Guía clínica para el diagnóstico y tratamiento

del hipotiroidismo primario en adultos

Resumen ejecutivo
Publicado por:
Armstrong Laboratorios de México, S.A. de C.V.

Coordinado por la Dra. Tamara Sáenz Solís

Edición, Formación y Producción:

Medyc Ediciones, S.A. de C.V.

México, D.F. 2018.

Grupo de especialistas
en enfermedades tiroideas

Tamara Sáenz Solís

Adriana Balderrama Soto Elizabeth Ramírez Cooremans

Alicia Vargas López
Alma Vergara López
Bernardo Pérez Enríquez
Carlos Jesús Cisneros Ocampo
Claudia Angélica Aguilar Serralde
Lucía Patricia Robles Carranza
María de la Luz Ruíz Reyes
Paola Ruíz Rangel
Raúl Calzada León
Ulises Córdoba Saucedo
Índice

01. Introducción 5

02. Metodología 7

03. Diagnóstico del hipotiroidismo 9

3.1. Rangos de referencia de TSH 11
3.2. Interpretación de las pruebas de función tiroidea 15
3.3. Estudios de imagen en el diagnóstico del hipotiroidismo 18

04. Hipotiroidismo subclínico 21

4.1. Hipotiroidismo subclínico y factores de riesgo cardiovascular 23
4.2. Hipotiroidismo subclínico y la íntima-media carotídea 26
4.3. Hipotiroidismo subclínico y enfermedad coronaria 28
4.4. Hipotiroidismo subclínico y función cardiaca diastólica 31
4.5. Hipotiroidismo e insuficiencia renal 35
4.6. Hipotiroidismo subclínico y diabetes mellitus 38
4.7. Hipotiroidismo y síndrome metabólico 40
4.8. Hipotiroidismo subclínico y mortalidad general 47

05. Disfunción tiroidea en el enfermo en estado crítico 51

06. Factores que modifican las concentraciones de la TSH y las hormonas tiroideas 57
6.1. Evaluación de la pseudomalabsorción de hormonas tiroideas 59
6.2. Factores que disminuyen la absorción gastrointestinal de las hormonas tiroideas 63
6.3. Medicamentos que modifican el perfil tiroideo 67
6.4. Medicamentos que alteran la función de la glándula tiroidea 71
6.5. Obesidad 75

07. Tamizaje universal 83

08. Escrutinio de la función tiroidea 89

8.1. Hipercolesterolemia 91
8.2. Antecedente personal de enfermedad autoinmune 92
8.3. Antecedente de radiación en cabeza o cuello 96
8.4. Otras enfermedades sistémicas 98
8.4.1. Insuficiencia renal crónica 98
8.4.2. Diabetes mellitus tipo 2 99
8.4.3. Síndrome metabólico 99
8.5. Síndrome de Down 100

09. Coma mixedematoso 103

10. Encefalopatía de Hashimoto 109

11. Tratamiento del hipotiroidismo primario 115

11.1. Tratamiento del hipotiroidismo en el adulto mayor 123

12. Bibliografía 125

Introducción 01

El hipotiroidismo es la segunda enfermedad endocrina más frecuente, con

predominio en el género femenino, cuya incidencia se incrementa con la edad.
La prevalencia de hipotiroidismo subclínico (HSC) en México es de 3.9 a
8.3% (Garduño-García, 2010; Robles, 2014), mientras que la prevalencia de
hipotiroidismo clínico (HC) es de 1.1% (Robles, 2014).
En la Encuesta Nacional de Salud y Examen de Nutrición (NHANES III, por sus
siglas en inglés) de Estados Unidos de Norteamérica (EE.UU.) se incluyó un grupo
de personas de origen mexicoamericano, cuya prevalencia de HSC e HC fue de 4.0
y 0.2%, respectivamente (Hollowell, 2002).
En la literatura se pueden hallar algunos estudios que han evaluado los rangos
de referencia en población mexicana de la hormona estimulante de la tiroides
(TSH) y la tiroxina (T4) libre; sin embargo, no todos cuentan con una población
adecuada para definir a la población de referencia, como lo dictan la normas
establecidas por la Academia Nacional de Bioquímica Clínica publicadas desde
2003 (Baloch, 2003). Aunque tales normas no incluyen el índice de masa corporal
(IMC) en los criterios, es conveniente considerar un índice > 18 y < 25 kg/m2,
ya que los pacientes con sobrepeso u obesidad pueden tener concentraciones
elevadas de TSH. Asimismo, en la evaluación de los rangos de referencia solo ha
de considerarse la inclusión de individuos de población abierta. Por tal motivo, los
estudios de Garduño-García (2010), Robles (2014) y Flores-Rebollar (2015) no
permiten establecer los rangos de referencia de TSH en población mexicana.
El desarrollo de la presente guía tiene como objetivo proporcionar información
actualizada acerca del hipotiroidismo en el adulto a los médicos interesados en
la patología tiroidea, misma que sirva como un documento de referencia para el
abordaje de pacientes con este diagnóstico o sospecha.

5
Metodología 02

El equipo de trabajo utilizó la mejor evidencia de investigación disponible para

desarrollar las recomendaciones. Se siguió el enfoque del sistema de Calificación
de la Valoración, Desarrollo y Evaluación de las Recomendaciones (GRADE, por
sus siglas en inglés) para evaluar la solidez de cada una de estas y la calidad de
la evidencia. En el sistema GRADE para las recomendaciones fuertes se utiliza el
número “1”, mientras que para las débiles el número “2”. Los círculos cruzados
indican la calidad de la evidencia: denota evidencia de muy baja calidad;
de baja calidad; de moderada calidad, y de alta calidad.
El material en este documento es una versión resumida del informe completo
que se publicará en la revista de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinolo-
gía. Cada sección proporciona las recomendaciones seguidas por una declaración
de la fortaleza de estas y la calidad de la evidencia.
El equipo de trabajo estuvo integrado por especialistas en endocrinología de
las siguientes instituciones: Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
“Salvador Zubirán”; Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”; Instituto
de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado; Instituto Mexica-
no del Seguro Social, e Instituto Nacional de Pediatría.

7
Diagnóstico
de hipotiroidismo 03

Se define como hipotiroidismo a la presencia de sintomatología característica que

indica deficiencia tisular de hormonas tiroideas, así como incremento de la TSH.

9
3.1.
Rangos de referencia de TSH
El incremento en la concentración sanguínea de TSH pue-
de estar asociado con concentraciones normales de T4
y triyodotironina (T3) totales o libres, y en este caso se
denomina HSC. Cuando las concentraciones de hormonas
tiroideas están por debajo del límite de referencia, siendo
la T4 la primera que disminuye, se establece el diagnóstico
de hipotiroidismo clínico.
En ambos casos, el incremento de TSH por arriba de los
rangos de referencia de la población a la que pertenece el
paciente se considera una variable bioquímica esencial para
el diagnóstico.
¿Cómo se establecen los
rangos de referencia de
TSH?
Los valores de referencia de TSH para una población se es-
tablecen considerando dos desviaciones estándar por arriba
y por debajo de la media poblacional (Scobbo, 2005). Esta
definición de los valores de referencia tiene como limitantes
la elección de una población de individuos en quienes no se
realiza una evaluación adecuada de diversos factores que
pueden influir en la concentración de TSH en un momen-
to determinado (antecedentes personales o familiares de
11
disfunción tiroidea, presencia de anticuerpos antitiroideos,
bocio, embarazo, empleo de fármacos que afecten la fun-
ción tiroidea o las concentraciones de hormonas tiroideas)
y habitualmente no se estratifican los valores obtenidos
considerando la edad y el género (Baloch, 2003).
Con los criterios anteriores se identificó la población de
referencia en nueve estudios. Se analizaron las concentra-
ciones de TSH y se identificaron los valores de referencia
en el percentil 97.5 para estratificarlos de acuerdo con la
edad por década a partir de los 20 años y hasta más de 90
años. Finalmente, para el análisis conjunto se consideró la
suficiencia, deficiencia o el exceso de yodo en la dieta en las
poblaciones de referencia.
a. Poblaciones con suficiencia de yodo. En las figuras 1 y 2
se observa cómo de los 65 a 70 años existen personas
de las poblaciones de referencia del Reino Unido (estu-
dio TEARS), de Australia (estudio WDP) y de EE.UU.
(estudio NHANES III) cuya concentración de TSH re-
basa el valor de 4.5 mU/L (Bjoro, 2000; Kahapola-Ara-
chchige, 2012; Vadiveloo, 2013; Boucai, 2011). Esa es
la concentración de TSH por arriba de la cual se define
si una persona tiene HSC. El hecho biológico es impor-
tante cuando se evalúa un paciente en particular o se
realiza un estudio clínico relacionado con los riesgos sis-
témicos (cardiovasculares y metabólicos) de lo que se
define clínicamente como HSC.
 HUNT Noruega NHANES III Amer WDP TEARS
n = 29,081 n = 4,671 n = 94,390 n = 93,845
8
7
6
TSH mU/L

5
4
3
2
1
0
20-30 años > 30-40 años > 40-50 años > 50-60 años

Figura 1. Concentración de TSH en el percentil 97.5 en personas de 20 a 60 años de las poblaciones de referencia con suficiencia de yodo
en la dieta

HUNT Noruega WDP TEARS NHANES III Amer

n = 29,081 n = 94,390 n = 93,845 n = 4,671
10
9
8
7
TSH mU/L

6
5
4
3
2
1
0
> 60-69 años > 70-79 años > 80 años > 90 años

Figura 2. Concentración de TSH en el percentil 97.5 en personas mayores de 60 años de las poblaciones de referencia con suficiencia de
yodo en la dieta

Población mexicoamericana del NHANES III

n = 3,854
9
p 97.5
8
Mediana
7
6 p 2.5
TSH mU/L

5
4
3
2
1
0
13-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 > 80
Edad
Figura 3. Concentración de TSH en personas de 13 a más de 80 años en población mexicoamericana de referencia con suficiencia de yodo
en la dieta

12
 NBS Países Bajos TTS Irán TNHS Tailandia Como se observa en la figura 3, ocurre lo mismo con la
n = 6,434 n = 2,199 n = 1,947 población de referencia mexicoamericana que se evaluó
8
en el estudio NHANES III (Boucai, 2011). A diferencia
7
de los estudios antes mencionados, existen individuos
6
más jóvenes (de los 50 a 59 años) en los que la TSH
TSH mU/L

5 rebasa el valor de 4.5 mU/L.

4 b. Poblaciones con deficiencia de yodo. En las figuras 4 y 5
3 se muestran los estudios en poblaciones de referencia
2 de los Países Bajos (estudio NBS), Irán (estudio TTS)
1 y de Tailandia (estudio TNHS). Los valores de TSH >
0 4.5 mU/L se pueden observar desde los 20 a 39 años
20-39 años 40-49 años 50-59 años de edad (Hoogendoorn, 2006; Amouzegar, 2013; Sri-
phrapradang, 2014). La deficiencia de yodo reduce la
Figura 4. Concentración de TSH en el percentil 97.5 en personas
de 20 a 59 años de las poblaciones de referencia con deficiencia hormonogénesis de la tiroides, lo que condiciona el in-
de yodo en la dieta cremento compensatorio de la secreción de TSH.
c. Poblaciones con exceso de yodo. En la figura 6 se obser-
van los estudios de Tokio y Seúl. De igual manera, en
ambos países los valores de TSH se encuentran por arri-
TTS Irán TNHS Tailandia NBS Países Bajos
n = 2,199 n = 1,947 n = 6,434 ba de 4.5 mU/L: desde los 40 a 49 años en Tokio y una
10
década antes en Seúl (Yoshihara, 2011; Kim, 2015). El
9 exceso de yodo en la tiroides reduce la síntesis y secre-
8 ción de hormonas tiroideas y, en consecuencia, existe
7 un incremento de la secreción de TSH.
TSH mU/L

6 En la tabla 1 se resumen las concentraciones de TSH

5 en el percentil 97.5 de acuerdo con la edad y la suficien-
4 cia de yodo obtenidas de los nueve estudios poblacionales
3 analizados.
2 En conclusión, la concentración de TSH se incrementa
1 con la edad y en relación con la cantidad de yodo en la die-
0 ta, por lo que al analizar la información de estudios clínicos
60-69 años 70-79 años > 80 años
relacionados con hipotiroidismo se deberán considerar am-
Figura 5. Concentración de TSH en el percentil 97.5 en personas bas variables para evaluar la metodología y conclusiones de
de 60 años o mayores de las poblaciones de referencia con defi- dichas investigaciones.
ciencia de yodo en la dieta

Tokio, Japón Seúl, Corea Tabla 1. Concentración de TSH en el percentil 97.5 de

n = 1,389 n = 5,578
10 acuerdo con la edad y la suficiencia de yodo en la dieta
9 en las poblaciones de referencia
8
7 Población Edad TSH
TSH mU/L

6 (años) (percentil 97.5)

5
4
Suficiente de yodo 20-69 4.5 mU/L
≥ 70 6.5 mU/L
3
2
Deficiente de yodo 20-69 6.0 m/UL*
1
≥ 70 7.0 mU/L
0
20-39 años 40-49 años 50-59 años 60-69 años > 70 años
Exceso de yodo 20-69 7.0 mU/L
Figura 6. Concentración de TSH en el percentil 97.5 en personas ≥ 70 7.0 mU/L**
de 20 a más de 70 años de las poblaciones de referencia con ex-
ceso de yodo en la dieta *En Países Bajos hasta 8.6 mU/L. **En Seúl hasta 7.75 mU/L.

13
 En este contexto, la definición de HSC debería estable- (Scobbo, 2005) y no con un valor obtenido solo por la dis-
cerse para cada población considerando los valores de TSH persión de la concentración de TSH en la mayor parte de la
asociados con consecuencias o desenlaces desfavorables población.

Recomendación
— Se recomienda establecer la concentración máxima de TSH para la definición de hipotiroidismo subclínico,
para cada población, considerando los valores de TSH asociados con consecuencias o desenlaces desfavo-
rables (cardiovasculares y metabólicos). (1, )

14
3.2.
Interpretación de las pruebas
de función tiroidea
La disfunción tiroidea es un trastorno endocrino frecuente,
especialmente en mujeres, cuya presentación clínica puede
solo incluir manifestaciones inespecíficas. En estos casos la
evaluación bioquímica de la función tiroidea permitirá es-
tablecer un diagnóstico diferencial más preciso. En conse-
cuencia, deberán emplearse pruebas de función tiroidea
(PFT) sensibles y específicas que también serán de utilidad
para optimizar el tratamiento de un paciente con un pade-
cimiento tiroideo conocido.
¿Por qué es importante
el método de cuantificación
de la TSH y las hormonas
tiroideas?
En la actualidad existe gran variedad de métodos inmunomé-
tricos competitivos y no competitivos, de tipo isotópico y no
isotópico, que facilitan la evaluación de la concentración to-
tal y libre de las hormonas tiroideas y de la TSH.
A pesar del avance logrado para mejorar la sensibilidad
y especificidad de los ensayos inmunométricos (IMA, por
sus siglas en inglés) para TSH, T3 y T4 libres y totales, per-
sisten algunas limitaciones con cada una de esas metodolo-
gías, las cuales habrán de considerarse antes de interpretar
los valores obtenidos (Ekins, 1998).
15
En tiempos recientes se ha conseguido mayor precisión
para cuantificar T3 y T4 libres mediante la combinación
de cromatografía líquida con espectrometría de masas en
tándem (LC-MS/MS, por sus siglas en inglés). Con este
ensayo se ha demostrado que las concentraciones de T4
libre, consideradas como normales al medirlas por IMA, se
encuentran por debajo del rango de referencia en 65% de
los pacientes con HSC. Lo anterior establecería que esos
pacientes en realidad tienen hipotiroidismo a nivel tisular y,
por tanto, hipotiroidismo clínico (Jonklaas, 2014b).
¿En qué difieren la
variabilidad individual y los
rangos de referencia?
Cuando se evalúa la variabilidad de las hormonas tiroideas
a través del tiempo en individuos normales, se observa que
cada uno de estos tiene un rango de variabilidad más es-
trecho si se compara con el rango de referencia obtenido
en una población determinada. Este fenómeno biológico
(variabilidad intraindividual limitada) también se observa
cuando se analizan otras variables como la HbA1c, el calcio
y el cortisol en sangre (Andersen S, 2002).
Se puede sugerir que cada individuo regula estas va-
riables alrededor de un umbral (set point) ligeramente
diferente, pero exclusivo para cada uno de ellos. En ese
contexto, se ha demostrado que el umbral del tirostato en
parte está determinado genéticamente, como lo demues-
tran los estudios en gemelos monocigóticos.
¿Cómo se realiza el análisis
sistemático de las PFT?
Cuando se evalúa la función tiroidea en un paciente es
necesario considerar siempre que las concentraciones de
hormonas tiroideas y TSH que se cuantifican representan
una vía final común de diversos eventos fisiológicos y pato-
lógicos (Baloch, 2013) que ocurren en un momento pre-
ciso en un individuo en particular y en uno o más de los
componentes del eje tiroideo: síntesis y secreción de TRH y
TSH, hormonogénesis, secreción de T3, T4 y tiroglobulina,
concentración de proteínas transportadoras de hormonas
tiroideas, actividad tisular de monodesyodasas, transporta-
dores membranales y receptores para hormonas tiroideas.
En consecuencia, la evaluación sistemática de cada pacien-
te debe incluir:
1. El análisis de los factores preanalíticos del caso (tabla 2).
2. La valoración de los factores que pueden afectar la sen-
sibilidad y especificidad del IMA (tabla 3).
3. La evaluación de las PFT, considerando el contexto clí-
nico del paciente.
De esta forma surgen las siguientes preguntas:
a. ¿Cómo esperar las PFT en el contexto clínico del pa-
ciente?
b. ¿Existe congruencia entre los componentes de las
PFT?
c. Si no hay congruencia:
— ¿Qué factores inherentes al paciente o propios del
IMA permiten explicar las PFT?
— ¿Se requiere alguna prueba adicional para explicar
la incongruencia de las PFT y para establecer el esta-
do tiroideo del individuo?
Cada paciente deberá ser evaluado considerando su
contexto clínico al momento de realizar las PFT para lograr
mayor precisión diagnóstica y mejor apoyo a su situación
clínica.

Tabla 2. Factores preanalíticos que influyen en la cuantificación e interpretación del perfil tiroideo (Modificado de
Keffer, 1996)
Factores preanalíticos
Información previa de las variables que pueden influir en la concentración de las hormonas tiroideas y en la
interpretación de las PFT
Fisiológicas Médicas
Umbral del tirostato Tratamiento médico o quirúrgico previo de una enfermedad tiroidea
Ritmo circadiano
Influencias estacionales Fármacos que interfieren con:
• La absorción intestinal de hormonas tiroideas
Influencias ambientales
• La secreción de hormonas tiroideas y la concentración sanguínea
Inmovilización de TSH, T3 y T4
Ejercicio
Patológicas Dependientes de la muestra de sangre
Independientes de TSH: Almacenamiento y estabilidad:
• Hipotiroidismo central • Estasis venosa, hemólisis, lipemia e hiperbilirrubinemia
• Gonadotropina coriónica
Susceptibilidad del IMA:
Dependientes de TSH: • Concentración y afinidad por las proteínas trasportadoras
• Secreción inapropiada de TSH • Presencia de anticuerpos heterófillos y contra T3 y T4

Malabsorción de hormonas tiroideas Error humano

Mal apego al tratamiento sustitutivo
Enfermo en estado crítico
Enfermedad hepática o renal
Enfermedades psiquiátricas
Tabaquismo

16
Tabla 3. Factores del IMA que influyen en la cuantificación e interpretación del perfil tiroideo (Modificado de Baloch, 2003)
Factores relacionados con el IMA
Información de los componentes, las limitaciones y los factores intrínsecos y extrínsecos de cada IMA que pueden
alterar la cuantificación de las hormonas
Factores que afectan la sensibilidad Factores que afectan la especificidad
Matriz libre de hormona para diluir estándares Heterogeneidad molecular del analito y del anticuerpo
mononuclear
Combinación bloqueador/soporte sólido óptima para
evitar una unión inespecífica Anticuerpos heterófilos y contra T3 y T4

Coagulación del suero después de la separación del paquete

celular

Recomendación
— Se recomienda interpretar las PFT de acuerdo con el contexto de cada individuo y la congruencia entre
los componentes de las pruebas. (1, )

17
 3.3.
Estudios de imagen en el
diagnóstico de hipotiroidismo
¿Tienen alguna utilidad
los estudios de imagen en
el diagnóstico de
hipotiroidismo?
Los estudios de imagen utilizados para evaluar la glándula
tiroides son: ultrasonido, gammagrafía, tomografía com-
putada y resonancia magnética. Sin embargo, cada uno tie-
ne indicaciones precisas para su utilización.
a. Ultrasonido de la glándula tiroidea. Aunque existen
cambios característicos de la enfermedad tiroidea au-
toinmune, el ultrasonido no ofrece utilidad alguna en el
diagnóstico de hipotiroidismo, ya que la función tiroi-
dea solo puede ser evaluada mediante estudios bioquí-
micos.
En los pacientes con HSC, el tamaño de la tiroides es un
criterio para la decisión de tratamiento. Sin embargo,
la palpación física de la tiroides es suficiente para esta-
blecer si existe la presencia de bocio. Por tanto, el ultra-
sonido no ofrece información adicional para la toma de
decisiones.
Los cambios ultrasonográficos que pueden observarse
en la tiroiditis de Hashimoto dependen del tiempo de
evolución del proceso autoinmune, por lo que es posi-
18
ble observar una tiroides de tamaño normal, grande o
atrófica en pacientes de larga evolución. El parénqui-
ma puede tener un patrón hipoecogénico-homogéneo,
hipoecogénico-heterogéneo o isoecogénico-homogé-
neo. Se puede observar la presencia de múltiples mi-
cronódulos (1 a 7 mm), pseudonódulos, bandas linea-
les ecogénicas, o bien un aspecto pseudolobulado. La
vascularidad puede estar aumentada debido al efecto
trófico de la TSH, y en pacientes con la TSH normal
o ligeramente elevada, ser normal. Sin embargo, en la
mayoría de los pacientes la vascularidad está disminui-
da (figuras 7-9).
b. Estudio de elastografía. Este mide la rigidez de los te-
jidos mediante el cambio de longitud de la región de
interés durante la compresión. Si bien la elastografía
puede estimar el grado de fibrosis relacionado con la
tiroiditis autoinmune, tal dato no es de utilidad para el
diagnóstico y el seguimiento del hipotiroidismo.
c. Gammagrafía tiroidea. El estudio proporciona una ima-
gen de las zonas de la tiroides en la que se acumula el
radioisótopo, habitualmente 99mTec o 131I. En la eva-
luación de un paciente con diagnóstico o sospecha de
hipotiroidismo no tiene utilidad alguna.
d. Tomografía computada de tórax. Se indica en pacien-
tes con bocio extenso, en quienes se requiere evaluar
la extensión intratorácica de la tiroides. Lo anterior es
Figura 7. Patrón isoecogénico-heterogéneo, donde se observan pseudonódulos. Las flechas indican un contorno ondulado, lo que le con-
fiere a la glándula tiroidea un aspecto pseudolobulado

Figura 8. Patrón hipoecogénico-heterogéneo

independiente de la función tiroidea, por tanto, no tiene

utilidad en el diagnóstico o sospecha de hipotiroidismo.
e. Resonancia magnética. Solo se indica en la evaluación
del hipotiroidismo de origen central.

Recomendación
— No se recomienda el uso de estudios de imagen
para la evaluación de pacientes con sospecha
o diagnóstico de hipotiroidismo primario.
(1, )
Figura 9. Patrón hipoecogénico-heterogéneo, con vascularidad
disminuida

19
Hipotiroidismo
subclínico 04

21
4.1.
Hipotiroidismo subclínico y
factores de riesgo cardiovascular

¿Se asocia el hipotiroidismo
subclínico con alteraciones
en los lípidos?
Liu XL et al realizaron un metaanálisis con 16 estudios, pero
en tres de ellos no se midió la T4 libre o total y en seis no se
excluyó el uso de hipolipemiantes (Liu XL, 2014).
Por lo anterior se realizó un metaanálisis por nuestra
parte en el que se incluyeron 18 estudios con 13,700 pa-
cientes con una edad promedio < 65 años (se excluyeron
dos estudios que tenían una edad promedio > 70 años [Par-
lé, 1992 y Ganotakis, 2003]). La definición de hipotiroidis-
mo subclínico fue una concentración de TSH > 3.6 a > 6.6
mU/L, con una concentración de T4 total o libre normal.
La edad promedio fue de 32.9 a 62.5 años y el IMC prome-
dio de 22.2 a 28.4 kg/m2. Se excluyeron causas secundarias
de dislipidemia y uso de hipolipemiantes. Los resultados se
muestran en la tabla 4 (Kung, 1995; Efstathiadou, 2001; Ca-
raccio, 2002; Canturk, 2003; Hueston, 2004; Tuzcu; 2005;
Erem, 2006; Ibal, 2006; Mikhail, 2008; Turhan, 2008; Kim
CS, 2009; Tagami, 2012; Lu, 2011; Marwaha, 2011; Sridevi,
2012; Hernández, 2013; Karthick, 2013; Shojaei, 2014).

Tabla 4. Cambios en las concentraciones de lípidos en pacientes con hipotiroidismo subclínico en comparación con pa-
cientes eutiroideos. Metaanálisis realizado por nuestra parte
Parámetro SDM (IC95%) P I2 (%) P (para I2)
CT 0.21 (0.15 a 0.27) 0.000 67 0.000
LDL 0.21 (0.15 a 0.28) 0.000 66.1 0.000
HDL -0.05 (-0.12 a 0.01) 0.089 64.2 0.000
TG 0.11 (0.05 a 0.17) 0.001 18.2 0.250
CT: colesterol total; TG: triglicéridos; SDM: diferencia de medias estandarizada; I2: heterogeneidad.

23
El tratamiento con
levotiroxina, ¿tiene algún
efecto en la concentración
de lípidos?
En un metaanálisis se incluyeron 12 ensayos clínicos con
940 pacientes (Li, 2017), en los cuales se excluyeron cau-
sas secundarias de dislipidemia y el uso de medicamentos
que pueden modificar la concentración de lípidos. El hipo-
tiroidismo subclínico se definió con una concentración de
TSH > 3.5 a > 5.5 mU/L y T4 normal. La edad promedio fue
de 53 años y el IMC promedio de 25.8 kg/m2. La duración
del tratamiento con levotiroxina (LT4) fue tres a 15 meses.
Los resultados del metaanálisis se muestran en la tabla 5.
Tabla 5. Cambios en las concentraciones de lípidos en pacientes con hipotiroidismo subclínico tratados con levotiroxina
en comparación de pacientes eutiroideos. Metaanálisis de Li, 2017
Parámetro SDM (IC95%)
CT -0.29 (-0.42 a -0.16)
LDL -0.22 (-0.36 a -0.09)
HDL -0.04 (-0.08 a 0.01)
TG -0.04 (-0.08 a 0.00)
CT: colesterol total; TG: triglicéridos; SDM: diferencia de medias estandarizada; I : heterogeneidad.
Los autores realizaron su subanálisis de los estudios
que solo incluyeron pacientes con TSH < 10 mU/L. En
cuatro estudios incluidos para el subanálisis se observó
una disminución en las concentraciones de colesterol
total (P < 0.001; con I2 = 0%) y LDL (P = 0.013; con I2 =
5.1%), con diferencia en las concentraciones de HDL y tri-
glicéridos (P = 0.357 y 0.192, respectivamente).
¿Se asocia el hipotiroidismo
subclínico con alteraciones
en la presión arterial?
Las hormonas tiroideas tienen efectos en el sistema cardio-
vascular y en la regulación de la presión arterial. Su efecto
en la hemodinámica cardiovascular afecta la frecuencia,
el gasto cardiaco, la resistencia vascular periférica, y por
tanto, la presión arterial sistólica y diastólica (PAS y PAD,
respectivamente).
En un metaanálisis (Cai, 2011) de seis estudios con
17,323 pacientes se encontró una asociación del hipotiroi-
dismo subclínico con niveles mayores de PAS (P = 0.000;
I2 = 27.9%) y PAD (P = 0.004: I2 = 0%). Sin embargo, en
tres estudios no se excluyó el uso de antihipertensivos.
En otro metaanálisis (Ye, 2014) se incluyeron 20 estu-
dios, los cuales al estar basados en población no tuvieron
exclusión de uso de medicamentos antihipertensivos. Se
incluyó un estudio en niños y otros cuatro con un prome-
dio de edad > 70 años. En comparación con pacientes eu-
tiroideos, el hipotiroidismo subclínico se asoció con niveles
mayores de PAS (P = 0.002; I2 =52.4), pero no con la PAD
(P = 0.142; I2 = 57.3%).
Se realizó un metaanálisis por nuestra parte en el que
incluyeron cinco estudios con 6,363 pacientes con exclu-
P I2 (%) P (para I2)
< 0.05 48.3 0.031
< 0.05 66.1 0.001
> 0.05 64.2 0.002
> 0.05 0 0.849
2
sión de medicamentos antihipertensivos. No se incluyó el
estudio de Takashima 2007 porque 38% de los pacientes
tenía > 70 años y el hipotiroidismo subclínico se definió
con una TSH > 3.78, por lo que era probable que existie-
ra un sobrediagnóstico de este. La concentración de TSH
para definir el hipotiroidismo subclínico en los estudios
incluidos fue de > 4.0 a > 5.0 mU/L. La edad promedio
fue de 41.1 a 49 años y el promedio de IMC fue de 24.0 a
26.3 kg/m2 (Duran, 2009; Liu D, 2010; Martins, 2012; Kc,
2015; Polat, 2017).
Para el análisis de la PAS se obtuvo una I2 de 79.5%, la
cual disminuyó a 42% al excluir un estudio (Polat, 2017).
En el análisis de la PAD la I2 fue de 56.4%, la cual disminu-
yó a 0% al excluir un estudio (Kc, 2015). El hipotiroidismo
subclínico se asoció con niveles mayores de PAS y PAD en
comparación con pacientes eutiroideos. Los resultados se
muestran en la tabla 6.
No se encontraron estudios que evaluaran la presión
24
 Tabla 6. Cambios en los niveles de presión arterial en pacientes con hipotiroidismo subclínico en comparación con pa-
cientes eutiroideos. Metaanálisis realizado por nuestra parte
Parámetro SDM (IC95%) P I2 (%) P (para I2)
PAS 0.19 (0.09 a 0.28) 0.000 0 0.672
PAD 0.12 (0.04 a 0.22) 0.005 42 0.141
PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; SDM: diferencia de medias estandarizada; I2: heterogeneidad.

arterial con el tratamiento con LT4 en pacientes con hipo-
tiroidismo subclínico.
En conclusión:
1. El HSC se asocia con mayores concentraciones de co-
lesterol total y LDL. El tratamiento con LT4 disminuye
las concentraciones de colesterol total y LDL, aun en
pacientes con TSH < 10 mU/L. La heterogeneidad ob-
servada en los metaanálisis puede deberse a un rango
de edad muy amplio entre los estudios, así como a la
inclusión de pacientes con sobrepeso y obesidad. La
concentración de TSH se incrementa con la edad así
como con la elevación del IMC. Los pacientes con so-
brepeso u obesidad también pueden tener aumento
de los lípidos, independientemente de la concentra-
ción de TSH, por lo que el IMC es un factor de confu-
sión importante.
2. El hipotiroidismo subclínico se asocia con niveles mayo-
res de PAS y PAD. En el metaanálisis realizado por nues-
tra parte los estudios fueron homogéneos en la edad y
el IMC de los pacientes, lo que pudo contribuir a tener
menor heterogeneidad entre estudios.

