fárma­ cos (fármacocinética.farmacodinamia), identificar DRF2.

• Población: heterogénea (p. ej.: sin especificidad histológica), ensayos más recientes de agentes moleculares que pueden seleccionar pacientes con base en el genotipo, a menudo se incluye a pacientes en quienes han fracasado varias líneas previas del tratamiento.

• Dosis de inicio: dosis elegida para tratar la primera cohorte de pacientes basada en estudios en animales, por lo general 1/10-1/3 de ratón LD10 (dosis con resultado de 10 % de muerte en ratones); pueden utilizarse otras especies animales.

Toxicidad limitada a la dosis (TLD)

Definición de términos Toxicidad inaceptable que limita el incremento de dosis adicional, especifica del protocolo, definida con base en criterios de C T C A E (nota: no

Dosis máxima

todos los grado 3 de toxicidad son limitante de la dosis), se producen en un m arco de tiem po específico (p. ej., con/en el primer ciclo) Nivel más alto de dosis, en el cual una proporción definida de

tolerada

(DMT)

Objetivo de nivel de toxicidad

óptima

(DBO)

pacientes (p. ej., 33 %) experimentan TLD Generalmente, entre 20-33 %, máxima probabilidad considerada aceptable de TLD

Dosis recomendada

La dosis recomendada para

los

siguientes ensayos de fase II: el D M T o

para fase 2 (DRF2) Dosis biológica

una dosis por debajo del DM T Dosis capaz de realizar el mayor efecto preespecificado, deseado en un biomarcador

Curva dosis-eficacia

Refleja la relación entre la dosis y la probabilidad de eficacia para un

Curva dosis-toxicidad

agente específico Refleja la relación entre la dosis y la probabilidad de toxicidad para un

Farmacocinética (PK, por sus siglas en inglés) Farmacodinamia (PD, por sus siglas en inglés) índice terapéutico

fármaco específico Efectos del medicamento en absorción, distribución, metabolismo y excreción, muchos niveles de farmacocinética son tomados durante el curso del estudio Efectos del medicamento en los procesos del individuo (p. ej., correlación molecular o biomarcadores, criterios de valoración de imágenes; incluye toxicidad hem atológica y no hematológica) La dosis requerida para producir toxicidad crítica dividida por dosis que aporta un efecto antitumoral definido

(Tomado d ej Natl Cancer Inst 2009:101:708).

Tipos de diseño de fase I

* Diseños basados en reglas P. ej.: estándar 3 + 3,VA, EDGF. Fase I tradicional diseñada sin suposiciones previas de la curva dosis-toxicidad, permite el au­ mento y la reducción de la dosis; fácil de implementar sin necesidad de un software matemá­ tico especial —>relativamente ineficiente para establecer DM T, DRF2 basada en el nivel

de dosis actual y que no incorpora todos los datos toxicológicos.

* Diseños basados en modelos Rej.: MRC, escala con control de sobredosis,TITE-MRC, EffTox.TriCRM. Modelo estadístico: se inicia con la curva dosis - toxicidad inicial —►modelo modificado por la toxicidad experimentada por los pacientes en el ensayo; permite la incorporación de todos los datos toxicológicos disponibles, DRF2 estimada con intervalo de confianza.

clín ica

I nvestigación

I ' I tradicional I >i\cño clásico de fase I del ensayo clínico donde los pacientes son tratados inicialmente en ' ohortes de 3s aumentando los niveles de dosis. El aumento o disminución del nivel de la li >sis sigue la secuencia modificada de Fibonacci: 100 % —>67 % —>50 % —* 40 % —* 33 %; l.i mayoría de la veces no se permite el aumento de la dosis intrapaciente.

• «i lativamente fácil de implementar, proporciona más información sobre la variabilidad de la PK ■•ntre pacientes por nivel de dosis, secuencia definida de aumento y disminución.

■cfto 3 + 3 basado en núm eros

de

pacientes que experim entan T L D por cohorte

Cohorte

Aum ento

de dosis

Expansión de

Descenso de dosis

( | al siguiente nivel alto de dosis)

cohorte ( | cohorte por 3 pacientes)

( | al siguiente bajo de dosis)

nivel

• pacientes

0 T LD

1 TLD

¿ 2 TLD

' l ucientes (expandido)

1 TLD

No aplica

>2/6 TLD

Definición de D M T = dosis más alta donde 0-1 /16 pacientes con TLD (se estima la DMT en un 33 %) o el nivel siguiente de dosis más alta .

• Dificultad encontrada: subestiman de manera considerable la DMT; el aumento de la dosis es l'-nta; muchos pacientes son tratados con niveles de dosis subterapéuticos (menores del DRF2).

Valoración acelerada (J Nati Cáncer Inst 1997,89:1138)

• Permite un rápido aumento de la dosis inicial, gran variedad de diseños; en algunos se permite «•I aumento de dosis intrapacientes. Diseño de ejemplo: fase inicial de escalada de dosis con cohortes de un solo paciente, la losis es aumentada rápidamente al 96-100 % de la dosis previa —>la regla de interrupción de­ finida es encontrada (p. ej., 1 TLD o 2 de toxicidad moderada observada) —>revierte al diseño de 3+3 con incrementos de dosis del 40 % entre cohortes.

• La DMT se estima utilizando todos los datos toxicológicos recogidos durante el ensayo, algunos diseños pueden usar reglas de 3+3 para determinar DMT.

• Ventajas: reduce el número de pacientes tratados con dosis subterapéuticas; diseños con es­ calada de dosis intrapaciente, lo que permite el tratamiento a dosis más altas y potencialmente más eficaces. Desventajas: el aumento de la dosis intrapaciente puede enmascarar una toxicidad acumulada/retrasada y agresiva, puede exponer a más pacientes a mayores dosis y requiere loxicidad aguda (toxicidad crónica/acumulada no es procesada).

Aumento de dosis guiadas farm acológicam ente

ij Nati Cáncer Inst 1990:82 1321)

• Asume una TLD predecible, según las concentraciones plasmáticas del fármaco: la exposición

plasmática definida por AU C extrapolada de los

datos preclinicos.

Diseño: aumento de la dosis en un solo paciente (con base en datos de PK, normalmente 100 %) -» detener al llegar a la regla (p. ej., objetivo A U C alcanzado, u ocurre TLD ) —» cambiar a 3+3.

• Proporciona un aumento rápido de la dosis, pero no es muy utilizado debido a la dificultad de obtener la PK en tiempo real. El aumento de la dosis puede verse obstaculizado por la variabi­ lidad entre pacientes.

