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Universidad Nacional Autónoma de México

Facultad de Estudios Superiores Zaragoza C II


Q.F.B.
Laboratorio Síntesis de Fármacos y Materias Primas I

“Monografía: Sulfanilamida”

Grupo: 1401

Profesor: Francisco Silva Flores

Integrantes:

 Irving Gerardo Campos Gómez


 Perla Anahí López Cabrera

15/11/18

2019-1
1. Introducción
En 1908, el químico vienés Paul Josef Jakob Gelmo preparó la sulfanilamida en 1908. De esta,
posteriormente se sintetizó la sulfonamidocrisoidina que iba a emplearse como tinción. En 1932,
el patólogo alemán Gerhard Domagk notó que la sustancia protegía a los ratones de prueba
contra Streptococcus pyogenes. (Drill, 1974)

Características generales:

Sulfanilamida (4-aminobencenosulfonamida nombre IUPAC) es una molécula que contiene el


grupo funcional sulfonamida unido a una anilina.; C6H8N2O2S; PM: 172.202 g/mol; cristales blancos
(polvo blanco); PF: 165.5 °C; solubilidad (en agua): 7500 mg/L (at 25 °C); insoluble en: cloroformo,
éter, benceno y éter de petróleo; soluble en: glicerol, glicol propileno, ácido hidroclórico, solo de
potasio e hidróxido de sodio; densidad: 1.08 g/mL a 20°C; pH en sol. Aq. 0.5%: 5.8-6.1; pKa =
10.43; pKb = 11.63; Refractividad: 42,92 m 3 · mol -1 ; sensible a la luz. (PubChem)

Imagen 1. “Moleculecula Sulfonamida” (PubChem)

1.1 Farmacología
Clasificación: Agentes antibacterianos. Sustancias que inhiben el crecimiento o reproducción de
bacterias.
La sulfanilamida es un compuesto orgánico de azufre que funciona como antibiótico (del grupo
de las sulfonamidas). Las sulfonamidas son antibióticos bacteriostáticos sintéticos con un amplio
espectro contra la mayoría de los organismos grampositivos y muchos gramnegativos. Sin
embargo, muchas cepas de una especie individual pueden ser resistentes. Las sulfonamidas
inhiben la multiplicación de bacterias al actuar como inhibidores competitivos del ácido p-
aminobenzoico (PABA) en el ciclo del metabolismo del ácido fólico. La sulfanilamida compite con el
PABA por la enzima bacteriana dihidropteroato sintasa, impidiendo así la incorporación de PABA
en el ácido dihidrofólico, el precursor inmediato del ácido fólico. Esto conduce a una inhibición de
la síntesis de ácido fólico bacteriano y la síntesis de novo de purinas y pirimidinas, lo que
finalmente resulta en la detención del crecimiento celular y la muerte celular.
La sensibilidad bacteriana es la misma para las diversas sulfonamidas, y la resistencia a una
sulfonamida indica resistencia a todos. La mayoría de las sulfonamidas se absorben fácilmente por
vía oral. Sin embargo, la administración parenteral es difícil, ya que las sales de sulfonamida
solubles son altamente alcalinas e irritantes para los tejidos. Las sulfonamidas están ampliamente
distribuidas en todos los tejidos. Se alcanzan niveles altos en fluidos pleurales, peritoneales,
sinoviales y oculares. Aunque estos medicamentos ya no se usan para tratar la meningitis, los
niveles de LCR son altos en las infecciones meníngeas. Su acción antibacteriana es inhibida por el
pus.

1.1.1 Mecanismo de acción de fármaco


Absorción: Excepto por las sulfonamidas diseñadas especialmente por sus efectos locales en el
intestino, esta clase de medicamentos se absorbe rápidamente en el tracto
gastrointestinal. Aproximadamente del 70 al 100% de una dosis oral se absorbe, y la sulfonamida
se puede encontrar en la orina a los 30 minutos de la ingestión. El intestino delgado es el principal
sitio de absorción, pero parte del fármaco se absorbe desde el estómago. La absorción de otros
sitios, como la vagina, el tracto respiratorio o la piel desgastada, es variable y poco confiable, pero
una cantidad suficiente puede ingresar al cuerpo para provocar reacciones tóxicas en personas
susceptibles o para producir sensibilización. (HDBS)

En el caso de la vagina se absorben a través de la mucosa vaginal, atraviesa fácilmente la


placenta y aparecen en la circulación fetal. No hay datos farmacocinéticos disponibles que
describan qué parte de una dosis intravaginal llega a la circulación sistémica. (DrugBank)