25
 4.2.
Hipotiroidismo subclínico
y la íntima-media carotídea
¿Existe asociación
entre el hipotiroidismo
subclínico y el grosor de la
íntima-media carotídea?
El grosor de la íntima-media carotídea (GIMC) es un marca-
dor temprano del desarrollo de cambios ateroscleróticos y
puede contribuir a eventos cardiovasculares. En algunos es-
tudios se ha observado una asociación del GIMC con el HSC,
aunque esto no se ha corroborado en otras investigaciones.
En dos metaanálisis publicados en 2013 y 2017 se eva-
luó el GIMC en pacientes eutiroideos (EU) y con HSC, en los
cuales se incluyeron siete y nueve estudios, respectivamen-
te (Gao N, 2013; Aziz M, 2017). La concentración de TSH
a partir de la que se definió el HSC fue > 3.6 o > 5.5 mU/L.
En ambos metaanálisis se observó una asociación entre el
HSC y el aumento en el GIMC (P < 0.005 para ambos). Sin
embargo, los dos metaanálisis tuvieron una heterogeneidad
muy alta entre estudios (I2 = 78.5% en uno y 65% en el otro;
P < 0.005 para la heterogeneidad en ambos).
Debido a estos resultados se realizó por nuestra parte
un nuevo metaanálisis en el que solo se incluyeron estudios
26
realizados en adultos; se excluyeron aquellos de pacientes
con antecedentes o diagnóstico de enfermedad tiroidea y
factores de riesgo cardiovascular (diabetes, hipertensión
arterial, enfermedades cardiovasculares, obesidad, falla
renal crónica, falla hepática y uso de hipolipemiantes o
antihipertensivos). Finalmente, se realizó el metaanálisis
con 11 estudios clínicos, los cuales se agruparon por nive-
les similares de presión arterial y concentración de lípidos
en individuos con HSC y EU (grupo 1), o bien en los que
los pacientes con HSC tuvieran niveles mayores de presión
arterial y/o concentración de lípidos (grupo 2). Como re-
sultado de esta conjunción se observó que solo en el grupo
2 hubo mayor GIMC en sujetos con HSC; diferencia de me-
dias ponderada (DMP) 0.84 mm (intervalo de confianza
de [IC] 95% 0.65 a 1.05; I2 = 2.9%; P = 0.398 para la hete-
rogeneidad). En el grupo 1 no se observó esa asociación
(P = 0.443) entre el HSC y el GIMC (I2 = 0%; P = 0.422 para
la heterogeneidad).
Estos resultados sugieren que el aumento en el GIMC ob-
servado en pacientes con HSC es dependiente de la presión
arterial y la concentración de lípidos, predominantemente
del colesterol total, lo que puede ser parte de la evolución
clínica del HSC. La concentración alta de TSH en ausencia
del incremento en la presión arterial y los lípidos no guarda
relación directa con el GIMC.
El tratamiento con
levotiroxina, ¿modifica el
grosor de la íntima-media
carotídea?
En el metaanálisis realizado por Aziz (2017) se incluyeron
11 estudios que evaluaron el tratamiento con levotiroxina
(LT4) en pacientes con HSC. Los estudios evaluaron el
GIMC antes y después de la administración de LT4. El
rango de seguimiento entre estudios fue de dos a 24
meses. El resultado mostró una mejoría (P < 0.001)
27
en el GIMC después del tratamiento con LT4 (I2 = 2%;
P = 0.420 para la heterogeneidad).
En otro metaanálisis que se realizó por nuestra parte,
en el que solo se incluyeron estudios llevados a cabo en
adultos sin factores de riesgo cardiovascular, con un se-
guimiento mínimo de tres meses, se demostró una mejo-
ría del GIMC con el tratamiento con LT4 (DMP -0.31 mm;
IC95% -0.51 a -0.11; I2 = 0%; P = 0.446 para la heteroge-
neidad). En algunos estudios se observó una mejoría en
la presión arterial y/o las concentraciones de colesterol.
En dicho metaanálisis se observó que los estudios con
mejoría significativa o tendencia a esta en ambas varia-
bles correspondieron a los que tuvieron una mejoría en
el GIMC.
 4.3.
Hipotiroidismo subclínico y
enfermedad coronaria
¿Aumenta el hipotiroidismo
subclínico el riesgo
de enfermedad coronaria?
En la actualidad existe controversia sobre la existencia de
un riesgo de enfermedad coronaria en pacientes con HSC.
Los resultados de estudios de cohorte, casos y controles y
transversales han mostrado datos contradictorios.
En un análisis de metadatos se incluyeron 11 cohortes
prospectivas de EE.UU., Europa, Australia, Sudamérica y
Asia (Rodondi, 2010; Gencer, 2013). La prevalencia de
HSC fue de 6.2%, definida con una concentración de TSH
de 4.5 a 19.9 mU/L. La mediana del rango de seguimiento
de los estudios fue de 2.5 a 20 años.
Para el análisis de eventos de enfermedad coronaria
se incluyeron los datos de siete cohortes con 25,977 pa-
cientes, 23,957 EU y 2,020 con HSC (7.8%). El análisis
de riesgo se realizó para diferentes concentraciones de
TSH y diferentes grupos de edad. Un valor de TSH de
4.5 a 6.9 mU/L tuvo una tasa de riesgo (HR) de 1.01
(IC95% 0.86 a 1.18), un valor de TSH de 7.0 a 9.9 mU/L
tuvo una HR de 1.22 (IC95% 0.99 a 1.49), mientras que
28
un valor de TSH de 10 a 19.9 mU/L tuvo una HR de 1.86
(IC95% 1.22 a 2.82), con una P < 0.001 para el análisis de
la tendencia de elevación de TSH (Gencer, 2013). En el
análisis por grupos de edad los pacientes de 65 a 79 años
(considerando la edad como una variable continua) con
HSC tuvieron una tendencia de riesgo de eventos coro-
narios (HR 1.21, IC95% 0.96 a 1.52) en comparación con
los otros grupos de edad (Rodondi, 2010).
En otro estudio de cohorte en una población danesa de
563,700 pacientes sin enfermedades tiroideas y promedio
de edad de 48.6 años, la prevalencia de HSC (definida con
una concentración de TSH > 5 mU/L y T4 libre normal)
fue de 2% (Selmer, 2014). Se excluyeron los pacientes con
insuficiencia cardiaca, evento vascular cerebral y cáncer.
Solo 3.5% de los pacientes de la cohorte tuvo una o más
comorbilidades (cardiopatía isquémica, enfermedad vascu-
lar periférica, diabetes, insuficiencia renal crónica, enferme-
dad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad reumáti-
ca). Después de una mediana de seguimiento de 5.5 años,
el HSC se asoció con mayor riesgo de incidencia (IRR) de
infarto de miocardio en los pacientes con TSH > 10 mU/L
(IRR 1.33, IC95% 1.06 a 1.67), pero no alcanzó significan-
cia en los pacientes con TSH de 5.1 a 10 mU/L (IRR 1.08;
IC95% 0.95 a 1.24).
¿Aumenta el hipotiroidismo
subclínico el riesgo de
mortalidad de origen
cardiovascular?
En el estudio de metadatos de Gencer 2013 se incluyeron
los datos individuales de 10 cohortes con 54,301 pacien-
tes, 50,953 EU y 3,348 con HSC (6.2%) para el análisis de
mortalidad por enfermedad coronaria. Una TSH de 4.5 a
6.9 mU/L tuvo una HR de 1.06 (IC95% 0.88 a 1.28), una
TSH de 7.0 a 9.9 mU/L tuvo una HR de 1.53 (IC95% 1.13
a 2.07) y una TSH de 10 a 19.9 mU/L una HR de 1.54
(IC95% 1.07 a 2.23), con una P < 0.005 para el análisis de
la tendencia de la elevación de TSH.
Cuando se realizó un subanálisis por grupo de edad se
observó que en el de 65 a 79 años de edad, el HSC se asoció
con mayor riesgo de mortalidad por enfermedad coronaria
(razón de momios [OR] 1.33; IC95% 1.07 a 1.65) en com-
paración con el grupo de EU (Rodondi, 2010).
Una cohorte de pacientes de Taiwán incluyó 115,746
pacientes, de los cuales 1,841 individuos tenían HSC
(1.6%) y 113,905 eran EU, con promedio de edad de 47.1
y 42.9, respectivamente (Tseng, 2012). El HSC se definió
con una concentración de TSH de 5.0 a 19.96 mU/L y T4
total normal. El análisis ajustado por edad, género, factores
de riesgo cardiovascular y actividad física mostró que los
pacientes con HSC ≥ 65 años tuvieron mayor riesgo relati-
vo (RR) de mortalidad de origen cardiovascular (RR 2.02;
IC95% 1.10 a 3.79; P < 0.05), pero no en los pacientes <
65 años. En el subanálisis por estratos de TSH, una concen-
tración de 5.0 a 9.99 tuvo mayor riesgo de mortalidad car-
diovascular (RR 1.80; IC95% 1.07 a 3.01; P < 0.05), pero
no en aquellos con TSH ≥ 10 mU/L (RR 0.91; IC95% 0.13
a 6.44); no se comentó sobre el número de pacientes que
falleció dentro de cada rango de TSH, por lo que no fue
posible establecer si la ausencia de riesgo de mortalidad en
pacientes con TSH ≥ 10 mU/L se debió a un número bajo
de desenlaces en este grupo.
El tratamiento con
levotiroxina, ¿tiene algún
efecto en la mortalidad?
Múltiples estudios han evaluado el riesgo de enfermedad
cardiovascular en pacientes con HSC. Sin embargo, no se
han realizado ensayos clínicos para evaluar el efecto del
tratamiento con LT4.
29
De una cohorte de pacientes de la General Practice
Research Database (GPRD) del Reino Unido, se seleccio-
naron 4,736 pacientes > 40 años con HSC con una con-
centración de TSH de 5.1 a 10 mU/L y T4 libre normal
(Razvi, 2012). Como parte de los criterios de selección
los pacientes no debían recibir medicamentos que altera-
ran la función tiroidea ni tener antecedentes de cardiopa-
tía isquémica o enfermedad cerebrovascular. De los que
recibieron tratamiento con LT4, 12.2% lo empezó des-
pués de progresar a hipotiroidismo clínico y 6.4% lo sus-
pendió durante el seguimiento. De quienes no recibieron
tratamiento con LT4, 38.4% normalizó la concentración
de TSH durante el seguimiento. Para el análisis de riesgo
los modelos se ajustaron para factores de riesgo cardio-
vascular. Después de excluir a los pacientes que normali-
zaron la TSH durante el seguimiento, los resultados fue-
ron similares.
El grupo de pacientes de 40 a 70 años (65.3%) tuvo
una mediana de seguimiento de 7.6 años y el 52.8% recibió
tratamiento con LT4. Quienes recibieron tratamiento tu-
vieron menor HR de eventos de cardiopatía isquémica (HR
0.61; IC95% 0.39 a 0.95), pero sin cambios en los eventos
vasculares cerebrales o muertes de origen cardiovascular
en comparación con los pacientes no tratados. El desarrollo
de fibrilación auricular no se asoció con el uso de LT4 (HR
0.76; IC95% 0.26 a 1.73).
En el grupo de pacientes > 70 años, 49.9% recibió tra-
tamiento con LT4 durante una mediana de seguimiento de
5.2 años. No se observó diferencia alguna entre quienes re-
cibieron o no tratamiento con LT4 en el número de eventos
de cardiopatía isquémica, vasculares cerebrales o muerte
de origen cardiovascular, ni en el número de eventos de fi-
brilación auricular.
En otro estudio de una cohorte danesa (The Danish
National Patient Register) se incluyeron 12,212 pacientes
> 18 años con HSC que no recibían medicamentos que
pudieran alterar la función tiroidea (Andersen, 2015). El
HSC se definió con una concentración de TSH > 5 mU/L
y T4 libre normal (en 21.2% la TSH era > 10 mU/L). El
estudio evaluó el efecto del tratamiento con LT4 en la
incidencia de infarto de miocardio o muertes de origen
cardiovascular. El promedio de edad fue de 55.2 ± 18.8
años. Durante una mediana de seguimiento de cinco
años, 2,483 pacientes (20%) recibieron tratamiento con
LT4 en los primeros seis meses a partir de la fecha de las
pruebas de función tiroidea (grupo con tratamiento).
Sin embargo, en el grupo de quienes fueron catalogados
como no tratados (grupo sin tratamiento), 39% (3,799)
recibió tratamiento después de seis meses de las pruebas
de función tiroidea. En el análisis ajustado por el índice
de comorbilidades de Charlson, entre los grupos de pa-
cientes tratados y no tratados, no se observó diferencia
en la incidencia de infarto de miocardio o muertes de ori-
gen cardiovascular, independientemente de la edad. Sin
embargo, más de la tercera parte de los participantes del
grupo sin tratamiento recibió LT4, lo que podría explicar
dichos resultados.
En otro análisis de esa misma cohorte danesa se selec-
cionaron pacientes > 18 años con enfermedad cardiovas-
cular (infarto agudo del miocardio, cardiopatía isquémica
crónica, arritmia e insuficiencia cardiaca) e HSC con los
mismos criterios de inclusión y exclusión definidos en el
estudio anterior (Andersen, 2016). Se incluyeron 1,192
pacientes con edad promedio de 73.6 ± 13.3 años. Du-
rante una media de seguimiento de 5.6 años, 11.4% de
los pacientes recibió tratamiento con LT4. En 79.9% de los
participantes se confirmó el diagnóstico de HSC con una
segunda evaluación de la función tiroidea (con una me-
diana del intervalo de 4.8 meses entre cada evaluación).
En el análisis ajustado por el índice de comorbilidad de
Charlson, no se observó diferencia en la incidencia de ad-
misiones hospitalarias o eventos cardiacos mayores (in-
farto del miocardio, evento vascular cerebral o muerte
cardiovascular) entre los pacientes tratados y no tratados,
ni de fibrilación auricular. No obstante, aquellos tratados
con LT4 usaban con mayor frecuencia beta-bloqueadores,
estatinas, inhibidores de la enzima convertidora de angio-
tensina y diuréticos de asa. Aunque se confirmó el diag-
nóstico de HSC en la mayoría de los pacientes, era espera-
ble una concentración de TSH > 5 mU/L en los individuos
> 65 años, sin que esto represente una hipofunción de la
glándula tiroidea.
30
De los estudios analizados se puede concluir:
1. El riesgo de eventos de enfermedad coronaria es mayor
con una concentración de TSH ≥ 10 m/L, y una tenden-
cia hacia el riesgo con TSH de 7.0 a 9.9 mU/L (Rodondi,
2010; Gencer, 2012; Selmer, 2014).
2. El riesgo de eventos por enfermedad coronaria tiende
a ser mayor en los pacientes con HSC de 65 a 79 años
(Rodondi, 2010; Gencer, 2012).
3. El riesgo de mortalidad cardiovascular es mayor en los
pacientes con HSC ≥ 65 años, o bien, en aquellos con
HSC con una concentración de TSH ≥ 7 mU/L (Gencer,
2012; Tseng, 2012).
4. En los pacientes de 40 a 70 años con HSC, el tratamien-
to con LT4 disminuyó el riesgo de eventos de cardiopa-
tía isquémica (Razvi, 2012). Al ser un estudio retros-
pectivo, se desconoce la razón por la cual se inició el
tratamiento con LT4 y el promedio de TSH durante el
tratamiento sustitutivo.
5. En los pacientes con enfermedad cardiovascular con
HSC, el tratamiento con LT4 no incrementó el riesgo de
admisiones hospitalarias o eventos cardiacos mayores.
Esto sugiere que un manejo con hormonas tiroideas re-
duce el riesgo de nuevos eventos coronarios y mejora la
función ventricular entre los tratados, ya que no se in-
crementaron las admisiones por cardiopatía isquémica
ni por insuficiencia cardiaca (Andersen, 2016).
6. El tratamiento con LT4 en los pacientes con HSC, con o
sin enfermedad cardiovascular, no incrementó el riesgo
de fibrilación auricular independientemente de la edad
(Razvi, 2012; Andersen, 2016).
4.4.
Hipotiroidismo subclínico y
función cardiaca diastólica
Las hormonas tiroideas tienen varios efectos en el sistema
cardiovascular, particularmente en el corazón. La ecocar-
diografía (ECO) ha permitido estudiar, de manera accesible
y no invasiva, los cambios en la función cardiaca que ocu-
rren en los pacientes con HSC, sobre todo del ventrículo
izquierdo.
¿Cómo afecta el
hipotiroidismo subclínico
a la función diastólica del
ventrículo izquierdo?
Esta revisión se enfocó en las siguientes variables que eva-
lúan la función diastólica izquierda con la ECO: la onda E, que
corresponde al flujo transmitral debido al flujo de llenado rá-
pido temprano (inmediatamente después de la apertura de
la válvula mitral); la onda A, que corresponde al flujo trans-
mitral debido al flujo de llenado rápido tardío (debido a la
contracción auricular), y el cociente de las velocidades E/A.
Los variables del ECO Doppler fueron: la velocidad pico de
llenado diastólico temprano en el anillo mitral (Ea), la veloci-
dad pico de llenado diastólico tardío en el anillo mitral (Aa),
31
y el cociente Ea/Aa. En un paciente con función diastólica
normal, los cocientes E/A y Ea/Aa son mayores a 1.
En los pacientes de edad avanzada es frecuente obser-
var alteraciones moderadas de la función diastólica debido
al aumento de la masa miocárdica y los cambios en la elas-
ticidad ventricular. Por tal motivo, para esta revisión solo se
evaluaron estudios que incluyeron pacientes < 60 años de
edad, sin otras patologías ni factores de riesgo cardiovas-
cular o enfermedades tiroideas.
Un metaanálisis que incluyó 14 estudios transversa-
les evaluó 675 pacientes, 363 con HSC y 312 eutiroideos
(Chen X, 2013). La concentración de TSH para definir HSC
fue variable entre estudios (> 3.0 a > 4.4 mU/L). Los cam-
bios significativos que se observaron en los pacientes con
HSC fueron: en el ECO convencional una mayor velocidad
A, y en el ECO Doppler una menor velocidad Ea, una mayor
velocidad Aa y una relación Ea/Aa reducida.
Se realizó un nuevo metaanálisis por nuestra parte en
el cual se incluyeron 12 estudios del metaanálisis de Chen
X de 2013 y cuatro estudios más (Ozturk, 2012; Ilic, 2013;
Shatynska, 2016 y Malhotra, 2017). Los resultados se re-
sumen en la tabla 7; estos sugieren menor función diastó-
lica en el ventrículo izquierdo en los pacientes con HSC en
comparación con los eutiroideos, en ausencia de otros fac-
tores de riesgo cardiovascular.
El tratamiento con
levotiroxina, ¿tiene algún
efecto en la función
diastólica del ventrículo
izquierdo en pacientes con
hipotiroidismo subclínico?
Se realizó un metaanálisis por nuestra parte en el que se
incluyeron cinco estudios con 119 pacientes con HSC, con
un periodo de tratamiento de seis a 12 meses, quienes fue-
ron evaluados antes y después de la administración de LT4
(Monzani, 2001; Yazici, 2004; Ilic, 2013; Shatynska, 2016;
Malhotra, 2017). La concentración de TSH para definir el
HSC fue variable (> 3.6 a > 4.25 mU/L). Los cambios ob-
servados en el ECO se resumen en la tabla 8. Los resultados
muestran una mejoría en la función diastólica del ventrí-
culo izquierdo en los pacientes con HSC tratados con LT4.
¿Aumenta el hipotiroidismo
subclínico el riesgo de
insuficiencia cardiaca?
Un estudio con metadatos (agrupación de las bases de
datos) provenientes de seis cohortes prospectivas de
EE.UU. y Europa, incluyó 25,390 pacientes. La prevalencia
de HSC fue de 8.1%, definido con una concentración de
TSH de 4.5 a 19.9 mU/L en al menos dos determinacio-
nes (Gencer, 2012). El promedio de edad fue de 70 años
(63.5% tenía ≥ 65 años) y la mediana de seguimiento fue
de 10.4 años. Se calculó la HR de insuficiencia cardiaca
para diferentes concentraciones de TSH. Para TSH de 4.5
a 6.9 mU/L la HR fue 1.01 (IC95% 0.81 a 1.26); para TSH

Tabla 7. Cambios ecocardiográficos del ventrículo izquierdo asociados con hipotiroidismo subclínico. Resultados del me-
taanálisis realizado por nuestra cuenta
Parámetro Artículos (n) DMP (IC95%) P (para DMS) I2 (%) P (para la I2)
E (cm/s) 13 -0.21 (-0.36 a -0.06) 0.006 51.6 0.016
A (cm/s) 11 0.45 (0.29 a 0.60) 0.000 0 0.803
E/A 10 -0.51(-0.68 a -0.34) 0.000 38.9 0.098
Ea (cm/s) 7 -1.22 (-1.45 a -0.98) 0.000 95.7 0.000
Aa (cm/s) 5 0.34 (0.08 a 0.61) 0.010 0 0.905
Ea/Aa 6 -0.98 (-1.19 a -0.77) 0.000 71.8 0.003
DMP: deferencia de medias ponderada; I2: heterogeneidad en el metaanálisis; E: velocidad pico del flujo transmitral temprano; A: veloci-
dad pico del flujo transmitral tardío (derivado de la contracción auricular); Ea: velocidad pico del llenado diastólico temprano en el anillo
mitral; Aa: velocidad pico del llenado diastólico tardío en el anillo mitral.

Tabla 8. Cambios ecocardiográficos del ventrículo izquierdo en los pacientes con hipotiroidismo subclínico después del
tratamiento con levotiroxina. Resultados del metaanálisis realizado por nuestra cuenta
Parámetro Artículos (n) DMP (IC95%) P (para DMS) I2 (%) P (para la I2)
E (cm/s) 3 -0.05 (-0.49 a 0.38) 0.809 23 0.273
A (cm/s) 3 -1.08 (-1.55 a -0.61) 0.000 29.8 0.241
E/A 5 0.68 (0.42 a 0.94) 0.000 35.6 0.184
Ea (cm/s) 1 2.46 (1.12 a 3.80) 0.000 - -
Aa (cm/s) 1 0.51 (-0.49 a 1.51) 0.316 - -
Ea/Aa 2 1.35 (0.93 a 1.77) 0.000 0 0.883
DMP: deferencia de medias ponderada; I2: heterogeneidad en el metaanálisis; E: velocidad pico del flujo transmitral temprano; A: veloci-
dad pico del flujo transmitral tardío (derivado de la contracción auricular); Ea: velocidad pico del llenado diastólico temprano en el anillo
mitral; Aa: velocidad pico del llenado diastólico tardío en el anillo mitral.

32
de 7.0 a 9.9 mU/L la HR fue 1.65 (IC95% 0.84 a 3.23),
y para TSH de 10.0 a 19.9 mU/L la HR fue 1.86 (IC95%
1.27 a 2.72), con una P < 0.001 para el análisis de la ten-
dencia de elevación de TSH.
De un total de 250 eventos en el grupo con HSC, 12
solo ocurrieron en los menores de 65 años. En el análisis
por subgrupos, la tasa de riesgo fue similar en los pacientes
sin enfermedad cardiovascular preexistente o con insufi-
ciencia cardiaca previa (Gencer, 2012).
En otro estudio de cohorte en una población danesa,
con 563,700 pacientes sin enfermedades tiroideas y edad
promedio de 48.6 años, la prevalencia de HSC (definida
con una concentración de TSH > 5 mU/L) fue de 2% (Sel-
mer, 2014). Se excluyeron los pacientes con insuficiencia
cardiaca, evento vascular cerebral y cáncer. Solo 3.5% de
los pacientes de la cohorte tuvo una o más comorbilida-
des (cardiopatía isquémica, enfermedad vascular peri-
férica, diabetes, insuficiencia renal crónica, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica y enfermedad reumática).
Después de una mediana de seguimiento de 5.5 años,
el HSC no se asoció con mayor riesgo de insuficiencia
cardiaca.
¿Aumenta el hipotiroidismo
subclínico el riesgo de
mortalidad en pacientes con
insuficiencia cardiaca?
Un estudio de población china incluyó 963 pacientes con
insuficiencia cardiaca por cardiopatía dilatada y edad pro-
medio de 52 años (Xiaoping, 2014). La prevalencia de HSC
fue de 8.2% definido por una concentración de TSH > 5.5
mU/L y T4 libre normal. La fracción de expulsión del ven-
trículo izquierdo fue similar entre pacientes con HSC y EU.
Después de un seguimiento promedio de 3.5 años, el ma-
yor tiempo de evolución de insuficiencia cardiaca se asoció
con mayor riesgo de mortalidad en pacientes con HSC (HR
1.038; IC95% 1.005 a 1.073; P = 0.024).
Otro estudio en población china incluyó 458 pacien-
tes con insuficiencia cardiaca por cardiopatía dilatada, con
edad promedio de 51 años (Wang, 2015). La prevalen-
cia de HSC fue de 8.9%, definido por una concentración
de TSH > 4.78 mU/L y T4 libre normal. Los pacientes con
HSC tuvieron menor fracción de expulsión del ventrículo
izquierdo en comparación con los eutiroideos (P < 0.05).
Después de un seguimiento promedio de 17 meses, el HSC
se asoció con mayor riesgo de mortalidad (HR 2.87; IC95%
1.82 a 4.53; P < 0.001), al igual que el hipotiroidismo clíni-
co (HR 4.19; IC95% 2.12 a 8.28; P < 0.001).
33
Un análisis transversal de un estudio de cohorte de
población alemana incluyó 744 pacientes hospitalizados
por insuficiencia cardiaca sistólica y edad promedio de 68
años. La prevalencia de HSC fue de 4.5%, definido por una
concentración de TSH > 4 mU/L y T4 libre normal (Frey,
2013). En el análisis de seguimiento solo se incluyó 60% de
la cohorte (452 pacientes), que tuvo una mediana de segui-
miento de tres años. De los 20 pacientes con HSC incluidos,
solo cinco desarrollaron HSC persistente (1% del total de la
cohorte). El HSC no se asoció con mayor riesgo de mortali-
dad ajustada por edad (HR 1.07; IC95% 0.58 a 1.98).
¿Disminuye el tratamiento
con levotiroxina la
incidencia de insuficiencia
cardiaca?
En una cohorte de 3,044 pacientes de EE.UU. y edad de
≥ 65 años, la prevalencia de HSC fue de 15.6% (Rodondi,
2008). Se incluyeron 474 pacientes con HSC con una con-
centración de TSH de 4.6 a 19.9 mU/L y T4 libre normal,
de los cuales 109 (23%) recibieron tratamiento con LT4.
El riesgo de eventos de insuficiencia cardiaca fue menor
en aquellos con TSH de 4.6 a 9.9 mU/L que recibieron LT4
(HR 0.28; IC95% 0.11 a 0.74), y fue mayor en pacientes
con TSH de 10 a 19.9 mU/L que no recibieron LT4 (HR
1.83; IC95% 1.05 a 3.20). No se observó una disminución
de eventos de insuficiencia cardiaca en los pacientes que
recibieron LT4 con TSH de 10 a 19.9 mU/L posiblemente
por un número bajo de paciente en este grupo.
De lo estudios analizados se puede concluir:
1. La función diastólica del ventrículo izquierdo está dis-
minuida en pacientes < 60 años, sin factores de riesgo
cardiovascular. El tratamiento con LT4 mejora la fun-
ción diastólica en estos pacientes.
2. El HSC incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca
en los pacientes ≥ 65 años cuando la concentración de
TSH es ≥ 10 mU/L. Sin embargo, se observó una ten-
dencia hacia el riesgo de insuficiencia cardiaca con con-
centraciones de TSH de entre 7.0 y 9.9 mU/L. El análisis
del riesgo fue significativo para la tendencia de la eleva-
ción de las concentraciones de TSH (Gencer, 2012). De
acuerdo con estudios poblacionales, una concentración
de TSH de 4.5 a 6.9 mU/L puede ser normal en pacien-
tes > 65 años.
3. No es posible valorar el riesgo de insuficiencia cardiaca
en pacientes < 65 años debido a un número de even-
tos muy bajo en el estudio de Gencer (2012) y a una
 prevalencia muy baja de HSC en los pacientes < 65 años
en el estudio de Selmer (2014).
4. El riesgo de mortalidad en pacientes < 65 años con insu-
ficiencia cardiaca fue más elevado en aquellos con HSC
que tenían mayor duración de la cardiopatía (Xiaoping,
2014) y con mayor deterioro de la función cardiaca
(Wang, 2015).
5. Los datos no son valorables para establecer el riesgo
de mortalidad en pacientes > 65 años con insuficiencia
cardiaca debido a un número insuficiente de casos con
HSC (Frey, 2013).
6. El tratamiento con LT4 disminuye la incidencia de insu-
ficiencia cardiaca en pacientes > 65 años con HSC (Ro-
dondi, 2008).

Recomendación
— Se sugiere realizar la evaluación de la función tiroidea de manera periódica en pacientes con insuficiencia
cardiaca. (2, )

34
4.5.
Hipotiroidismo e insuficiencia
renal
Diversos estudios experimentales y clínicos han demos-
trado la existencia de efectos biológicos bidireccionales en-
tre la función tiroidea y la renal. Los estudios clínicos han evi-
denciado que el hipotiroidismo clínico y subclínico se asocian
con mayor reducción de la función renal y que esta puede
mejorar con el tratamiento de hormonas tiroideas. Los me-
canismos involucrados en la disminución de la función renal
incluyen alteraciones hemodinámicas y estructurales rena-
les (Dousdampanis, 2014; Rhee, 2015a). La insuficiencia
renal crónica (IRC) condiciona una baja en la concentración
de T3 que incrementa el riesgo cardiovascular, además de la
mortalidad total y cardiovascular como lo demuestran diver-
sos estudios clínicos en pacientes en diálisis (Rhee, 2015a).
En la figura 10 se muestran los efectos del hipotiroidis-
mo sobre la función renal y cómo la reducción de función
renal condiciona cambios en el eje tiroideo (Kaptein, 1996;
Kulkarni, 2014).
¿Afecta la insuficiencia renal
crónica la función tiroidea?
Tanto estudios poblacionales como ensayos que han ob-
tenido información en diferentes bases de datos de regis-
tro de pacientes en los que se evalúa el estado de salud
35
o se encuentran incluidos en protocolos de investigación
esanitaria han brindado información para establecer la
prevalencia de hipotiroidismo clínico y subclínico en in-
dividuos con IRC con o sin tratamiento con diálisis perito-
neal o hemodiálisis.
En el estudio poblacional estadounidense NHANES III
en 14,623 pacientes (Lo, 2005), después de ajustarse para
la edad, género y raza, la IRC definida con una tasa de fil-
tración glomerular (TFG) < 60 mL/min/1.73 m2 se asoció
con mayor riesgo de hipotiroidismo (OR 1.58; IC95% 1.16
a 2.16) que una TFG ≥ 60 mL/min/1.73 m2. En el análi-
sis por grupo de edad se observó mayor riesgo tanto en
sujetos ≤ 70 años (OR 1.84; IC95% 1.08 a 3.13) como en
aquellos > 70 años (OR 1.43; IC95% 1.07 a 1.93).
En el estudio del Veterans Affairs Health Care Sys-
tem que incluyó 461,607 pacientes (Rhee, 2015b), por
cada 10 mL/min de disminución de la TFG el riesgo de
hipotiroidismo fue mayor (OR 1.18; IC95% 1.17 a 1.20;
P < 0.001). El riesgo de hipotiroidismo ajustado además
para el uso de estatinas y concentración de colesterol al
inicio del estudio también fue mayor (OR 1.13; IC95%
1.11 a 1.15; P < 0.001).
Al analizar la asociación entre la función renal y los
cambios en la concentración de TSH, se observó que una
disminución de 10 mL/min de la TFG se asoció con un in-
cremento de 0.11 mU/L de la TSH (P < 0.001).
 Reducción en la función tiroidea
Cambios estructurales renales Cambios funcionales renales
• Reducción del volumen renal en rela- • Reducción del flujo renal sanguíneo
ción con el peso y disminución de la • Trastornos en la hemodinámica renal:
masa tubular - Vasoconstricción de la arteriola
• Disminución en el volumen y área de aferente con disminución del flujo
la membrana basal glomerular (MBG) plasmático renal
• Engrosamiento de la MBG • Disfunción túbulo-glomerular por re-
• Expansión de la matriz mesangial ducción de la expresión y función de
• Incremento en la permeabilidad capi- los canales de cloro CIC-2 en túbulo
lar glomerular proximal y asa de Henle
• Reducción del cotransportador Na-P
del intercambiador Na+-K+ ATPasa
• Disminución de la actividad del siste-
ma renina-angiotensiona-aldosterona
y péptido natriurético, del factor de
crecimiento insulínico 1 (IGF-1) y fac-
tor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF)
Reducción en la función renal
Cambios funcionales del eje tiroideo
• Disminución de la actividad neuroen-
docrina:
- Reducción de la secreción periódica
y amplitud de los pulsos de TSH
- Pérdida del incremento nocturno
de TSH
- Reducción de la depuración renal
de TSH
- Concentración normal de TSH por
la mañana
• Reducción de la depuración renal de
yodo
• Menor captación de T3 y T4 por inhi-
bidores circulantes:
- Ácido carboxi-metil-furanpropanoi-
co y ácido hipúrico, indoxil sulfato,
furosemida y heparina
• Reducción de la actividad de mono-
desyodasa 1:
- Menor formación hepática de T3
• Disminución de la unión de T3 y T4 a
sus proteínas transportadoras
• Reducción del transportador celular
MCT8 en presencia de acidosis

Figura 10. Efectos del hipotiroidismo sobre la función renal y de la insuficiencia renal sobre la actividad del eje tiroideo

¿Tiene algún efecto el
hipotiroidismo en la función
renal?
En el Nord-Trøndelag Health Study (estudio poblacional
noruego HUNT) que incluyó 290,480 pacientes (Asvold,
2011), el riesgo de IRC fue mayor en los pacientes con HSC
(OR 1.63; IC95% 1.38 a 1.93) al igual que en aquellos con
hipotiroidismo clínico (OR 1.98; IC95% 1.22 a 3.20), al
compararlos con los individuos EU. Cuando se incluyeron
los anticuerpos contra peroxidasa en el análisis, el riesgo de
IRC persistió tanto en los pacientes con anticuerpos (OR
1.55; IC95% 1.38 a 1.93) como en aquellos sin anticuerpos
(OR 1.71; IC95% 1.34 a 2.19).
En un estudio llevado a cabo en la comunidad de Ve-
rona, Italia, con 3,089 participantes (Choncol, 2008), se
identificó una TFG < 60 mL/min/1.73 m2 en 16.3% de los
pacientes con HSC y en 8.2% de los EU. El análisis de re-
gresión logística, después del ajuste para edad, género, co-
lesterol total y glucosa mostró que la IRC estuvo indepen-
dientemente asociada con el HSC prevalente (OR ajustada
1.73; IC95% 1.20 a 2.49; P = 0.003).
Diversos estudios de cohorte realizados en Rotter-
dam (Chaker, 2016), Taipéi (Chuang, 2016) y EE.UU.