Método de reevaluación continua (biomctncs 1990:46:33) Enfoque bayesiano: comienza con una probabilidad aceptable definida de TLD (20-33 %);se seleccionan 1-3 pacientes por cohorte, dependiendo de la acumulación y la tasa deTLD desea­ da; comienza con una dosis que se piensa que está cerca de la DMT. Modelo matemático para la curva dosis-toxicidad continuamente modificada ya que cada pa­ ciente experimenta una TLD —>se aumenta o disminuye la dosis de acuerdo con ello (el próxi­ mo paciente es tratado con una dosis nueva estimada cerca de la DMT) —♦ ensayo detenido si se llegó a la precondición especificada o si se logró la precisión en la probabilidad de TLD al nivel de la DMT estimada. Requiere de una asistencia estadística intensiva, pensada para proporcionar una estimación más precisa de la DM T, puede ser más seguro con menos pacientes tratados a dosis tóxicas.

Otros diseños basados en el modelo

• Diseño de MRC modificado: aumento con control de sobredosis (Stot Med 1998; 17:1103).

T IT E -M R C (Biometrics 2000; 56:1177): incorpora el tiempo transcurrido hasta el evento de intoxicación para cada paciente; asume que el riesgo de intoxicación permanece constante.

• Modelos de eficacia y toxicidad: EffTox define una combinación de dosis aceptable basada en el equilibrio entre las probabilidades de eficacia y toxicidad, TriCRM con 3 resultados potenciales del ensayo (sin eficacia, sin toxicidad, solo de eficacia, solo toxicidad).

FASE

II

Y

III

DE

ENSAYOS

CLÍNICOS

Connie Lee B atleviy Robert J. M otzer

Definición de térm inos Pacientes tratados anteriormente (o no), usados como modelo para la comparación con pacientes tratados en el diseño experimental actual FR J. errores tipo I aumentando el tamaño de la muestra

Asume la distribución equitativa, determina la significancia estadística de las desviaciones de la distribución esperada

Prueba sin parámetros (asume que la data está sesgada), establece eficacia de trata­ miento nuevo vs. control cuando la medición se hace a tiempo para el evento

Controles históricos

Error tipo I (a)

Error tipo II (fi) FN, l errores tipo II aumentando el tamaño de la muestra

Tamaño del efecto Diferencia entre los valores de hipótesis nula y alternativa

Prueba de proporción binomial

Proporción de riesgo Proporción de tasas de fracaso de tratamiento estándar/experimental

Prueba de Logrank

FA SE

Objetivo principal: Probar la eficacia antitumoral del fármaco investigado en los tumores malignos específicos, para garantizar un desarrollo futuro.

Objetivo secundario: continuar la evaluación de la seguridad del nuevo fármaco.

Población: población estrechamente definida de pacientes con diagnósticos específicos de

cáncer (p.ej., segunda línea de tratamiento de cáncer de mama triple negativo conocido, CPCNP

II EN SA YO S

A LK reordenada).

• Las variaciones incluyen combinación de fases l/ll de ensayos, que define la dosis óptima y determinan la eficacia; la combinación de fases ll/lll de ensayos, que define la eficacia y la toxicidad extensa, y minimiza la duración del ensayo mientras maximiza la recopilación de datos.

Tipos de diseños de fase II ■ Diseño de un solo brazo

Diseño no aleatorio con comparación de resultados a resultados históricos. Criterios binarios de respuesta clínica vs. ninguna respuesta. Limitaciones de la comparación con el resultado histórico que incluyen diferencias en los criterios de selección de pacientes, los métodos de evaluación de los resultados y las diferencias en los cuidados de apoyo. P. ej.: diseño Gehan, diseño de dos etapas de Simón, diseño Fleming.

• Fase aleatoria II Requiere mayor tamaño de la muestra, pero reduce el sesgo en comparación con el control histórico. Las limitaciones incluyen poder inadecuado de los estudios para comparar definitivamente los agentes en la investigación.

R ej.: no comparativo,“escoger al ganador” , interrupción aleatoria.

Una sola etapa, un brazo (íiometrics 1982:38:143)

• Todos los pacientes incluidos en una sola etapa y evaluados con los puntos finales clínicos, in­ cluyendo los puntos finales de corta duración, es decir, SLP. Generalmente, no hay reglas de cancelación anticipada, excepto para los casos de toxicidad inaceptable.

• Lo más común es el diseño de una etapa de Fleming - con tamaño de la muestra fija basado en

el error tipo I deseado y RR (poder) que permite una planificación adecuada, pero también

restringe la flexibilidad de la prueba.

Diseño de dos etapas

• Minimiza el número de los pacientes expuestos a un tratamiento ineficaz mediante la supervisión

de respuesta en la primera cohorte y de proceder solo si se ve respuesta suficiente. Utiliza por

lo general criterios de respuesta RECIST.

• Dos etapas de Gehan (J Chronic Dis 1961; 16: 346) - La etapa pequeña 1 minimiza el error tipo

II; el tamaño de la muestra de la etapa 2 depende de la respuesta de la etapa 1.

• Dos etapas de Simón (Control Clin Triáis 1989; 10: 1) - El tamaño pequeño de la muestra de la etapa 1 tiene como objetivo reducir el error tipo II; la etapa 2 fija apoya la planificación de prueba y asignación de recursos.

No comparativo aleatorio (Stat Med 1986; 5:441)

• Dos brazos - múltiples brazos experimentales en comparación con el control histórico. Limita­ do por la comparación con el control histórico, pero es útil para evaluar, al mismo tiempo, la eficacia de varios medicamentos.

clín ica

I nvestigación

•Wi'U'f ción “ elige al ganador” (CáncerTreat Rep 1985:69:1375J

i n-

iyo

multibrazo, con cada brazo comparado con el control y no potenciado para comparar

i »ficacia entre los diferentes brazos —» el brazo más eficaz es evaluado en fase III.

• i imita el tamaño de la muestra ajustando las tasas de error de tipo I y las de tipo II, y su dife- ' encía de objetivo. Útil para la evaluación de la terapia de investigación vs. estándar de cuidado,

.’.un el punto de vista de la SLP.

liii • rrupción aleatoria ()C0 2002:15:4478)

I 'dos los pacientes son tratados con el agente del estudio, y después se hace la asignación

Jcatoria de doble ciego en pacientes con enfermedad estable para continuar el estudio del ifonte vs. placebo. "termina si el crecimiento del tumor es lento debido a los agentes terapéuticos vs. línea bio- ' ,,ica de la enfermedad. Útil para determinar si se presenta un beneficio continuo después del

’ ' neficio inicial.

I

■tándar de oro para comparar la eficacia de la terapia experimental con el estándar de cuidado.

• G ran número de pacientes que, a menudo, requieren reclutamiento multinstitucional o inter- " icional para alcanzar los objetivos de acumulación.

• i ’oblación: es común un solo tipo de cáncer con los criterios de elegibilidad bien definidos.