Distribución: La sulfanilamida se difusa en todos los tejidos y secreciones del cuerpo, incluidos
la leche y los productos fetales, y el fluido cerebroespinal, en general todos fluidos que se
encuentran próximos al torrente sanguíneo. (HDBS)

La sulfonamida se une a la albumina sérica (proteína sanguínea importante en regulación


osmótica del plasma), la cual determina la vinculación en los tejidos y la filtración glomerular y es
determinante de distribución y tipo de excreción. (HDBS)

Excreción: Las sulfonamidas se eliminan del cuerpo en parte como fármaco inalterado y en
parte como productos metabólicos. La mayor fracción se excreta en la orina, y la vida media de las
sulfonamidas en el cuerpo depende de la función renal. Se eliminan pequeñas cantidades en las
heces y en la bilis, la leche y otras secreciones. (HDBS)

Se ha demostrado que la sulfanilamida tiene un plazo desde que ingresa hasta que sale por
completo del cuerpo, de 6 días, esta tasa es dependiente de la solubilidad en los lípidos y el grado
de ionización así como el peso molecular de la sulfanilamida metabolizada. (HDBS)

1.1.2 Metabolismo
La sulfanilamida solo se encuentra en personas que han usado o tomado este medicamento. Es
una molécula que contiene el grupo funcional sulfonamida unido a una anilina .Las sulfonamidas
son análogos estructurales y antagonistas competitivos del ácido paraaminobenzoico y por lo
tanto evitan la utilización bacteriana normal del ácido paraaminobenzoico para la síntesis de ácido
fólico ( ácido pteroilglutámico ). Más específicamente, las sulfonamidas son inhibidores
competitivos de la dihidropteroatosintasa, la enzima bacteriana responsable de la incorporación
del ácido paraaminobenzoico en el ácido dihidropteroico , el precursor inmediato del ácido fólico
sin ella, las bacterias no pueden replicarse. (HDBS)
Imagen 2. “Metabolismos de ácido fólico en bacterias (reacción competitiva con las sulfas)” (Bruton, 2015)

1.1.2 Toxicidad
Oral, ratón LD 50 = 3700 mg / kg; Intravenosa, LD ratón 50 = 621 mg / kg; Oral, conejo LD 50 = 1300
mg / kg. 3. 3 = tóxico moderadamente: dosis letal oral probable (humano) 0.5-5 g / kg, entre 1 oz y
1 pint (o 1 lb) para 70 kg persona (150 lb).Los efectos secundarios incluyen picazón, ardor,
erupción cutánea, enrojecimiento, hinchazón u otro signo de irritación no presente antes del uso
de este medicamento y el uso prolongado de sulfonamidas puede causar cáncer de la glándula
tiroides. (DrugBank)

1.2 Formas farmacéuticas comerciales


Tabla 1. “Formas farmacéuticas populares” (DrugBank)

Nombre Dosificación Fuerza Ruta Etiquetadora


Avc Crema 15 g / 100g Vaginal MEDA Pharmaceuticals
Crema Avc - 15% Crema 15 % Vaginal Hoechst Marion Roussel
AVC Vaginal Crema 15 g / 100g Vaginal Jazz Pharmaceuticals Commercial Corp.
AVC Vaginal Crema 15 g / 100g Vaginal Physicians Total Care, Inc.

Comercializado en combinación con clorhidrato de aminacrina y alantoína. AVC (anillo vaginal


combinado) Crema contiene sulfanilamida al 15.0%, clorhidrato de aminacrina al 0.2% y alantoína
al 2.0% por tubo. Los supositorios de AVC contienen sulfanilamida 1,05 g, clorhidrato de
aminacrina 0.014 g y alantoína 0.14 g / por supositorio. (HDBS)
1.3 Métodos analíticos de valoración
Se pesa con toda exactitud 500mg equivalentes de sulfanilamida en un vaso de precipitado. Se
añaden 20 mL de ácido clorhídrico concentrado y 50mL de agua para disolver la muestra. Antes de
la valoración se enfría esta solución adicionándole 25g de hielo molido, aunque esto no es
esencial. Se valora la solución con nitrito de sodio SV 0.1 M, manteniendo la punta de la buretra
inmersa en la solución, se valora con lentitud cerca del punto de equivalencia, el cual viene
indicado por la inmediata aparición de un color azul (cuando se le mete una varilla de vidrio con un
poco de engrudo de SI de almidón-yoduro). Completada la valoración, el color del punto final es
reproducible después de dejaren reposo la mezcla durante 1min. Se calcula el porcentaje de
contenido de la droga. No hay que confundir un lento progresivo color azul del engrudo con el
inmediato color indicativo del verdadero punto final. Ese paulatino color que se desarrolla y
observa antes del punto final es causa de la oxidación en el aire del yoduro en el medio acido.
(Connors, 1981)