36
(Schultheiss, 2017) han demostrado un mayor riesgo de
insuficiencia renal incidental en pacientes con hipotiroidis-
mo clínico y subclínico.
¿Incrementa el
hipotiroidismo el riesgo
de mortalidad de los
pacientes con IRC?
Recientemente en un metaanálisis se demostró un mayor
riesgo de mortalidad total y cardiovascular en pacientes
con IRC tratados con diálisis que tenían hormonas tiroideas
bajas o hipotiroidismo (Xu, 2016). El metaanálisis se reali-
zó con 12 estudios que incluyeron 14,766 pacientes, con
edad ≥ 18 años y entre los que hubo 4,450 muertes.
La HR de mortalidad total se asoció con una concentración
de T3 libre baja (HR 1.67; IC95% 1.23 a 2.27; I2 = 52.1%), con
una concentración de T4 libre baja (HR 2.40, IC95% 1.47 a
3.93; I2 = 0%) e hipotiroidismo (HR 1.24; IC95% 1.14 a 1.34;
I2 = 0%).
La HR de mortalidad cardiovascular se vinculó con una
concentración de T3 libre baja (HR 1.84; IC95% 1.24 a
2.74; I2 = 28.8%), así como una concentración de T4 li-
bre baja (HR 3.06; IC95% 1.29 a 7.24; I2 = 0%). No se
evaluó este riesgo para el hipotiroidismo. El análisis de
meta-regresión confirmó los riesgos identificados en el
metaanálisis.
En una cohorte de 1,484 pacientes estadounidenses
con IRC (Rhee, 2016) se estableció que el riesgo de mor-
talidad total fue mayor en aquellos con hipotiroidismo (HR
de 2.08; IC95% 1.56 a 2.78). El análisis de la TSH como
un predictor continuo (variable continua) relacionado con
la mortalidad mostró que una concentración ≥ 7 mU/L se
asoció con incremento del riesgo de mortalidad, mientras
que las concentraciones de alrededor de 1.5 a 3.0 mU/L se
vincularon con menor riesgo de mortalidad.
Recomendaciones
— En los pacientes con IRC se recomienda evaluar en forma basal y prospectiva la función tiroidea.
(1, )
— En los pacientes con hipotiroidismo se recomienda evaluar la función renal antes y durante el tratamiento
sustitutivo con hormonas tiroideas. (1, )
37
Finalmente, en un estudio realizado en Taipéi, Taiwán
(Chuang, 2017), en 23,786 pacientes > 65 años con IRC, el
riesgo de mortalidad total fue mayor en aquellos con hipo-
tiroidismo sublcínico y clínico (HR 1.30; IC95% 1.00 a 1.69;
HR 1.30; IC 95% 1.00 a 1.69, respectivamente).
¿Mejora el tratamiento
con hormonas tiroideas
la función renal en
los pacientes con IRC
e hipotiroidismo?
En un estudio llevado a cabo en otra cohorte estadouni-
dense de 2,715 pacientes con IRC en diálisis, constituida
por 350 con hipotiroidismo y 2,365 EU, se evaluó el efecto
del uso de hormonas tiroideas en el riesgo de mortalidad.
Los pacientes con hipotiroidismo (TSH > 10 mU/L) tu-
vieron mayor riesgo de mortalidad (HR 1.28; IC 95% 1.07
a 1.54; P = 0.007) en comparación con los EU maneja-
dos con hormonas tiroideas (HR 1.07; IC95% 0.88 a 1.30;
P = 0.05). Se concluyó que el tratamiento con hormonas
tiroideas disminuye la mortalidad de los pacientes con IRC
e hipotiroidismo (Rhee, 2013).
En conclusión, tanto el hipotiroidismo subclínico como
el clínico se asocian con mayor riesgo de IRC y en esta
es más frecuente el hipotiroidismo. Existe mayor riesgo
de mortalidad en pacientes con IRC e hipotiroidismo sub-
clínico y clínico en tratamiento con diálisis. El riesgo se
incrementa a partir de una concentración de 7 mU/L de
TSH y la disminución de las fracciones libres de T3 y T4.
Esto sugiere que la existencia del hipotiroidismo tisular es
un factor determinante para la función renal, así como en
la mortalidad de los pacientes con IRC. El tratamiento con
hormonas tiroideas en los pacientes con IRC hipotiroideos
aminora significativamente el riesgo de mortalidad.
 4.6.
Hipotiroidismo subclínico y
diabetes mellitus
La diabetes mellitus (DM) y las enfermedades tiroideas son
las dos alteraciones más frecuentes en la práctica clínica
del endocrinólogo. En algunos casos comparten un sustra-
to genético o epigenético como en el caso de la DM tipo 1,
mientras que en la DM tipo 2 la asociación tiene su origen
en la mayor incidencia en edades avanzadas.
Se revisó un metaanálisis en el que se evaluó la asocia-
ción de HSC con DM2 (Han, 2015), en el cual se incluyeron
17 estudios observacionales con 5,768 pacientes con DM2
y se compararon con 6,225 individuos sin diabetes para es-
tablecer la frecuencia de HSC. La prevalencia de HSC entre
estudios fue de 4.69 a 18.86%. La OR de HSC en los indi-
viduos con DM2 en comparación con aquellos sin diabetes
fue de 1.93 (IC95% 1.66 a 2.24).
Por otra parte, se evaluaron 8,297 con DM2 en quienes
se encontró una prevalencia de HSC de 10.2% (IC95% 4.7
a 15.7%).
En el análisis por subgrupos se observó que el HSC fue
más frecuente en mujeres con DM2 (14.9%; IC95% 12.4 a
17.9) en comparación con los hombres (8.8%, IC95% 7.1
a 10.5).
En ese estudio también se analizó la asociación del HSC
con la presencia de complicaciones micro y macrovascula-
res de la DM2:
a. Nefropatía diabética. En 10 estudios con 4,761 pacien-
tes con DM2 (869 con HSC y 3,892 eutiroideos) se en-
contró una asociación entre HSC y nefropatía diabética
38
(OR 1.74; IC95% 1.34 a 2.28; con una heterogeneidad
(I2) = 56.8%; P = 0.01 para la heterogeneidad).
Con los datos del metanaálisis se realizó por nuestra
parte un análisis de sensibilidad y se excluyó el estudio
de Lv (2014) [incluido en el metaanálisis de Han de
2015], con lo cual la heterogeneidad disminuyó a 0%
(P = 0.656). A continuación se incluyeron el resto de
estudios del metaanálisis anterior y otros dos más (Jia
20015; Qi, 2017) para un nuevo metaanálisis, el cual in-
cluyó 1,793 pacientes. En este se observó que el riesgo
de nefropatía en pacientes con HSC fue mayor en com-
paración con aquellos eutiroideos (OR 1.78; IC95% 1.54
a 2.05; I2 = 2.2%; P = 0.421 para la heterogeneidad).
b. Retinopatía diabética. En 10 estudios con 4,572 pacien-
tes con DM2 (835 con HSC y 3,737 eutiroideos) se en-
contró una asociación entre retinopatía y presencia de
HSC (OR 1.42; IC95% 1.21 a 1.67; I2 = 7.9%; P = 0.37
para la heterogeneidad).
En otro metaanálisis (Wu J, 2015) que incluyó ocho es-
tudios con 3,631 pacientes con DM2 (589 con HSC y
3,042 eutiroideos) también se encontró una asociación
entre retinopatía y HSC (OR 2.13; IC95% 1.41 a 3.23;
I2 = 66%; P = 0.004 para la heterogeneidad).
Se realizó por nuestra parte otro metaanálisis en el
que se incluyeron los estudios del metaanálisis de Han
de 2015 y otros cuatro estudios más (Yang GR, 2010;
Yang JK, 2010; Kim BY, 2011; Qi, 2017) con un total
 de 1,987 pacientes. El riesgo de retinopatía fue mayor
en pacientes con HSC en comparación con aquellos
eutiroideos (OR 1.49; IC95% 1.30 a 1.71; I2 = 0%; P =
0.614 para la heterogeneidad).
c. Neuropatía periférica. En tres estudios con 1,710 pa-
cientes con DM2 (420 con HSC y 1,290 eutiroideos) se
encontró mayor asociación entre neuropatía y presen-
cia de HSC (OR 1.87; IC95% 1.06 a 3.28; I2 = 76.6%; P =
0.014 para la heterogeneidad).
d. Enfermedad coronaria. En siete estudios con 1,896 pa-
cientes con DM2 (579 con HSC y 1,317 eutiroideos)
no se encontró asociación alguna entre HSC y enferme-
dad coronaria (OR 1.59; IC95% 0.92 a 2.76; I2 =80.6%;
P < 0.002 para la heterogeneidad).
Sin embargo, en un estudio retrospectivo (Jia, 2015)
con 933 pacientes con DM2 (126 con HSC y 807 eu-
tiroideos) sí se encontró dicha asociación y al llevar a
cabo un subanálisis por edad la relación solo se obser-
vó en pacientes con HSC ≥ 65 años de edad (OR 2.47;
IC95% 1.73 a 5.22; P = 0.017).
Recomendación
— En pacientes con DM2 se recomienda realizar la evaluación de la función tiroidea de manera periódica
para identificar a aquellos con HSC, quienes tienen mayor riesgo de complicaciones tardías de la DM2.
(1, )
39
Se realizó por nuestra parte un metaanálisis en el que se
incluyeron los estudios del metaanálisis de Han de 2015
y el estudio de Jia de 2015. Se efectuó un análisis de
sensibilidad y se excluyó el estudio de Shen de 2012 (in-
cluido en el metaanálisis de Han de 2015), con lo cual
la heterogeneidad ya no fue significativa. El riesgo de
enfermedad coronaria en el grupo con HSC fue de una
OR de 1.79 (IC95% 1.42 a 2.62; I2 = 33.6%; P = 0.172
para la heterogeneidad).
e. Enfermedad arterial periférica. En cuatro estudios con
801 pacientes con DM2 (489 con HSC y 489 eutiroi-
deos) se encontró mayor asociación entre enfermedad
arterial y HSC (OR 1.85; IC95% 1.35 a 2.54; I2 = 48.4%;
P = 0.121 para la heterogeneidad).
De acuerdo con la información obtenida, se concluye
que la prevalencia de HSC es mayor en pacientes con DM2
que en población sin DM. Además, la presencia de HSC en
pacientes con DM2 aumenta el riesgo de presentar compli-
caciones crónicas de la diabetes.
 4.7.
Hipotiroidismo y síndrome
metabólico
Hormonas tiroideas en la
homeostasis de la energía.
¿Cómo es la regulación a
través del sistema nervioso?
Las hormonas tiroideas son fundamentales para la regula-
ción de la homeostasis de la energía. Sus acciones son me-
diadas directamente en el sistema nervioso central (SNC) y
gracias a su interacción en los tejidos periféricos.
En el SNC la T3 incrementa la actividad del sistema
nervioso simpático (SNS) mediante la inhibición de la
AMPK en el núcleo ventromedial del hipotálamo. En el
núcleo arcuato o infundibular activa las neuronas orexi-
génicas NPY/AgRP a través de la vía mTOR e inhibe las
neuronas POMC/CART relacionadas con la saciedad
(Martínez-Sánchez, 2014). Asimismo, la T3 modula la
producción hepática de glucosa y la sensibilidad a la in-
sulina por su efecto en el núcleo paraventricular y el SNS
(Klieverik, 2009; Fliers, 2010).
En la periferia, el aumento de la actividad noradrenér-
gica del SNS incrementa la termogénesis en tejido adipo-
so pardo y en células transdiferenciadas del tejido adiposo
blanco, denominadas “doradas”, que expresan caracterís-
ticas funcionales semejantes a las del tejido adiposo pardo
40
(Giordano, 2014). Diversos estudios han demostrado me-
diante captación de flurodesoxiglucosa (18FDG-PET/CT),
marcadores moleculares e identificación histológica, que
existe tejido adiposo pardo en el humano eutiroideo, el cual
forma islas dentro del tejido adiposo blanco peritiroideo, así
como en las regiones supraclavicular, paracervical, parato-
rácica, mediastinal, y supra y pararrenal (Enerbäck, 2010).
La T3 incrementa la termogénesis en el tejido adiposo par-
do manteniendo la respuesta a la noradrenalina a través de
los receptores de hormonas tiroideas alfa-1, e induciendo
la expresión génica de la UCP1 o proteína desacopladora 1
a través de los receptores beta-1. Ambos efectos favorecen
la producción de calor en el tejido adiposo pardo (Martí-
nez-Sánchez, 2014).
En el contexto del control de la termogénesis por T3
existen estudios en humanos del efecto de la sobrealimen-
tación en la concentración de hormonas tiroideas (Dan-
forth, 1979). Desde finales de la década de los setentas se
había demostrado que durante el incremento en la carga
calórica había un aumento en la termogénesis.
En el estudio realizado por Danforth se evaluaron las
hormonas tiroideas con la sobrealimentación (2,000 kcal/
día adicionales) con dieta mixta durante siete meses y con
dietas adicionadas con 1,375 kcal/día de carbohidratos,
1,340 kcal/día de grasas o 965 kcal/día de proteínas du-
rante tres semanas, en voluntarios con un rango de edad
de entre 20 y 29 años, con peso normal y con sobrepeso
moderado, y sin enfermedades recientes o endocrinológicas.
Durante ambos periodos de sobrealimentación hubo
aumento de peso (en promedio 4.1 kg a las tres semanas
y 11.2 kg a los siete meses) asociado con un incremento
en la concentración sanguínea de T3. En el estudio de so-
brealimentación a largo plazo con 1,200 kcal/m2/día de
carbohidratos del total de la ingesta calórica diaria, la T3
aumentó de 136 ± 10 a 151 ± 10 ng/dL (P < 0.001) antes
de que hubiera ganancia de peso, permaneciendo así des-
pués de esta.
El efecto de la sobrealimentación por tres semanas en
la concentración de T3 se muestra en la figura 11. El au-
mento promedio de T3 fue de 128 ± 5 a 166 ± 8 ng/dL (P
< 0.0005). Los cambios en la cinética de T3 se muestran
en la tabla 9.
La concentración de T3 reversa mostró mayor reduc-
ción con la dieta adicionada con carbohidratos (P < 0.005)
y proteínas (P < 0.0025), pero no con la de grasas. En la T4
solo se observó una tendencia a la disminución de 6.8 ± 0.9
a 5.7 ± 0.8 μg/dL (P > 0.05) durante el periodo largo de so-
brealimentación. La TSH basal y con estimulación de TRH
no mostró cambios en su concentración antes y después de
la sobrealimentación.
P <0.0005 P <0.01 P <0.0025
160
120
T3 ng/dl
En conclusión, durante periodos cortos o largos de
sobrealimentación y en asociación con aumento de peso
hubo un incremento sanguíneo de la T3 relacionado con
elevación en su producción periférica, posiblemente debi-
do a que la T4 no mostró cambios en su concentración, a
pesar de la tendencia a su disminución durante la sobreali-
mentación a largo plazo. Durante la sobrealimentación por
tres semanas hubo un aumento en la depuración de T3,
quizá a nivel tisular, lo que podría explicar el incremento
en la termogénesis que se había demostrado antes con la
sobrealimentación.
¿Cuáles son las acciones
periféricas de las hormonas
tiroideas para la homeostasis
de la glucosa y los lípidos?
Mediante modelos experimentales en ratones que no ex-
presan receptores para hormonas tiroideas, así como es-
tudios metabólicos en pacientes con disfunción tiroidea
y resistencia a hormonas tiroideas, se ha logrado un co-
nocimiento integral de los efectos periféricos que tienen
las hormonas tiroideas en la homeostasis de la glucosa
y del tejido adiposo. Sobre esas bases se ha demostrado
que en el hipotiroidismo hay resistencia a la insulina por
disminución en la translocación de proteína transporta-
dora de glucosa tipo 4 (GLUT4, por sus siglas en inglés)
hacia la membrana celular y por el incremento asociado

80 de hormonas contrarreguladoras (Song, 2011; van Tien-

hoven-Wind, 2015).
40
La deficiencia de hormonas tiroideas se asocia con
menor actividad del factor de transcripción 2 que se une
a SREBP-2 (elemento regulador del esterol), lo que dismi-
0
Carbohidratos Grasas Proteínas
nuye la expresión del gen de hidroximetilglutaril coenzima
1,375 kcal/día 1,340 kcal/día 965 kcal/día A (HMG-CoA) reductasa y del gen del receptor de LDL
adicionales adicionales adicionales (Duntas, 2012; van Tienhoven-Wind, 2015).
Recientemente (Gong, 2017) se demostró que en pa-
Figura 11. Concentración de T3 basal y después de la sobrea-
limentación con diferentes sustratos durante tres semanas cientes con hipotiroidismo subclínico existe mayor concen-
(Danforth, 1979) tración sanguínea de proproteína convertasa subtilisina/

Tabla 9. Cinética de T3 durante la sobrealimentación con diferentes sustratos durante tres semanas (Danforth, 1979)
Cinética de T3 Carbohidratos Grasas Proteínas Efecto diario
Producción ↑ 82% ↑ 74% ↑ 71% 29.8 ± 1.5 a 52.3 ± 1.9 µg/d/70 kg
(P < 0.000)
Depuración ↑ 43% ↑ 32% ↑ 33% 23.7 ± 1.4 a 32.4 ± 1.7 L/d/70 kg
(P < 0.000)

41
kexina tipo 9 (PCSK-9, por sus siglas en inglés) al compa-
rarse con personas eutiroideas (P < 0.001). En este estudio
también se demostró, en cultivo de hepatocitos, un efecto
directo de TSH en la expresión del ARNm de PCSK-9, SREB
1 y 2 y de HMG-CoA reductasa. La PCSK-9 normalmente
se une al dominio extracelular del receptor de LDL y previe-
ne que se recicle el receptor a la membrana celular. Todos
estos cambios en el metabolismo del colesterol inducidos
por la deficiencia de hormonas tiroideas y por la TSH con-
dicionan en su conjunto un incremento en la concentración
sanguínea de colesterol en el hipotiroidismo.
Además, en pacientes con hipotiroidismo se ha demos-
trado la disminución de la actividad de la lipasa de lipopro-
teínas, lo que explica en incremento de triglicéridos en al-
gunos casos. La concentración normal baja de T4 puede
asociarse con un incremento en la concentración de partí-
culas grandes de VLDL (Lithell, 1981; Tan 1998; van Tien-
hoven-Wind, 2015).
Finalmente, en pacientes con hipotiroidismo se ha ob-
servado el desarrollo de hígado graso y en aquellos con
resistencia a hormonas tiroideas la presencia de depósitos
de grasa intracelular en el músculo estriado (van Tienho-
ven-Wind, 2015).
Por lo anterior, es comprensible la semejanza que exis-
te en diversos elementos clínicos que comparten el hipo-
tiroidismo y el síndrome metabólico. Sin embargo, aún no
se ha establecido si la expresión de hipotiroidismo podría
representar un factor de riesgo aditivo en un paciente con
síndrome metabólico (SM).
¿Cuál es la prevalencia de
síndrome metabólico en
México?
El SM es un problema de salud pública en México. La pre-
valencia de SM en la población mexicana ≥ 20 años es
de 36.8% (Rojas, 2010), de acuerdo con los criterios del
Programa Nacional de Educación en Colesterol ATP III
(NCEP-ATPIII) de 2001 y de 49.8% con los criterios de la
Federación Internacional de Diabetes (IDF, por sus siglas en
inglés) de 2005. Las diferencias en la prevalencia se deben
principalmente a las definiciones para la concentración de
glucosa y para circunferencia de cintura.
La prevalencia de hipotiroidismo clínico y subclínico en
México es de 5 a 10%. Sobre la base de la Encuesta Inter-
censal del INEGI en 2015, que mostró una población de
81.6 millones ≥ 20 años, se podría esperar que alrededor
de 2 a 4 millones de mexicanos ≥ 20 años pudieran tener
ambos padecimientos.
42
¿Cuál es la asociación de
las hormonas tiroideas
con el riesgo de síndrome
metabólico en personas
eutiroideas?
Recientemente se han integrado nuevos conceptos so-
bre los efectos metabólicos de las hormonas tiroideas en
personas sin enfermedades tiroideas que han permitido
evidenciar que las concentraciones de T4 en límites de re-
ferencia bajos y de T3 en límites de referencia altos se re-
lacionan con trastornos en la homeostasis de la glucosa y
metabolismo de lípidos.
Se realizó una revisión sistemática de los estudios po-
blacionales y de cohorte que tuvieran una muestra mayor
de 1,000 casos, llevados a cabo en personas eutiroideas,
publicados durante los últimos 15 años y que incluyeran el
riesgo de SM de acuerdo con las concentraciones de hor-
monas tiroideas (T3 total, T4 libre y TSH) y la asociación
de estas con resistencia a la insulina. Para el diagnóstico de
SM debían emplearse los criterios del NCEP-ATPIII, o bien,
los criterios armonizados de la IDF, los Institutos Naciona-
les de Salud estadounidenses, la Asociación Americana de
Corazón, la Federación Mundial de Corazón, la Sociedad In-
ternacional de Ateroesclerosis y la Asociación Internacional
para el Estudio de la Obesidad (Alberti, 2009), y aquellos
ajustados a las características de las poblaciones de oriente.
Se identificaron 16 estudios que cumplían los criterios
de inclusión. La resistencia a la insulina fue mayor en las per-
sonas eutiroideas con concentraciones normales altas de
T3 total y TSH y con concentraciones normales bajas de T4
libre. De igual forma hubo mayor riesgo de SM prevalente
e incidente cuando las concentraciones de T4 libre se en-
contraron normales bajas, cuando la T3 estaba normal alta
o bien cuando la TSH fue > 2.5 mU/L. El índice alto de T3
libre/T4 libre, como indicador de riesgo metabólico (Bas-
sols, 2011), también se asoció con mayor riesgo de SM. La
concentración normal alta de T4 libre se vinculó con menor
riesgo de SM. En la tabla 10 se muestran los resultados de
los estudios incluidos.
Las hormonas tiroideas en el
proceso de transición hacia
el síndrome metabólico
Las asociaciones y riesgos con concentraciones norma-
les de hormonas tiroideas también tuvieron una relación
Tabla 10. Asociación de hormonas tiroideas en personas eutiroideas con resistencia a la insulina y síndrome metabólico
en estudios poblacionales y de cohorte
Autor Muestra Edad (años) Asociación con hormonas tiroideas
RI SM* OR (IC95%)**
Lin, 2005 4,938 50.1 ± 12.6 NE T4L cuartil bajo P < 0.01
Taiwán
Ross, 2007 1,581 49 ± 12 T4L P < 0.01 T4L para 4 componentes, P <0.05
Países Bajos (calculada) TSH P < 0.03 excepto HAS
Ruhla, 2010 1,333 51.6 ± 0.4 TSH (2.5-4.5 mU/L) TSH 2.5-4.5 mU/L 2.5 (1.07-4.13)
Alemania P < 0.01
Garduño, 2010 2,771 42.3 ± 10 T4L (tercil bajo) No correlación con T4 o TSH
México P < 0.01
Lee YK, 2011 7,270 43.8 ± 9 NE TSH 2.42-3.44 mU/L 1.25 (1.01-1.54)
Corea (calculada) TSH 3.45-4.47 mU/L 1.40 (1.02-1.92)
TSH 4.48-5.5 mU/L 1.92 (1.24-2.97)
Park SB, 2011 5,998 45.6 ± 9.5 T4L P < 0.02 TSH: incidencia de P < 0.05
Corea TSH P < 0.01 SM en 3 años
Waring, 2012 1,779 73.6 ± 2.9 NE TSH 0.35-4.5 mU/L 1.16 (1.03-1.30)
EE.UU. (como variable continua)
Heima, 2013 1,187 75.4 ± 6.6 NE TSH 2.29-10 mU/L 1.57 (1.08-2.29)
Países Bajos
Oh, 2013 2,760 25 ± 5 No correlación TSH 2.6-4.5 mU/L 1.90 (1.10-1.30)
Corea
Mehran, 2014 3,724 38.7 ± 13.1 T4L (tercil bajo) T4L tercil bajo P < 0.001
Irán P < 0.001
Laclaustra, 2015 2,612 47.8 ± 9.4 TSH P < 0.001 TSH quintil alto 1.71 (1.32-2.21)
España T4L quintil bajo 1.49 (1.16-1.90)
Huang, 2016 8,270 45.3 ± 9.9 NE T3T cuartil alto 1.37 (1.15-1.62)
Taiwán T4L cuartil alto 0.74 (0.62-0.90)
Kim HJ, 2017 12,037 50.7 ± 6.4 T3T (cuartil alto) T3T cuartil alto incidencia de †1.23 (1.12-1.35)
Corea P < 0.001 SM en 6 años
Mehran, 2017a 2,393 37.8 ± 12.6 NE T4L, incidencia de SM en P = 0.03
Irán no-obesos en 10 años‡
Wolffenbuttel, 2017 26,719 45.5 ± 13 NE TSH cuartil alto
Países Bajos (calculada) Hombres 1.21 (1.04-1.40)
Mujeres 1.67 (0.99-1.37)
T4L cuartil alto
Hombres 0.77 (0.62-0.83)
Mujeres 0.81 (0.69-0.96)
T3L cuartil alto
Hombres 1.49 (1.26-1.75)
Mujeres 1.62 (1.35-1.94)
T3L/T4L cuartil alto
Hombres 1.67 (1.43-1.94)
Mujeres 1.79 (1.52-2.12)
Park SY, 2017 132,346 38.3 ± 10.5 TSH y T3L/T4L TSH 3.3-5 mU/L
Corea (calculada) P < 0.001 Hombres 1.42 (1.27-1.58)
para la tendencia Mujeres 1.32 (1.10-1.58)
T3L/T4L ≥ 0.358
Hombres 2.07 (1.85-2.33)
Mujeres 2.19 (1.82-2.65)
*La definición de SM fue variable entre los estudios.
**La OR y la HR fueron ajustadas para variables confusoras. La asociación de T4 (tercil, cuartil y quintil) con la RI y SM fue negativa (excepto en Huang,
2016) y la de TSH, T3 total y T3 libre/T4 libre es positiva.
†Se calculó HR.
‡Por cada ng/dL de reducción de T4 se incrementó el riesgo de SM 40% en los siguientes 10 años.
NE: no evaluada; RI: resistencia a la insulina; SM: síndrome metabólico; OR: razón de momios; HR: tasa de riesgo; T3L: T3 libre; T4L: T4 libre; T3T: T3 total.

43
significativa con varios componentes del SM en la mayo-
ría de los estudios. En uno de estos (Laclaustra, 2015) se
desarrolló un modelo de funciones polinómicas que hace
evidente la tendencia de asociación entre la concentración
de TSH y el riesgo de SM. El perfil de la curva sugiere que
la relación no es lineal en todo el rango de concentración
normal de TSH.
Aplicando estos modelos a variables continuas relacio-
nadas con el SM se puede sugerir que el rango de influencia
de la TSH es diferente para cada uno. Así, la TSH en límites
altos (cercano al observado en hipotiroidismo subclínico)
tiene mucha más influencia en el IMC, la concentración de
triglicéridos y de HDL. La concentración de T4 libre en lími-
tes bajos tiene más influencia con el IMC, el colesterol total
y LDL, triglicéridos y la resistencia a la insulina (evaluada
por HOMA-IR).
En otro análisis de regresión de funciones polinómicas,
que permite establecer tendencias de asociación (Mehran,
2017a), realizado en una cohorte poblacional con 2,393
personas durante 10 años, se obtuvieron conclusiones se-
mejantes. Se observó que la disminución de T4 libre a través
del tiempo, pero no la concentración de TSH, se asoció con
la expresión de SM en personas eutiroideas no obesas y con
hipotiroidismo subclínico (TSH < 10 mU/L). Ello sugiere que
los efectos de las variaciones en hormonas tiroideas sobre
las alteraciones metabólicas pueden persistir desde el es-
tado eutiroideo hasta el hipotiroidismo subclínico. Es decir,
el efecto acumulativo de la disminución de T4 a través del
tiempo fue predictivo para el desarrollo de obesidad abdo-
minal, elevación de triglicéridos y presión arterial después de
haber sido ajustados para la edad, género, IMC y HOMA-IR.
La importancia pronóstica del SM comparado con la
suma de cada uno de sus componentes se ha cuestionado
repetidamente. En un estudio de cohorte en 2,815 pacien-
tes (Hunt, 2004) el riesgo de mortalidad cardiovascular
asociado con el SM definido con NCEP-ATPIII (HR 2.53;
IC95% 1.96 a 4.20) fue similar al riesgo vinculado con la
glucosa anormal en ayunas (HR 2.87; IC95% 1.96 a 4.20) y
con la hipertensión arterial (HR 1.71; IC95% 1.15 a 2.54).
En consecuencia, durante el proceso de transición de
una concentración TSH en límites altos hasta la observada
en el hipotiroidismo subclínico, y el descenso progresivo de
la T4 libre, ambas hormonas representan indicadores bioló-
gicos del desarrollo de riesgo cardiovascular.
Sobre dichas bases, la identificación de una concentra-
ción en límites normales bajos de T4 (a través del tiempo)
y en límites normales altos de TSH sugiere que los mecanis-
mos fisiopatológicos subyacentes podrían extenderse des-
de el estado eutiroideo y facilitar tanto la expresión de fac-
tores de riesgo cardiovascular como la expresión clínica del
SM en personas predispuestas. Existe un punto en la evolu-
ción del proceso, aún no precisado, en el que la deficiencia
44
de T4 deja de ser iniciadora de las alteraciones metabólicas
y la baja función tiroidea forma parte de la asociación y se-
mejanza de ambos trastornos metabólicos.
¿Tienen mayor riesgo de
hipotiroidismo las personas
con síndrome metabólico?
En el estudio de la cohorte poblacional de Taiwán (Chang,
2017) se siguieron en forma prospectiva 66,822 perso-
nas sin enfermedades tiroideas durante alrededor de 4.2
años. La edad promedio fue de 41 años. Se utilizaron los
criterios armonizados para el diagnóstico de SM. El hipo-
tiroidismo clínico se definió basándose en síntomas, TSH
> 5 mU/L y T4 < 5 μg/dL, y el hipotiroidismo subclínico
con TSH > 5 mU/L y T4 entre 4.5 y 12 μg/dL. En total,
11,068 tenían SM. Se identificaron 1,247 casos nuevos de
hipotiroidismo (51 con hipotiroidismo clínico y 1,196 con
hipotiroidismo subclínico).
El estimado de riesgos para hipotiroidismo subclínico in-
cidente en aquellos con SM, ajustado para factores de riesgo
potencial, fue de una HR de 1.21 (IC95% 1.03 a 1.42) y para
hipotiroidismo clínico de HR 0.47 (IC95% 0.17 a 1.36).
En el análisis de efectos independientes asociados con
cada componente del SM, el riesgo de hipotiroidismo sub-
clínico se incrementó con la presión arterial (HR 1.24;
IC95% 1.04 a 1.48) y triglicéridos altos (HR 1.18; IC95%
1.00 a 1.39).
El análisis del efecto aditivo asociado con diferentes
combinaciones de los cinco componentes del SM indicó
que aquellos con presión arterial y triglicéridos altos tuvie-
ron 49% de aumento de riesgo de hipotiroidismo subclínico
(HR ajustada 1.49; IC95% 1.16 a 1.90).
El análisis de sensibilidad entre el SM y el hipotiroidismo
subclínico quitando diferentes confusores no mostró dife-
rencias sustanciales, ni tampoco el género y la edad ≥ 40
años al inicio del estudio.
Este estudio poblacional prospectivo sugiere que duran-
te el desarrollo del hipotiroidismo subclínico en un individuo
que tiene SM, la disminución progresiva de las hormonas ti-
roideas y el incremento de TSH tendrán un efecto aditivo
inicial sobre la presión arterial y la concentración de trigli-
céridos. Estos dos componentes del SM podrían ser indica-
dores, por el aumento de riesgo del 49%, de la expresión del
hipotiroidismo conforme la reducción de T4 y el incremento
de TSH progresan en el tiempo. El no hacerse evidente tal
riesgo en aquellos con hipotiroidismo clínico se puede expli-
car por los pocos pacientes que lo desarrollaron (51 casos).
En consecuencia la baja representatividad de la muestra no
permite establecer una conclusión sólida.
¿Tienen mayor riesgo de
síndrome metabólico las
personas con hipotiroidismo?
El estudio transversal de la cohorte poblacional de Irán
(Mehran, 2017b) se realizó en 5,422 personas con edad
promedio de 40.3 años, para establecer la prevalencia de
SM en hipotiroidismo. Se utilizó la definición armonizada
de SM. Se identificaron 101 casos (2%) con hipotiroidismo
clínico y 294 (5%) con hipotiroidismo subclínico (definido
con TSH > 5.06 mU/L y T4 libre normal).
El riesgo de SM en personas > 50 años con hipotiroidismo
subclínico fue mayor que en aquellas < 50 años (OR ajustada
1.76; IC95% 1.94 a 2.97). El riesgo de SM en hipotiroidismo
clínico solo estuvo presente en hombres (OR ajustada para
edad y tabaquismo 2.9; IC95% 1.04 a 8.4). Sin embargo, el
riesgo desapareció después de ajustarlo para el IMC.
La T4 libre tuvo una relación inversa con la circun-
ferencia de cintura, IMC, colesterol total y triglicéridos
(P < 0.001 para todos), así como la presión diastólica (P =
0.009) e insulina en ayuno (P = 0.015). La TSH tuvo una
relación directa con colesterol total (P < 0.001) y triglicé-
ridos (P = 0.003).
¿Aumenta el riesgo
de síndrome metabólico el
hipotiroidismo subclínico?
Hasta el momento actual se han realizado tres metaanálisis
sobre el riesgo de SM en hipotiroidismo subclínico (Ye YC,
2013; Eftekharzadeh, 2016; Yang, 2016). Los riesgos ob-
tenidos en cada uno se muestran en la figura 12.
El metaanálisis de Ye (2013) incluyó seis estudios. La
edad promedio estuvo entre 42.3 y 73.6 años y en un es-
tudio no se especificó. Se analizaron 1,324 casos con hipo-
tiroidismo subclínico y 18,222 eutiroideos. En cuatro estu-
dios se utilizaron las definiciones para SM del NCEP-ATPIII,
en uno la de la IDF y en otro la de la Sociedad China de
Diabetes. Los criterios para definir hipotiroidismo subclíni-
co consideraron una TSH > 4.2 hasta 20 mU/L con T3 y
T4 libres normales. El riesgo de SM fue mayor en el hipoti-
roidismo subclínico (OR 1.20; IC95% 1.05 a 1.36; I2 = 0%).
El metaanálisis de Eftekharzadeh (2016) incluyó ocho
estudios, siendo uno con análisis transversal y de cohor-
te. Las edad promedio se ubicó entre 34.4 y 73.6 años.
Se analizaron 1,431 casos con hipotiroidismo subclínico y
16,640 eutiroideos. Solo se eligieron estudios que utiliza-
ron la definición para SM del NCEP-ATPIII (uno con la del
2001, cuatro con la de 2005 y dos con la actualizada para el
país que lo realizó). Los criterios para definir hipotiroidismo
subclínico solo consideraron la TSH > 4.2 hasta 20 mU/L
en tres estudios, TSH > 4 hasta 20 mU/L asociada con T4
libre normal en tres estudios, T3 y T4 libres normales en un
estudio, y en uno más no se especificó. Utilizando solo los
criterios del NCEP-ATPIII, el riesgo de SM en el hipotiroidis-
mo subclínico no fue significativo (OR 1.13; IC95% 0.95 a
1.34; I2 = 37.8%).
El metaanálisis de Yang 2016 incluyó nueve estudios. La
edad promedio estuvo entre 42 y 73.6 años y en un estudio
de 14 años. Se analizaron 5,884 casos con hipotiroidismo
subclínico y 28,040 eutiroideos. En seis estudios se utilizó
la definición para SM del NCEP-ATPIII, en dos la de la IDF
y en uno la de la Sociedad China de Diabetes. Los criterios
para definir hipotiroidismo subclínico consideraron la TSH