N SAYOS

D E

FA S E

III

I tr.itegia de aleatorización

I ><• grupos paralelos - pacientes asignados al azar para diferentes tipos de tratamiento. Ii .m s versales - pacientes asignados al azar desde el comienzo con una secuencia de 2 o más

11 atamientos con comparación basada en la respuesta al tratamiento vs. POD. Asignación de los pacientes a los subgrupos: 1:1 asignación igual más común, asignación aleatoria ■Gratificada que determina a los pacientes definidos por los factores que predicen los resultados les decir, la mutación EGFR); asignación de bloques permutados diseñados para mantener la

k umulación equilibrada para cada brazo.es decir, bloques de 6 cortes por factor definido a efectos

le la asignación: asignación desigual.es decir,2:1 diseño para hacer el ensayo más atractivo para ios pacientes.Todos los ensayos necesitan estratificación y bloqueo para negar desequilibrio al azar. CC);amiento- de un solo lado (médico no ciego, paciente ciego) vs. el doble ciego (médico y pa-

lente cegados).

Análisis Intención de tratar - el punto final del análisis incluye a todos los pacientes matriculados, inde­ pendientemente de la duración de tratamiento, mezclas, etc. Superioridad - evaluar el beneficio o la eficacia, con base en un punto final definido. I’rueba de no inferioridad - diseñada por la formulación de la hipótesis nula de que una nueva terapia es inferior al estándar de cuidado. Prueba impulsada a rechazar una hipótesis nula. Per­ mite un tamaño más pequeño de la muestra, pero a veces con menor límite de aceptabilidad.

I (|iiivalencia - define la menor diferencia de importancia clínica práctica, luego diseña ensayos con alto poder de rechazar la hipótesis nula. Requiere gran tamaño de la muestra. Análisis provisional - permite un análisis de datos temprano para una terminación temprana, según sea necesario.

Fase IV ensayos clínicos

• Posterior a la investigación de aprobación de la FDA de riesgo/beneficio, eficacia, toxicidad, efecto subpoblación.

>G

Puntos finales de la Fase II y III Tiempo desde la aleatorización hasta la muerte

SLE

Tiempo desde la aleatorización hasta la recurrencia del tumor o muerte por cualquier causa

IRO

Proporción de pacientes con reducción del tumor de cantidad preespecificada para una

SLP

duración de tiempo preespeciflcado = PR + RC Tiempo desde la aleatorización hasta la progresión tumoral objetiva de

TTP

■muerte. Asume que la muerte está relacionada con la progresión Tiempo desde la aleatorización hasta la progresión tumoral objetiva.

Excluye la muerte TPFT Tiempo desde la aleatorización hasta la interrupción del tratamiento por cualquier razón

Control de

TTP de síntomas de cáncer. Utiliza medidas de resultados reportados por pacientes

síntomas

QoL

Medida subjetiva de la función y síntomas del paciente. Normalmente se utiliza en la fase III

Respuesta

y ensayos adyuvantes Cualquier respuesta a corto plazo, es decir, EE, criterios RECIST para PR/RC,

del tumor

biomarcadores tumorales, etc.

DESARROLLO

DE

BIOMARCADORES

Aki Morikawa y Ayca Gucalp

Definición de biom arcadores Característica que se mide y se evalúa objetivamente como un indicador de procesos biológicos, procesos patogénicos o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica. (NIH Bíomar- cadores Grupo de Trabajo Definiciones: Clin PharmThera 2001; 69:89).

Tipos de biomarcadores Pronóstico: f riesgos de enfermedad o progresión de enfermedad; generalmente independiente de las intervenciones o los fármacos (en oposición a biomarcador predictívo); útiles para evaluar las posibilidades de especificación de resultados. Predictivo: predice la respuesta a una intervención o el riesgo de toxicidad; útil en la selección de pacientes para tratamiento y para los ensayos. Mecánico o biológico: refleja el proceso biológico; útil para el seguimiento postratamiento o medición de la carga tumoral. Punto final sustituto: un sustituto de los resultados clínicos tales como el RR, SLE u otras me­ didas que pueden predecir el beneficio clínico; a menudo es utilizado como una correlación de SG; permite el desarrollo y la aprobación rápida de medicamentos. PK: “¿cómo el cuerpo afecta al fármaco?"; estudio del transporte y metabolismo de los fármacos administrados. Incluye absorción, distribución, localización en tejido, biotransformacíón y excreción. PD: “ ¿cómo el fármaco afecta al cuerpo?”; indicador de efectos de fármacos/intervención en ob­ jetivos o vías moleculares específicas; puede ser utilizado como una prueba de mecanismo, en el seguimiento de la enfermedad y en evaluaciones postratamiento.

Tipos de biomarcadores y ejemplos

Tipos de biomarcadores

Ejemplos

Pronóstico

Mutación BRCA y ] de riesgo de cáncer de mama

Predictivo

Estado RE en cáncer de mama —» respuesta a tratamiento endocrino Estado deficiente de dihidropirimidína deshidrogenasa (DPD) —»

f

riesgo de toxicidad de quimioterapia con 5-FU

Mecánico/biológico

Escaneo FDG-PET (biomarcador de imagen) —>carga de la enfermedad APE de doble tiempo —* seguimiento posterior al tratamiento

Punto final sustituto

RPC para tratamiento con quimioterapia neoadyuvante para cáncer de mama en estadio precoz

PK

Marcadores que reflejan

la absorción, distribución, eliminación, unión a

proteínas y efecto de la variación genética del fármaco

PD

Tratamiento inhibidor de

EGFR y J del nivel de expresión EGFR, y niveles

bajos de activación de la vía en el tejido normal

* Un biomarcador puede ser predictivo y pronóstico al mismo tiempo (el estado de HER2 es pronóstico como marcador de enfermedad agresiva + predictivo para la respuesta de fármacos con objetivo HER2).

I'

i

en el desarrollo de biomarcadores

11

clínica

Investigación

M* Mtiflcar m arcador de utilidad clínica: evaluar los objetivos o vías metabólícas,bioquímicas, i 'm ticas y moleculares en modelos animales y estudios preclínicos.

I ilu.tr la validez analítica de ensayo: exactitud, precisión y reproducibilidad;apropiada reco-

i

( lón de muestras, manejo y asuntos técnicos; si se utiliza para tomar decisiones de pacientes

 

n

lividuales -> debe ser realizado en un laboratorio certificado C L IA (normativas CLIA:

hii|)//www cdc.gov/clia/regs/). Vrtliilrz clínica y evaluación de la utilidad: fase I, II, y III de ensayos clínicos; validación interna ilidación externa; evaluar la reproducibilidad del resultado; proporcionar un diseño estadís-

>para evaluar las correlaciones clínicas. iloscubrimiento (se puede hacer en un tamaño de muestra pequeño para descubrir mar­ cadores potenciales) formación (prueba de marcadores previamente identificados en una pequeña cohorte in­ dependíente). conjunto de validación (prueba de marcador en una mayor población independiente del conjunto de formación para proporcionar evidencia de apoyo para su uso clínico).

