Instituto Politécnico Nacional
Escuela Nacional de Ciencias
Biológicas
Síntesis de
1-fenil-3-metilpirazol-5-ona
Pavón Martínez Karla Angélica
Pérez Elías Antonio Aldayr
Saavedra Chabelas Miguel Ángel
Equipo: 1 Grupo: 5FV2
Introducción
El pirazol en un anillo aromático
de tres átomos de carbono y dos de
nitrógeno en posiciones adyacentes,
éste y muchos pirazoles N-
insustituidos son inhibidores y Figura 1. Estructura de
desactivadores de la hidrogenasa 1-fenil-3-metilpirazol-5-ona.
alcohólica del hígado.1 Los
derivados más importantes del pirazol son las
pirazolonas por su gran actividad biológica.2
La 1-fenil-3-metilpirazol-5-ona por sí sola no tiene
propiedades farmacológicas, sin embargo, es un
intermediario importante en la síntesis de fármacos,
como la antipirina (1-fenil-2,3-dimetil-2pirazolin-5-ona).3
Antecedentes
La 1-fenil-3-metilpirazol-5-ona, fue inicialmente
sintetizada y patentada por Krauth, en Alemania, a mitad
del siglo XIX, mediante calentamiento de 1 mol de ácido
aceto-acético, sus sales o sus esteres con
aproximadamente 1 mol de fenilhidrazina a 125°C.2
Poco después, fue también obtenida por Feist a partir
del acetoacetato de etilo y fenilhidazina en ligroína.
En 1884, la antipirina fue descubierta por Knorr,
quien encontró que este compuesto tiene acción
antipirética, pero también actividad analgésica y
antiinflamatoria.3 Su síntesis la realizó mediante la
reacción de la 1-fenil-3-metil-2-pirazolin-5-ona con
yoduro de metilo en metanol. La antipirina se introdujo el
año siguiente como un fármaco antipirético.2 Algunos
años más tarde se introdujeron la amidopirina, la
dipirona y otras pirazolonas más como antipiréticos.2
Actualmente estos compuestos son utilizados para la
producción de productos farmacéuticos, así como la
fabricación de colorantes como la tetrazina que es un
colorante amarillo para lana que junto con algunos otros
colorantes de pirazolona han ganado importancia
comercial en los últimos años.4
Objetivos
Llevar a cabo la síntesis de Knorr,para la obtención
de 1-fenil-3-metilpirazol-5-ona.
Obtener un precursor de sistemas heterocíclicos con
actividad biológica
Parte experimental
En un matraz bola de fondo plano de 200 mL se
colocaron 3.2 mL de acetoacetato de etilo, 3.61 g de
clorhidrato de fenilhidrazina, 2.7 g de acetato de sodio,
2.5 mL de ácido acético y 2.5 mL de agua; se agitó el
matraz de manera constante para la disolución de los
sólidos y fue colocado en un sistema de reflujo en un
baño de sal, y calentado por dos horas con agitación
constante, manteniendo una temperatura entre los
100°C y los 120°C. Se enfrió la mezcla de reacción por
5 minutos a temperatura ambiente y después debajo del
flujo de agua fría para acelerar su enfriamiento,
posteriormente se agregaron 6 mL de una mezcla
etanol:agua 1:1 y se enfrió en una mezcla de hielo-sal,
se adicionó acetato de sodio hasta que se comenzó a
formar un precipitado de color ligeramente amarillo. Se
filtró el precipitado y se llevó a cabo una recristalización
con agua caliente; el producto recristalizado fue filtrado
y después de 5 días se determinó el punto de fusión. Se
llevó a cabo una cromatografía en capa fina con el
producto disuelto en etanol, comparándolo con
acetoacetato de etilo igualmente disuelto en etanol, con
un sistema de elución hexano:acetato de etilo 2:1,
observándose a luz UV.
Figura 2. Mecanismo de reacción para la síntesis de 1-fenil-3-metilpirazol-5-ona.