Metaanálisis OR (IC95%)
Ye 6 EC Eutiroideos HSC
2013 18,222 1,324 1.20 (1.05 a 1.36)
Heterogeneidad: I2 = 0%

Eftekharzadeh 8 EC Eutiroideos HSC

2016 16,640 1,431 1.13 (0.95 a 1.34)
Heterogeneidad: I2 = 37.8%

Yang 9 EC Eutiroideos HSC

2016 28,040 5,884 1.31 (1.08 a 1.60)
Heterogeneidad: I2 = 50%

0.2 0.5 1.0 2.0 5.0

Figura 12. Resultado de tres metaanálisis para el riesgo de síndrome metabólico en hipotiroidismo subclínico. El metaanálisis de Eftekhar-
zadeh solo incluyó estudios con la definición de SM propuesta por el NCEP-ATP III

45
> 4.0 o 5.72 mU/L y en un estudio no se reportó. El riesgo
de SM fue mayor en el hipotiroidismo subclínico (OR 1.31;
IC95% 1.08 a 1.60; I2 = 50%).
Cuando solo se analizaron los estudios con la definición
de la IDF el riesgo de SM fue mayor en el hipotiroidismo
subclínico (OR 1.29; IC95% 1.05 a 1.57; I2 = 0%). Cuando
se analizaron aquellos con la definición del NCEP-ATPIII
no se observó dicho riesgo (OR 1.35; IC95% 0.95 a 1.92;
I2 = 66.4%).
Los estudios anteriores sugieren que cuando se em-
plean las definiciones del NCP-ATPIII puede haber una
Recomendación
— Se recomienda evaluar la función tiroidea en los pacientes con síndrome metabólico. (1,
46
atenuación en la estimación del riesgo de SM en el hipoti-
roidismo subclínico posiblemente debido a las diferencias
en los criterios de glucosa en ayunas y circunferencia de
cintura (Yang, 2016). Por otra parte, dos metaanálisis
sugieren que el hipotiroidismo subclínico podría ser un
factor que favorece la expresión del SM, quizá por una
concentración baja de T4, pero aún en límites de referen-
cia. Hasta el momento no se han realizado estudios que
evalúen el efecto de la sustitución tiroidea sobre la rever-
sión de los componentes del SM en pacientes con hipoti-
roidismo subclínico.
)
4.8.
Hipotiroidismo subclínico y
mortalidad general
¿Tiene el hipotiroidismo
subclínico algún efecto en la
mortalidad general?
En un análisis de metadatos (agrupación de las bases
de datos) se incluyeron 11 cohortes prospectivas de
EE.UU., Europa, Australia, Sudamérica y Asia (Rodondi,
2010). En el análisis de mortalidad general se incluyeron
64,951pacientes, con una prevalencia de hipotiroidismo
subclínico de 6.2%, definido con una concentración de
TSH de 4.5 a 19.9 mU/L. El rango de seguimiento de los
estudios tuvo una mediana de 2.5 a 20 años. En el análisis
por rangos de concentración de TSH no se observó una
asociación entre el hipotiroidismo subclínico y la morta-
lidad general. Sin embargo, en el análisis por grupos de
edad considerando la edad como una variable continua,
se observó mayor HR de mortalidad general solo en los
pacientes de 65 a 79 años con hipotiroidismo subclínico
(HR 1.22; IC95% 1.03 a 1.45).
En un estudio con 6,408 pacientes de la base de datos
de Preventive Cardiology Information System (PreCIS), Cle-
veland Clinic con 4,675 pacientes eutiroideos (1,396 con
hipotiroidismo subclínico y 79 con hipotiroidismo clínico)
se evaluó el riesgo de mortalidad general en un seguimien-
to de hasta ocho años (McQuade, 2011). El hipotiroidismo
47
subclínico se definió con una concentración de TSH de 3.1
a 10 mU/L y el hipotiroidismo clínico con TSH > 10 mU/L.
En el análisis ajustado para factores de riesgo cardiovascu-
lar los pacientes con TSH de 6.1 a 10 mU/L tuvieron ma-
yor riesgo de mortalidad general (HR 1.61; IC95% 1.02 a
2.55; P = 0.04) así como aquellos con TSH > 10 mU/L (HR
2.34; IC95% 1.33 a 4.10; P = 0.003). La mortalidad general
fue mayor en pacientes con hipotiroidismo subclínico < 65
años (P = 0.018) y ≥ 65 años (P = 0.026).
Una cohorte de pacientes de Taiwán incluyó 115,746
pacientes, de los cuales 1,841 tenían hipotiroidismo sub-
clínico (1.6%) y 113,905 eran eutiroideos, con promedio
de edad de 47.1 y 42.9, respectivamente (Tseng, 2012).
El hipotiroidismo subclínico se definió con una concentra-
ción de TSH de 5.0 a 19.96 mU/L y T4 total normal. La
mortalidad general fue de 3.2% durante un seguimiento
de 10 años. El análisis ajustado para edad, género, facto-
res de riesgo cardiovascular y actividad física mostró que
los pacientes con hipotiroidismo subclínico tuvieron ma-
yor riesgo de mortalidad general a partir de los cinco años
del diagnóstico de hipotiroidismo subclínico (RR 1.53;
IC95% 1.13 a 2.06; P < 0.01), no así en los que tuvieron
menos de cinco años de evolución. En el subanálisis por
edad se observó que los pacientes ≥ 65 años tuvieron ma-
yor riesgo de mortalidad general (RR 1.53; IC95% 1.11
a 2.11; P < 0.05), pero no en los pacientes < 65 años. En
el subanálisis por estratos de TSH, una concentración de
5.0 a 9.99 tuvo mayor riesgo de mortalidad general (RR
1.38; IC95% 1.08 a 1.78; P < 0.05), pero no en aquellos
con TSH ≥ 10 mU/L, posiblemente por un bajo número de
pacientes en este grupo (n = 206).
En un estudio de cohorte de población danesa de
563,700 pacientes sin enfermedades tiroideas y prome-
dio de edad de 48.6 años, la prevalencia de hipotiroidismo
subclínico (definido con una concentración de TSH >5
mU/L y T4 libre normal) fue de 2% (Selmer, 2014). Se
excluyeron individuos con insuficiencia cardiaca, evento
vascular cerebral y cáncer. Solo 3.5% de los pacientes de
la cohorte tuvo una o más comorbilidades (cardiopatía is-
quémica, enfermedad vascular periférica, diabetes, insu-
ficiencia renal crónica, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica y enfermedad reumática) y la mortalidad general
fue de 8.4% durante una mediana de seguimiento de 5.5
años. El hipotiroidismo subclínico se asoció con menor
riesgo de muerte general solo en los pacientes > 65 años.
En aquellos < 65 años el hipotiroidismo subclínico no se
asoció con un cambio en el riesgo de mortalidad general,
posiblemente por un número de muertes muy bajo en ese
grupo. En los pacientes con hipotiroidismo clínico tampo-
co se observó algún cambio en el riesgo.
En otro estudio de cohorte danés con 239,768 pacien-
tes sin enfermedades tiroideas, la prevalencia de hipoti-
roidismo subclínico fue 2.7% (TSH > 4 mU/L y T4 total
normal) y la mortalidad general de 15.8% durante una
mediana de seguimiento de 7.4 años (Laulund, 2014). El
promedio de edad fue 50.8 años en los pacientes eutiroi-
deos y 53.6 años en aquellos con hipotiroidismo subclí-
nico. En el análisis ajustado para la edad, género e índice
de comorbilidad de Charlson, los pacientes con hipotiroi-
dismo subclínico no tuvieron mayor riesgo de muerte en
general. Sin embargo, los individuos con hipotiroidismo
clínico sí tuvieron mayor riesgo (HR 1.57; IC95% 1.34 a
1.83). En este estudio el promedio de edad y el índice de
comorbilidades de Charlson fueron mayores con respecto
al estudio previo, lo que podría explicar el elevado número
de muertes en el seguimiento.
De una base de datos de Israel se seleccionaron
17,440 pacientes ≥ 65 años sin enfermedades tiroideas
ni medicamentos que pudieran alterar la función tiroidea
(Grossman, 2016). El hipotiroidismo subclínico se defi-
nió con una concentración de TSH > 4.2 mU/L y T4 libre
normal. La mortalidad general fue de 34.6% durante un
seguimiento de 10 años. En el análisis ajustado por edad,
género, factores de riesgo cardiovascular y comorbilida-
des el hipotiroidismo subclínico se asoció con mayor ries-
go de mortalidad general (HR 1.68; IC95% 1.56 a 1.80).
En el subanálisis por estratos de TSH el riesgo fue mayor
en los pacientes con TSH > 6.38 mU/L (HR 1.71; IC95%
1.38 a 2.12).
48
El tratamiento con
levotiroxina, ¿disminuye
la mortalidad en pacientes
con hipotiroidismo
subclínico?
En un estudio de cohorte danés (The Danish National Pa-
tient Register) se incluyeron 12,212 pacientes mayores
de 18 años con hipotiroidismo subclínico que no recibían
medicamentos que alteraran la función tiroidea (Ander-
sen MN, 2015). El hipotiroidismo subclínico se definió con
una concentración de TSH > 5 mU/L y de T4 libre normal
(21.2% de los pacientes tenía la TSH > 10 mU/L). El es-
tudio evaluó el efecto del tratamiento con LT4 en la mor-
talidad general. El promedio de edad fue de 55.2 ± 18.8
años. Durante una mediana de seguimiento de cinco años,
20.3% de los pacientes recibió tratamiento con LT4 en los
primeros seis meses a partir de la fecha de las pruebas de
función tiroidea. Sin embargo, en el grupo de pacientes ca-
talogados como no-tratados, 39% recibió tratamiento des-
pués de los seis meses de las pruebas de función tiroidea.
En el análisis ajustado por el índice de comorbilidades de
Charlson se observó menor incidencia (IRR) de mortalidad
general en los < 65 años con hipotiroidismo subclínico que
recibían tratamiento (IRR 0.63; IC95% 0.40 a 0.99). No
obstante, en los participantes ≥ 65 años no se observó una
diferencia en la incidencia de mortalidad general entre los
tratados y los no-tratados.
En otro análisis de esa misma cohorte danesa se se-
leccionaron los pacientes > 18 años con enfermedad
cardiovascular (infarto agudo del miocardio, cardiopatía
isquémica crónica, arritmia e insuficiencia cardiaca) e hi-
potiroidismo subclínico con los mismos criterios de inclu-
sión y exclusión definidos en el estudio anterior (Andersen
MN, 2016). Se incluyeron 1,192 pacientes con un prome-
dio de edad de 73.6 ± 13.3 años. Durante una media de
seguimiento de 5.6 años 11.4% de los pacientes recibió
tratamiento con LT4. En el análisis ajustado por el índice
de comorbilidad de Charlson no se observó una diferencia
en la incidencia de mortalidad general entre los tratados y
los no-tratados.
De una cohorte de pacientes de la General Practice Re-
search Database (GPRD) del Reino Unido, se seleccionaron
4,736 pacientes > 40 años con hipotiroidismo subclínico
definido con una concentración de TSH de 5.1 a 10 mU/L
y T4 libre normal. Entre los criterios de sección los parti-
cipantes no debían recibir medicamentos que alteraran la
función tiroidea ni tener antecedentes de cardiopatía is-
quémica o enfermedad vascular cerebral (Razvi, 2012). De
los pacientes que recibieron tratamiento con LT4, 12.2%
lo inició después de progresar a hipotiroidismo clínico y
6.4% lo suspendió durante el seguimiento. De quienes no
recibieron tratamiento con LT4, 38.4% normalizó la con-
centración de TSH durante el seguimiento. Para el análisis
de riesgo los modelos se ajustaron para factores de riesgo
cardiovascular. Después de excluir a los pacientes que nor-
malizaron la TSH, los resultados fueron similares.
El grupo de pacientes de 40 a 70 años (65.3%) tuvo
una mediana de seguimiento de 7.6 años y 52.8% recibió
tratamiento con LT4. Aquellos con tratamiento tuvieron
menor riesgo de mortalidad general (HR 0.36; IC95% 0.19
a 0.66) en comparación con los no-tratados. No se observó
un incremento del riesgo de fibrilación auricular en quienes
recibieron LT4 (HR 0.76; IC95% 0.26 a 1.73).
En el grupo de pacientes > 70 años, 49.9% recibió tra-
tamiento con LT4 durante una mediana de seguimiento de
5.2 años. Respecto a la incidencia de mortalidad general,
en quienes fueron tratados no se observó alguna diferencia
en comparación con los no-tratados, ni tampoco en la inci-
dencia de fibrilación auricular.
En un estudio de casos y controles de población israe-
lita se seleccionaron 419 casos ≥ 65 años con hipotiroidis-
mo subclínico con una concentración de TSH de 4.3 a 9.9
mU/L, que habían tomado LT4 durante al menos un año
y que tenían una función tiroidea normal (TSH y T4 libre
dentro del rango de referencia) un año previo al inicio del
tratamiento con LT4, y que fallecieron en un periodo de
seguimiento de cinco años. Se seleccionaron 1,558 contro-
les (una relación 4:1) pareados por edad, género, índice de
comorbilidad de Charlson, cuartil de TSH, periodo de se-
guimiento y fecha de muerte (Grossman, 2017).
El grupo de casos tuvo mayor frecuencia de insuficien-
cia cardiaca, insuficiencia renal crónica, demencia senil y
eventos vasculares cerebrales (P < 0.01). El grupo control
tuvo mayor frecuencia de hiperlipidemia (P = 0.03).
En el análisis ajustado por factores sociodemográficos
y confusores de comorbilidad, el uso de LT4 se asoció con
mayor riesgo de mortalidad general con una OR de 1.19
(IC95% 1.03 a 1.38; P = 0.000). Sin embargo, esta tam-
49
bién se asoció con la demencia senil, insuficiencia cardiaca,
insuficiencia renal crónica y eventos cardiovasculares (P =
0.000 para cada uno), y todos estos factores fueron más
frecuentes en el grupo de casos (tratados con LT4). El uso
de LT4 no se asoció con mayor frecuencia de fibrilación au-
ricular o fractura de fémur.
De los estudios analizados se puede concluir:
1. El hipotiroidismo subclínico no se asoció con un incre-
mento en el riesgo de mortalidad general (Laulund,
2014; Grossman, 2015).
2. En los pacientes < 65 años con hipotiroidismo subclínico
no se observó un incremento en el riesgo de mortalidad
general (Rodondi, 2010; Tseng, 2012; Selmer 2014).
Solo un estudio reportó aumento en este riesgo (Mc-
Quade, 2011).
3. En los pacientes ≥ 65 años, el hipotiroidismo subclínico
se asoció con mayor riesgo de mortalidad general (Ro-
dondi, 2010; McQuade, 2011; Tseng, 2012).
4. Cuatro estudios realizaron un subanálisis por concen-
tración de TSH y tres reportaron un incremento del
riesgo en la mortalidad general con una concentración
mayor de:
— 4.9 mU/L (Tseng, 2012).
— 6.0 mU/L (McQuade, 2011).
— 6.38 mU/L (Grossman, 2016).
5. En los pacientes < 65 años con hipotiroidismo subclí-
nico, el tratamiento con LT4 disminuyó la mortalidad
general durante un promedio de seguimiento de cinco
a siete años (Razvi, 2012; Andersen MN, 2015).
6. En los pacientes ≥ 65 años con hipotiroidismo subclíni-
co, el tratamiento con LT4 no disminuyó la mortalidad
general, aun en aquellos con alguna enfermedad car-
diovascular, durante un promedio de seguimiento de
cinco años (Razvi, 2012; Anderesen MN, 2015; Ander-
sen MN, 2016). En un estudio se reportó el incremento
en la mortalidad general, la cual estuvo asociada con la
presencia de otras comorbilidades (Grossman, 2017).
7. En ningún estudio se observó aumento en la incidencia
de fibrilación auricular asociada con el uso de LT4.
Disfunción tiroidea en el
enfermo en estado crítico 05

51
5.
Disfunción tiroidea en el
enfermo en estado crítico
¿Qué es el síndrome de
adaptación general?
Hans Selye lo definió (Selye, 1976) como el desarrollo cro-
nológico de respuestas, cuando la acción del estresor se
prolonga.
Durante el estado crítico de una enfermedad el individuo
desarrolla diversas respuestas alostásicas (allo: diferente de
lo normal, y stasis: conservación de un estado estable), que
tienen como finalidad que el organismo alcance la estabi-
lidad a través del cambio para reestablecer la normalidad
en las funciones (Sterling, 1988). Sin embargo, conforme
avanza el tiempo (más de 10 días) las respuestas neuroen-
docrinas, metabólicas e inmunes comienzan a mostrar cam-
bios que ya no pueden ser considerados como adaptativos.
La activación sostenida o repetitiva de las respuestas
alostásicas puede llevar a la pérdida de la capacidad de
adaptación o prolongar la respuesta activada; o bien, la
respuesta inducida puede ser inadecuada porque amplifi-
ca otras respuestas consideradas como compensatorias en
otros momentos (McEwen, 1998).
¿Qué es la enfermedad por
adaptación?
Una vez que se establece la disfunción orgánica múltiple
secundaria se inicia una enfermedad por adaptación. Esta
53
fue definida por Hans Selye como la respuesta excesiva o
inapropiada a un patógeno indirecto, que incluye respues-
tas endocrinas e inmunológicas, esencialmente útiles en la
reacción de defensa, pero que podrían ser la causa principal
de la enfermedad si la reacción de defensa es inadecuada
bajo ciertas circunstancias (Selye, 1976).
Durante la respuesta inflamatoria sistémica que ocurre
en el estado crítico se producen diversas citocinas (inter-
leucinas, factor de necrosis tumoral alfa, interferón gam-
ma) que participan en la patogénesis de los trastornos neu-
roendocrinos que ocurren en el enfermo en estado crítico.
Estas citocinas reducen la actividad hipotálamo-hipofisiaria
del eje tiroideo, la hormonogénesis y la secreción de hor-
monas tiroideas (Bartelena, 1998).
¿Cuáles son los cambios a
nivel central de la disfunción
tiroidea en el enfermo en
estado crítico?
La coexistencia de una concentración baja de hormonas ti-
roideas con una concentración de TSH inapropiadamente
normal o baja sugiere la existencia de un trastorno funcio-
nal central (hipotálamo-hipofisario) en el eje tiroideo.
Individuos que murieron durante el estado crítico tuvie-
ron una reducción significativa en la expresión del gen de
la hormona liberadora de tiratropina (TRH) en el núcleo
paraventricular (Fliers, 1997). La reducción en la síntesis
de TRH condiciona un incremento en la sialilación de la
TSH, con lo que la molécula tiene una vida media más pro-
longada pero menor actividad biológica (Persani, 1998).
En pacientes en estado crítico se observa una reducción en
la bioactividad de la TSH debido a mayor sialilación de la
molécula (Manger, 1997). Por otra parte, existe un incre-
mento en la amplitud pero no en la frecuencia de los pulsos
de secreción de TSH a través del día, independiente de la
concentración de hormonas tiroideas (Adriaanse, 1993).
Sin embargo, la amplitud de los pulsos durante la secreción
nocturna de TSH se encuentra disminuida, lo cual se asocia
con una reducción en la liberación nocturna, semejante a
la que se observa en individuos con hipotiroidismo central
(Adriaanse, 1993). A pesar de estos cambios, la infusión de
TRH en individuos en estado crítico condiciona un incre-
mento en la concentración de TSH y de hormonas tiroideas
(Van den Berghe, 1998).
Sobre estas bases es posible concluir que los cambios
del eje tiroideo a nivel hipotálamo-hipofisiario indican la
existencia de un trastorno funcional independiente de las
concentraciones periféricas de hormonas tiroideas que se
observan en la fase crónica del estado crítico, los cuales son
semejantes a los que se advierten en individuos con hipoti-
roidismo central.
¿Cuáles son los cambios
periféricos de la disfunción
tiroidea en el enfermo en
estado crítico?
Como consecuencia del efecto de las citocinas en la tiroi-
des (Bartelena, 1998) y la reducción de la síntesis y secre-
ción de TSH bioactiva (Persani, 1998; Manger, 1997), la
hormonogénesis tiroidea disminuye (tabla 11). Asimismo,
la transferencia fraccional de las hormonas tiroideas desde
el espacio intravascular al extracelular, así como su capta-
ción celular, se reducen (Kaptein, 1982; McIver, 1997). Por
lo anterior, la concentración sanguínea y tisular de T4 y T3
disminuye, mientras que la concentración sanguínea de rT3
se incrementa por disminución en su captación tisular y su
metabolismo a través de las monodesyodasas (MDY) 1 y 3
(De Jongh, 2001). En forma adicional, existe una reducción
en las proteínas transportadoras de hormonas tiroideas, lo
que aminora la concentración total de T4 y T3 medida por
ensayos inmunométricos.
La reducción de la hormonogénesis tiroidea se relacio-
na de manera estrecha con la disminución en el tamaño y
la funcionalidad de la tiroides. El análisis de la morfología
54
tiroidea en individuos que murieron en la fase crónica del
estado crítico demostró una reducción significativa en el
peso de la glándula y en el tamaño de los folículos tiroideos,
cuando se comparó con la tiroides de individuos que murie-
ron súbitamente (Arem, 1993).
Durante el estado crítico, la disponibilidad tisular de
las hormonas tiroideas está determinada por la hormo-
nogénesis tiroidea, su conversión periférica a través de
MDY y su captación celular mediante transportadores de
membrana. Y su acción tisular está determinada por la
disponibilidad y cantidad de receptores para que ejerzan
sus efectos.
De acuerdo con estudios realizados sobre concentra-
ción intracelular, captación tisular de hormonas tiroideas
y actividad de MDY en enfermos que murieron en estado
crítico crónico (figura 13):
a. La concentración intracelular de T3 en diversos tejidos
(corteza cerebral, hipotálamo, hipófisis, hígado, riñón
y pulmón) se encuentra reducida de 43 a 76%. La con-
centración hepática intracelular de T4 está disminuida
66% (Arem, 1993).
b. La reducción de T3 y T4 en sangre se relaciona con la
disminución tisular de ambas hormonas en hígado y
músculo esquelético. Esta baja de hormonas tiroideas
se asocia con la reducción en la actividad de la MDY 1
hepática, cuya expresión está regulada por la T3 (Pee-
ters, 2005). Ello sugiere que la baja concentración san-
guínea de T3 en el enfermo en estado crítico no solo se
debe a una menor síntesis a nivel tiroideo, sino a menor
actividad de la MDY 1 originada por la propia reducción
de la T3.
c. Existe una expresión “ectópica” de MDY 3 en hígado y
músculo esquelético (Peeters, 2005), lo que hace pen-
sar que existe un incremento en el catabolismo de hor-
monas tiroideas durante el estado crítico.
d. La expresión génica y la actividad tisular de la MDY 2
muscular se encuentran aumentadas. La expresión del
ARN mensajero tiene una relación inversa con la con-
centración de T3 circulante (Mebis, 2007). Esto sugie-
re que la MDY 2 se adapta de manera apropiada a las
concentraciones de T3 durante la fase crónica del es-
tado crítico. Sin embargo, a diferencia de los estudios
previos, uno que se realizó en biopsias de músculo es-
quelético de individuos vivos en choque séptico, mos-
tró que la expresión génica de la MDY 2 se encontraba
disminuida y su actividad reducida en alrededor de 50%
(Rodríguez-Pérez, 2008). Es posible que las diferencias
entre estudios se deban a la gravedad de la enfermedad
subyacente y a las distintas concentraciones de hormo-
nas tiroideas en los individuos evaluados.
e. La expresión génica del transportador MCT8 de hor-
monas tiroideas se encuentra reducida (Peeters, 2005;
 Tabla 11. Concentración sanguínea y cinética de hormonas tiroideas en el enfermo en estado crítico (modificado de
McIver, 1997)
Hormona Concentración Cinética
sanguínea

T4
Normal-alta ↓ Transferencia fraccional del espacio intravascular al extracelular y captación
tisular
Baja ↓ Síntesis folicular 50% (enfermo grave)

Captación tisular
rT3 Alta ↓ Actividad de la MDY 1
Conversión periférica de T4
T3 Baja ↓ Síntesis 75% (enfermo grave)
Síntesis hipofisaria y del estímulo de TRH
TSH Baja ↓ Frecuencia y amplitud de pulsos nocturnos

Eje tiroideo en el enfermo en estado crítico

Hipotálamo-hipófisis
Tiroides
Disminución de expresión génica de TRH
Disminución de la hormonogénesis tiroidea
Reducción de síntesis y secreción de TSH
Reducción del peso de la tiroides y del
TSH con menor actividad biológica por
tamaño de los folículos
mayor sialilación de la molécula

Hígado Músculo
Disminución de la captación celular Disminución de la captación celular
de T3 y T4 Hipotiroidismo de T3 y T4
Reducción de la expresión de MDY 1 tisular Aumento de la expresión de MDY 2
Expresión "ectópica" de MDY 3 Expresión "ectópica" de MDY 3

Tejidos
Disminución del transportador MCT8
Reducción intracelular de T3 y T4
Suprarregulación de receptores alfa y beta para
hormonas tiroideas

Figura 13. Cambios del eje tiroideo en el enfermo en estado crítico que condicionan hipotiroidismo tisular. Estos cambios se pueden com-
partamentalizar en: 1) centrales (hipotálamo-hipófisis-tiroides) que se deben al efecto de las citocinas; 2) periféricos que se caracterizan
por la disminución de transportadores de hormonas tiroideas y en consecuencia de su captación celular, así como la actividad y expresión
de monodesyodasas y receptores nucleares para hormonas tiroideas

55
Rodríguez-Pérez, 2008) y tiene una correlación positi-
va con la MDY 1 hepática y con la MDY 3 del músculo.
En el hígado la expresión del MCT8 se asocia en forma
positiva con la relación T3/rT3 en la sangre y en el teji-
do, lo cual es un indicador de sobrevida y severidad de la
enfermedad en el estado crítico. Dichas observaciones
sugieren que en el desarrollo del hipotiroidismo tisular
también interviene la disminución en la actividad o can-
tidad de los trasportadores membranales encargados
de la transferencia de hormonas tiroideas del espacio
intersticial al intracelular.
f. Existe una suprarregulación de los receptores nucleares
alfa y beta de hormonas tiroideas en hígado y en células
mononucleares (Williams, 1989; Thijssen-Timm 2007).
Esto apoya la existencia de hipotiroidismo tisular en los
enfermos en estado crítico crónico.

Recomendación
— Cuando se evalúe la función tiroidea en los pacientes en estado crítico se recomienda considerar los cam-
bios tanto neuroendocrinos como periféricos para considerar la posibilidad de hipotiroidismo tisular.
(1, )

56
Factores que modifican las
concentraciones de la TSH y las
hormonas tiroideas 06

57
6.1.
Evaluación de la
pseudomalabsorción de
hormonas tiroideas
En la práctica diaria es frecuente ver pacientes en los que
no se logra el eutiroidismo a pesar de recibir dosis mayores
de 200 µg de LT4 al día. En estos casos se debe considerar
como posibilidad que la administración de LT4 no se está
dando bajo las condiciones adecuadas o que se consume
algún fármaco o suplemento que puede interferir con la ab-
sorción del fármaco (ver capítulo previo).
Cuando estos factores han sido descartados es reco-
mendable que se evalúe un problema de malabsorción de
las hormonas tiroideas. En la literatura se han reportado
diferentes esquemas para realizar la prueba de absorción
de LT4 (tabla 12). De igual forma, los criterios para la in-
terpretación de la prueba son diferentes. Algunos autores
se basan en el porcentaje de absorción y otros en el incre-
mento franco en las concentraciones de T4 total o libre
con la disminución de TSH. Sin embargo, solo en algunos
pacientes se observa una disminución de la TSH a pesar de
incrementos significativos de la T4.
Los autores tampoco precisan los criterios para estable-
cer el diagnóstico de malabsorción de LT4. Esto tiene rele-
vancia porque en algunos pacientes se puede observar un
pequeño incremento en la T4, lo que no deja claro si existe
algún problema de malabsorción.
En el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutri-
59
ción “Salvador Zubirán” (INCMNSZ) se realizó un estudio
en 10 pacientes con hipotiroidismo con concentraciones
elevadas de TSH a pesar de dosis altas de hormonas tiroi-
deas (datos no publicados). El diagnóstico de malabsor-
ción se estableció con una captación < 70% de la T4 total.
Como parte de la evaluación de los pacientes también se
realizó la medición de anticuerpos antitransglutaminasa y
antiendomisio al inicio de la prueba. Cinco pacientes tu-
vieron absorción < 70%, de los cuales solo uno presentó
anticuerpos positivos; cuatro lograron el eutiroidismo con
dosis mayores de hormonas tiroideas. En los otros cinco
pacientes se estableció el diagnóstico de pseudomalab-
sorción y en cuatro de ellos se logró el eutiroidismo con la
misma dosis de hormonas tiroideas que recibían antes de
la prueba, lo que evidenció un mal apego al tratamiento
como causa del control inadecuado.
El cálculo del porcentaje de absorción representa
una forma objetiva de evaluar la absorción de LT4. Para
ello se requiere el cálculo del volumen de distribución.
Se ha estimado que la T4 tiene un volumen de distribu-
ción (VD) de 13.4 a 17% del peso corporal total (Inada,
1975; Ain, 1991). También se puede calcular con base en
el IMC, al multiplicar este valor por la constante 0.442
(Greenstadt, 1982).
 El VD de la T4 total es muy diferente al de T4 libre, ya
que la estimación del VD depende de la unión a proteínas.
Hasta el momento no existen fórmulas para el cálculo de
absorción con la T4 libre.
En algunos casos el cálculo del porcentaje de absorción
arroja resultados mayores al 100%. Esto se debe a que en
los estudios de farmacocinética no se incluyen pacientes
con obesidad, por tanto, los cálculos están basados en el
peso ideal. En la serie de casos de Sun (2014), los pacien-
tes con IMC > 25 kg/m2 tuvieron una absorción > 100%.
Llama la atención que dos individuos con IMC de 47 y
50 kg/m2 presentaran una absorción de 187 y 195.6%,
respectivamente.
El tiempo de duración de la prueba también ha sido
diferente entre estudios; por ejemplo, en los de farmaco-
cinética realizados en sujetos sanos el pico de absorción

Tabla 12. Estudios que reportan la prueba de absorción de levotiroxina

Referencia Pacientes Dosis de LT4 Parámetros medidos Evaluación de la prueba
(µg)
Ain, 1991 4 1,000 T4 y T3 totales VD de 13.4 a 14%
2,000 Absorción (%) = T4 total x VD
Benvenga, 1995 4 1,000 T4 total Incremento de T4 total
Chiu, 1998 8 (sanos) 600 TSH, T4 y T3 totales VD = 0.442 x IMC
Absorción (%) = T4 total x VD
Payer, 2000 1 1,000 TSH, T4 total y T4 libre VD de 17% del peso corporal
Absorción (%) = T4 total x VD
Ogawa, 2000 1 1,000 T4 total VD de 13.4 a 14%
Absorción (%) = T4 total x VD
Kubota, 2003 1 700 TSH, T4 y T3 libres Disminución de TSH
Incremento de T4 y T3 libres
Lips, 2004 1 1,000 TSH, T4 total y T4 libre VD de 13 a 17%
Absorción (%) = T4 total x VD
Normalización de TSH y T4 libre
Pedrosa, 2005 1 1,000 TSH, T4 y T3 totales, T4 VD de 10 litros
libre Absorción (%) = T4 total x VD
Livadariu, 2007 1 1,000 TSH, T4 y T3 libres Incremento de T4 libre
TSH y T3 libre sin cambios significativos
Srinivas, 2010 1 1,000 TSH, T4 y T3 libres Incremento en T4 libre
Disminución leve de TSH, sin cambio en
T3 libre
Sánchez-Rubio 30* 600 TSH, T4 total, T4 libre Incremento de T4 total y libre
Tiempo de la concentración máxima de
T4 total y libre
Sun, 2014 10 1,000 TSH, T4 total y libre VD = 0.442 x IMC
Absorción (%) = T4 total x VD
Balla, 2015 3 1,000 TSH, T4 y T3 libres Incremento de T4 y T3 libres
Van Wilder, 2017 3 1,000 TSH, T4 libre Disminución de TSH
Incremento de T4 libre
*15 pacientes obesos y 15 pacientes con cirugía bariátrica.
VD: volumen de distribución; IMC: índice de masa corporal.