Fase de descubrimiento del biomarcador

Desarrollo preclínico/ validación del ensayo

Validación clínica

Evaluación de la utilidad clínica

Aprobación de la FDA

Desarrollo comercial

Reembolso y análisis costo/beneficio

Mercadeo y educación

Figura 2-1: Flujo de desarrollo de biomarcadores.

Biomarcadores en el desarrollo de fármacos Evaluación de la actividad en estudios preclínicos. Príorizar y validar los posibles fármacos candidatos y las intervenciones para su posterior estu­ dio clínico. F valuar la seguridad en los estudios preclínicos y clínicos.

Evaluar

dosis-respuesta, régim en óptim o y dosis; uso de evaluaciones de DME y DBO,

además de DMT en los primeros ensayos; potencial de menos exposición de toxicidad.

Determ inar

1 alizar como sustituto de punto final para acelerar el desarrollo y la aprobación de nuevos fármacos e intervenciones, stratlficar la población de estudio seleccionando la subpoblación apropiada para los ensayos clínicos de agentes dirigidos.

el m etabolismo en diferentes subpoblaciones.

12

clínica

I n vestig a ció n

BIOESTADISTICA

Aki M orikaway Andrew J. Vickers

Estadística descriptiva I Resumen de datos/describir los atributos de un conjunto de datos. Datos continuos: media y desviación estándar (distribución simétrica o para toma de decisiones), mediana y cuartiles (distribución asimétrica o para descripción lista de una distribución). Datos categóricos (recuentos o frecuencias): frecuencia y porcentaje, prevalencia expresada como proporción (N con una enfermedad dada en un punto específico en el tiempo/población en riesgo en ese punto en el tiempo), incidencia expresada en términos de una unidad de tiem­ po (N de nuevos casos ocurridos en un intervalo de tiempo dado en una población en riesgo al comienzo de ese intervalo de tiempo).Tasas ajustadas para comparar diferentes tasas entre las diferentes poblaciones. Datos del tiempo transcurrido hasta el evento: número de eventos, la mediana de segui­ miento a los participantes sin un evento, la mediana de supervivencia, probabilidad del evento en un momento dado de seguimiento (p. ej., 65 % de probabilidad de muerte en cinco años).

Medición de com paraciones y asociaciones Correlación (r): relación entre dos medidas numéricas,rangos de -1 a +1.r = 1 —» relación lineal entre 2 variables. RR: proporción de incidencia en “ expuestos" a incidencia y en “no expuestos". RR = (incidencia grupo 1/incidencia grupo 2). O R: a menudo se utiliza en el estudio de casos y controles.Tasa de probabilidades de “expuestos"/ probabilidades de “no expuestos” . Las probabilidades se calculan como el número con evento dividido por el número sin evento. Confiabilidad: confiabilidad entre evaluadores. Kappa (k) —* acuerdo entre dos observadores en una variable binaria. O tras comparaciones: t-test para la media o la prueba de Wilcoxon para no paramétrico (va­ riables continuas, 2 grupos); ANOVA (variables continuas y grupos múltiples); prueba X 2 para proporciones; prueba McNemar para proporciones en grupos emparejados; para comparaciones múltiples, la probabilidad de error tipo I f.

Intervalos de confianza Variabilidad de estim ación. Puede incluir m edias,

proporciones o estim aciones de

efectos tales com o RR. Interpretada como un rango de valores plausibles. Es común que se use el 95 % (acompañando p-valor de 0,05 cortado), pero otros valores se pueden especificar según la situación y la pregunta de estudio.

Pruebas de hipótesis Una prueba estadística para comprobar una hipótesis específica de estudio vs. una prueba estadís­ tica alternativa Hipótesis común de estudio: hipótesis nula (Ho). Prueba de 1-cola o de 2-colas;la prueba de 2-colas es de rutina, excepto en circunstancias inusua­ les; Ho es rechazada si la observación es estadística, y significativa si es diferente (< o >). Espe­ cificar el nivel de valor de significación alfa (a ); es común el 0,05 pero se elige otro valor según estudios; a puede ser referido como error de tipo I o tasa de FP. Calcular el valor- p; si el valor de p <cx, se rechaza Ho- Si el valor-p i a , no se rechaza Ho. Valor-p —» la probabilidad de un resultado tan o más extremo que el observado si Ho es verdadera. Error tipo I = a (FP) o erro r tipo II = |i (FN). Potencia = la probabilidad de rechazar Ho cuan­ do es falsa (es decir, correcta) y calculada por 1 - p. IC vs. valot^p El valor-p —* mezcla efecto del tamaño de la estimación y la variabilidad (generalmente influencia­ do por el tamaño de la muestra). El valor-p —* calculado en relación con probar una hipótesis específica vs. IC —* describe la varia­ bilidad aparte del tamaño de la estimación.

13

clínica

I n vestig ació n

< .tl< tilo del tamaño de la muestra

i"i tmación generalmente necesaria: tipo de estudio y preguntas/puntos finales (p. ej.,*superviven- i i? ¿RR?), hipótesis, es decir, el tamaño o la diferencia esperada de los efectos, a , 1 - p, pruebas ' \i .(dísticas, prueba de una cara vs. de dos caras; para los datos de supervivencia —>longitud de n nmulación y seguimiento, los tiempos de supervivencia y alterna; se necesita satisfacer las "posiciones estadísticas específicas (p. ej., causas no significativas que compiten). Cálculo muy inplejo que implica un juicio estadístico considerable.

 

I

dilación de procedimiento de diagnóstico

l

lu í prueba evaluada contra un estándar de oro (un sustituto para el estado real de la enfermedad) i observaciones clasificadas como:TP,TN, FPY FN.

Enfermedad Enfermedad

Prueba +

TP

FP

Prueba -

FN

TN

Figura 2-2

+ FN)

Sp = TN/(TN + FP)

Se = TP/(TP

v

PPV =TP/(TP + FP)

PPN = TN/(TN + FN)

LR+ = Se/(1 - Sp)

LR - = (1 -

Se)/Sp

C u rva C O R : una muestra gráfica deTP (se) vs. FP (1 - sp) para diferentes puntos de corte de

prueba. Evaluar la compensación entre se y sp para la precisión. La curva de precisión f —►se mueve hacia la esquina superior izquierda. Curva de decisión: una muestra gráfica de beneficio clínico neto contra umbral de probabilidad. Prueba con el más alto beneficio neto que conduce a mejores resultados clínicos.

