AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS

MULTIRRESISTENTE
La tuberculosis sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y
mortalidad en el mundo, y su manejo adquiere una dimensión más compleja con
el incremento de las resistencias a los medicamentos antituberculosos usados
habitualmente.
En función de la resistencia a los medicamentos antituberculosos podemos
clasificar las cepas resistentes en 3 grupos:
• MDR-TB: tuberculosis resistente al menos a rifampicina e isoniazida.
• Pre-XDR-TB: MDR-TB, más resistencia a uno de los dos grandes grupos de
medicamentos de segunda línea (fluoroquinolonas e inyectables de segunda
línea), pero no a los dos.
• XDR-TB: MDR-TB, más resistencia a los dos grandes grupos de medicamentos
de segunda línea, las fluoroquinolonas y los inyectables de segunda línea).
Bedaquilina y delamanida son dos fármacos que han sido aprobados para el
tratamiento de la tuberculosis multirresistente (MDR) en los últimos 5 años.
Debido a preocupaciones teóricas de seguridad, los pacientes no han podido
acceder a los dos medicamentos en combinación.
Algunos expertos recomiendan expandir el acceso a un régimen combinado de
bedaquilina y delamanida para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente
(MDR-TB) después de que datos preliminares hayan demostraron que el
tratamiento fue seguro y se asoció con altas tasas de curación en enfermos en
los que tratamientos previos con otros fármacos habían fracasado.
Tanto la bedaquilina (Janssen Therapeutics) -aprobado por la FDA y la Agencia
Europea de Medicamentos (EMA) en 2012- y delamanida -aprobado por la EMA
y la Agencia de Productos Médicos Farmacéuticos de Japón en 2014- se han
mostrado como fármacos prometedores contra la MDR-TB en ensayos clínicos
controlados y bien diseñados, pero datos limitados y las preocupaciones teóricas
de seguridad apuntadas con respecto a su efecto sobre la prolongación del
intervalo QT del electrocardiograma han impedido que la OMS emita
recomendaciones claras sobre la combinación de ambos medicamentos.

Bedaquilina - La bedaquilina es un fármaco oral de diarilquinolona con

actividad antituberculosa bactericida. Se puede usar como parte de la terapia
combinada para el tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos
pulmonares a través de la terapia de observación directa (DOT) para pacientes
mayores de 18 años cuando no se puede proporcionar un tratamiento efectivo.

El CDC emitió pautas provisionales para el uso de bedaquilina en 2013 que

extendieron las recomendaciones a las poblaciones que no se incluyeron en los
ensayos clínicos del medicamento (y por lo tanto no estaban cubiertos por la
aprobación de la FDA), incluidos niños, mujeres embarazadas, individuos con
MDR extrapulmonar TB e individuos con virus de inmunodeficiencia humana

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(VIH) u otras condiciones comórbidas. El CDC indicó que, aunque no se ha
determinado la seguridad y eficacia en estas poblaciones, la bedaquilina se
puede usar caso por caso para estos individuos cuando no se puede
proporcionar un régimen de tratamiento efectivo.

Bedaquilina puede causar la prolongación del intervalo QT, lo que podría

provocar arritmias cardíacas o la muerte. En los datos presentados a la FDA, la
muerte se observó con mayor frecuencia entre los pacientes que recibieron
tratamiento con bedaquilina que entre los tratados con regímenes de fondo
solamente (11,4 frente a 2,5 por ciento); la causa más frecuente de muerte fue
tuberculosis.

La resistencia cruzada entre bedaquilina y clofazimina se ha observado a través

de la mutación en el gen regulador Rv0678, lo que resulta en la regulación
positiva de una bomba de flujo. Por lo tanto, puede ser prudente evitar el uso de
uno de estos medicamentos para pacientes que han fallado previamente un
régimen con el otro medicamento.

Los datos de ensayos clínicos para bedaquilina incluyen los siguientes estudios:

●Entre 440 pacientes con TB-MDR en dos ensayos clínicos de fase II,
aquellos que recibieron bedaquilina en combinación con regímenes de
fondo optimizados tuvieron una conversión más rápida y frecuente a cultivo
de esputo negativo que los pacientes que recibieron los regímenes de fondo
solamente (77.6 versus 57.6 por ciento).