Tal como se ve en la figura 2, la síntesis de la 1-fenil-
3-metilpirazol-5-ona comienza con la protonación del
grupo ceto del acetoacetato de etilo ya que es el
carbonilo más reactivo; por otra parte, el clorhidrato de
fenilhidrazina se desprotona con un grupo acetato
haciendo reactivo alos nitrógeno, el contiguo al
nitrógeno del fenilo, ataca nucleofílicamente al carbonilo
protonado del acetoacetato de etilo; una vez unidas
ambas moléculas, el nitrógeno que llevó a cabo el
ataque vuelve a quedar como ion amonio, el cual será
nuevamente desprotonado por otra molécula de ion
acetato para que el nitrógeno tenga estabilidad y su par
de electrones libres. Debido al ataque nucleofílico, se
formó un alcohol con el oxígeno del carbonilo, el cual es
protonado por una molécula de ácido acético para tener
un buen grupo saliente; ya que la estructura del
acetoacetato de etilo posee hidrógenos ácidos, uno de
ellos es tomado por una molécula de acetato,
permitiendo la formación de un doble enlace y la
liberación de agua. Una molécula de ácido acético
protona el carbonilo del éster, el cual posteriormente es
atacado por el par de electrones del nitrógeno de la
fenilhidrazina, para poder ciclar la molécula, la cual
queda ciclada con un pirazol sustituido en la posición 1
con un fenilo, en la posición 3 con un metilo, y en la
posición 5 con un etoxi y un alcohol, el nitrógeno con el
fenilo posee un hidrógeno que se toma por una
molécula de acetato, regenerando el par de electrones
del nitrógeno; el etoxi se protona con una molécula de
ácido acético generando un buen grupo saliente, el cual
sale de la molécula cuando el oxígeno del alcohol mete
su par de electrones para generar la cetona del ciclo;
éste oxígeno es desprotonado por un acetato,
generando finalmente el compuesto de interés.
Resultados
Se obtuvieron 0.4 g de 1-fenil-3-metilpirazol-5-ona,
con un rendimiento del 10%; el producto final fue un
sólido cristalino ligeramente amarillo, brilloso, los
cristales eran pequeños. Se realizó una cromatografía
en capa fina, con un sistema de elución hexano:acetato
de etilo 2:1, y se observó bajo luz UV, se obtuvo un Rf
de 0.10. El 1-fenil-3-metilpirazol-5-ona obtenido tuvo un
punto de fusión de 125°C.
Discusión de resultados
El producto final cumple con las características
físicas del compuesto que se buscaba sintetizar, siendo
en ambos casos sólidos cristalinos con una coloración
ligeramente amarilla5. El punto de fusión del producto
obtenido concuerda con el reportado en la literatura,
donde se menciona que se encuentra en un rango entre
126.5 °C y 129 °C5, lo cual confirma que se obtuvieron
cristales con muy pocas impurezas a pesar de no haber
utilizado el carbón activado como recurso opcional para
removerlas.
Por otro lado, con la cromatografía en capa fina
pudimos determinar que efectivamente los cristales
obtenidos están libres de reactivo ya que el Rf del
acetoacetato de etilo (0.75) difiere del Rf del producto, lo
cual quiere decir que todo el reactivo se consumió en la
reacción. El Rf tan pequeño por parte del producto fue
debido a que se utilizó un sistema de elución muy apolar
para el compuesto, además de que éste formó puentes
de hidrógeno con la sílica de la placa cromatográfica.
El rendimiento de la técnica se encuentra reportado
con un valor del 60%6, con lo cual se sabe que se
obtuvo poco producto, a pesar de ser el esperado,
debido al poco tiempo de reflujo al que se sometió la
reacción, asimismo por una falta de agitación constante
durante la misma. Por otra parte, el bajo rendimiento
puede explicarse con el hecho de que la reacción
origina una mezcla de regioisómeros, debido a que la
reactividad de los grupos carbonilos no es
suficientemente distinta como para favorecer la
formación de un único producto, es por eso que una
modificación del método involucra el reemplazo del
compuesto 1,3-dicarbonílico por α,β-etinilcetonas o α-
cetoésteres, que permiten un mayor control de la
regioselectividad.4
Conclusiones
Se obtuvieron cristales de 1-fenil-3-metilpirazol-5-ona
con un alto grado de pureza, a pesar de que el
rendimiento no fue el esperado.
Se podría mejorar el rendimiento de la técnica al
aumentar el periodo de reflujo y controlar la
regioselectividad.
Se deben disolver las sales en agua, previo a la
incorporación al matraz de reacción, pues ayudaría a
facilitar su reactividad y choque entre los reactivos,
evitando posibles pérdidas de reactivo y por
consecuencia de producto.
Referencias
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RMN 1D y 2D de derivados oxigenados de la 1- fenil-3-
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4 Espinoza, K. (2013). Síntesis y caracterización de
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6 Téllez - Solis, C.G. (S/f). Síntesis de Fenil Metil
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https://dokumen.tips/documents/sintesis-de-fenil-metil-
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UIjh4-Sca3H7AmkNgf1Nm4WexhHU86NinTqY