60
máxima se observa alrededor de las 2 horas. Sin embargo,
se debe considerar que los pacientes hipotiroideos pueden
tener edema de la mucosa intestinal por hipotiroidismo
tisular de los enterocitos, o bien hipoclorhidria (Dotevall,
1969) y ello ocasionar un retraso en la absorción. Algunos
pacientes pueden tener una absorción normal pero con el
pico máximo de esta hasta las 4 horas (Benvenga, 1995).
¿Cómo se realiza la
prueba de absorción de
levotiroxina?
— Ayuno de 8-10 horas (noche).
— Muestra basal de TSH y T4 total (T4 libre opcional).
— Administración supervisada de 1,000 µg de LT4 por vía
oral (en algunos casos puede requerirse la administra-
ción por sonda nasogástrica).
— T4 total cada hora, durante 4 horas (la medición se
puede realizar cada 2 horas si no interesa el tiempo
máximo de absorción).
¿Cómo se interpretan los
resultados de la prueba de
absorción de levotiroxina?
Se deben realizar los siguientes cálculos:
1. Delta del cambio = (T4 total máxima) – (T4 total
inicial).
2. Si la cuantificación de T4 es en nmol/L se requiere con-
vertirla a µg, en donde 1 nmol = 0.075 µg.
a. Por tanto: Delta x 0.075.
3. Si la T4 se mide en µg/dL no se requiere el factor de
conversión y solo se obtiene la Delta del cambio en for-
ma directa.
4. Volumen de distribución.
a. De acuerdo al peso ideal, considerar el 13.4%.
VD = (peso corporal ideal) x (0.134).
b. De acuerdo al IMC (máximo de 25 kg/m2 conside-
rando el peso ideal del paciente).
VD = (IMC) x (0.442).
5. Absorción (%) = (Delta en µg) x (VD).
a. Absorción de 70-100% = pseudomalabsorción.
b. Absorción menor de 70% = malabsorción.
En la figura 14 se muestra un caso con absorción de T4
tardía identificado en el INCMNSZ. El protocolo seguido
permite identificar los casos con absorción tardía. Para el
cálculo de la absorción se utilizó la Delta en µg y el VD de
acuerdo al IMC. En estos pacientes con absorción tardía
debe ajustarse el horario de la toma de la dosis sustitutiva.
En una cohorte de 500 pacientes con hipotiroidismo
se realizó la búsqueda de enfermedad celiaca en los que
recibían una dosis de LT4 mayor de 124 µg al día. Se rea-
lizó la medición de anticuerpos antitransglutaminasa y
posteriormente biopsia duodenal en aquellos con anti-
cuerpos positivos. Se identificaron 144 pacientes (29%)
con dosis alta de LT4, de los cuales nueve tuvieron enfer-
medad celiaca. La prevalencia de enfermedad celiaca en
toda la cohorte fue de 1.8%; en aquellos con LT4 > 124
µg de 5.6% y los que tuvieron LT4 > 199 µg de 12.5%
(Zubarik, 2015).
De una cohorte de 17,500 pacientes con hipotiroi-
dismo se evaluaron 125 pacientes que recibían una dosis
diaria > 225 µg. Se realizó la medición de anticuerpos an-
tiendomisio y antiparietales. Se identificaron 27 pacientes
(21.6%) con anticuerpos antiparietales y siete (5.6%) con
anticuerpos antiendomisio, de los cuales cuatro fueron

20

16
VD por IMC = 9.7
T4 µg/dL

12 Delta de T4 = 9.86

8 Absorción: 95.6%

0
0' 60' 120' 180' 240' 300' 360'
Tiempo en minutos

Figura 14. Prueba de absorción de levotiroxina en un paciente con absorción tardía

61
diagnosticados con enfermedad celiaca. La prevalencia de medad celiaca puede explicar la necesidad de emplear dosis
enfermedad celiaca en pacientes con LT4 > 225 µg fue de altas de LT4 en 3.2 a 5.6% de los pacientes. En algunos la
3.2% (Robertson, 2014). enfermedad celiaca puede ser la causa de la falla al trata-
De acuerdo con estos estudios, la presencia de enfer- miento a pesar de incrementos en la dosis de LT4.

Recomendaciones
— Se sugiere realizar prueba de T4 bajo vigilancia estrecha institucional, siempre que no haya contraindicación,
en pacientes en quienes se sospecha malabsorción de hormonas tiroideas y considerar la posibilidad de ab-
sorción tardía en casos específicos. (2, )
— Se recomienda incluir la búsqueda de enfermedad celiaca en pacientes con TSH elevada a pesar de incremen-
tos en la dosis de hormonas tiroideas. (1, )
— Se recomienda incluir la búsqueda de enfermedad celiaca en pacientes que requieren una dosis diaria > 200
µg de LT4 para logra el estado de eutiroidismo. (1, )

62
6.2.
Factores que disminuyen la
absorción gastrointestinal de
las hormonas tiroideas
La absorción de las hormonas tiroideas se lleva a cabo en el
intestino delgado. Después de la administración de una dosis
oral de LT4 en tableta, esta permanece en el estómago alre-
dedor de 30 minutos, espacio en el que no es asimilada. En
el duodeno permanece de 5 a 10 minutos, donde se absor-
be 10 a 20%; a continuación en el yeyuno proximal subsiste
cerca de 30 minutos y donde es captada la mayor parte: 15
a 43%. En el yeyuno distal se asimila de 13 a 35%, sitio en
el que al parecer persiste por un tiempo prolongado ya que
ahí la peristalsis es menor. Al final, el porcentaje de la dosis
absorbida es de aproximadamente 70 ± 10% (Hays, 1991).
En estudios de farmacocinética se ha mostrado que
existe una variabilidad intraindividual de 10% en la absor-
ción de LT4. Además, la absorción de LT4 en personas > 70
años es menor que en aquellas de entre 21 y 69 años (62.8
± 13.15% de la dosis y 69.3 ± 11.9%, respectivamente;
P < 0.001), por lo que se sugiere que se vigile en forma
más estrecha este tratamiento en individuos mayores de
70 años. Sobre todo porque a menudo estos toman otros
fármacos que pueden afectar la absorción y cinética de la
LT4 (Hays, 1994).
La concentración máxima de la dosis absorbida se al-
canza en sangre entre 90 y 180 minutos después de la
toma (Chiu, 1998).
63
¿Qué alimentos pueden
disminuir la absorción de las
hormonas tiroideas?
Se ha observado que la administración de LT4 en tableta
junto con alimentos disminuye su absorción (tabla 13).
Asimismo, se ha detectado menor absorción con alimentos
como la toronja —esta fruta se ha vinculado con la menor
absorción de alrededor de 60 fármacos—.
La toronja contiene narangina, un flavonoide que le
confiere su sabor. Este tiene la capacidad de bloquear los
trasportadores OATP1A2 localizados en la membrana lu-
minal de los enterocitos, los cuales se encargan del tras-
lado de las hormonas tiroideas. A su vez, la hespiridina
—flavonoide que contienen la naranja y el limón— también
posee la capacidad de bloquear los transportadores OA-
TP1A2. Su efecto inhibitorio puede observarse desde 4
horas antes a 4 horas después de la administración de LT4
(Bailey, 2010). Aunque solo se ha documentado la dismi-
nución en la absorción de LT4 con el jugo de toronja (Lilja,
2005), es probable que exista el mismo efecto con el jugo
de naranja o limón.
Tabla 13. Alimentos que disminuyen la absorción de Tabla 14. Fármacos que disminuyen la absorción de
hormonas tiroideas hormonas tiroideas
Alimento Referencia Fármaco Referencia
Desayuno Wenzel, 1977
Carbonato de calcio Singh, 2001
Bach-Huynh, 2009
Diskin, 2007
Perez, 2013
Irving, 2015
Café Benvenga, 2008
Fibra (psyllium)* Chiu, 1998 Citrato de calcio, acetato de calcio Zamfirescu, 2011

Proteína de soya Jabbar, 1997 Hidróxido de aluminio Sperber, 1992

Bell, 2001 Liel, 1994
Conrad, 2004 Mersebach, 1999
Fruzza, 2012
Hidróxido de magnesio, carbonato Mersebach, 1999
Toronja Lilja, 2005 de magnesio
Bailey, 2010**
*Retrasa la absorción. Picolinato de cromo Kalarickal, 2007
**Describe el mecanismo de acción por el cual disminuye la
Sulfato ferroso Campbell, 1992
absorción.
Shakir, 1997
Irving, 2015

En algunos pacientes se ha documentado un retraso en Inhibidores de la bomba de Sachmechi, 2007

la absorción de hormonas tiroideas. Esos individuos pue- protones Irving, 2015
den requerir mayor tiempo de ayuno para lograr una ade-
Sucralfato Sherman, 1994
cuada absorción de las hormonas. El retraso en la absorción
se puede demostrar con una prueba de absorción para LT4 Colestiramina Northcutt, 1969
(Benvenga, 1995). Rosenberg, 1994
De Luis, 2002

¿Qué fármacos pueden Orlistat Madhava, 2005

Filippatos, 2008
disminuir la absorción de las Sevelamer Kalarickal, 2007
hormonas tiroideas? Diskin, 2007
Iovino, 2014
Existen múltiples fármacos que puede disminuir la absor-
Colesevelam, Lantano Weitzman, 2009
ción de hormonas tiroideas cuando se administran en for-
Brown, 2010
ma simultánea o incluso con una hora de diferencia entre
uno y otro (tabla 14). En algunos de estos se puede evitar Raloxifeno Siraj, 2003
la interferencia en la absorción al administrarlos con una Garwood, 2006
diferencia de al menos 2 horas y en otros hasta 4 horas,
como colestiramina y colesevelam. Ciprofloxacino Goldberg, 2013

Estrógenos Irving, 2015

¿Qué patologías
gastrointestinales pueden
disminuir la absorción de las que modifican el pH gástrico dan lugar a una inadecuada
disolución de la tableta, lo que no permite la liberación de
hormonas tiroideas? la hormona para su absorción en el intestino. Otras, como
la enfermedad celiaca o la intolerancia a la lactosa, ocasio-
Las alteraciones gastrointestinales también pueden reducir nan inflamación de la mucosa intestinal, lo que compro-
la absorción de las hormonas tiroideas (tabla 15). Aquellas mete la capacidad de absorción del epitelio intestinal. La

64
Tabla 15. Enfermedades que disminuyen la absorción de
hormonas tiroideas
Patología
Enfermedad celiaca
Anticuerpos antiparietales
Intolerancia a la lactosa
Infección por Helicobacter
pylori y gastritis crónica
Giardiasis
Gastrectomía
Cirugía bariátrica
Ambos estudios permiten concluir que con frecuencia
existen factores que comprometen la absorción de las hor-
monas tiroideas, siendo la interferencia de otros fármacos
Referencia la causa primaria.
d’Estève-Bonetti, 2002
McDermott, 2005
Caputo, 2006 ¿Ofrece alguna ventaja
Virili, 2012
Robertson, 2014
el tratamiento con
Zubarik, 2015 levotiroxina líquida?
Checchi, 2008 Cuando se administra la LT4 en formulación líquida con
Robertson, 2014 alguno de los alimentos o fármacos que disminuyen la ab-
sorción de la LT4 en tableta, su absorción es mejor en com-
Muñoz-Torres, 2006
paración a la obtenida con esta última (Cappelli, 2016).
Cellini, 2014
También se ha evaluado su utilidad en algunas enfermeda-
Asik, 2014
des gastrointestinales. Los pacientes tratados con la LT4 en
Centanni, 2006 formulación líquida requirieron menor dosis para mante-
Bugdaci, 2011 nerse EU (tabla 16).
En los pacientes con nutrición parenteral se debe sus-
Seppel, 1996 pender la nutrición 30 minutos antes y 30 minutos des-
Radaeli, 2011 pués de administrar la tableta. Esto no es necesario con
LT4 en formulación líquida, ya que se puede dar en forma
Aggarwal, 2014
simultánea con la nutrición sin que se observe una reduc-
Azizi, 1979 ción en la concentración sanguínea de hormonas tiroideas
Bevan, 1986 (Pirola, 2014).
Fierabracci, 2016

Tabla 16. La administración de levotiroxina en formula-

ción líquida resuelve el problema de absorción observado
giardiasis puede provocar aplanamiento de las vellosidades
con algunos alimentos, fármacos o patologías
intestinales con la consiguiente reducción en el número de
transportadores OATP1A2 disponibles. Condición Referencia
De una cohorte de 17,500 pacientes con hipotiroidis-
Desayuno Cappelli, 2013
mo se evaluaron 125 que recibían una dosis diaria mayor
Cappelli, 2016
de 225 µg de LT4. El promedio de edad fue de 53.5 años.
Morelli, 2016
Se encontró que 26 pacientes (20.8%) tomaban algún
fármaco que podía interferir con la absorción de LT4; 27 Café Vita, 2013
sujetos (21.6%) tuvieron anticuerpos antiparietales y sie-
te (5.6%) anticuerpos antiendomisio, de los cuales cuatro Sulfato ferroso y calcio Benvenga, 2017
fueron diagnosticados con enfermedad celiaca (Robertson,
Inhibidores de la bomba de Vita, 2014
2014).
protones
En otro estudio se evaluaron 925 pacientes con hipoti-
roidismo tratados con LT4. El promedio de edad fue de 60.4 Nutrición parenteral Pirola, 2014
años. Más de 20% tomaba LT4 con el desayuno y 21.5%
con un ayuno menor a 30 minutos. El 68% consumía ali- Gastritis atrófica autoinmune Fallahi, 2016
mentos o bebidas que llegan a reducir la absorción de LT4.
El 51.8% utilizaba algún suplemento que podía disminuir la Malabsorción intestinal Santaguida, 2015
absorción, principalmente hierro y calcio. El 7.8% (72 pa- Cirugía bariátrica Pirola, 2013
cientes) era intolerante a la lactosa y 1.1% (10 pacientes) Fallahi, 2017
tenía enfermedad celiaca (McMillan, 2016).

65
Recomendaciones
Con el uso de hormonas tiroideas en tabletas:
— Se recomienda tomar la tableta en ayuno, y esperar al menos 30 minutos para consumir algún alimento
o bebida. Algunos pacientes pueden requerir de 60 minutos o más de ayuno para lograr una adecuada
absorción. (1, )
— Se recomienda tomar la tableta solamente con agua simple y no con otras bebidas. (1, )
— Si se consumen jugos de toronja o naranja, se recomienda separarlos al menos 4 horas antes y después de
la toma de la tableta. (1, )
— Si se consumen fármacos que pueden disminuir la absorción, se recomienda tomarlos 2 horas después de
la toma de la tableta. (1, )
— Si se consumen fármacos que no se han asociado con una disminución de la absorción, se recomienda
tomarlos 1 hora después de la tableta. (1, )
— Si existen factores irreversibles que afecten la absorción de hormonas tiroideas, se recomienda utilizar la
formulación líquida. (1, )

66
6.3.
Medicamentos que modifican
el perfil tiroideo
La concentración sanguínea de hormonas tiroideas y de
TSH se puede modificar por efecto de múltiples medica-
mentos, sin que esto represente una alteración en la fun-
ción de la glándula tiroidea. Sin embargo, algunos de ellos
son capaces de inducir el desarrollo de hipotiroidismo de-
bido a una baja disponibilidad periférica de hormonas ti-
roideas, o bien por pobre estimulación de la tiroides como
consecuencia de una disminución en la concentración
sanguínea de TSH. En la tabla 17 se muestran los cambios
observados con diferentes grupos de medicamentos, al
igual que su mecanismo de acción.
¿Qué medicamentos
incrementan el metabolismo
de las hormonas tiroideas?
La inducción del sistema enzimático hepático p450 dismi-
nuye la concentración de hormonas tiroideas como resul-
tado de una reducción de su vida media e incremento de
su tasa de aclaramiento metabólico. Estos efectos son más
pronunciados en pacientes con anormalidades en el eje hi-
67
potálamo-hipófisis-tiroides, ya que son incapaces de com-
pensar de manera apropiada los cambios en las concentra-
ciones de las hormonas tiroideas. Asimismo, los pacientes
con hipotiroidismo en tratamiento con hormonas tiroideas
requieren incrementos en la dosis durante el manejo con-
comitante con fármacos que inducen las vías enzimáticas
del sistema p450.
En este grupo se encuentran algunos antiepilépticos
y estabilizadores del ánimo. En la mayoría de los pacien-
tes se observa una disminución en las concentraciones
de T3 y T4 totales y T4 libre, con pequeños incrementos
en la TSH. No obstante, varios de estos medicamentos
pueden inducir el desarrollo de hipotiroidismo con con-
centraciones de TSH > 10 mU/L (tabla 18). En el caso
de la fenitoína y la carbamazepina, la disminución en las
hormonas tiroideas se debe también a un desplazamien-
to de su sitio de unión a proteínas, principalmente de la
TBG (Surks, 1996).
La quetiapina tiene una frecuencia de hipotiroidismo
similar a la observada con el litio (Lambert, 2016; Hayes,
2016). No obstante, la posibilidad de detectar el hipoti-
roidismo depende de la búsqueda intencional mediante la
realización de un perfil tiroideo. En los pacientes que reci-
ben tratamiento con litio se solicita un perfil tiroideo 2-3
Tabla 17. Cambios observados en el perfil tiroideo con el uso de los siguientes medicamentos y su mecanismo de acción

Fármaco T4 total T3 total T4 libre TSH Hipotiroidismo

Estrógenos
SERMa ↑ ↑ N N No Aumentan TBG
Metadona

Andrógenosb
Danazol ↓ ↓ N N No Disminuyen TBG
Ácido nicotínico

Ácido acetilsalicílico
Salsalato Disminuyen unión a proteínas de
↓ ↓ N N No
Heparinac trasporte
Furosemidad

Rifampicina
Incrementan el metabolismo de
Fenobarbital ↓ ↓ ↓ No↓ *
hormonas tiroideas
Valproato

Incrementan el metabolismo de
Fenitoína
↓ ↓ ↓ No↓ * hormonas tiroideas. Disminuyen
Carbamazepina
unión a la TBG

Análogos de somatostatina
N No↓ N ↓ No Disminuyen la secreción de TSH
Dopamina

Disminuye la secreción de TSH

Sí
Bexaroteno (rexinoides) ↓ ↓ ↓ ↓ Aumenta el metabolismo de
(70%)
hormonas tiroideas

Disminuye secreción de TSH (solo

Metformina N N N ↓ No
en pacientes con hipotiroidismo)

Disminuye síntesis de TRH

Glucocorticoides No↓ No↓ N ↓ No Disminuye secreción de TSH
Disminuye TBG

Dopamina N N N ↓ No Disminuye secreción de TSH

a
Raloxifeno, tamoxifeno y droloxifeno.
b
Testosterona, nandrolona, metandionona, estanozol.
c
Activa la lipoproteína lipasa, la cual hidroliza triglicéridos a ácidos grasos libres y son estos los que compiten por los sitios de unión
de la T4.
d
Con dosis mayores de 80 mg/día, por vía intravenosa.
* Aunque estos cambios se pueden observar en la mayoría de los pacientes, solo algunos desarrollan hipotiroidismo. La razón de momios
(OR) de hipotiroidismo para fenitoína es 1.75 (IC95% 1.58-1.94), valproato 1.34 (IC95% 1.20-1.49), fenobarbital 1.25 (IC95% 1.15-
1.36), carbamazepina 1.21 (IC95% 1.08-1.34).
SERM: moduladores selectivos de los receptores de estrógenos; TBG: globulina transportadora de tiroxina.

veces más frecuente que con cualquier otro medicamen-
to de este grupo, por lo que el hipotiroidismo podría estar
subdiagnosticado.
La rifampicina también es un potente inductor del siste-
ma enzimático hepático. En voluntarios sanos se ha obser-
vado una disminución de las concentraciones de T4 total
y T4 libre, y en menor proporción de T3, sin cambio en la
TSH (Ohnhaus, 1980). Aunque en pacientes tratados con
hormonas tiroideas, hasta 40% requirió incremento de la
dosis de sustitución (Kim HI, 2017).