Análisis de tiem po

Problem as únicos: no todos los pacientes entran en el estudio al momento.Algunos se pueden retirar o se perderán para el seguimiento, y no todos los pacientes tienen un evento dentro del período de estudio; observaciones censuradas.

Planteam iento g eneral: análisis determinado en términos de probabilidades

Métodos: análisis actuarial o de tabla de vida para los tiempos de supervivencia; estimación de producto-limitado Kaplan-Meier (curva de supervivencia KM) —►reducción de la curva gráfica prudente de probabilidad acumulada de supervivencia; prueba de rango logarítmico —* compara las curvas KM (suposición: riesgo proporcional o razón de riesgo es constante en el tiempo). Riesgo com petitivo: calcular la incidencia por separado para el evento de interés (p. ej., la recu­ rrencia del cáncer) y comparando evento (p. ej., la muerte por otras causas).

tran scu rrido hasta el evento

de eventos.

Modelado y análisis de m últiples variables Métodos de m odelado —» permiten el análisis de múltiples variables independientes para un determinado resultado; con suposiciones específicas que el modelo necesita cumplir. Métodos: regresión lineal, C O X (para observaciones censuradas, p. ej., supervivencia), regresión logística (resultado binario), regresión multinivel (para los distintos niveles, p. ej., individuales vs. variable a nivel de la sociedad). Se usa para el modelado de predicción, ajustado por fac­ tores de confusión en estudios observacíonales.

M etaanálisis

esumen de un conjunto de estudios con una pregunta de estudio específica; una medida de resu­ men con efecto con IC; diagrama forest plot —» resume los estudios; prueba de heterogeneidad entre los estudios: estadísticas Q o I2 de Cochran; diagrama Funnel plot —» evalúa los posibles sesgos de publicación. Análisis Sn —♦evalúa el efecto de la inclusión/exclusión de determinados estudios.

ASPECTOS REGLAMENTARIOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Aki Morikawa y Gregory J. Riely

Principios generales Buena práctica clínica (B P C ).g u ía desarrollada por el ICH (http://www.ich.org/). El Seguro de Salud, Ley de Portabilidad y Responsabilidad (HIPAA, por sus siglas en inglés) define la investigación como una investigación sistemática que incluye el desarrollo de investiga­ ciones, pruebas y evaluaciones, y está diseñada para desarrollar o contribuir ál conocimiento general. Cubre tanto a personas vivas como a fallecidas. Información de Salud Protegida: identificadores únicos de pacientes tales como: nombre, número de registro médico, dirección, número de seguro social, plan de salud/seguros, emplea­ dores/miembros de la familia, todos los elementos de la fecha excepto el año, etc.

Individuos/componentes clave Investigador principal: se detalla en la BPC; supervisa la conducta de ensayo.

Responsabilidades im portantes de los investigadores principales Mantener credenciales (educación y formación a d e c u a d a ) Delegar responsabilidades apropiadas y supervisar al personal Comunicarse con el CRI (obtener las aprobaciones, presentación de informes) Asegurar los recursos apropiados (reclutamiento, tiempo, medio ambiente) Administrar documentos relacionados con el estudio (registros, informes) Gestionar la recopilación de datos y precisión de los datos Reporte del fármaco de estudio (manipulación, almacenamiento, despacho) Confirmar la elegibilidad Confirmar el consentimiento informado Asegurar el cumplimiento con el protocolo (monitor e informe de desviaciones) Recopilar los informes de avance e informe final, si es necesario Garantizar la atención y la seguridad adecuada de los puntos de estudio Evaluar el estudio para la terminación anticipada si es necesario, e informar a los demás

Patrocinador: individuo, u organización farmacéutica o no farmacéutica -> asume la responsabi­ lidad legal, asegura la idoneidad del investigador, revisiones éticas, aseguramiento de la calidad de los datos, informes de eventos adversos. Patrocinador-investigador: inician y llevan a cabo investigaciones clínicas de manera individual, y bajo su dirección inmediata se está administrando o dispensando el fármaco en investigación. Por razones administrativas, solo un individuo/organización. Si una empresa farmacéutica será la que suministre la droga, pero en sí no presentará el FNI.Ia empresa no es el patrocinador. Aplicación FNI: para los ensayos terapéuticos, archivados con la FDA; necesaria para llevar a cabo los estudios clínicos con un fármaco en investigación que involucra el comercio interesta­ tal de fármacos, así como los elementos biológicos (p. ej., vacunas); describe la formulación, la toxicología y otra información relacionada con los fármacos, tales como eficacia no clínica; presentada por el patrocinador del estudio; la FDA tiene 30 días para revisar la presentación inicial. Ciertos protocolos pueden estar exentos de FNI. (www.fda.gov/drugs/developmentap- provalprocess). Registro de ensayos. La sección 801 de la Ley de Enmiendas de Administración de Alimentos y Fármacos (FDAAA 801, por sus siglas en inglés) dispone que los responsables registren y pre­ senten resultados resumidos de ensayos clínícos por ClinicalTrials.gov. Tipos de ensayos/financiación: ensayos iniciados por investigador, ensayos patrocinados por industrias, ensayos de grupos cooperativos, los ensayos realizados con el NCI y por el CTEP.

Docum entos importantes Protocolo: incluye propósitos/objetivos, antecedentes, descripción de protocolo/esquema, consi­ deración estadística, toxicidad/eventos adversos, plan de modificación de la dosis para TLD, los criterios para la inclusión/exclusión de sujetos, evaluación de puntos finales/resultados, el pro­ cedimiento de asignación al azar, plan de gestión de datos, protección de los sujetos humanos, procedimientos de consentimiento informado, referencias. Consentim iento informado: documento que detalla fines de investigación, descripción de los procedimientos de investigación, fármacos, posibles riesgos/eventos adversos, beneficios, alterna­ tivas, costos financieros, el derecho a retirar o denegar, terminación, confidencialidad y privacidad. Autorización de investigación: obtiene la aprobación, por parte del paciente, de que su PHI puede ser divulgado con fines de investigación; se describe en detalle cómo se va a compartir la información.

I

nllotos del investigador: resumen del documento del fármaco de estudio en relación a su fí- •.ii a. química, propiedades farmacéuticas, datos PK y estudios previos (no clínicos y clínicos).

«

■intrato : detalle de responsabilidades, propiedad intelectual, calendario de pagos, derechos de la

I'

IK iblicacíón, etc. .opuesto: detalla los gastos específicos del estudio. Incluye artículos que no sean facturables

il paciente o seguro.