Método de la FDA 242.1 Residuos de organonitrógenos Método general para alimentos no


grasos, incluida la extracción de acetona y el aislamiento en fase orgánica. Cromatografía de gases
con método del detector de captura de electrones sin límite de detección informado. (HDBS)

2. Esquema general de síntesis


3. Parte experimental
Obtención del Cloruro de p-acetamidobencensulfonilo:

En un matraz balón de 25 mL seco, se colocaron 2.5 g de acetanilida. Se caliento el matraz


empleando la parrilla, se funde el producto y se distribuyó en el fondo del matraz. Se retiró de la
parrilla y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se montó un sistema de reflujo con el
aditamento del matraz de adición y una trampa de gases conectado a un matraz Erlenmeyer con
30 mL de NaOH 40%. Se puso el matraz balón en baño de hielo y agrego cuidadosamente (en una
sola operación) 5 ml de ácido clorosulfónico (colocado previamente en matraz de adición).

Imagen 3. “Sistema de trampa de gases” Imagen 4. “Embudo de adición”

Se retiró el matraz del hielo y se agito la mezcla de reacción para permitir que la pasta formada
se homogeneice (esta operación permite el desprendimiento de HCl gaseoso), se caliento la
mezcla de reacción en un baño de vapor, hasta que ya no observo desprendimiento de HCl, la
reacción termino después de 10 minutos.

Se enfrío el matraz exteriormente con agua. Aparte, en un vaso de precipitados se colocó dos
puños de hielo y vierto gota a gota y con agitación el contenido del matraz de reacción. Se
continuo agitando durante algunos minutos, el cloruro de p-acetamido bencensulfonilo que es
insoluble en agua, se montó un sistema para filtración a vacío y se separó el, se lavó con agua
helada. Se pesó para calcular su rendimiento y hacer los cálculos para la siguiente reacción.
Obtención de la Sulfanilamida:

En un matraz balón de 125 mL se colocó 2 g de Cloruro de pacetamidobencen sulfonilo y una barra


magnética, se agregó 7 mL de hidróxido de amonio concentrado y 7 mL de agua; se colocó a
reflujo e inicio el calentamiento y agitación empleando la parrilla por 10 minutos sin llegar al
punto de ebullición. Para neutralizar el producto final se agregan 30mL de una solución de
Carbonato de sodio al matraz con reacción, se agita y se espera a que termine de burbujear debido
a que libera CO2. Se enfrío la mezcla de reacción en baño de hielo, se filtró la diamida formada
con ayuda del vacío, se lavó con agua helada, se secó, peso y determino rendimiento y punto de
fusión.

Material Instrumento y Equipo Reactivos


Agitador magnético Parrilla de calentamiento Acetanilida
Pipeta graduada 5mL Bomba de vacío Ác. Clorosulfonico
Piseta Aparato de Fisher J. Agua
Papel filtro Balanza analítica NaOH
Matraz de adición Carbonato de sodio
Mangueras Hidróxido de amonio
Vaso de pp 150mL x3
Matraz balón de 25 y 125mL
Tubo refrigerante
Soporte universal
Pinzas de tres dedos con nuez
Embudo de vidrio
Embudo Buchner
Trampa de gas

3.1 Técnica con resultados


Tabla 2. “Resultados de la síntesis”

Reactivos Teórico Agregado Sulfanilamida Sulfanilamida


esperado obtenido
p-acetamidobencensulfonilo
Acetanilida 2.5g 2.53g
Ác. Clorosulfonico 5mL 5mL
Hielo 30g 30g 1g 0.89g
Sulfanilamida
p-acetamidobencensulfonilo 2.5g 2g
Hidróxido de amonio 7mL 7mL
Agua 7mL 7mL
Se obtuvo 0.89g (Sulfanilamida) de 1g que se esperaba obtener.

3.2 Métodos de identificación de producto


Debido a que no se pudo obtener un estándar de sulfanilamida para realizar una cromatografía,
por lo que únicamente se realizó determinación de punto de fusión. Colocando una pequeña
muestra de la sulfanilamida sintetizada en entre dos cubre objetos redondos, para posteriormente
en el aparato de Fisher J. determinar la temperatura a la que funde la muestra.
A pesar de que no se realizaron, también se recomiendan pruebas de identidad de anillos
aromáticos con permanganato de potasio para oxidarlo formando precipitado marrón y aminas
agregando nitrito de sodio en presencia de almidón-yodo hasta formar color azul intenso.