68
Tabla 18. Frecuencia de hipotiroidismo clínico o subclíni-
co en un periodo de cuatro añosa
Fármaco % Los SERM, entre los que se encuentran tamoxifeno, ra-
Litio 8.78
Quetiapina 8.26
Lamotrigina 7.06*
Valproato 7.02
Aripiprazol 6.99
Carbamazepina 6.73
Risperidona 6.46
Olanzapina 6.43
Oxcarbazepina 6.32
* El riesgo se incrementa después del primer año de tratamiento.
a
Datos de una base de datos estadounidense de 24,574 pacien-
tes mayores de 18 años con trastorno bipolar (Lambert, 2016).
¿Qué medicamentos
modifican el transporte de
las hormonas tiroideas?
Las hormonas tiroideas tienen una solubilidad acuosa baja
y la mayoría de la T3 y T4 circulan unidas a proteínas plas-
máticas. Las principales proteínas de transporte son la
TBG, que unen a cerca del 68% de la T4 circulante y del
80% de la T3, la albúmina y la transtirretina. De tal mane-
ra que la cinética de las hormonas tiroideas es modificada
por los cambios en las concentraciones de estas proteínas
transportadoras o en la afinidad de su unión.
a. Aumento en las concentraciones de TBG
Los estrógenos incrementan la concentración de TBG
desde el primer ciclo administrado y se estabiliza al
tercer mes, siendo el incremento de 65% sin impor-
tar el régimen utilizado (Sänger, 2008). Con las dosis
habituales de etinil-estradiol en los anticonceptivos
(20-30 mcg) se puede observar un incremento en las
concentraciones totales de T4 y T3 de 20 a 40%, sin
cambio en las concentraciones de las fracciones libres
y de la TSH (Wiegratz, 2003). En la terapia de reem-
plazo hormonal en la posmenopausia la administra-
ción de estrógenos conjugados equinos (0.625 mg)
ha mostrado resultados similares (Marquesee, 2000).
Los estrógenos administrados por vía transdérmica no
incrementan las concentraciones de TBG al evitar el
primer paso de trasformación hepática, por lo que no
69
se observa la elevación de las hormonas tiroideas (Ste-
ingold, 1991).
loxifeno y droloxifeno, son inhibidores competitivos de
los receptores de estrógenos con actividad agonista a
nivel hepático, por lo que también incrementan las con-
centraciones de TBG pero en menor proporción que los
estrógenos (Mamby CC, 1995; Marquesee, 2000).
b. Disminución en las concentraciones de TBG
Los andrógenos tienen un efecto opuesto a los estró-
genos. Con el uso de testosterona y otros andrógenos
anabólicos (nandrolona, metandionona, estanozol) se
ha documentado una disminución en las concentra-
ciones de TBG, T4 y T3 totales (Deyssig, 1993). Estos
cambios se confirmaron en pacientes transexuales mu-
jer a hombre que recibieron cuatro meses de tratamien-
to (Bisschop, 2006).
Cuando se administró danazol en voluntarias sanas a
una dosis de 400 a 800 mg/día también disminuyó la
concentración de TBG en la misma magnitud que los
andrógenos, pero debido a su efecto a nivel hepático y
no a su efecto antigonadotrópico (Dimling, 1984).
c. Disminución en la afinidad de las hormonas tiroideas a
las proteínas trasportadoras
Los sitios de unión de T4 y T3 a las proteínas de trans-
porte pueden ser ocupados por algunos fármacos, dis-
minuyendo así las concentraciones séricas de T4 y T3
totales. La fracción libre de las hormonas tiroideas pue-
de aumentar al inicio, aunque después se normaliza y la
concentración de TSH permanece normal.
El ácido acetilsalicílico y el salsalato desplazan a la T4
de sus sitios de unión en las proteínas transportadoras,
principalmente en la TBG, incluso con una dosis única.
Sin embargo, estos efectos no se observan con ibupro-
feno, naproxeno e indometacina (Samuels, 2003).
¿Qué medicamentos
disminuyen la concentración
sanguínea de TSH?
Los glucocorticoides inhiben la secreción de TSH por una
vía dependiente de PKC, a través de la proteína anexina 1
producida en las células foliculoestelares (John, 2003). En
el hipotálamo reducen los niveles de ARNm de la TRH de-
bido a la presencia de receptores de glucocorticoides en las
neuronas del núcleo parvoventricular y a través de elemen-
tos de respuesta a esteroides en el gen de la TRH (Cintra,
1990; Alkemade, 2005). También restringen la concentra-
ción de TBG (Gamstedt, 1979).
La administración de hidrocortisona provoca una alte-
ración en la variación diurna de la concentración de TSH,
con valores más bajos en la mañana y más altos en la noche
(Samuels, 1997 y 2000). La administración de 0.5 mg de
dexametasona o 30 mg de prednisona bajan significati-
vamente la concentración de TSH (Brabant 1989) tanto
en pacientes con hipotiroidismo como en individuos sanos
(Wilber, 1969).
La dopamina ejerce su efecto sobre el eje hipotála-
mo-hipófisis-tiroides a través de la activación de los recep-
tores de dopamina D2, pero tiene efectos opuestos sobre
el hipotálamo y el tirotropo. La infusión de dopamina en
voluntarios sanos reduce la amplitud de pulso de TSH,
sin alterar de manera significativa la frecuencia del pulso
(Morley, 1981), aunque estimula la secreción de TRH en
el hipotálamo de ratones a través del mismo receptor D2
(Lewis 1987). Al final, el efecto global neto de la dopamina
es la disminución de la concentración de TSH sérica. La in-
fusión de dopamina en adultos y recién nacidos gravemen-
te enfermos sugiere que esta posee un efecto aditivo a la
supresión del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides que puede
dar lugar a un hipotiroidismo central más severo (Van den
Berghe, 1994; Schilling 2001; Filippi, 2006).
Los análogos de somatostatina disminuyen la con-
centración de TSH por efecto directo en el tirotropo. En
voluntarios sanos su administración redujo la amplitud y
frecuencia del pulso de TSH y los análogos de acción pro-
longada suprimieron la TSH y dieron una respuesta plana a
70
la posestimulación con TRH (Lightman, 1989). En pacien-
tes con acromegalia tratados durante un mes con octreo-
tide, las concentraciones de TSH basal y posestimulación
con TRH disminuyeron. Después de seis meses de trata-
miento, la concentración de TSH basal y de T4 fue normal.
Sin embargo, la concentración de T3 se mantuvo baja y la
TSH posestimulación con TRH tuvo una respuesta plana
(Colao, 1995).
Los rexinoides son una subclase de fármacos deriva-
dos de la vitamina A o retinoides que interactúan con el
receptor de retinoide X (RXR). El bexaroteno es el único
rexinoide aprobado en la actualidad para el uso clínico; este
suprime en forma rápida y significativa la TSH a través de
la inhibición directa de la transcripción del gen de la su-
bunidad TSHβ (Sharma 2006). Alternativamente afecta
el metabolismo de las hormonas tiroideas por sulfatación
y posible glucuronidación (Smith 2007), por lo que ade-
más los pacientes que desarrollan hipotiroidismo requieren
mayores dosis de sustitución con hormonas tiroideas para
lograr el eutiroidismo.
Metformina puede reducir las concentraciones séri-
cas de TSH (Vigersky 2006). Un estudio demostró dicho
efecto solo en diabéticos tipo 2 que también tenían hipo-
tiroidismo (primario o secundario a otros medicamentos),
no así en pacientes con función tiroidea normal (Capelli,
2009; Krysiak, 2016a; Krysiak, 2016b). Se ha postulado
que este efecto puede ser causado por alteración de las
concentraciones de T4 libre en los pacientes hipotiroi-
deos (Isidro, 2007), pero el mecanismo exacto aún no se
conoce.
6.4.
Medicamentos que alteran la
función de la glándula tiroidea
¿Qué medicamentos
disminuyen la síntesis y/o
secreción de las hormonas
tiroideas?
Amiodarona
La molécula de este medicamento contiene dos átomos de
yodo, lo que equivale al 37% de su peso molecular. Una do-
sis de mantenimiento de 200 a 600 mg/día aporta de 75 a
225 mg de yodo orgánico. Tras ser metabolizada libera a la
circulación 10% de yodo en forma libre (7 a 21 mg), lo su-
pone un aporte de yodo de 50 a 100 veces la ingesta diaria
recomendada (0.150 a 0.200 mg/día).
Prácticamente en todos los pacientes tratados con
amiodarona se pueden observar cambios en el perfil tiroi-
deo. En los primeros dos meses se produce un aumento
transitorio en las concentraciones de TSH. Esto se debe
a un efecto inhibidor de la amiodarona en el transporte
intracelular de T4 y en la actividad de la desyodasa tipo 2
en la hipófisis, con la consiguiente reducción en la genera-
ción de T3 intracelular. A partir de los tres meses de tra-
71
tamiento con dicho fármaco la TSH suele normalizarse,
se elevan las concentraciones en sangre de T4 libre y rT3,
y disminuyen las de T3 libre debido al efecto inhibidor de
la amiodarona sobre la actividad de la desyodasa tipo 1
hepática (Bogazzi, 2012).
Una glándula tiroidea normal responde a la carga de
yodo a través de un mecanismo de autorregulación que
bloquea de forma aguda la síntesis de hormonas tiroideas,
lo que se conoce como el efecto de Wolff-Chaikoff y esto
provoca un aumento en la concentración de TSH. Poste-
riormente, la tiroides escapa a este bloqueo al disminuir
la concentración intratiroidea de yodo a través de la re-
ducción del transporte de yoduro. La amiodarona puede
inhibir el transporte de yoduro en la tiroides mediante
una reducción en la síntesis de simportador sodio-yodu-
ro (Yamazaki, 2007) o un mecanismo independiente de
yodo (Tedelind, 2006).
En pacientes con tiroides normal y anticuerpos an-
titiroideos negativos que desarrollan hipotiroidismo
inducido por amiodarona, la condición se produce por
falla para escapar al efecto de Wolff-Chaikoff debido a
la carga de yoduro que recibe la tiroides. Sin embargo,
en los pacientes EU con tiroiditis autoinmune, la carga
de yoduro por la amiodarona exacerba el defecto de
organificación, lo que dificulta más el escape del efec-
to de Wolff-Chaikoff y facilita la expresión y progresión
hacia el hipotiroidismo. La mayoría de los pacientes que
desarrolla hipotiroidismo durante el tratamiento con
amiodarona, lo hace en los primeros dos años de trata-
miento (Ahmed, 2011).
De acuerdo con datos de un metaanálisis que incluyó
1,972 pacientes de Japón, China (Hong Kong y Taipéi),
Omán, EE.UU., Australia, los Países Bajos, Brasil y Sudáfri-
ca, la tasa de incidencia de hipotiroidismo en los pacientes
que recibieron amiodarona fue mayor en áreas con exceso
de yodo, siendo de 22.4% en mujeres (IC95% 10.5 a 41.7)
y 18.2% en hombres (IC95% 11.7 a 27.2). En países con
deficiencia de yodo fue de 13.1% en las mujeres (IC95%
4.3 a 33.2) y 5.2% en los hombres (IC95% 3.0 a 8.9%)
(Zhong, 2016).
Litio
Este se concentra dos a tres veces más en tiroides que en
plasma y tiene efectos potencialmente negativos sobre la
función tiroidea, como inhibición de la captación de yodo,
inhibición de la organificación del yodo, alteración en la es-
tructura de la tiroglobulina e inhibición de la secreción de
T4 (Berens, 1970; Burrow, 1971).
La frecuencia de hipotiroidismo por uso de litio, con
o sin desarrollo de bocio, es variable ya que depende
de las características de la población evaluada, como la
prevalencia de anticuerpos antitiroideos, el grado de su-
ficiencia de yodo en la dieta y los criterios para definir
hipotiroidismo.
Asimismo, las características de los pacientes conside-
rados como grupo de comparación son heterogéneas entre
estudios. Mientras algunos incluyen pacientes sin enferme-
dades psiquiátricas, otros admiten sujetos con trastorno
bipolar que reciben tratamientos diferentes al litio (no-li-
tio). Esto tiene relevancia porque muchos medicamentos
empleados para el trastorno bipolar se han asociado con
el desarrollo de hipotiroidismo (ver capítulo previo). Estos
inconvenientes no permiten realizar un metaanálisis para el
riesgo de hipotiroidismo con el uso de litio.
Utilizando datos de una cohorte de 6,671 pacientes con
trastorno bipolar del Reino Unido con un seguimiento a 18
años, se calculó por nuestra parte el riesgo de hipotiroi-
dismo con el uso de litio versus valproato y olanzapina. Se
excluyeron del análisis los pacientes con uso de quetiapina
porque esta se ha asociado con una tasa de incidencia de
hipotiroidismo similar a la de litio (ver capítulo previo). El
riesgo relativo (RR) calculado fue de 2.63 (IC95% 2.08 a
3.33), ello significa que los pacientes bajo tratamiento con
litio tienen dos a tres veces más riesgo de desarrollar hi-
potiroidismo que con otros estabilizadores del ánimo, en
particular valproato y olanzapina.
72
Sin embargo, el riesgo es mucho mayor cuando la com-
paración se realiza con una población de referencia. En un
estudio se contrastó la frecuencia de hipotiroidismo en 695
pacientes tratados con litio con la que se observó en una
población de 300 mil individuos durante siete años. El RR
en mujeres < 60 años fue de 6.73 (IC95% 4.89 a 9.26) y
en aquellas ≥ 60 años de 1.98 (IC95% 1.24 a 3.13); en los
hombres < 60 años fue de 9.26 (IC95% 4.43 a 19.34) y en
aquellos ≥ 60 años de 4.24 (IC95% 1.69 a 10.6). De acuer-
do con estos datos, el riesgo es mayor en pacientes > 60
años y del género masculino (Johnston, 1999).
Gran parte de los estudios reporta una prevalencia de
hipotiroidismo inducido por litio más elevada en mujeres.
En el estudio de Johnston (1999) la prevalencia en muje-
res también fue superior (13.5 vs. 4.6%), lo que guarda
relación con mayor frecuencia de anticuerpos antitiroi-
deos en este grupo. Pese a ello, la proporción de hombres
que desarrollaron hipotiroidismo fue más significativa que
la observada en población abierta, lo que sugiere mayor
riesgo de hipotiroidismo inducido por litio, independien-
temente de la presencia de anticuerpos. Observar mayor
frecuencia de daño en un órgano predispuesto (enfermedad
autoinmune), no implica necesariamente un gran riesgo de
lesión ante un agresor externo. Por otra parte, el daño a un
órgano no predispuesto puede implicar un gran riesgo ante
el agresor externo.
En el estudio de Bocchetta (2007), la incidencia anual
de anticuerpos antitiroideos durante un seguimiento a 15
años fue equivalente a la observada en la población general
(1.7%), lo que sugiere que el litio no incrementa la autoin-
munidad. Además, la incidencia anual de hipotiroidismo
también fue similar a la observada en la población general
(1.5%), con mayor incidencia anual en aquellos con anti-
cuerpos positivos (6.4 vs. 0.8%).
La mayoría de los pacientes que desarrolló hipotiroidis-
mo durante el tratamiento con litio lo hicieron en los pri-
meros dos años de tratamiento (Vincent, 1993; Johnston,
1999; Van Melick, 2010). Aunque algunos estudios han
reportado tal desarrollo muchos años después de haber
iniciado la terapia con litio, probablemente en algunos de
esos pacientes el hipotiroidismo no haya sido inducido por
el fármaco, como lo sugieren los resultados del estudio de
Bocchetta (2007).
Aminoglutetimida
Dicho agente contiene una configuración amino-bencé-
nica que interfiere con la biosíntesis de tiroxina, similar al
mecanismo de acción de propiltiouracilo. En un estudio se
evidenció hipotiroidismo clínico y bioquímico (TSH > 10
mU/L) en 31% de los pacientes, después del inicio de ami-
noglutetimida (Figg, 1994). Al retirar el fármaco se obser-
vó la restauración del estado de eutiroidismo, determinado
por la evaluación clínica, la regresión de bocio y el metabo-
lismo normal del yodo tiroideo (Rallison, 1967).
Concentración de TSH
Etionamida
Estructuralmente similar al metimazol, ha demostrado que
inhibe la síntesis de hormonas tiroideas (Drucker, 1984). En
un metaanálisis de 31 estudios con 5,346 pacientes de 22
países, la tasa de incidencia de hipotiroidismo con el uso de
etionamida fue de 3.6 (IC95% 1.8 a 6.9). Al terminar el tra-
tamiento la función tiroidea se normalizó en un plazo apro-
ximado de dos meses (McDonnell, 2005; Hallbauer, 2011).
Interferones (INF): INFα, INFα-2b, PEG-INFα,
PEG-INFα-2b, Consensus INF-1
Un análisis de 56 estudios de 18 países con 16,149 pacien-
tes en monoterapia con INFα y 3,442 en terapia combi-
nada con ribavirina olevovirina reportó una frecuencia de
disfunción tiroidea de 2.7% (rango entre estudios de 0.6
a 34.6%) y de 12.8% (rango entre estudios de 0 a 100%),
respectivamente. En los pacientes con terapia combinada
la frecuencia de disfunción tiroidea fue similar entre el uso
de la presentación pegilada y no-pegilada (Kesavachan-
dran, 2013).
La frecuencia de aparición de anticuerpos antitiroideos
después del inicio del tratamiento con algún INF fue de
20.6% (rango entre estudios de 0 a 47%) en el grupo con
monoterapia y de 5% (rango entre estudios de 0 a 33.3%)
en el de terapia combinada. Al igual que con otros medica-
mentos, la presencia de anticuerpos es un factor de riesgo
para el desarrollo de disfunción tiroidea, así como el género
femenino.
El tratamiento con INF puede dar lugar a diferentes
patrones de alteración de la función tiroidea (figura 15),
donde un mismo paciente llegue a manifestar una fase de
hipo o hipertiroidismo y después pasar al lado opuesto. Por
tanto, las alteraciones observadas dependen del momento
en el que se realicen las pruebas de función tiroidea a lo
largo del tratamiento (Mammen, 2013). Esto explica gran
parte de la variabilidad en la frecuencia de la disfunción ti-
roidea y en el tipo de disfunción, ya sea hipotiroidismo o
hipertiroidismo, transitorio o permanente.
Recientemente se evaluó el efecto del INF-λ-1α en la
función tiroidea y se pudo observar menor frecuencia de
hipotiroidismo (TSH ≥ 10 mU/L) en comparación con
el INF-α (0.8 vs. 10.6%; P < 0.0001). También se encon-
tró menor frecuencia de TSH ≤ 0.1 mU/L (2.9 vs. 11.4%;
P < 0.0001) (Fredlund, 2015).
La alteración más frecuente con el uso de INF es el
hipotiroidismo autoinmune, seguido del hipotiroidismo
no-autoinmune. El desarrollo de enfermedad de Graves
con anticuerpos contra el receptor de TSH de novo es poco
frecuente (1 a 4.7%).
73
Tiroiditis
Hipotiroidismo
Tirotoxicosis
Tiempo
Figura 15. Patrones de cambio de las concentraciones de TSH
en pacientes que reciben tratamiento con INF. Estos cambios se
pueden observar en cualquier momento durante el tratamiento
o incluso después de la última dosis de INF. Ninguno de los cam-
bios permite determinar si la alteración de la función tiroidea será
transitoria o permanente, por lo que los pacientes deben conti-
nuar con vigilancia aun después de concluido el tratamiento.
Anticuerpos monoclonales contra puntos
de control inmunológico
Alemtuzumab (anticuerpo monoclonal humanizado dirigi-
do contra el antígeno [Ag] de superficie celular CD52) se
asocia con mayor frecuencia al desarrollo de enfermedad
de Graves, con anticuerpos contra el receptor de TSH de
novo, así como anticuerpos contra peroxidasa (Rotondi,
2017). No obstante, hasta 50% de los pacientes puede te-
ner resolución espontánea del hipertiroidismo o desarrollar
hipotiroidismo. Por el contrario, pacientes con hipotiroi-
dismo desarrollarán hipertiroidismo en forma espontánea.
Esto se ha asociado con un cambio en la tasa de produc-
ción de anticuerpos estimulantes versus bloqueadores del
receptor de TSH (Daniels, 2014). La frecuencia de hipoti-
roidismo varía entre 5 y 13.8% (Rotondi, 2017).
En un metaanálisis de 38 ensayos clínicos con 755 pa-
cientes (Barroso, 2017), la OR de hipotiroidismo con el uso
de nivolumab o pembrolizumab (anticuerpos monoclona-
les bloqueadores de PD-1) fue de 1.89 (IC95% 1.17 a 3.05;
P = 0.03) en contraste con el uso de ipilimumab (anticuer-
pos monoclonales bloqueadores de CTLA-4). Al comparar
ipilimumab con atezolizumab (anticuerpos monoclonales
bloqueadores de PD-1L) no hubo diferencia. Al contrastar
la terapia combinada de ipilimumab con un bloqueador de
PD-1 versus ipilimumab en monoterapia, el riesgo de hipo-
tiroidismo fue mayor con la combinación (OR 3.81, IC95%
2.10 a 6.91; P < 0.001).
El riesgo de hipertiroidismo fue más elevado con en el
uso de un bloqueador de PD-1 en comparación con ate-
zolizumab (OR 5.36, IC95% 2.04 a 14.08; P = 0.002). La
terapia combinada de ipilimumab con un bloqueador de Tabla 19. Frecuencia de hipotiroidismo con el uso de
PD-1 versus ipilimumab también tuvo mayor riesgo de hi- medicamentos inhibidores de la tirosina-cinasa
pertiroidismo (OR 4.27, IC95% 2.05 a 8.90; P = 0.001). No Fármaco No. estudios %
hubo diferencia entre el uso de ipilimumab y un bloqueador
de PD-1 o el uso de atezolizumab. Sunitinib 11 32-85
El 89% de los casos de hipofisitis ocurrió en pacientes Axitinib 4 19-100
con melanoma. El riesgo de hipofisitis fue menor en los ca- Sorafenib 3 18-68
sos tratados con un bloqueador de PD-1 versus ipilimumab Motesanib 3 7-41
(OR 0.29, IC95% 0.18 a 0.49; P < 0.001). Sin embargo, el
Linifanib 3 4-44
riesgo fue mayor con el uso de la terapia combinada (OR
2.2, IC95% 1.39 a 3.60; P = 0.001). También se han re- Cediranib 2 13-56
portado casos de insuficiencia adrenal primaria y diabetes Vandetanib 1 100
insulinodependiente. Pazopanib 1 < 10
Vatalanib 1 2
Inhibidores de tirosina-cinasa (ITK)
Los ITK son pequeñas moléculas, generalmente análogos
del ATP, que inhabilitan la transferencia de fosfato del ATP,
a los residuos de tirosina del dominio catalítico de recep- ha documentado la reducción de tamaño de la tiroides, en
tores de factores de crecimiento, que participan en la se- algunos casos atrofia, con una importante disminución de
ñalización de funciones que favorecen la supervivencia y la vascularidad y con regresión y constricción capilar. Tam-
proliferación de los tumores. bién se ha demostrado elevada actividad de la desyodasa
Aunque no son específicos para una sola clase de recep- tipo 3 (Kappers, 2011), por una vía dependiente de hipoxia
tores de tirosina-cinasa, la mayoría de los ITK interactúa (Simonides, 2008), lo cual disminuye la concentración de
con el receptor del factor de crecimiento endotelial vas- las hormonas tiroideas en la circulación. En pacientes bajo
cular (VEGF, por sus siglas en inglés) y con el receptor del tratamiento con hormonas tiroideas se puede requerir un
factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR, por incremento de la dosis para mantener el estado de eutiroi-
sus siglas en inglés). dismo (De Groot 2007; Robinson, 2010).
La frecuencia de hipotiroidismo es variable entre estu- En algunos pacientes se puede observar una concentra-
dios y entre cada uno de los diferentes fármacos de este ción de TSH inapropiadamente alta para concentración en
grupo (tabla 19) [Daimon, 2012; Makita, 2013]. El espec- sangre de T3 y T4 libres. Esto se debe a un efecto inhibito-
tro de afinidad a los diferentes miembros de la familia de rio de algunos ITK en al receptor MCT8 en el hipotálamo e
VEGF les confiere un efecto biológico diferente, por lo que hipófisis, lo que disminuye las concentraciones de T3 intra-
también lo es su riesgo para desarrollar hipotiroidismo. Se celulares con la consiguiente elevación de TSH.

74
6.5.
Obesidad
Las hormonas tiroideas son importantes en el gasto de
energía a través de la termogénesis adaptativa y contribu-
yen a la regulación del apetito. Las hormonas y citocinas
del tejido adiposo, que actúan en el sistema nervioso cen-
tral, informan sobre la cantidad de energía almacenada, lo
cual tiene un efecto en la actividad del eje hipotálamo-hi-
pófisis-tiroides para el control del peso y el mantenimiento
del balance energético.
¿Qué efecto tiene la TSH en
la síntesis de leptina?
La leptina es una hormona sintetizada por los adipocitos,
los cuales expresan receptores de TSH (TSHR, por sus si-
glas en inglés) [figura 16]. En muestras de tejido adiposo
de pacientes sin obesidad, el tejido adiposo subcutáneo
tiene mayor expresión de TSHR en comparación con el te-
jido adiposo visceral (P < 0.05), así como del receptor de
hormonas tiroideas alfa-1 (TRα1, por sus siglas en inglés)
[P < 0.001]. En muestras de tejido adiposo de pacientes
con obesidad, tanto el tejido adiposo subcutáneo como el
visceral tienen una disminución en la expresión del TSHR
(P = 0.005), con una tendencia a la disminución de TRα1
75
solo en el tejido adiposo subcutáneo (P = 0.07) [Nanni-
pieri, 2009].
Después de la cirugía bariátrica, con una disminución
promedio en el IMC de 15 kg/m2, se ha observado un in-
cremento en la expresión del TSHR y el TRα1 en el tejido
adiposo subcutáneo (P < 0.01) [Nannipieri, 2009].
La administración de TSH en cultivos de adipocitos del
omento humano elevó la producción de leptina (Menen-
dez, 2003). La administración de TSH recombinante en
pacientes con cáncer de tiroides aumentó las concentra-
ciones séricas de leptina (P < 0.05), con una correlación
entre el IMC y las concentraciones de leptina posestimula-
ción (r = 0.32; P < 0.005) [Santini, 2010].
¿Qué efecto tiene la leptina
en el eje tiroideo?
La TRH se sintetiza en las neuronas parvocelulares del nú-
cleo paraventricular del hipotálamo. Su síntesis y secreción
está regulada por las neuronas del núcleo arcuato (in-
fundibular en humanos) y de la médula del tallo cerebral,
principalmente. En el núcleo arcuato (ARC) se encuentran
dos grupos celulares con efectos opuestos: un grupo de
 TSH

Estimula los adipocitos

Incrementa más
Regula la expresión génica de TRH la secreción de leptina

Inhibe actividad D2

Leptina
Aumenta actividad D1

T4 T3

Figura 16. Función tiroidea en los pacientes con obesidad. 1) El aumento de las concentraciones de leptina estimula en forma crónica los
receptores de leptina en las neuronas del hipotálamo, con un incremento en la síntesis y secreción de TRH, la cual a su vez induce la se-
creción de TSH. La leptina disminuye la actividad de la D2 en el hipotálamo. Las concentraciones altas de leptina reducen la capacidad de
retroalimentación negativa de la T3. 2) La TSH incita la secreción de leptina en los adipocitos. 3) A nivel periférico la leptina incrementa la
actividad de la D1, lo que eleva las concentraciones en sangre de T3.
TRH: hormona liberadora de tirotropina;
AgRP TSH: hormona estimulante de la tiroides; D1: monodesyodasa tipo 1; D2: monodesyodasa tipo 2.
α-MSH

↑ AMPc
NPY

Fosforila CREB
células produce hormona estimulante de melanocitos-alfa timulante en el gen del promotor de TRH, mientras que
(α-MSH, por sus siglas en inglés) y transcripción regulada la T3 un efecto inhibitorio (Wilber, 1998; Harris, 2000). El
de cocaína y anfetamina
RT CREB (CART,
P por sus siglas en inglés) mecanismo inhibitorio de AgRP es a través de su efecto an-
Neurona del núcleo infundibular/arcuato
y otro genera
T3 proteína relacionada con agouti (AgRP, por tagonista de α-MSH (Fekete, 2004) y el de NPY mediante
sus siglas en inglés) y neuropéptido Y (NPY). Tanto α-MSH la inhibición del AMPc (Sarkar, 2003).
Estimula síntesis
como CART estimulan la síntesis y secreción de TRH,
Neurona mien-paraventricular
del núcleo Las neuronas productoras de TRH también expresan el
Inhibe síntesis
tras que AgRP y NPY disminuyen la síntesis de TRH. receptor de leptina (Elmquist, 1998), por lo que esta tam-
Las hormonas del núcleo ARC están reguladas por la bién ejerce un efecto directo en la regulación de TRH al es-
leptina,Gen
ya de
queTRH TRE CRE
ambos grupos celulares expresan el recep- timular al promotor del gen de TRH a través de la activación
tor de leptina. Esta última tiene un efecto estimulante en del transductor de señal y activador de la transcripción 3
la producción de α-MSH/CART y un efecto inhibitorio en la (STAT3, por sus siglas en inglés) [Harris, 2000; Guo, 2004].
producción de AgRP/NPY (Elmquist, Estimula síntesis
1998). Fisiológicamente, en el ayuno disminuyen las concen-
En el núcleo paraventicular la STAT3 síntesis de TRH está re- traciones de leptina, lo que lleva a una disminución de
gulada en parte por la proteína de unión a elementos de α-MSH/CART y un incremento de AgRP/NPY. Ello oca-
respuesta (CREB, por sus siglas Leptina en inglés) que puede ser siona una reducción en las concentraciones de PCREB, por
fosforilada por una vía dependiente de AMPc. Como se tanto, la T3 puede unirse a sus receptores en el gen de
muestra en la figura 17, la α-MSH induce la formación del TRH, disminuyendo la síntesis de TRH. Durante el proceso
AMPc con la consiguiente fosforilación de CREB (PCREB, de digestión se absorben ácidos grasos que incrementan
por sus siglas en inglés), y una vez que ha sido fosforilada la liberación de leptina por los adipocitos. El aumento de la
compite con la T3 por la unión de un dominio del gen del leptina en el núcleo ARC origina una elevación de la produc-
promotor de TRH. La unión de PCREB tiene un efecto es- ción de α-MSH/CART y disminuyen AgRP/NPY. Esto lleva

76
 α-MSH AgRP

↑ AMPc NPY
Fosforila CREB

P
T3 RT CREB
Neurona del núcleo
infundibular/arcuato
Inhibe síntesis Estimula síntesis

Gen de TRH TRE CRE

Estimula síntesis

STAT3

Neurona del núcleo

Leptina paraventricular

Figura 17. Regulación transcripcional del gen de TRH en las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular. La α-MSH estimula la sín-
tesis de AMPc, el cual induce la fosforilación de CREB, que la unirse a CRE estimula la síntesis de TRH. La leptina se une a su receptor en las
células parvocelulares del núcleo paraventricular y a través de STAT3 estimula la síntesis de TRH. El AgRP y el NPY, sintetizados en el núcleo
infundibular (en humanos y arcuato en roedores), inhabilitan la síntesis de TRH a través de un efecto antagonista de α-MSH e inhibición del
AMPc, respectivamente. Al unirse la T3 con el receptor de T3 forman un complejo que al vincularse con el TRE inhiben la síntesis de TRH.
AgRP: proteína relacionada con agouti; CRE: elemento de respuesta para CREB; CREB: proteína de unión a elementos de respuesta; α-MSH:
hormona estimulante de melanocitos-alfa; NPY, neuropéptido Y; P: fósforo; RT: receptor de T3; TRE: elemento de respuesta para hormo-
nas tiroideas.

a un incremento en la producción de PCREB, disminuyendo

así la inhibición por T3, lo que ocasiona un incremento en
la síntesis de TRH y en consecuencia en la TSH.
La T3 que se encuentra en el sistema nervioso central
proviene de la conversión de T4 por la monodesyodasa
tipo 2 (D2) en los tanicitos y astrocitos. Los tanicitos
son un tipo de células gliales especializadas que tapizan
las paredes ventrolaterales y el piso del tercer ventrícu-
lo y expresan altas concentraciones de la D2. Las neuro-
nas productoras de TRH no expresan la D2, por lo que
dependen de la conversión de T4 a T3 en los tanicitos y
astrocitos (Guadaño-Ferraz, 1997). No se ha observado
un efecto de la leptina en los tanicitos. Sin embargo, las
neuronas productoras de NPY en el núcleo ARC sí poseen
la D2, cuya actividad se incrementa cuando la leptina se
encuentra baja, como en el ayuno. La disminución en las
concentraciones de leptina permite que la D2 sea estimu-
lada por corticoesteroides (Coppola, 2005). A nivel peri-
férico la leptina estimula la actividad de la D1 en hígado y
riñón (Araujo, 2009).
Relación entre las
concentraciones de TSH
y leptina.
¿Qué efecto tiene
la pérdida de peso?
En un estudio se evaluó la secreción en 24 horas de leptina
y de TSH en pacientes eutiroideos con obesidad y con peso
normal, sin diferencia en las concentraciones de T4 libre. Se
observó que aquellos con obesidad tenían concentraciones
más elevadas de leptina y de TSH, con una correlación posi-
tiva entre ambas (r2 = 0.31; P = 0.007). Aunque se encontró
una correlación entre el IMC y la secreción de 24 horas de
TSH (r2 = 0.29, P = 0.010), no tuvo correlación entre esta
y el porcentaje de grasa corporal (P = 0.352) [Kok, 2005a].
Cuando se evaluó el patrón de secreción de 24 horas de
TSH se observó que los pacientes con obesidad tuvieron un

77
retraso en el pico nocturno de secreción de TSH (P = 0.033)
[figura 18], con un menor incremento relativo de TSH en
comparación con los pacientes con peso normal (53.2 vs.
79.5%; P = 0.019, respectivamente) [Kok, 2005a].
Asimismo, se evaluó la secreción de 24 horas de lep-
tina y TSH después de un promedio de cuatro meses con
restricción calórica. La reducción promedio del peso e IMC
fue de 13.5 kg y 5 kg/m2, respectivamente. Tanto la se-
creción de leptina como de TSH disminuyeron después de
la pérdida de peso (P < 0.03 para ambas). El pico nocturno
de secreción de TSH fue igual al observado en los pacien-
tes con peso normal (P = 0.16). La reducción de la con-
centración de leptina se correlacionó con la disminución
de TSH (r2 = 0.62; P < 0.01) [Kok, 2005b].
En pacientes con hipotiroidismo e hipertiroidismo tam-
bién se ha observado una correlación significativa entre las
concentraciones séricas de TSH y leptina antes y después
de lograr el eutiroidismo (Pinkney, 1998; Oge, 2005).
Relación entre las
concentraciones de TSH
y el IMC.
¿Qué efecto tiene la pérdida
de peso?
En una revisión de 29 estudios (de Moura, 2011) con 56,630
pacientes de 15 países, de 18 a 89 años, con una concentra-
ción de TSH entre 0.17 a 5.5 mU/L, se evaluó la relación
entre las concentraciones de TSH y diferentes medidas de
adiposidad (IMC, peso, circunferencia de cintura, relación
cintura-cadera, porcentaje de masa grasa, grasa subcutá-
nea, central e índice de masa grasa). En siete de 12 estudios
basados en muestras poblacionales se encontró una correla-
ción entre la TSH y alguno de los parámetros de adiposidad.
Dos estudios fueron longitudinales. Uno de ellos encontró
una asociación entre el aumento de peso y el incremento
en la concentración de TSH durante un seguimiento de 3.5
años (Fox, 2008). En el otro se encontró una asociación en-
tre el aumento del IMC y la elevación de la concentración de
TSH en un seguimiento de siete años (Nyrnes, 2006).
Recientemente otro estudio poblacional con 7,813 indi-
viduos también encontró una asociación entre la elevación
de TSH con el aumento del IMC, cintura y relación cintu-
ra-cadera en un seguimiento de cinco años (Tiller, 2016).
En un estudio poblacional se evaluaron individuos con
una concentración basal de TSH ≤ 3.5 mU/L. Para el aná-
lisis solo es incluyeron aquellos que después de un segui-
miento promedio de 10.5 años tuvieran TSH < 10 mU/L.
78
4
Obesos
Delgados
3
Promedio de TSH (mU/L)
2
1
0
18 21 24 3 6 9 12 15 18
Hora del día
Figura 18. Secreción de TSH en 24 horas en pacientes con peso
normal y con obesidad. La flecha señala el retraso en el pico noc-
turno de secreción de TSH en los pacientes con obesidad en com-
paración con los individuos con peso normal. Modificado de Kok
2005a
En un total de 15,020 pacientes se encontró que una ga-
nancia de peso de más de 5 kg se asoció con un incremento
en la concentración de TSH de 0.08 mU/L en mujeres y
0.15 mU/L en hombres (IC95% 0.06 a 0.11 y 0.12 a 0.18,
respectivamente). La pérdida de peso de más de 5 kg se
relacionó con una disminución de TSH de 0.12 mU/L en
mujeres y 0.03 mU/L en hombres (IC95% 0.09 a 0.16 y
0.02 a 0.09, respectivamente) [Svare, 2011].
¿Qué cambios se observan
en las hormonas tiroideas en
el paciente obeso?
Los estudios reportan diferencias en las concentraciones
de hormonas tiroideas. Esto puede deberse a que los pa-
cientes son evaluados en diferentes contextos (durante la
sobrealimentación o en dieta hipocalórica) o tienen carac-
terísticas diferentes (tipo y grado de obesidad).
En 10 estudios se evaluaron los cambios observados en
las concentraciones de hormonas tiroideas en pacientes
obesos eutiroideos en comparación con individuos sin obe-
sidad (tabla 20). En seis estudios se reportó la T4 libre sin
diferencia entre ambos grupos, en tres estudios la T4 libre
fue más baja en los pacientes con obesidad y solo un estu-
dio reportó la T4 libre más alta en el grupo con obesidad.
Solo cinco de los 10 estudios evaluaron la T3 libre, de los
 Tabla 20. Cambios en las concentraciones en sangre de
hormonas tiroideas en pacientes con obesidad en com-
paración con individuos sin obesidad T3 total y libre
T4 total y
Referencia No. de Asociación con obesidad normales
libre normales
altas o altas
pacientes
Kozlowska, 28 T4L más alta (P < 0.05) Obesos
2004 T3 y T4 totales más altas IMC ≥ 30
(P < 0.05)
Kok, 2005a 23 T4L sin diferencia
Michalaki, 155 T3L más alta (P < 0.05)
2006 T4L sin diferencia
T3 y T4 totales más altas TSH normal
(P < 0.001) alta o alta
Shon, 2008 1,572 T4L más baja (P < 0.01)
Rotondi, 350 T3L más baja (P < 0.01)
2009 T4L más baja (P < 0.01) Figura 19. Cambios en el perfil de tiroideo en pacientes con obe-
sidad. Una concentración de TSH elevada aislada no implica una
Eray, 2011 129 T3L sin diferencia
hipofunción de la tiroides.
T4L sin diferencia IMC: índice de masa corporal; TSH: hormona estimulante de la
Díez, 2011 778 T4L sin diferencia tiroides.

Kouidhi, 68 T4L más baja (P < 0.05)

2013
Muscogiuri, 60 T3L sin diferencia nas tiroideas después de la pérdida de peso en pacientes
2013 T4L sin diferencia con cirugía bariátrica. Se incluyeron 24 estudios con 1,147
Ren, 2014 865 T3L más alta (P < 0.05) pacientes con un rango de seguimiento de uno a 108
T4L sin diferencia meses. Después de la pérdida de peso se encontró una
disminución de las concentraciones de TSH (diferencia de
medias estandarizada [DME] 0.52, IC95% 0.20 a 0.83; P =
0.001), T3 total (DME 1.05, IC95% 0.85 a 1.25; P < 0.001)
cuales en dos se reportó similar entre los grupos, en otros y T3 libre (DME 1.59, IC95% 0.35 a 2.84; P = 0.01). No
dos se reportó más alta y solo un estudio la reportó más se observaron cambios en las concentraciones de T4 total
baja. Las hormonas totales se evaluaron solo en dos estu- (DME 0.12, IC95% -0.10 a 0.34; P = 0.28), T4 libre (DME
dios y en ambos fueron más elevadas en los pacientes con -0.11, IC95% -0.77 a 0.55; P 0.74) y T3 reversa (DME 0.03,
obesidad (figura 19). IC95% -0.02 a 0.08; P = 0.20) [Guan, 2017].

¿Qué efecto tiene la ¿Cambia el volumen de la

pérdida de peso
en las concentraciones de
hormonas tiroideas?
Varios estudios han reportado el efecto de la pérdida de peso
en las concentraciones de TSH en pacientes sometidos a ci-
rugía bariátrica (tabla 20). La remisión del hipotiroidismo
subclínico se ha observado entre 87 y 100% de los pacientes
y del hipotiroidismo clínico entre 8.7 y 25% (tabla 21).
Recientemente se realizó un metaanálisis en el que se
evaluaron los cambios en las concentraciones de hormo-
tiroides en pacientes con
obesidad?
En un estudio se evaluó el tamaño de la tiroides mediante
ultrasonido en pacientes eutiroideos y con anticuerpos an-
titiroideos negativos, con IMC ≥ 30 (n = 98) y en individuos
con peso normal (n = 31). Los pacientes con obesidad tu-
vieron un volumen tiroideo mayor, el cual se correlacionó
con el IMC, cintura, porcentaje de grasa corporal y peso
(r = 0.504, 0.386, 0.375 y 0.319, respectivamente; P < 0.01
para todos). Después de seis meses de tratamiento con or-
listat o sibutramina solo los pacientes con una pérdida de

79
Tabla 21. Remisión del hipotiroidismo en pacientes con obesidad después de la pérdida de peso
Referencia No. de Procedimiento y seguimiento Hipotiroidismo Remisión del
pacientes hipotiroidismo
Raftopoulos, 2004 23 DGYR 5.5-31 meses 100% clínico 8.7%
Moulin, 2005 72 DGYR 12 meses 25% subclínico 100%
Chikunguwo, 2007 86 DGYR o BGA 12 meses 10.5% subclínico 100%
Fazylov, 2008 20 DGYR 24 meses 100% clínico 25%
Ruiz-Tovar, 2014 60 MG 12 meses 16.7% subclínico 10%
Janssen, 2015 61 DGYR 12 meses 100% subclínico 87%
DGYR: derivación gástrica en Y de Roux; BGA: banda gástrica ajustada; MG: manga gástrica.

más del 10% del peso corporal tuvieron una disminución
del volumen tiroideo (P = 0.008) y de la TSH (P = 0.006)
sin que se observaran cambios en las concentraciones de
T3 y T4 libres (Sari, 2003).
Otro estudio también evaluó el volumen tiroideo me-
diante ultrasonido en pacientes sin antecedente de enfer-
medad tiroidea. Se incluyeron 44 pacientes obesos y 20 in-
dividuos sin obesidad. El volumen tiroideo fue mayor en los
pacientes con obesidad (P < 0.01). En aquellos con obesidad
no se observó una correlación entre el volumen tiroideo y el
peso (P = 0.34) ni la masa grasa (P > 0.05). Sin embargo,
sí se observó una correlación entre el volumen tiroideo y la
masa magra (r = 0.54, P = 0.01) [Wesche, 1998].
Un estudio con 268 pacientes eutiroideos con anticuer-
pos antitiroideos negativos y un promedio de IMC de 27.1
± 4.9 kg/m2 encontró una correlación entre el volumen ti-
roideo evaluado mediante ultrasonido y la concentración
de leptina solo en las mujeres (r = 0.181, P = 0.038). En
ellas el volumen tiroideo también se correlacionó con el
IMC (P = 0.008) y el peso (P < 0.001) [Gómez, 2002].
¿Tienen los pacientes con
obesidad anticuerpos
antitiroideos con mayor
frecuencia?
La prevalencia de anticuerpos contra peroxidasa o tiroglo-
bulina en los pacientes obesos fue similar a la observada en
individuos sin obesidad (Ren, 2014), incluso en sujetos con
IMC ≥ 40 kg/m2 (Temizkan, 2016).
En un estudio con 350 pacientes obesos (Rotondi,
2009) la frecuencia de anticuerpos antitiroideos fue mayor
en aquellos con hipotiroidismo en comparación con los eu-
tiroideos (37.5 vs. 6.3%; P < 0.001). No obstante, cuando
se comparó con pacientes hipotiroideos con peso normal,
la prevalencia de anticuerpos antitiroideos fue mayor en los
que tenían peso normal (66.1 vs. 32.1%; P < 0.005).
En otro estudio con 144 pacientes obesos con IMC >
40 kg/m2 (Michalaki, 2006) la prevalencia de anticuerpos
antitiroideos fue mayor en los que presentaban hipotiroi-
dismo en comparación con los eutiroideos (46 vs. 9.6%).
Dos estudios evaluaron la presencia de anticuerpos
antitiroideos en pacientes que persistieron con hipotiroi-
dismo después de bajar de peso con cirugía bariátrica. En
el estudio de Janssen (2015) solo ocho pacientes tuvieron
persistencia del hipotiroidismo, de los cuales solo uno tuvo
anticuerpos positivos. En el estudio de Fazylov (2008) cin-
co pacientes con hipotiroidismo requirieron un incremento
en la dosis de levotiroxina, de los cuales cuatro tuvieron an-
ticuerpos positivos.
En conclusión:
1. La leptina tiene un efecto estimulante en la síntesis y
secreción de TRH, así como de la conversión de T4 a
T3 por la D1. Además, posee un efecto inhibitorio en la
actividad de la D2 en el hipotálamo. Los cambios en el
peso, y por tanto en la concentración de leptina, modi-
fican las concentraciones de hormonas tiroideas.
2. Los pacientes con obesidad tienen un reajuste neu-
roendocrino del eje tiroideo como consecuencia del in-
cremento crónico en las concentraciones de leptina. La
función de los adipocitos también muestra reajustes en
la expresión de receptores para las hormonas tiroideas
y TSH.
3. El incremento en las concentraciones de leptina en los
pacientes con obesidad puede ocasionar un incremen-
to de las concentraciones de TRH y TSH, así como el

80
 aumento del tamaño de la tiroides por la estimulación
de TSH. Las concentraciones de la T3 total y libre pue-
den estar normales altas o elevadas como consecuencia
de una mayor actividad de la D1, permaneciendo las
concentraciones de T4 total y libre sin cambios.
4. La reducción del peso revierte las alteraciones neuroen-
docrinas del eje tiroideo y la expresión de receptores
de hormonas tiroideas y TSH en los adipocitos, con la
normalización de las concentraciones de TSH y dismi-
nución del tamaño de la tiroides. Esto sugiere que los
cambios en las concentraciones de hormonas tiroideas
en una proporción importante de pacientes con obesi-
dad son consecuencia de fenómenos adaptativos y no
se deben a una disminución de la función tiroidea.
5. La obesidad no se asocia con un incremento en la fre-
cuencia de enfermedad tiroidea autoinmune.