I*m»ccso de revisión del protocolo

( ■unité Institucional de Revisión (CRI): organización requerida por la ley federal para revisar ■m.i investigación financiada por el gobierno federal o sujetos a supervisión de la FDA. Puede ser i al, central o comercial; mínimo de 5 miembros (incluyendo un científico, un no científico y una persona no afiliada a la institución) —>asegura que los riesgos sean razonables dados los l i-neficios potenciales; los riesgos se reducen al mínimo, la selección de pacientes es equitativa, obtiene el consentimiento informado de manera adecuada, los derechos y bienestar de los imi ticipantes se mantienen según sea apropiado; los pacientes pueden aprobar, desaprobar, re- |ucr¡r modificación, cancelar/suspender.

< inités de la institución: conducen revisión adicional al CRI, a menudo con un enfoque dife- ' i-nte (p. ej., para determinar si los protocolos se alinean con los intereses departamentales o institucionales).

< i■i tas investigaciones pueden estar exentas del requisito del consentimiento informado (p. ej., •»ludio retrospectivo), pero las solicitudes requieren una revisión por parte del CRI o del co­ mité privado-se requiere una renuncia de autorización H IPA A y consentim iento infor­ mado; se requiere que se cumplan los siguientes criterios: (1) la investigación prácticamente no podía llevar a cabo sin una renuncia, (2) la investigación no podía realizarse sin PHI, (3) el uso y la divulgación no es más que un mínimo riesgo para la privacidad de los participantes.

I luí ante y después de la conducción de ensayos clínicos

visión en curso: modificación, eventos adversos, informes de estudios, informes anuales, audi­ torías; conducidos por la institución (CRI), patrocinadores y la FDA.

( unité de m onitoreo de la seguridad de datos (CM SD): grupo de expertos que revisarán

le

forma independiente los datos de prueba con regularidad, y darán consejos al patrocinador

n

materia de seguridad, validez y mérito del ensayo para la continuación o descontinuación; no

se requiere para todos los ensayos, pero se recomienda para ensayos con riesgo asociado signi-

icativo para morbilidad o mortalidad, grandes ensayos, ensayos multicéntricos.

Pueden estar preconfigurados y precalculados los límites de evaluación intermedia -> ayuda a determinar el umbral para detener o continuar el ensayo. Dirección de la FDA sobre CMSD. (www.fda.gov/Regulatoryinformation/guidances). El control de la seguridad es necesario para todos, pero no todos requieren un comité formal; pueden ser externos a los organizadores de los ensayos, patrocinadores e investigadores. Reunión con FDA: puede solicitarse para asegurar la exactitud de los ensayos para la aplicación de un nuevo fármaco y el registro; a menudo después de la fase I o fase II.

nuevo: enviado por patrocinador —>incluye datos preclínicos, estudios

A plicación de fárm aco

clínicos, información sobre la seguridad y eficacia.etiquetado propuesto y detalles de fabricación. Aprobación de la FDA para su uso específico evaluado en ensayos clínicos; efectividad del fár­ maco —* SG o resultado alternativo; la aprobación puede realizarse por vía rápida para una aprobación acelerada.

i studios postcomercialización/vigilancia: requeridos como condición para su aprobación por la vía rápida o indicación pediátrica.

Estudio preclinico

Aplicación de INO

Ensayos clínicos (Fases I, II. 111)

Aplicación de nuevo fármaco

Vigilancia posterior

a la com ercialización

Figura 2-3: Visión general de desarrollo de fármaco.

16

o n c o lo g ía

R adio

BIOLOGÍA Y FÍSICA BÁSICAS DE LA RADIACIÓN

Gaorav P. Gupta y Barry S. Rosenstein

Definiciones

Radiación ionizante: fotones que tienen la energía adecuada para expulsar los electrones

orbitales de las moléculas objetivos.

,

Rayos X : fotones energizados, corriente eléctrica en aceleradores lineales.

Rayos y: fotones energizados que emiten la desintegración de isótopos radiactivos.

Interacciones del fotón con m aterial biológico

Efectos directos (m enor para rayos X ): las moléculas de ADN son el blanco

directo de

ionización, que en última instancia desencadena un cambio químico o biológico.

Efectos indirectos (mayor para los rayos X ): la radiación ioniza otras moléculas en la célula (con más frecuencia, agua) para producir radicales libres que se difunden y causan daño al AD N .

Se cree que las roturas de cadenas dobles (R C D ) en el AD N son el determinante funda­ mental de la respuesta celular, aunque también inducen muchos otros tipos de daño molecular.

Respuesta celular a radiación ionizante

Muerte mitótica: la muerte celular debido a la mala segregación del cromosoma durante la mitosis.

Apoptosis: la muerte celular programada, en este caso inducida por radiación ionizante

• Mecanismos alternativos de letalidad inducida por radiación ionizante; incluyen la senescencia y la autofagia.

• Las células que se someten a la m uerte apoptótica en respuesta a radiación ionizante (es decir, las células linfoides, células acinares de las glándulas salivales) son normalmente más radiosensibles.

Reparación de R C D de A D N

• La correlación entre la tasa de muerte y la inducción de aberraciones cromosómícas letales,

(p. ej., crom osom as

dicéntricos, en anillos, etc.)

• La reparación subleta! de la RCD ocurre a través de la recombinación no homologa o re­

combinación homologa. Los defectos en estas vías promueven radiosensibilidad.

Radiosensibilidad y ciclo celular

• Las células varían en radiosensibilidad en todo el ciclo celular; generalmente son m ás sensibles en las fases M y G 2 , y m ás resistentes al final de la fase S.

Sinergia de oxígeno con radioterapia

El oxígeno aum enta el daño al A D N inducido por los radicales libres, facilitando así la acción indirecta de radiación ionizante.

La dosis biológicamente equivalente puede variar en un factor de 2-3, dependiendo de la presencia o ausencia de oxígeno (referido como la relación de m ejora de oxígeno).

• Áreas postoperatorias con poca oxigenación que, con frecuencia, requieren dosis más altas de radioterapia que radioterapia preoperatoria (p. ej., el sarcoma de tejidos blandos).

La comprensión de la respuesta a la radiación: las 4 R de radiobiología

Reparación de daño subletal

Reordenam iento de las células

Repoblación de células durante el curso de la radioterapia

Reoxigenación de células hipóxicas.

según el ciclo celular

Bases para el fraccionam iento convencional de la dosis

• Conserva los tejidos normales al permitir la reparación de los daños subletales y repobla­ ción celular entre fracciones.

• Aumenta el control del tumor al permitir la reoxigenación de regiones hipóxicas dentro del tumor y el reordenam iento en porciones más radiosensibles del ciclo celular.