4. Análisis de resultados
Se sintetizo 0.89g de sulfanilamida de 1g que se esperaba obtener, esta síntesis es muy tardada y
difícil de llevar acabo debido a que se necesitan hacer 4 síntesis seguidas si contamos la síntesis de
la acetanilida, por lo que un rendimiento del 89% es muy bueno.

Para asegurar que se trataba del producto se realizó determinación de PF con el aparato de
Fisher J., lamentablemente la muestra que se colocó para analizar tiene un PF superior a los 260°C
que es lo que el termómetro alcanza a registrar), lo que es totalmente alejado de los 165°C
reportados en el Index Merck. Aun así no se descarta que si se obtuviera sulfanilamida debido a
que concuerda con el aspecto físico y se piensa que en último paso de síntesis (neutralización) el
carbonato de sodio formo una sal con un punto de fusión elevado.

5. Conclusiones
5.1 IR

Frecuencia Frecuencia Frecuencia


Origen calculada corregida reportada Intensidad
(Spartan) (x0.97)
Estiramiento de H´s con el C
(C-H) del anillo aromático 3421 3318.37 3050-3150 16.28
(-N-Ph-N-)
Estiramiento simétrico de H´s 3184 3088.48 2960 36.49
con los C de los metilos
(-C-H3)
Estiramiento del nucleo de los 1776 1722.72 1650 342
anillos aromáticos (-C=C-)
condensados
Estiramiento del núcleo 1692 1641.24 1650 182
(-C=C-) del anillo aromático
(-N-Ph-N-)
Estiramiento del doble enlace 1657 1607.29 No reportado 169.39
de N´s (-N=N-)
Estiramiento del N con el C 1480 1435.6 1360 489.47
del benceno (Ph-N-(CH3)2)
Estiramiento del ácido 1305 1265.85 No reportado 315.67
sulfónico con el benceno (Ph-
SO3H)
Estiramiento de ambos N´s 1243 1205.7 1230-1030 358.4
(-N=N-) con los C´s de los
anillos aromáticos (=N-Ph-)
Flexiones dentro del plano del 1120 1086.4 1225-950 376
anillo aromático (C-S, C-N)
con sustituciones 1:4
Señal característica de 779 755.63 840 141.2
sustitución aromática (p)

5.2 RMN

Espectro (ppm) Interacción H


8.4-8.38
Doblete
Interacción de los H de los C (3,5 del
benceno) con el H del C adyacente

8.19-8.18
Doblete
Interacción de los H de los C (2,6 del
benceno) con el H del C adyacente
Los resultados de RMN H1- inmediatamente muestra que se trata de un benceno con sustitución
(p), en donde una de estas sustituciones es un grupo muy electro atrayente (los H´s tienen valores
muy elevados debido al desplazamiento químico). Los resultados del IR indican que uno lo los
sustituyentes es una amina primaria esto debido a las señales por arriba de 3500 en conjunto con
la señal de 1430, las señales combinadas de 3650 y 1307 demuestran la presencia de un azufre
(unido a un OH, que su forma estable seria SO3H) sustituido en posición (p). Las señales del RMN
H-1 y el IR hacen muy fácil identificar a la sulfanilamida, solamente habría que verificar las señales
del grupo sulfonico que pueden confundirse con otros grupos similares.

Se obtuvo 0.89g de un sólido (polvo) blanco que aunque no dio el punto de fusión esperado se
espera sea una sal de sodio de la sulfanilamida. Este es un framaco de un grupo de fármacos
llamados sulfas, este grupo funciona principalmente como agente antibacteriano para tratar
infecciones vaginales, actualmente en todo el mundo ya no se vende debido a que resultaba ser
toxico para las personas que lo utilizaban (a largo plazo o constantemente), por lo que fue retirado
del mercado en el 2012 y ahora se utilizan alternativas de antibióticos.

6. Bibliografía
 Drill, Victor Alexander; DiPalma, Joseph R.; [et al] (1974). Farmacología Médica de
Drill. México: La Prensa Médica Mexicana. ISBN 968-435-002-3.
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 “Sulfanilamida”. Data base: Drug Bank. [Internet] (consultado 13/11/18) disponible
en: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00259
 “Sulfanilamida”. Data base: PubChem. [Internet] (consultado 14/11/18) disponible
en: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5333#section=Clinical-
Laboratory-Methods
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disponible en: https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ucm129662.htm
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