●Entre 160 adultos con MDR-TB con frotis positivo aleatorizados para
recibir bedaquilina (400 mg una vez al día durante 2 semanas, luego 200 mg
tres veces a la semana durante 22 semanas) o placebo además de un
régimen de segunda línea, el tiempo para esputo la conversión del cultivo
fue más corta para el grupo de bedaquilina (83 versus 125 días) [ 50 ]. El
grupo bedaquilina también tuvo tasas más altas de conversión de esputo a
las 24 semanas (79 frente a 58 por ciento) y 120 semanas (62 frente a 44
por ciento), pero una tasa de mortalidad significativamente más alta (13
frente a 2 por ciento); la causa no estaba clara.

●En una cohorte que incluía 428 pacientes con TB-MDR y XDR tratados con
regímenes que contenían bedaquilina, se observaron niveles elevados de
frotis de esputo y conversión del cultivo, y la bedaquilina fue generalmente
bien tolerada.

Interacciones fármaco-fármaco se han observado con bedaquilina e inductores

de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina reducida exposición bedaquilina en
aproximadamente un 50 por ciento) y los inhibidores de CYP3A4 (por
ejemplo, ketoconazol aumento de la exposición bedaquilina en
aproximadamente un 22 por ciento)

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Delamanid: Es un fármaco nitro-dihidro-imidazooxazol oral que inhibe la síntesis
de ácido micólico. Ha sido aprobado condicionalmente para su uso en el
tratamiento de TB-MDR por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) pero
aún no ha recibido la aprobación de la FDA para su uso en los Estados Unidos.

La OMS ha informado que se puede agregar delamanid a un régimen de

tratamiento de la TB en adultos con TB-MDR pulmonar en circunstancias en las
que no se puede formar un régimen eficaz y razonablemente bien tolerado con
los medicamentos convencionales de segunda línea. Los pacientes para quienes
la delamanid pueden ser particularmente útiles incluyen los que tienen mayor
riesgo de resultados pobres (tales como intolerancia al fármaco o
contraindicación, enfermedad extensa o avanzado, resistencia a las
fluoroquinolonas y / o aminoglucósidos / capreomicina, y XDR-TB).

Prolongación del intervalo QT, en ocasiones notable:

La mayoría de los datos comparativos sobre los efectos adversos de delamanid
proceden del Estudio 204. También disponemos de datos sobre 464 pacientes
que recibieron seguimiento durante al menos 24 meses [8]. En el Estudio 204,
se produjo al menos un evento adverso grave en el 12,5% de los pacientes
tratados con delamanid 400 mg/día, en el 10% de los pacientes tratados con
delamanid 200 mg/día, y el 9% de los pacientes en el grupo placebo.
Náuseas, vómitos y pérdida de peso: La presencia de náuseas y vómitos fue
más frecuente con delamanid 400 mg y 200 mg que con el placebo (náuseas:
41%, 36% y 33%; vómitos: 36%, 30% y 28%, respectivamente). La pérdida de
peso superior al 5% se observó en aproximadamente el 15% de los pacientes en
los grupos delamanid frente al 6% en el grupo placebo.
Efectos adversos neurológicos. Varios trastornos sugestivos de efectos
adversos neurológicos fueron más frecuentes en los grupos delamanid 400 mg
y 200 mg que en el grupo placebo: cefalea (26%, 23% y 19%), tinitus (14%, 10%
y 7,5%) y parestesia (12,5%, 11% y 7,5%).
Efectos adversos psiquiátricos. Los siguientes trastornos psiquiátricos fueron
más frecuentes con delamanid 400 mg que con delamanid 200 mg y placebo:
insomnio (32,5% vs. 26% y 26%), depresión (8% vs. 2,5% y 3%), ansiedad (7,5%
vs. 6% y 3%), y trastornos psicóticos (5% vs. 4% y 2,5%).

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 Bibliografía:

1. Centros de Control y Prevención de Enfermedades. Directrices provisionales de

CDC para el uso y la vigilancia de la seguridad del fumarato de bedaquilina
(Sirturo) para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente. MMWR
Recomm Rep 2013; 62: 1.
2. Gler MT, Skripconoka V, Sánchez-Garavito E, y col. Delamanid para la
tuberculosis pulmonar resistente a múltiples fármacos. N Engl J Med 2012; 366:
2151.
3. Organización Mundial de la Salud. El uso de delamanid en el tratamiento de la
tuberculosis multirresistente: directrices de política provisional. OMS, Ginebra
2014
4. EMA – CHMP “Public assessment report for Deltyba. EMEA/H/C/002552” 5 de
diciembre de 2013: 140 páginas.

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