Beneficios potenciales de radioterapia hipofraccionada

• Las histologías radiorresistentes (p.ej.,melanoma, carcinoma de células renales, etc.) pueden no responder con eficacia a las dosis de radiación fraccionadas (es decir, 1,8-2 Gy)

• La radioterapia de intensidad modulada guiada por imagen (IMRT, por sus siglas en inglés) ha permitido un aumento de la dosis de radiación, con una mejor orientación anatómica de la radioterapia y preservación de tejidos normales.

• Las grandes dosis de radiación (es decir, >8 Gy) pueden ser un mecanismo adicional para la muerte de células cancerígenas, incluyendo los efectos sobre el estrom a asociado al tum or

(p. ej., células endoteliales).

• Los efectos tardíos en los tejidos norm ales de estas dosis altas de radiación siguen siendo una preocupación.

17

oncología

R adio

Modificadores químicos de respuesta a la radiación

• I os radioprotectores y radiosensíbilizadores son agentes químicos que modifican la res­ puesta celular a radiación ionizante.

• I os radioprotectores son, a menudo, elim inadores de radicales libres inducidos por ra­ diación ionizante. El más estudiado es la amifostina, que reduce la xerostomía en pacientes on cáncer de cabeza y cuello. Sin embargo, su uso ha sido limitado debido a las preocupaciones le los efectos antitumorales.

• i os radiosensíbilizadores están siendo estudiados activamente, y pueden actuar teniendo orno objetivo las células hipóxicas o clonogenes radiorresistentes en un tumor.

Quimioterapia y radioterapia

• La quimioterapia se utiliza con frecuencia de forma secuencial o simultáneamente con radiote­

rapia, para maximizar el beneficio terapéutico, aunque también

la toxicidad total.

Medicamentos que muestran sinergia significativa con radioterapia: dacarbazina, cis- •latino, bleomicina, dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina C , 5-FU, capecitabina.gemcitabina, bevacizumab, cetuximab, inhibidores de PARP.

• Los mecanismos para la sinergia varían ampliamente: incluyen los efectos del ciclo de célula, sensibilización de células hipóxicas y la modulación de la respuesta de daño de ADN.

E fectos agudos en tejido normal

■ Debido a la m uerte celular de los tejidos norm ales (p. ej„ dermatitis, esofagitis y diarrea)

o por cítoquinas inflamatorias inducidas por la radiación (p.ej., náuseas, vómitos y fatiga)

Testículos: Dosis de 0,1-0,15 Gy producen esterilidad temporal. Las dosis de 6-8 Gy pueden pro­ ducir esterilidad permanente.Tales dosis tienen mínimo efecto sobre la producción de testosterona.

Ovarios: muy sensible a radiación ionizante. Las dosis de 6-12 Gy resultan en la esterilización

de 50 % de las pacientes. Hay dependencia de la edad, se necesitan dosis más bajas para inducir esterilidad en pacientes mayores. La esterilidad está asociada con un fallo hormonal ovárico, lo

que resulta en menopausia prematura.

Efectos tardíos en tejido normal

O curren después de un retraso de m eses a años, y pueden resultar de una combinación de daño vascular y/o pérdida de las células del parénquima del órgano afectado.

• Las relaciones específicas dosis-volumen se han relacionado con el riesgo tardío de toxi­

cidad en el órgano. Algunos de estos datos se resumen a continuación, derivado del proyecto

Q U A N TEC (IntJ Oncol Biol Phys Radiat 2010; 76: S1 -S160).

 

Tamaño de

Probabilidad

Organos

Resultado

fracción (Gy)

Dosis (Gy)

o riesgo

Cerebro*

Radionecrosis

<2.5

120

5%

Médula

Mielopatia

1,8-2

54

<1 %

esp¡nalb

61

<10%

Riñónc

Nefrotoxicidad

1-2

10

5%

 

(todo el riñón)

Corazónd'f

Enfermedad cardiaca

1,8-2

30

R R - 1 ,5 -3 .3

isquémica

!nt J Oncol

Int J Oncol Biol Phys Radiat 2010:76 (Supl 3): S42-S49. IntJ Oncol Biol Phys Radiat 2010; 76 (Supl 3): S108-S115.

Int J Oncol Biol Phys

Am MedAssoc 1993:270:1949-1955. Lancet 2005; 366:2087-2106.

Biol Phys Radial 2010:76 (Supl 3): S20-S27.

Radiat 2010:76 (Supl 3): S77-S85.

Malignidad secundaria

* La dosis, el volumen, la genética subyacente y la edad del paciente al momento de la

radioterapia son determinantes en el riesgo de malignidad secundaria.

* La probabilidad de cáncer secundario se correlaciona con la dosis, pero no existe una dosis

umbral por debajo de la cual no haya riesgo adicional de malignidad secundaria.

* El periodo latente para tumores sólidos inducidos por la radiación es, por lo general, entre 10-60 años, aunque pueden darse excepciones. El periodo de latencia para las leucemias (menos

común después de la radioterpia moderna) es más corto, con un pico entre los 5 y 7 años.

* Es importante distinguir riesgo relativo de riesgo absoluto cuando se considera la proba­ bilidad de malignidad secundaria.

18

oncología

R adio

TERAPIA

DE RADIACION

DE HAZ EXTERNO

Sewit Teckie, Ryan M. Lanning y Simon N. Powell

¿Qué es la radioterapia de haz externo (R TH E)?

• RTHE = Radioterapia terapéutica realizada por una máquina externa para el tratamiento de enfermedades malignas y algunas condiciones benignas.

local (a excepciones de: IC T = irradiación corporal total y HEPC = haz

La RTHE es una terapia

de electrones en piel completa).

• Contraste con braqu¡terapia: radioterapia realizada por una fuente dentro/cerca del tumor.

Electrones

Fotones

Protones

Iones pesados (p. ej., carbón) Neutrones

Tipos de radiación utilizada para R TH E Se usa para tipos de cáncer superficial, tales como de piel y de tejido subcutáneo Los más utilizados en R TH E Rayos X de alta energía creados por un acelerador lineal Depositan casi toda la energía en el pico de Bragg —>mínima radiación, "dosis de salida", más allá del tejido objetivo Costosa y en cantidades limitadas en todo el país Indicaciones: pediatría, histologías específicas | eficacia biológica relativa > fotones/protones Disponibilidad extremadamente limitada en todo el mundo.Alto costo. | eficacia biológica relativa, mayor que otras formas de radiación Disponibilidad extremadamente limitada en todo el mundo; ensayos clínícos

relativa, mayor que otras formas de radiación Disponibilidad extremadamente limitada en todo el mundo; ensayos clínícos
relativa, mayor que otras formas de radiación Disponibilidad extremadamente limitada en todo el mundo; ensayos clínícos
relativa, mayor que otras formas de radiación Disponibilidad extremadamente limitada en todo el mundo; ensayos clínícos

Hoppc. R y cois. Leibel y Phillips libros de texto de Oncologia Radioterápica. 3' ed. Saunders: 2010.