Recomendaciones
— No se recomienda utilizar el IMC como criterio para realizar el escrutinio de la función tiroidea. (1, )
— En los pacientes con obesidad se recomienda investigar la presencia de factores de riesgo para enferme-
dad tiroidea de igual forma que en los pacientes sin obesidad. (1, )
— No se recomienda utilizar la concentración de TSH como único criterio para iniciar tratamiento sustitutivo
con hormonas tiroideas en los pacientes obesos. (1, )

81
Tamizaje universal 07

83
7.
Tamizaje universal

La patología tiroidea es la segunda enfermedad endocrina
más común. La edad para realizar el tamizaje no ha sido es-
tandarizada. La recomendación de diversas organizaciones
se resume en la tabla 22.
De acuerdo con estudios poblacionales se cuenta con la
siguiente información:
a. En la cohorte del Reino Unido de Wickham Survey
(Vanderpump, 1995) de 2,779 personas, se seleccio-
naron aquellos sobrevivientes después de una media-
na de seguimiento de 19 años (rango 18 a 21 años) y
que tuvieran medición de TSH, T4 libre y anticuerpos
antimicrosomales (anti-TPO) y antitiroglobulina. Para
el análisis se incluyeron 1,877 individuos. La mediana
de edad fue de 58 años (rango 38 a 93 años). La con-
centración de TSH en el percentil 97.5 fue 6.0 mU/L
debido a que incluyeron pacientes > 80 años. Se definió
el hipotiroidismo leve con una concentración de TSH >
6.0 mU/L y el hipotiroidismo clínico (manifiesto) con
TSH > 10 mU/L y T4 total baja.
La tasa de incidencia de hipotiroidismo fue de 3.5 por
1,000 mujeres/año (IC95% 2.8 a 4.5) y 0.6 por 1,000
hombres/año (IC95% 0.3 a 1.2). En la figura 20 se
muestra la tasa de riesgo por edad en las mujeres. El
riesgo de hipotiroidismo se incrementó cuando la TSH
fue > 2 mU/L. La elevación de TSH o la presencia de
anticuerpos antitiroideos tuvo un riesgo similar de

Tabla 22. Recomendaciones de tamizaje de la función tiroidea por otras organizaciones

Organización Año Recomendación de tamizaje
Royal College of Physicians of London a
1996 No justificado
Amerian College of Physicians b
1998 ≥ 50 años con ≥ 1 síntomas que se puedan deberse a distiroidismo
American Thyroid Association c
2000 A partir de 35 años, y después cada 5 años
American Academy of Family Physicians d
2002 ≥ 60 años
American Association of Clinical Endocri- 2002 Personas mayores, especialmente mujeres
nologistse
U.S. Preventive Services Task Forcef 2004 Evidencia insuficiente
Latin American Thyroid Society g
2013 Mujeres en edad reproductiva en adelante, especialmente > 60
años.
a
Vanderpump, 1996; bHelfand, 1998; cLandenson, 2000; dAmerican Academy of Family Physicians 2002; eBaskin, 2002;
f
Helfand, 2004; gBrenta, 2013.

85
Tasa de riesgo por 1,000 mujeres/año 16
12
8
Incremento del riesgo
a partir de los 35 años
4
Hipotiroidismo
0 bres (21.7%, IC95% 12.9 a 34.0).
0 10 20 30 40 50 60 70
Edad (años)
Figura 20. Tasa de riesgo de hipotiroidismo clínico por 1,000 mu-
jeres/año calculado con 912 mujeres con un seguimiento de 20
años. Modificado de Vanderpump, 1995
hipotiroidismo (OR 14 y 13, respectivamente). Sin em-
bargo, la combinación de ambos incrementó el riesgo
de hipotiroidismo (OR 38, IC95% 22 a 65).
b. En la cohorte de Colorado 9 Health Fair de 33,661
individuos (Canaris, 2000), se seleccionaron 25,862
personas que respondieron a la encuesta de enfer-
medades tiroideas y en quienes fue posible realizar la
medición de TSH a partir del año 1995. El 75.8% tenía
≥ 45 años y 5.9% tomaba algún medicamento para la
tiroides. De 24,337 personas que no tomaban medica-
mentos para la tiroides, 9.9% presentaba alteraciones
en la concentración de TSH, cifra de la que 90% tuvo
la TSH > 5.1 mU/L.
En el análisis por edad, en el grupo de 45 a 64 años 11%
de los hombres y 22.5% de las mujeres tuvieron la TSH
> 5.1 mU/L, y en el grupo de ≥ 65 años ocurrió en 26%
de los hombres y 37% de las mujeres.
c. En la cohorte noruega de Nord-Trøndelag Health Study
(HUNT) de 94,009 personas (Bjoro, 2000), se seleccio-
naron 65,263 individuos que respondieron a la encues-
ta de enfermedades tiroideas y a quienes se les realizó
la medición de TSH. Cuando esta fue < 0.2 mU/L o >
4.0 mU/L se realizó la medición de T4 libre. De 25,295
individuos ≥ 40 años (38.8%) sin enfermedades tiroi-
deas, el 6% tuvo la TSH alterada, cifra de la que 90%
manifestó TSH > 4.0 mU/L.
Para el análisis de la incidencia de hipotiroidismo solo
se incluyeron las personas de 20 a 69 años sin enferme-
dades tiroideas (Asvold, 2012). La mediana de segui-
miento fue 11.1 años (rango 9.4 a 12.8 años). Se defi-
nió el hipotiroidismo subclínico con una concentración
de TSH > 4.5mU/L. Se analizaron los datos de 15,106
individuos que contaban con la información completa.
El 3.5% de las mujeres y 1.3% de los hombres desarro-
llaron hipotiroidismo.
Se evaluó la probabilidad de hipotiroidismo de acuerdo
con la concentración basal de TSH. Cuando la TSH basal
fue ≥ 3.5 mU/L la probabilidad de tener hipotiroidismo
subclínico o recibir tratamiento con LT4 fue de 26.1%
(IC95% 21.0 a 31.9) en las mujeres y 21.1% (IC95%
13.5 a 31.4) en los hombres. Cuando la TSH basal fue
≥ 4.0 mU/L la probabilidad se duplicó en las mujeres
(42.1%, IC95% 34.5 a 50.1), sin diferencia en los hom-
80 En los individuos con TSH basal de 4.1 a 4.5 mU/L se
midieron los anticuerpos anti-TPO. La probabilidad de
hipotiroidismo fue mayor cuando los anticuerpos fue-
ron positivos (43.3%, IC95% 29.5 a 58.1 en mujeres;
21.5%, IC95% 7.1 a 49.6 en hombres) en comparación
con los anticuerpos negativos (20.3%, IC95% 12.1 a
31.9 en mujeres; 12.9%, IC95% 5.4 a 27.8 en hombres).
En la cohorte de Wickham el riesgo de desarrollar hi-
potiroidismo clínico fue de 4% por año en las mujeres con
elevación de TSH y anticuerpos positivos. En un periodo de
10 años la probabilidad fue de 40%, similar a lo observado
en el estudio HUNT con un seguimiento de 11 años. Con
los datos anteriores, la posibilidad de hipotiroidismo en cin-
co años sería de 20%.
¿Qué alteraciones se
han asociado con el
hipotiroidismo subclínico?
En México la prevalencia del hipotiroidismo clínico es de
1.1% y sus efectos deletéreos son evidentes al momento
del diagnóstico. Aunque el hipotiroidismo subclínico es más
frecuente (3.9 a 8.3%), sus efectos metabólicos y cardio-
vasculares se hacen evidentes después de un periodo más
prolongado. En el capítulo 4 se comentan los estudios que
evalúan las alteraciones relacionadas con el hipotiroidismo
subclínico.
De acuerdo con los estudios que han evaluado la asocia-
ción del hipotiroidismo subclínico con alteraciones meta-
bólicas, cardiovasculares y la mortalidad, aquel:
a. Se asocia con valores mayores de presión arterial sistó-
lica y diastólica.
b. Se relaciona con concentraciones más elevadas de
colesterol total y LDL y el tratamiento con LT4 las
disminuye.
c. En pacientes con aumento de la presión arterial y co-
lesterol, la presencia de hipotiroidismo subclínico se
86
 vincula con un mayor GIMC. El tratamiento con LT4
disminuye el GIMC en los pacientes con mejoría de la
presión arterial y la disminución en las concentraciones
de colesterol.
d. Incrementa el riesgo de IRC al igual que en aquellos con
hipotiroidismo clínico. El tratamiento con LT4 en los
pacientes con IRC hipotiroideos aminora significativa-
mente el riesgo de mortalidad y mejora la TFG.
e. Su prevalencia es mayor en los pacientes con DM2 que
en la población sin DM y su presencia aumenta el riesgo
de complicaciones crónicas microvasculares (retinopa-
tía, nefropatía, neuropatía) y macrovasculares (enfer-
medad coronaria y arterial periférica).
f. Se asocia con mayor riesgo de SM.
g. En pacientes asintomáticos se vincula con la disminu-
ción de la función diastólica del ventrículo izquierdo
y el tratamiento con LT4 la mejora. El hipotiroidismo
subclínico se relaciona con mayor riesgo de insuficien-
cia cardiaca en pacientes ≥ 65 años. El tratamiento con
LT4 disminuye la incidencia de insuficiencia cardiaca en
individuos ≥ 65 años con hipotiroidismo subclínico. En
los pacientes con mayor deterioro de la función cardia-
ca o mayor tiempo de evolución de la cardiopatía, el
hipotiroidismo subclínico se asoció con mayor riesgo
de mortalidad.
h. Se relaciona con mayor riesgo cardiovascular en pacien-
tes ≥ 65 años. En los pacientes ≤ 70 años con hipotiroi-
dismo subclínico, el tratamiento con LT4 disminuye el
riesgo de eventos de cardiopatía, pero no en aquellos
> 70 años. Esto datos que parecen contradictorios, po-
drían explicarse si se considera al hipotiroidismo subclí-
nico como una enfermedad crónica, en la que el tiem-
po de evolución es determinante para el daño crónico
e irreversible, por lo que el tratamiento más temprano
modifica los desenlaces cardiovasculares. Efectos simi-
lares se observan en otras enfermedades crónicas como
la diabetes y la hipertensión arterial.
i. Se asocia con mayor riesgo de mortalidad general en
pacientes ≥ 65 años. El tratamiento con LT4 disminuye
la mortalidad general en pacientes < 65 años, pero no
en aquellos ≥ 65 años. Similar a lo observado en el ries-
go cardiovascular.
Tabla 23. Prevalencia de factores de riesgo en la población mexicana de acuerdo con los datos de ENSANUT 2016
Factores de riesgo 20-39 años
Diabetes 1.7%
Hipercolesterolemia 22.8%
Hipertensión arterial 5.9%
Obesidad abdominal 73.2%
87
¿Qué personas podrían
beneficiarse de la evaluación
de la función tiroidea?
El hipotiroidismo subclínico se relaciona con diversas alte-
raciones metabólicas y cardiovasculares, así como un ma-
yor riesgo de mortalidad general. Sin embargo, ha de te-
nerse en cuenta que estos efectos no son dependientes del
efecto directo de la TSH, sino de una menor disponibilidad
de hormonas tiroideas, particularmente T4, en cada uno de
los tejidos. Aunque la concentración de hormonas tiroideas
en sangre se encuentra dentro de los rangos de referencia,
ello no refleja las concentraciones de hormonas tiroideas
en los tejidos y, por tanto, su efecto tisular.
Cuando la concentración de T4 libre se mide por cro-
matografía líquida y espectrometría de masas, alrededor
de 65% de los pacientes con hipotiroidismo subclínico con
T4 libre normal por un método inmunométrico tiene la T4
libre por debajo del límite de referencia; es decir, tienen hi-
potiroidismo clínico y deficiencia de T4 a nivel tisular.
En algunas de estas alteraciones se ha observado una
mejoría con la administración de LT4. Es esperable que el
efecto sea dependiente de la dosis administrada (evaluada
con la concentración de TSH durante el tratamiento), el
tiempo trascurrido con una dosis óptima, el tiempo de evo-
lución de las alteraciones metabólicas y cardiovasculares, y
la presencia de otros factores asociados con dichas altera-
ciones, así como al control óptimo de estos.
Por tal motivo, la identificación temprana del hipotiroi-
dismo subclínico y, en consecuencia, su tratamiento pue-
den ayudar a disminuir los cambios asociados con la dismi-
nución de hormonas tiroideas a nivel tisular.
De acuerdo con los datos de la Encuesta Nacional
de Salud (ENSANUT) 2016 (INSP, 2017), en México la
prevalencia de diabetes es de 9.4%, hipercolesterolemia
28%, hipertensión arterial 25.5% (15.3% con diagnóstico
previo y 10.2% identificado a través de la encuesta).
La prevalencia de enfermedades crónicas relacio-
nadas con mayor riesgo cardiovascular es más elevada
en personas ≥ 40 años (tabla 23). Por tal motivo sería
40-69 años ≥ 70 años
21.1% 23.1%
34.4% 30.7%
22.5% 34.7%
84.4% 81.7%
la población que podría beneficiarse de un diagnósti-
co temprano del hipotiroidismo clínico y subclínico y el
correspondiente tratamiento sustitutivo. Aunque el hi-
potiroidismo clínico y subclínico son más frecuentes en
mujeres, sus alteraciones se presentan en ambos géne-
ros. Asimismo, aunque la prevalencia del hipotiroidismo
clínico y subclínico se incrementa con la edad y es mayor
en las personas > 60 años, la evaluación de la función ti-
roidea solo en este subgrupo de personas no permitiría la
detección temprana en aquellos de entre 40 y 60 años,
en quienes se esperaría un mayor impacto con el trata-
miento sustitutivo.

Recomendaciones
— Se recomienda realizar el tamizaje de la función tiroidea a partir de los 40 años de edad, tanto en hombres
como en mujeres. (1, )
— Si no se encuentran alteraciones en la función tiroidea, se recomienda repetir la evaluación cada cinco años.
(1, )
— Se recomienda realizar el tamizaje de la función tiroidea con TSH y en los casos en los que esta sea ≥ 4.0
mU/L, realizar la medición de T4 libre y anticuerpos contra TPO. (1, )

88
Escrutinio de
la función tiroidea 08

89
8.1.
Hipercolesterolemia

El hipotiroidismo incrementa las concentraciones de coles-
terol. Sin embargo, la prevalencia de hipotiroidismo en pa-
cientes con hipercolesterolemia depende de la concentra-
ción de colesterol considerada. En pacientes con colesterol
total ≥ 240 mg/dL la frecuencia de hipotiroidismo clínico
o subclínico fue de 8.8% (Khazan, 2014), mientras que en
aquellos con una concentración > 310 mg/dL fue de 13.3%
(Series, 1988).
En cuatro estudios se comparó la frecuencia de hi-
potiroidismo en pacientes con y sin hipercolesterolemia
con diferentes concentraciones de colesterol. En todos
los estudios se incluyeron pacientes sin tratamiento con
hipolipemiantes u hormonas tiroideas. Con los datos de
los cuatro estudios por nuestra cuenta calculamos la OR
de presentar hipotiroidismo en aquellos con hipercoles-
terolemia (tabla 24). Una concentración > 310 mg/dL se
asoció con la presencia de hipotiroidismo con una con-
centración de TSH > 5 mU/L.
En el estudio de Morris (2001) la prevalencia de hipoti-
roidismo fue más baja, ya que este se consideró a partir de
una concentración de TSH de 20 mU/L. La inclusión de pa-
cientes con TSH de entre 5 y 20 mU/L incrementaría en for-
ma importante la proporción de aquellos con hipotiroidismo,
lo cual afectaría el riesgo estimado, posiblemente a la baja.
Recomendación
– Se recomienda evaluar la función tiroidea en to-
dos los pacientes con una concentración de co-
lesterol total > 300 mg/dL. (1, )

Tabla 24. Riesgo de hipotiroidismo en pacientes con hipercolesterolemia

Referencia No. de pacientes Colesterol (mg/dL) Hipotiroidismo (%) OR (IC95%)
Morris, 2001 1,148 ≥ 240 1.6* 9.32 (4.64-21.49)
Khazan, 2014 750 ≥ 240 8.8 1.21 (0.91-1.60)
Diekman, 1995 1,484 > 250 2.6 -
Series, 1988 190 > 270 8.9 -
Ball, 1991 272 > 270 5.9 5.56 (0.73-42.55)
Ball, 1991 83 > 310 9.6 9.75 (1.19-79.79)
Bindels, 1999 392 > 310 6.9 2.66 (1.30-5.45)
Series, 1988 90 > 310 13.3 -
*TSH ≥ 20 mU/L. El resto de los estudios considera una TSH > 5 mU/L.

91
 8.2.
Antecedente personal de
enfermedad autoinmune

Enfermedad de Addison Tabla 25. Prevalencia de hipotiroidismo en pacientes

con insuficiencia adrenal primaria
En tres estudios de cohorte se evaluó la frecuencia de hi- Referencia No. de Hipotiroidismo
potiroidismo autoinmune en pacientes con enfermedad de pacientes (%)
Addison corroborada por la presencia de anticuerpos con- Kasperlik, 1998 85 con EA Autoinmune (54)
tra la 21-hidroxilasa o antiadrenales. La prevalencia obser- Erichsen, 2009 426 con EA Autoinmune 41)
vada fue de 40 a 73% (tabla 25). Leelarathana, 2010 48 con IAP Primario (58)
En dos cohortes de individuos con insuficiencia adrenal Betterle, 2013 394 con EA Autoinmune (73)
primaria en las que se incluyeron pacientes con insuficien- Olafsson, 2016 53 con IAP Primario (40)
cia adrenal de etiología no autoinmune, la frecuencia de
EA: enfermedad de Addison; IAP: insuficiencia adrenal primaria.
hipotiroidismo, independientemente de la presencia de an-
ticuerpos antitiroideos, fue de 40 a 58%.
No obstante, en un estudio con 144 pacientes (Kakleas,
2009) se encontró que aquellos con anticuerpos antiGAD
Diabetes mellitus tipo 1 positivos tenían con mayor frecuencia anticuerpos antitiroi-
deos (OR 1.45; IC95% 1.09 a 1.92). En otro estudio con 210
En los pacientes con DM1 se ha observado una prevalen- pacientes (Bárová, 2010), aquellos con anticuerpos antiGAD
cia de anticuerpos antitiroideos de 11 a 39.6% (tabla 26). positivos también tuvieron mayor frecuencia de anticuerpos
La frecuencia de estos anticuerpos es mayor conforme se antitiroideos, con una OR (calculada por nuestra cuenta con
incrementa la edad de los pacientes con DM1 y cuando la los datos del estudio) de 2.39 (IC95% 1.30 a 4.39).
duración de la enfermedad ha sido más prolongada (Kor- En el estudio de Rodacki 2014 se evaluó la asociación
donouri, 2002). de las concentraciones de TSH y la frecuencia de retino-
En tres estudios se evaluó la asociación entre los an- patía y una tasa de TFG < 60 mL/min. Los pacientes con
ticuerpos contra el ácido glutámico descarboxilasa (anti- concentraciones de TSH ≥ 2.5 mU/L tuvieron mayor ries-
GAD) y los anticuerpos antitiroideos. En un estudio de 114 go de retinopatía (OR 1.49; IC95% 1.01 a 2.21) y una TFG
pacientes la frecuencia de anticuerpos antitiroideos fue baja (OR 2.29; IC95% 1.32 a 3.94), en comparación con los
igual entre los pacientes con anticuerpos antiGAD positi- pacientes con TSH < 2.5 mU/L después de ajustar para fac-
vos y negativos (Głowińska, 2016). tores de riesgo cardiovascular y hemoglobina glucosilada.

92
 Tabla 26. Prevalencia de anticuerpos antitiroideos e hipotiroidismo en pacientes con diabetes mellitus tipo 1
Referencia No. de pacientes Anticuerpos antitiroideos (%) Hipotiroidismo (%)
Chang, 1998 243 21.8 (TPO) 21.8
Kordonouri, 2002 7,097 21.5 -
Bárová, 2004 210 29.5 -
Kordonouri, 2005 659 15.4 (TPO) 14.4 (Tg) 9.4
Sharifi, 2008 91 39.6 (TPO) 30 (Tg) -
McCanlies 235 29 17
Kakleas, 2009 144 17.4 (TPO) 11 (Tg) -
Ghawil, 2011 218 23 (TPO) 7.8 (Tg) -
Ramasamy, 2011 233 - 6.7
Rodacki, 2014 1,205 - 6
Głowińska, 2016 114 26 -
Sanyal, 2017 50 24 (TPO) 16 (Tg) 6
TPO: peroxidasa tiroidea; Tg: tiroglobulina.

En los pacientes con TSH ≥ 4.5 mU/L solo se observó una YT (2015) en 14,883 pacientes con vitiligo, la frecuencia
tendencia al riesgo posiblemente por un número bajo de de hipotiroidismo fue mayor en los pacientes con presencia
pacientes en ese grupo. Para la retinopatía la OR fue 1.88 de la enfermedad, con una OR de 4.07 (IC95% 3.24 a 5.12)
(IC95% 0.95 a 3.71) y para una TFG baja la OR fue 2.27 después de ajustar para otras comorbilidades.
(IC95% 0.92 a 5.59). Estos hallazgos son similares a los
observados en pacientes con DM2 con hipotiroidismo (ver
capítulo 4.6). En los pacientes con hemoglobina glucosila- Artritis reumatoide
da < 7% no se observó esta asociación.
La prevalencia de hipotiroidismo en pacientes con artritis
reumatoide es de 3.2 a 23% (tabla 28). En el estudio con
Enfermedad celiaca la prevalencia más baja el promedio de edad fue de 25 años
(Biró, 2006).
En una cohorte de 241 pacientes con enfermedad celiaca En una cohorte de 358 pacientes con artritis reumatoide
se encontró una prevalencia de hipotiroidismo de 12.9%. (Raterman, 2008), el hipotiroidismo se vinculó con la pre-
También se documentó la presencia de anticuerpos antipe- sencia de enfermedad cardiovascular después de ajustar para
roxidasa (AcTPO) en el 16.2% de los pacientes eutiroideos. factores de riesgo cardiovascular (OR 3.4; IC95% 1.2 a 10.2).
La proporción de mujeres en la cohorte fue de 73% y la En otra cohorte de 650 pacientes con artritis reumatoide
mediana de edad de 31 años (Sategna-Guidetti, 2001). (McCoy, 2012) el hipotiroidismo clínico se asoció con mayor
En otra cohorte de 363 pacientes con enfermedad celia- HR de eventos cardiovasculares después de ajustar para fac-
ca se reportó una prevalencia de hipotiroidismo de 3%. La tores de riesgo cardiovascular (HR 2.0; IC95% 1.1 a 3.6).
proporción de mujeres fue de 43% y el edad promedio de En los pacientes con artritis reumatoide, el hipotiroidismo
19 años (Nijhawan, 2013). subclínico se relacionó con resistencia a la insulina evaluada
La diferencia en la prevalencia observada entre ambos es- por HOMA-IR y QUICKI después de ajustar para factores de
tudios se puede explicar por la diferencia de género y la edad
de los pacientes, ya que el hipotiroidismo autoinmune es más
frecuente en mujeres y su riesgo se incrementa con la edad. Tabla 27. Prevalencia de hipotiroidismo en pacientes
con vitiligo
Referencia No. de Hipotiroidismo
Vitiligo pacientes (%)
Laberge, 2005 3,612 16.5
La prevalencia de hipotiroidismo en pacientes con vitiligo
Zhang, 2009 5,601 1.1
varía de 1.1 a 16.5% (tabla 27). En dos estudios de cohorte
Narita, 2011 133 7.5
se evaluó la frecuencia de hipotiroidismo en comparación
Sawicki, 2012 300 12
con un grupo control. En el estudio de Zhang 2009 se in-
Sheth, 2013 2,441 7.6
cluyeron 5,601 pacientes con vitiligo y la frecuencia de hi-
Chen YT, 2015 14,883 1.26
potiroidismo fue similar a la observada en el grupo control
Gill, 2016 1,098 10
(1.1 vs. 1.03; P > 0.05). Sin embargo en el estudio de Chen

93
 Tabla 28. Prevalencia de anticuerpos antitiroideos e hipotiroidismo en pacientes con artritis reumatoide
Referencia No. de pacientes Anticuerpos antitiroideos (%) Hipotiroidismo (%)
Shiroky, 1993 119 - 15
Dessein, 2004 126 - 23
Biró, 2006 185 9 3.2
Al-Awadhi, 2008 177 - 10
Raterman, 2008 358 - 7
McCoy, 2012 650 - 19.5*
Liao, 2013 1,290 15.6 (TPO) -
Ahmad, 2015 204 36 19
Innala, 2016 950 - 6.3
Posselt, 2017 210 19.5 16
*Casos nuevos de hipotiroidismo en el seguimiento. TPO: peroxidasa tiroidea.

riesgo cardiovascular (P = 0.06), lo cual no se observó en los
pacientes con hipotiroidismo en tratamiento con levotiroxi-
na (P = 0.2) [Dessein, 2004].
Los pacientes con artritis reumatoide tienen mayor ries-
go de desarrollar una enfermedad cardiovascular, y en ellos
el hipotiroidismo concomitante puede incrementar el ries-
go cardiovascular.
Lupus eritematoso
generalizado
La prevalencia de hipotiroidismo reportada en pacientes
con lupus eritematoso generalizado (LEG) es variable, de
1.2 a 25.8% (tabla 29). Dos estudios con un promedio
de seguimiento de 10 años reportaron una incidencia de
hipotiroidismo de 2.7 (Lin, 2015) y 8.5% (Liu, 2017). En
el estudio de Lin 2015 con 1,633 pacientes con LEG no se
observó una diferencia en el riesgo de hipotiroidismo en
aquellos con LEG en comparación con el grupo control. Sin
embargo, en el estudio de Liu 2017 con 2,796 pacientes
con LEG el riesgo de hipotiroidismo (calculado como OR)
fue de 4.8 (IC95% 3.95 a 5.86).
En otros dos estudios de cohorte se analizó el riesgo de
hipotiroidismo en los pacientes con LEG. En el estudio de
Watad 2016 con 5,018 individuos con LEG la OR fue de 2.64
(C95% 2.41 a 2.91). En el estudio de Yun 2017 con 17,495
pacientes con LEG la OR fue de 3.42 (IC95% 3.0 a 3.9).
En un estudio de 1,006 pacientes con LEG, aquellos con
hipotiroidismo clínico tuvieron mayor frecuencia de nefritis
lúpica (60 vs. 43.4%; P = 0.001) y proteinuria de 24 horas
(620 vs. 250 mg/día; P = 0.009) en comparación con los
pacientes eutiroideos (Gao, 2011).
Espondiloartropatías
En un estudio se evaluaron 357 pacientes con espon-
diloartropatías (EsA), entre las que se encontraban ar-
tritis psoriásica, artritis reactiva, EsA enteropáticas y
espondilitis anquilosante. Se comparó la frecuencia de
tiroiditis definida como hipoecogenicidad en el ultra-
sonido y anticuerpos antitiroideos con un grupo con-
trol. Se encontró que los pacientes con EsA tuvieron
mayor riesgo de hipotiroidismo (OR 2.65; IC95% 1.72
a 4.08). Al analizar cada una de las EsA en forma in-
dependiente se observó un riesgo similar para todas,
excepto para la espondilitis anquilosante, en la que el
riesgo no fue significativo, posiblemente por un bajo
número de pacientes en este grupo (Peluso, 2011). Un
estudio con 80 pacientes con espondilitis anquilosante
encontró mayor frecuencia de tiroiditis en comparación
con el grupo control (P = 0.034) [Emmungil, 2014].
En otro estudio se evaluaron a 80 pacientes con ar-
tritis psoriásica en los que la OR para tiroiditis fue de 3.1
(IC95% 1.8 a 5.6) [Antonelli, 2006]. En un estudio recien-
te se evaluó la incidencia de tiroiditis en 97 pacientes con
artritis psoriásica durante una mediana de seguimiento de
seis años. La incidencia de tiroiditis fue mayor en pacien-
tes con artritis psoriásica en comparación con el grupo
control (34 vs. 15%, P = 0.002) [Fallahi, 2017b].
En un cohorte de 3,161 pacientes con artritis psoriá-
sica la OR de hipotiroidismo fue de 1.61 (IC95% 1.47 a
1.81) [Haddad, 2017].
Síndrome de Sjögren
primario
La prevalencia de hipotiroidismo en individuos con sín-
drome de Sjögren primario fue de 11.2 a 27% (tabla 30).
En un estudio de cohorte de 343 pacientes (Lu, 2013)
se encontró mayor riesgo de hipotiroidismo en aquellos
con síndrome de Sjögren primario en comparación con
el grupo control (OR 2.35; IC95% 1.2 a 4.6). En otro es-
tudio de cohorte de 1,974 pacientes con síndrome de
Sjögren primario (Kang, 2010) la OR fue de 2.37 (1.92
a 2.93).

94
 Tabla 29. Prevalencia de anticuerpos antitiroideos e hipotiroidismo en pacientes con lupus eritematoso generalizado
Referencia No. de pacientes Anticuerpos antitiroideos (%) Hipotiroidismo (%)
Pyne, 2002 300 - 5.7
Appenzeller, 2009 524 - 5.3
Gao, 2011 1,006 - 1.7
Franco, 2015 376 23.7 25.8
Lin, 2015 1,633 - 1.2 / 2.7*
Watad, 2016 5,018 - 15.6
Liu, 2017 2,796 - 8.5*
Yun, 2017 17,495 - 2.7
Posselt, 2017 301 32.8 16.2
*Casos nuevos en el seguimiento.