¿Cóm o

• Visita de consulta: se evalúa la necesidad de radioterapia, horarios de simulación.

Simulación: paciente que se somete a una exploración planificada, ± PET o IRM, en la posición del tratamiento.

procede el paciente desde la consulta hasta iniciar RTH E?

1. Paciente inmovilizado usando variedad de dispositivos

2. Tratamiento "isocentro" (punto de interacción de los rayos de radioterapia) colocado en escáner

3. Isocentro y alineación con los tatuajes colocados en el paciente

4. Imágenes transferidas a un ordenador planificador del tratamiento

• Set de volúmenes: el radioterapeuta oncólogo contornea los volúmenes de los objetivos y deli­

mita las estructuras normales en la exploración planificada; si es un simple tratamiento 2D, el radioterapeuta oncólogo coloca los haces de radioterapia deseados en la tomogrtafia

• Escribir la prescripción: el radioterapeuta oncólogo (médico) prescribe una dosis y fracciona­ miento de radioterapia

• Planificación del tratamiento:

1. Si es 2D,el personal de física verifica la dosis y comienza rápido la RTHE

2. Si es 3D o un tratamiento más complejo, el personal de física genera un plan único y perso­ nalizado para cada paciente; la planificación del tratamiento y control de calidad puede tomar hasta una semana

• Plan de tratamiento revisado y aprobado por el médico

• Paciente configurado en la máquina de tratamiento: sesión de "ensayo general" para revisar todo el tratamiento y parámetros de la máquina

• La RTHE comienza después de la sesión de configuración.

Terminología de R TH E: tipos de entrega

Convencional: radioterapia 2D con 2 rayos; utilizada para tratamientos simples y bajas dosis totales de RTHE, p. ej., radioterapia de todo el cerebro, paliación de metástasis en los huesos.

Radioterapia conformada 3D (3DCRT, por sus siglas en inglés): plan de tratamiento 3D que utiliza más de 2 rayos para conformar una región objetivo, p. ej., la pelvis para el cáncer rectal.

IMRT: uso de un algoritmo inverso de planificación para crear un plan de radioterapia 3D generado por computadora usando múltiples ángulos de rayos; optimiza el tratamiento del tejido objetivo

sin afectar los tejidos normales críticos, p. ej., cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata. Requiere contorneado/delineación tanto de los volúmenes de tratamientos como de tejidos normales.

• Radioterapia guiada por imágenes (RTGI): imágenes 2D o 3D diarias o semanales para asegurar que el tratamiento se cumpla con precisión; a menudo se utiliza junto con la IMRT, radiocirugía estereotáctica (RCE) y radioterapia estereotáctica corporal (RTEC) para permitir los márgenes más pequeños en los volúm enes de tratam iento.

• T C 4D :se utiliza para

contabilizar el movimiento interno del paciente, asegurando que

el volumen del tumor no esté fuera de los rayos durante el tratamiento, p. ej., cáncer de pulmón, cáncer abdominal superior.

• Respiratorio: técnica utilizada para cumplir radioterapia solo cuando la respiración de un pacien­ te cae entre ciertas fases del ciclo respiratorio. Se utiliza para los tumores abdominales superiores.

RCE/RTEC: capítulo aparte.

I

»■>»!* y fraccionamiento

• I Inidades de dosis de radioterapia = G y

i .icciones = número de sesiones sobre las que se cumple la dosis total de radioterapia. dosis y el fraccionamiento se determinan de acuerdo con múltiples factores: radiosensibilidad inmoral intrínseca, proximidad del tumor a los tejidos normales críticos, datos de ensayos ilcatorios, uso de la quimioterapia secuencial o concurrente, conveniencia del paciente.

• i -formalmente, la radioterapia se suministra en fracciones diarias durante un número de semanas.

• li-i minologia de fraccionamiento:

Mipofraccionamiento = utilización de dosis más altas de radioterapia por fracción, sobre un ■ñor número de fracciones, p .e j., R TEC , los tumores radiorresistentes tales como el melanoma. ■ Hiperfraccionamiento = utilización de dosis más pequeñas de radioterapia por fracción, sobre

= 1 J/kg.

•itis fracciones p. ej., CPCP en estadio limitado.

'

' ÍO

Dosis y fraccionam ientos comunes de R H E Dosis total (Gy)

# Fracciones

 

M.i ma

50-60

25-30

l’i

ostata

78-86

43-48

 

Iunior cerebral primario

60

30

Ir

itnmíento definitivo cabeza y cuello

70

33

l'ulmón en estadio temprano

I

48-60

3-4

i inforna de Hodgkin

20-36

13-20

m operatorio rectal

50

28

líos tumorales postoperatorios

50-66

25-33

i elioterapia de todo el cerebro (paliación)

30

10

li |.e, R y cols. Leibel y Phillips Libros de texto de Oncologia Radioteràpica. 3‘ ed. Saunders: 2010.

I fictos secundarios de R TH E

• Durante la radioterapia, los pacientes deben ser vistos en la clínica al menos una vez a la sema­ na para ser evaluados por el MD. Los efectos secundarios se manejan de forma activa durante estas visitas.

• Efectos secundarios agudos (< 90 días): específicos del sitio, figuran en la tabla de abajo

• Fatiga y eritema leve en la piel son los síntomas agudos más comunes.

• Efectos secundarios tardíos (> 90 días): específicos del sitio y específicos de la edad. ■ Malignidades secundarías: el riesgo absoluto global de malignidad inducida por radioterapia secundaría en los adultos es < 1 %. | riesgo mientras la edad sea mayor.

• Los niños tienen f riesgo de malignidad secundaria. Latencia después de radioterapia: > 7 años para los tumores sólidos, > 2 años para los tumores líquidos (Lancet Oncol 2011; 12: 353-360).

Efectos secundarios potenciales siguiendo R T H E

Sitio

Agudos (< 90 d)

Tardíos (> 90 d)

Mama

Eritema de la piel, edema

leve de

Fibrosis de mama, contractura del

mama, descamación

implante, enfermedad del corazón

h

óstata

Frecuencia y urgencia miccíonal, | de

Disfundón eréctil, sangrado rectal sin

Cerebro

frecuencia de evacuaciones Náuseas, fatiga, pérdida del cabello

dolor Cambios cognitivos sutiles, necrosis por radiación

Cabeza y cuello

Mucositis, xerostomia, disgeusia, eritema de la piel

Xerostomía, fibrosis de la piel, disgeusia

Gl

Diarrea, dolor en el recto Cambio en los hábitos intestinales

Pulmón

Tos, esofagitis