Fibromialgia del daño renal. En pacientes con DM1 también se obser-

vó mayor riesgo de retinopatía, similar a lo observado en
aquellos con DM2.
La prevalencia de anticuerpos antitiroideos en pacientes
eutiroideos con fibromialgia varía de 19 a 41% (tabla 31).
En un estudio de 146 pacientes con fibromialgia se docu- Tabla 30. Prevalencia de hipotiroidismo en pacientes
mentó una OR para la presencia de anticuerpos antitiroi- con síndrome de Sjögren primario
deos de 4.52 (IC95% 1.86 a 11.0). Referencia No. de Hipotiroidismo
En cuanto a la asociación de los anticuerpos antitiroi- pacientes (%)
deos con los síntomas de la fibromialgia, los estudios repor-
taron resultados contradictorios: en un estudio se observó Pérez, 1995 33 18.2
esta asociación (Bazzici, 2007), no así en otros dos (Suk, Punzi, 1996 121 13.4
2012; Nishioka, 2017). Ramos-Casals, 2000 160 11.2
En conclusión, todas las enfermedades autoinmunes D’Arbonneau, 2003 137 16
evaluadas tienen mayor riesgo de cursar con hipotiroidis- Lazarus, 2005 114 14
mo, el cual puede presentarse antes, durante o después del Zeher, 2009 479 6.3
diagnóstico de la enfermedad. La frecuencia de anticuer- Kang, 2010 1,974 6.7
pos antitiroideos también es más frecuente. Caramaschi, 2013 100 27
Similar a lo observado en la población general, los an-
ticuerpos antitiroideos son más frecuentes en el género
Tabla 31. Prevalencia de anticuerpos antitiroideos en
femenino y su frecuencia se incrementa con la edad. En in-
pacientes con fibromialgia
dividuos con anticuerpos positivos el riesgo de desarrollar
hipotiroidismo autoinmune es mayor en comparación con Referencia No. de Anticuerpos
los que tienen anticuerpos antitiroideos negativos. pacientes antitiroideos (%)
En el caso particular de la artritis reumatoide, la presen-
cia de hipotiroidismo incrementa el riesgo cardiovascular. Pamuk, 2007 128 34.4
Los pacientes con DM1 y LEG tienen mayor riesgo de daño Bazzichi, 2007 120 41
de la función renal como consecuencia de la propia enfer- Suk, 2012 149 19
medad. En ellos, el hipotiroidismo incrementa la frecuencia Nishioka, 2017 182 37.9

Recomendaciones
— Se recomienda evaluar la función tiroidea en todos los pacientes con diagnóstico de alguna enfermedad
autoinmune. (1, )
— Se recomienda la medición de anticuerpos antitiroideos como parte de la evaluación de función tiroidea.
Los pacientes con anticuerpos positivos tienen mayor riesgo de desarrollar hipotiroidismo, y esto puede
determinar una vigilancia más estrecha, principalmente en el caso de las enfermedades con mayor riesgo
de complicaciones. (1, )

95
 8.3.
Antecedente de radiación en
cabeza o cuello

Los pacientes que reciben tratamiento con radioterapia 100

Volumen tiroideo
en cabeza y/o cuello tienen mayor riesgo de desarrollar 10 cm3
hipotiroidismo. La mayoría de los casos de hipotiroidismo 80
15 cm3
se presenta en los primeros tres años después de la radio- 20 cm3
RHIR (%)

60 25 cm3
terapia. En los estudios con un seguimiento mínimo de dos
años la incidencia acumulada fue de 13 a 48% en el primer 40
año, 17 a 49% en el segundo año, 44 a 52% al tercer año,
48% al cuarto año y 51 a 52% al quinto año (Akgun, 2014; 20
Murthy, 2014; Fujiwara, 2015; Alba, 2016; Lee, 2016; Luo,
0
2016; Sommat, 2017; Zhai, 2017).
0 10 20 30 40 50 60 70
En un metaanálisis de 33 estudios con un total de 8,138
pacientes los factores de riesgo para hipotiroidismo des- Dosis promedio (Gy)
pués de la radioterapia fueron género femenino (OR 1.57, Figura 21. Riesgo de hipotiroidismo inducido por radiación
IC95% 1.30 a 1.88), raza caucásica (OR 4.84, IC95% 2.76 (RHIR). Modificado de Ronjom, 2015
a 8.49), tratamiento quirúrgico con y sin involucro de la ti-
roides (OR 8.28, IC95% 5.71 a 12.02; OR 1.68, IC95% 1.16
a 2.42, respectivamente) [Vogelius, 2011]. Varios estudios han evaluado el riesgo de hipotiroidismo
Sin embargo, el principal factor asociado con el desa- de acuerdo con la dosis de radiación recibida por el tejido
rrollo de hipotiroidismo fue el volumen tiroideo antes de la tiroideo (tabla 32). Se evaluó el porcentaje de volumen tiroi-
administración de radioterapia. Un volumen < 8 cm3 tuvo deo que recibe al menos χ cantidad de Gy (Vχ), y el volumen
mayor incidencia (Chyan, 2014), mientras que uno ≥ 16 en cm3 que no recibió al menos χ cantidad de Gy (VSχ). El
cm3 menor incidencia de hipotiroidismo (Zhai, 2017). En riesgo de hipotiroidismo fue mayor cuando de 60 a 100% de
la figura 21 se muestra el riesgo de hipotiroidismo inducido la tiroides recibió al menos 30 a 50 Gy (V30 a V50). Por otra
por radiación asociado con el volumen tiroideo al inicio del parte, el riesgo fue menor cuando más de 3 a 10 cm3 del vo-
tratamiento con radioterapia. lumen tiroideo no recibió más de 40 a 60 Gy (VS40 a VS60).

96
Tabla 32. Asociación del volumen tiroideo con el riesgo de desarrollar hipotiroidismo inducido por radicación
Referencia No. de pacientes Riesgo de hipotiroidismo
Boomsma, 2012 105 Disminuye con un volumen tiroideo mayor
OR 0.83/cm3 (IC95% 0.74 a 0.92)
Cella, 2012 53 V30 > 62.5% tuvo una incidencia acumulada de 70% (P < 0.001)
Akgun, 2014 100 V30 = 100% tuvo mayor incidencia (P = 0.03)
Chyan, 2014 123 Volumen < 8 cm3 tuvo mayor incidencia (P < 0.005)
VS45 > 3 cm3 tuvo menor incidencia (P = 0.035)
Murthy, 2014 89 V40 > 90.4% tuvo mayor incidencia (P = 0.022)
Fujiwara, 2015 101 VS40 tuvo menor incidencia (P < 0.05)
Lee, 2016 149 Disminuye con un volumen tiroideo mayor
OR 0.89/cm3 (IC95% 0.83-0.95)
VS60 ≥ 10 cm3 tuvo menor incidencia (P = 0.002)
Zhai, 2017 135 Disminuye con un volumen tiroideo mayor
OR 0.8/cm3 (IC95% 0.79 a 0.89)
Volumen ≥ 16 cm3, OR 0.19 (IC95% 0.08 a 0.40)
V45 ≥ 50%, OR 4.59 (IC95% 1.62 a 13.02)
Sachdev, 2017 75 V50 > 60% tuvo mayor incidencia (P = 0.011)
Sommat, 2017 102 V40 > 85% tuvo mayor incidencia (P = 0.007)
V: porcentaje de volumen tiroideo que recibe al menos χ cantidad de Gy; VS: volumen en cm3 que no recibe al menos χ cantidad de Gy.

Recomendaciones
– En pacientes que recibieron tratamiento con radioterapia en cabeza o cuello se recomienda evaluar la
función tiroidea al menos cada seis meses durante los primeros tres años. (1, )
– Se recomienda continuar con la evaluación de la función tiroidea anualmente después de los tres años del
tratamiento con radioterapia en cabeza o cuello. (1, )

97
 8.4.
Otras enfermedades sistémicas
8.4.1.
Insuficiencia renal crónica
En el estudio poblacional noruego Nord-Trøndelag Health
Study (HUNT) de 290,480 pacientes (Asvold, 2011), el
riesgo de IRC fue mayor en los pacientes con hipotiroidis-
mo subclínico (OR 1.63; IC95% 1.38 a 1.93), al igual que en
aquellos con hipotiroidismo clínico (OR 1.98; IC95% 1.22 a
3.20) al compararlos con individuos eutiroideos. Cuando se
incluyeron los anticuerpos contra peroxidasa en el análisis,
el riesgo de IRC persistió tanto en pacientes con anticuer-
pos (OR 1.55; IC95% 1.38 a 1.93) como en aquellos sin
anticuerpos (OR 1.71; IC95% 1.34 a 2.19).
En el estudio de la comunidad de Verona, Italia (Chon-
col, 2008), en el que se incluyeron 3,089 pacientes con IRC,
el análisis de regresión logística ajustado por edad, género,
colesterol total y glucosa mostró que la IRC se asoció con
hipotiroidismo subclínico prevalente (OR ajustada 1.73,
IC95% 1.20 a 2.49; P = 0.003).
En un metaanálisis con 12 estudios que incluyeron
14,766 pacientes ≥ 18 años con IRC (Xu, 2016) el ries-
go de mortalidad cardiovascular se asoció con una con-
centración de T3 libre baja (HR 1.84; IC95% 1.24 a 2.74;
I2 = 28.8%), así como una concentración de T4 libre baja
(HR 3.06; IC95% 1.29 a 7.24; I2 = 0%). El análisis de me-
98
ta-regresión confirmó estos resultados. El riesgo de morta-
lidad total también se relacionó con una concentración de
T3 libre baja (HR 1.67; IC95% 1.23 a 2.27; I2 = 52.1%) y T4
libre baja (HR 2.40; IC95% 1.47 a 3.93; I2 = 0%). El hipoti-
roidismo clínico de igual forma se vinculó con mayor riesgo
de IRC (HR 1.24; IC95% 1.14 a 1.34; I2 = 0%).
En otro estudio (Chuang, 2017) de 23,786 pacientes con
IRC en > 65 años, el riesgo de mortalidad total fue mayor en
aquellos con hipotiroidismo subclínico (HR 1.30; IC95% 1.00
a 1.69) como clínico (HR 1.30; IC95% 1.00 a 1.69).
En una cohorte de 1,484 pacientes con IRC (Rhee,
2016) con edad promedio de 60 ± 15 años, el riesgo de
mortalidad total fue mayor en pacientes con hipotiroidismo
(HR 2.08; IC95% 1.56 a 2.78). En el subanálisis para la
concentración de TSH (como variable continua) se observó
que una concentración ≥ 7 mU/L se asoció con incremento
del riesgo de mortalidad, mientras que las concentraciones
alrededor de 1.5 a 3.0 mU/L se relacionaron con menor
riesgo.
En otro estudio de 2,715 pacientes con IRC en diálisis
(Rhee, 2013) se mostró que quienes tenían con TSH > 10
mU/L se encontraban en mayor riesgo de mortalidad (HR
1.28; IC95% 1.07 a 1.54; P = 0.007) en comparación con
los pacientes que permanecieron eutiroideos con el trata-
miento de hormonas tiroideas. (Se recomienda consultar el
capítulo 4.5)
8.4.2.
Diabetes mellitus tipo 2
Se revisó un metaanálisis en el que se evaluó la asociación
del hipotiroidismo subclínico con la DM2 (Han, 2015), en
el cual se incluyeron 17 estudios observacionales con 5,768
pacientes con DM2 y 6,225 individuos sin diabetes. La pre-
valencia de hipotiroidismo subclínico entre los estudios fue
de 4.69 a 18.86%. El riesgo de hipotiroidismo subclínico
fue mayor en los pacientes con DM2 en comparación con
individuos sin diabetes (OR 1.93; IC95% 1.66 a 2.24).
En el análisis de 8,297 con DM2, la prevalencia de hipoti-
roidismo subclínico fue de 10.2% (IC95% 4.7 a 15.7%). En la
evaluación por subgrupos se observó que en las mujeres con
DM2 fue más frecuente el hipotiroidismo subclínico (14.9%,
IC95% 12.4 a 17.9) en comparación con los hombres (8.8%,
IC95% 7.1 a 10.5).
Se evaluaron los estudios que incluyeron pacientes con
DM2 y que analizaron la presencia de complicaciones mi-
cro y macrovasculares de la diabetes en aquellos con y sin
HSC. (Se recomienda consultar el capítulo 4.6).
a. Nefropatía diabética: en un metaanálisis realizado por
nuestra parte con 11 estudios y un total de 1,793 pa-
cientes, se observó un mayor riesgo de nefropatía en
pacientes con hipotiroidismo subclínico en compara-
ción con individuos eutiroideos (OR 1.78; IC95% 1.54 a
2.05; I2 = 2.2%, P = 0.421 para la heterogeneidad).
b. Retinopatía diabética: se realizó un metaanálisis por
nuestra parte con 14 estudios y un total de 1,987 pa-
cientes. El riesgo de retinopatía fue mayor en pacien-
tes con hipotiroidismo subclínico en comparación con
individuos eutiroideos (OR 1.49; IC95% 1.30 a 1.71;
I2 = 0%, P = 0.614 para la heterogeneidad).
En otro metaanálisis (Wu, 2015) de ocho estudios con
3,631 pacientes también se encontró una asociación
entre la retinopatía y el hipotiroidismo subclínico (OR
2.13; IC95% 1.41 a 3.23; I2 = 66%, P = 0.004 para la
heterogeneidad).
c. Neuropatía periférica: en tres estudios del metaanálisis
de Han 2015 con 1,710 pacientes se encontró mayor
Recomendaciones
— En los pacientes con IRC se recomienda evaluar en forma basal y prospectiva la función tiroidea. (1,
— En los pacientes con DM2 se recomienda evaluar la función tiroidea. (1,
— En los pacientes con SM se recomienda evaluar la función tiroidea. (1,
99
relación entre neuropatía y presencia de hipotiroidis-
mo subclínico (OR 1.87; IC95% 1.06 a 3.28; I2 = 76.6%,
P = 0.014 para la heterogeneidad).
d. Enfermedad coronaria: se realizó por nuestra parte un
metaanálisis con siete estudios en el que se observó
mayor riesgo de enfermedad coronaria en el grupo con
hipotiroidismo subclínico (OR 1.79; IC95% 1.42 a 2.62;
I2 = 33.6%, P = 0.172 para la heterogeneidad).
e. Enfermedad arterial periférica: en cuatro estudios del
metaanálisis de Han (2015) con 801 pacientes se en-
contró una asociación entre la enfermedad arterial y el
hipotiroidismo subclínico (OR 1.85; IC95% 1.35 a 2.54;
I2 = 48.4%, P = 0.121 para la heterogeneidad).
8.4.3.
Síndrome metabólico
En un estudio de cohorte prospectiva (Chang, 2017) se
incluyeron 66,822 personas sin enfermedades tiroideas
al inicio del estudio. La edad promedio fue de 41 años. Se
utilizaron los criterios armonizados para el diagnóstico
de SM. El hipotiroidismo clínico se definió basándose en
síntomas, TSH > 5 mU/L y T4 < 5 μg/dL, y el hipotiroi-
dismo subclínico con TSH > 5 mU/L y T4 entre 4.5 y 12
μg/dL. Después de un seguimiento promedio de 4.2 años
el riesgo de hipotiroidismo subclínico incidente ajustado
para factores de riesgo potencial fue mayor en los pa-
cientes con SM (HR 1.21; IC95% 1.03 a 1.42), de igual
forma para hipotiroidismo clínico (HR 0.47; IC95% 0.17
a 1.36).
En el análisis de efectos independientes asociados
con cada componente del SM el riesgo de hipotiroidismo
subclínico se incrementó con la presión arterial (HR 1.24;
IC95% 1.04 a 1.48) y triglicéridos altos (HR 1.18; IC95%
1.00 a 1.39). El análisis del efecto aditivo asociado con
diferentes combinaciones de los cinco componentes del
SM indicó que aquellos con presión arterial y triglicéridos
altos tuvieron 49% de aumento de riesgo de hipotiroi-
dismo subclínico (HR ajustada 1.49; IC95% 1.16 a 1.90).
)
)
)
 8.5.
Síndrome de Down
La maduración neuroendocrina del eje tiroideo desde la
etapa fetal hasta los periodos neonatal y posnatal es un
proceso complejo. Durante la ontogenia del eje tiroideo, en
el ser humano se desarrollan diversos eventos biológicos
involucrados en la maduración y subsecuente modulación
del proceso de retroalimentación de hormonas tiroideas en
el hipotálamo y la hipófisis. El punto de ajuste del tirostato
(set-point) se determina genéticamente (Hansen, 2004)
y es propio para cada individuo (Andersen, 2002), aunque
en su desarrollo también influyen factores ambientales o
epigenéticos (Zwaveling-Soonawala, 2015).
Maduración del eje
neuroendocrino tiroideo
Los eventos de maduración del eje neuroendocrino tiroi-
deo (como la secreción de TRH, TSH y hormonas tiroi-
deas; la presencia de receptores para cada una de ellas;
la actividad de las monodesyodasas y las respuestas pos-
receptor) se reflejan en el patrón de cambios en la con-
centración de TSH, T4 libre (T4L) y la relación de TSH/
T4L desde la etapa fetal hasta el individuo adulto (Fisher,
2000). En efecto, las concentraciones de T4L en el feto
humano se incrementan en forma progresiva durante la
gestación, tienen un pico de secreción a los tres días del
nacimiento por el aumento neonatal de TSH y declinan de
100
manera paulatina hasta permanecer estables después de
varias semanas.
La maduración del punto de ajuste del tirostato desde la
etapa fetal hasta la vida adulta se caracteriza por una dis-
minución progresiva de TSH a partir del nacimiento (media
alrededor de 8.0 a 8.5 mU/L), después del aumento de la
TSH al nacer (media 86 mU/L), y se sitúa por debajo del
valor de referencia (media 3.99 mU/L) a partir de la sema-
na 10 posterior al nacimiento (Fisher, 2000).
Desde el nacimiento hasta el periodo adulto del ser hu-
mano las concentraciones de T4L son semejantes (media
de 1.32 a 1.60 ng/dL), excepto unos días después del au-
mento posnatal de TSH. Sin embargo, el índice de TSH/
T4L como indicador de maduración del tirostato es mayor
durante el periodo fetal y continúa descendiendo hasta la
edad adulta (Fisher, 2000), desde un valor de 15 en eta-
pa fetal, a 4.7 al momento del nacimiento, a 2.89 a las 10
semanas posnatales, de 1.66 a 1.71 de los cinco a 14 años
y desciende a 0.79 de los 21 a 54 años (P < 0.001). Así,
durante el periodo posnatal existe una disminución lenta
en la concentración de TSH sin un cambio significativo en
la concentración de T4L y una reducción de la relación de
TSH/T4L de tres a cuatro veces desde los dos meses de
nacimiento hasta la adolescencia.
Estos hallazgos indican que existe mayor sensibilidad a
la retroalimentación de hormonas tiroideas a medida que
madura el eje neuroendocrino tiroideo y a través del tiem-
po se establece el punto de ajuste en el tirostato.
 En apoyo al concepto anterior sobre la maduración
neuroendocrina del eje tiroideo durante la niñez, en un
estudio israelí de cohorte prospectiva con 121,052 niños
sanos se evaluó la concentración de TSH (rango de refe-
rencia 0.35 a 5.5 mU/L) a lo largo de cinco años (Lazar,
2009). La cohorte estuvo constituida por niños de seis
meses a 16 años de edad, sin antecedentes de enferme-
dad tiroidea, tratamiento con radioyodo o radioterapia
externa o uso de fármacos que interfirieran con la función
tiroidea. Durante el seguimiento se realizaron dos o más
determinaciones de TSH. En una segunda determinación
tomada a los 17.8 ± 12.9 meses, 3,938 niños tuvieron una
TSH > 5.5 mU/L, la cual se normalizó en 73.6% (en 33%
de aquellos con TSH de 5.5 a 10 mU/L y en 40% de los
que tenían TSH > 10 mU/L). Los factores predictivos para
la permanencia de TSH entre 5.5 y 10 mU/L, mediante un
análisis de regresión, fueron TSH inicial > 7.5 mU/L (OR
4.09, IC95% 1.33 a 12.58; P = 0.014) y género femenino
(OR 2.05, IC95% 1.01 a 4.17; P = 0.047).
Eje tiroideo en el
síndrome de Down
Los conceptos descritos previamente son esenciales para
comprender las características neuroendocrinas del eje ti-
roideo en los individuos con síndrome de Down, en quienes
es muy probable que exista un retraso en la maduración
del eje neuroendocrino tiroideo desde el nacimiento hasta
varios años después.
Concentración de TSH
en el síndrome de Down
sin enfermedad tiroidea
Un estudio israelí de tipo observacional y retrospectivo,
realizado en 428 pacientes con síndrome de Down de seis
meses a 64 años de edad, sin enfermedad tiroidea, en quie-
nes se midieron en una misma muestra TSH y T4L (Me-
yerovitch, 2012), mostró que la concentración de TSH
puede encontrarse entre 1.3 y 13.1 mU/L (percentilas 2.5
a 97.5), con valor de 8.9 mU/L en la percentila 95 en pre-
sencia de T4L normal (moda 16.2 pmol/L). En ese mismo
estudio se analizaron otros 1,064 pacientes con síndrome
de Down en seguimiento, con toma de muestras de TSH y
T4L en tiempos diferentes, y también se encontró que la
TSH tenía un valor de 8.9 en la percentila 95. Las curvas de
distribución de ambas hormonas se encontraron desplaza-
das hacia la derecha.
101
En un estudio estadounidense (Pierce, 2017) de tipo
observacional y restrospectivo, realizado en 422 pacientes
con síndrome de Down con edad menor de un año y hasta
28 años y sin diagnóstico de enfermedad tiroidea, la con-
centración de TSH se encontraba en 9.66 mU/L, con T4L
promedio de 1.04 ng/dL. De 508 pacientes se identificó
un grupo de 120 casos (24%) con enfermedad tiroidea. En
ellos se diagnosticó hipotiroidismo congénito en 10, hipoti-
roidismo subclínico en 52 (30 con TSH entre 5 y 10 mU/L y
22 con TSH > 10 mU/L), hipotiroidismo clínico en 5 (TSH
de 21.6 a 150 mU/L), hipertirotropinemia aislada en 23
(TSH promedio de 13.5 mU/L y con TSH > 10 mU/L en
5), hipotiroidismo “desconocido” en 22 e hipertiroidismo
en ocho casos. El 12% de los pacientes diagnosticados con
hipotiroidismo no recibió tratamiento con hormonas tiroi-
deas y tuvo la TSH y T4L normales espontáneamente en su
última evaluación.
En un estudio inglés (Prasher, 2005) de tipo transver-
sal en 110 pacientes adultos sanos con síndrome de Down,
con edad promedio de 41.7 años (17 a 71 años), la concen-
tración de TSH se encontró entre 0.7 y 7.9 mU/L con T4L
de 7.5 a 15.4 pmol/L. Los autores sugieren que se deben
revalidar los valores de referencia para los pacientes con
síndrome de Down, ya que es posible que sean mal diag-
nosticados e inapropiadamente tratados.
Normalización de la
concentración de TSH en
síndrome de Down
Los estudios de seguimiento prospectivo han permitido
establecer que las concentraciones de TSH, por arriba del
rango de referencia de la población, se normalizan a lo lar-
go de los años en 40 a 94% de los individuos con síndrome
de Down como se muestra en la tabla 33.
Por lo anterior, las concentraciones de TSH por arriba
del valor de referencia de la población observadas en el sín-
drome de Down no deberían considerarse indicadoras de
hipotiroidismo leve o subclínico, ya que es posible explicar-
las por una maduración más tardía del eje neuroendocrino
tiroideo.
También se ha sugerido que la TSH alta en el síndome
de Down puede deberse a la secreción de una molécula de
TSH con menor actividad biológica. Para evaluar esta po-
sibilidad se realizó un estudio de bioactividad de TSH (Ko-
nings, 2001) en 10 pacientes con síndrome de Down de 1.5
a 13 años, con TSH de 6.5 ± 1.3 mU/L y T4L normal (14.3
a 18.5 pmol/L), sin datos de autoinmunidad ni tratamiento
con hormonas tiroideas. Mediante un bioensayo con célu-
las CHO, se demostró que la producción de AMP cíclico por
 Tabla 33. Normalización de la concentración de TSH durante el seguimiento de los pacientes con síndrome de Down
Autor No. de casos Edad TSH inicial Seguimiento TSH normal en el
(promedio o intervalo) (mU/L) (años) seguimiento (%)
Cutler, 1986 49 4 meses 6.6-26.8 1-16 80
a 3 años
Selikowitz, 1993 101 5 años 4.2-7.5 5 40
Gibson, 2005 103 9.8 años ≥6 4-6 70
Dias, 2005 169 4 años 4.2-7.5 1-3 40
Faria, 2011 40 4.5 años 7.1 ± 3.0 1-20 93.5
Claret, 2013 53 < 5 años 4.2-23.9 4.9 ± 1.6 73.6

la TSH del suero de los pacientes con síndrome de Down no
fue diferente a la de los controles y la producción de AMP
cíclico fue equivalente a la TSH de un estándar de la Orga-
nización Mundial de la Salud (OMS).
Hipotiroidismo en el
síndrome de Down
Entre las causas de hipotiroidismo en el síndrome de Down
se encuentran la disgenesia de la tiroides durante el desa-
rrollo embrionario y tiroiditis autoinmune o de Hashimoto.
El hipotiroidismo congénito es 28 a 35 veces más fre-
cuente en el síndrome de Down que en la población general
(alrededor de un caso en 141 vs. 1:2,000 a 4,000 nacidos),
siendo la causa más frecuente la hipoplasia tiroidea (Kari-
yawasam, 2015a). Se han tratado de explicar las alteracio-
nes en el desarrollo de la tiroides a través del modelo de ra-
tón transgénico DYRK1A+/++, que representa un modelo
murino del síndrome de Down. Con este modelo murino,
recientemente Kariyawasam (2015b) demostró que la so-
breexpresión de Dyrk1A durante el periodo embrionario da
origen a un daño funcional y morfológico en la tiroides. Asi-
mismo, los estudios de inmunohistoquímica con anticuer-
pos anti-NKX2-1 que tiñen células foliculares y anticuerpos
contra tiroglobulina muestran la presencia de folículos más
pequeños y con escaso coloide (Luton, 2012).
La frecuencia de hipotiroidismo primario relacionado
con tiroiditis autoinmune en el síndrome de Down es de
7.5 a 28% (Popova, 2007; Aversa, 2015). La prevalencia de
anticuerpos contra la tiroides en el síndrome de Down se
ha descrito entre 8 y 39% de los casos antes comentados.
Un estudio italiano longitudinal (Iughetti, 2014) con
un seguimiento a 10 años y evaluación anual de la función
tiroidea mostró, en 145 pacientes con síndrome de Down,
que la probabilidad de disfunción tiroidea se incrementa
de 30 a 49% después de 10 años de seguimiento y que es
mayor en casos con anticuerpos presentes contra la tiroi-
des (P = 0.002). Los anticuerpos contra peroxidasa tiroidea
fueron un mejor predictor de hipotiroidismo más severo
(OR 6.1, IC95% 2.3 a 16.1; P < 0.001). De igual manera, se
observó que la probabilidad de HC se incrementaba de 7 a
24% después de 10 años de seguimiento (P < 0.001).

Recomendaciones
— Se recomienda evaluar la función tiroidea en todos los pacientes con síndrome de Down. (1, )
a. El diagnóstico de hipotiroidismo se deberá considerar cuando la TSH se encuentre por arriba de 10
mU/L en varias determinaciones durante el seguimiento del paciente.
b. Una concentración de TSH de entre 5 y 10 mU/L puede normalizarse entre 40 y 90% de los casos,
por lo que no deberá considerarse siempre como indicativa de HSC.
c. En los casos con anticuerpos contra peroxidasa tiroidea positivos y TSH por arriba de 10 mU/L se
podrá considerar el diagnóstico de hipotiroidismo primario por tiroiditis de Hashimoto.

102
Coma mixedematoso 09

103
9.
Coma mixedematoso

Epidemiología neurovasculares que incluyen vasoconstricción periférica

crónica, reducción del volumen sanguíneo e hipertensión
diastólica, cuya finalidad es conservar la temperatura cor-
El coma mixedematoso (CM) es un urgencia endocrinoló-
poral. Los eventos precipitantes alteran ese estado dinámi-
gica y representa la expresión más severa del hipotiroidis-
co del equilibrio e inducen el desarrollo de hipotiroidismo
mo; ocurre como consecuencia de una falla para mantener
descompensado, en el que las funciones vitales no pue-
los mecanismos de adaptación neurovascular que se desa-
den reestablecerse solo por mecanismos homeostáticos
rrollan para conservar la temperatura corporal.
(Wiersinga, 2015).
A partir del trabajo de Galofré en 1997 se consideró que
En un estudio observacional prospectivo realizado en la
la incidencia del CM era muy baja, 0.22 casos por un millón
India (Dutta, 2008) en 23 casos consecutivos de CM (87%
de personas por año. Sin embargo, un estudio observacio-
mujeres), con edad promedio de 59.5 años (30 a 89 años),
nal retrospectivo reciente realizado en Japón (Ono, 2017),
se observó que el evento precipitante más frecuente era un
analizó la incidencia de casos de CM, utilizando la infor-
proceso infeccioso, el cual ocurrió en 74% de los casos, se-
mación de una base de datos de pacientes hospitalizados
guido por la exposición al frío en 65% de los pacientes. En
(Diagnosis Procedure Combination). En ella participaron
otro estudio observacional prospectivo realizado en Espa-
1,042 hospitales que incluyeron los datos de 6.85 millones
ña (Rodríguez, 2004) en 11 casos con CM (91% mujeres),
de admisiones hospitalarias en 2012. En ese año se estimó
con edad promedio de 68 años (47 a 84 años), también
que el número total de pacientes con CM en Japón fue de
se observó que el evento precipitante fue un proceso in-
138 (IC95% 96 a 189). La incidencia estimada fue de 1.08
feccioso (82%). Las infecciones más frecuentes en ambos
casos por un millón de personas por año. El CM fue más
estudios fueron neumonía de origen bacteriano e infeccio-
frecuente en mujeres, siendo la edad promedio de 77 ± 12
nes urinarias.
años. Los pacientes fueron hospitalizados con mayor fre-
De igual manera, se han descrito como factores pre-
cuencia en invierno.
cipitantes la suspensión del tratamiento con hormonas
tiroideas, la enfermedad vascular cerebral, la insuficien-
Eventos precipitantes cia cardiaca congestiva, la hemorragia gastrointestinal,
los traumatismos y fármacos como anestésicos, sedan-
En el hipotiroidismo el organismo mantiene un estado de tes, tranquilizantes, narcóticos, amiodarona y litio (Ma-
equilibrio mediante una variedad de procesos adaptativos thew, 2011).

105
Diagnóstico
El CM se presenta con mayor frecuencia en mujeres mayo-
res de 60 años con hipotiroidismo de larga evolución (Ono,
2017; Dutta, 2008; Rodríguez, 2004), sobre todo de tipo
primario (73 a 83%). Previamente se consideraba que el
hipotiroidismo secundario era poco frecuente en casos con
CM. En dos series la prevalencia de hipotiroidismo secun-
dario fue de 17 y 27% (Dutta, 2008; Rodríguez, 2004). En
la serie de Dutta 39% de los casos se diagnosticó con hipo-
tiroidismo al momento de la presentación del CM.
Manifestaciones clínicas
Para establecer el diagnóstico de CM existen tres ele-
mentos clínicos esenciales: un estado mental alterado,
una termorregulación defectuosa y un evento precipitan-
te (Wiersinga, 2015). La hipotermia y las alteraciones de
conciencia constituyen dos de las características cardinales
en el CM (Kubo-Gwiezdzinska, 2012). Estas manifestacio-
nes clínicas se acompañan de otras alteraciones sistémicas
(Mathew, 2011):
— Neuropsiquiátricas: confusión, obnubilación, somno-
lencia o letargia, estupor, coma, crisis convulsivas, de-
presión y psicosis.
— Trastornos de termorregulación y metabólicos: hipo-
termia, hipoglucemia e hiponatremia.
— Cardiovasculares: bradicardia, hipotensión, cardiome-
galia, derrame pleural, bajo gasto cardiaco, choque
cardiogénico, bloqueos cardiacos, arritmia y cambios
no específicos en el electrocardiograma (complejos de
bajo voltaje, prolongación del intervalo QT, cambios
inespecíficos ST-T).
— Respiratorias: hipoxia, hipercapnia, derrame pleural y
mixedema en laringe.
— Gastrointestinales: anorexia, náusea, disfagia orofarín-
gea, atonía gástrica, dolor abdominal, constipación, íleo
paralítico y megacolon tóxico.
— Renales y metabólicas: retención de líquidos, anasarca,
atonía vesical, sodio normal o alto y osmolalidad urina-
ria mayor a la del suero.
— Hematológicas: sangrado, anemia microcítica o macro-
cítica, disminución de neutrófilos y reducción de la res-
puesta inmune mediada por células.
Entre los signos clínicos más frecuentes se encuentran:
hipotermia, bradicardia, hipotensión, macroglosia, piel
seca, ronquera, hipoventilación y reflejos lentos.
La mayoría de los pacientes con CM manifiesta incre-
mento en la concentración de TSH por hipotiroidismo
primario pero la presencia de una enfermedad sistémi-
106
ca severa o el tratamiento con dopamina, dobutamina o
glucocorticoides pueden asociarse con una concentración
baja de TSH. Los pacientes con hipotiroidismo secundario
que desarrollan un CM también pueden tener baja concen-
tración de TSH y será el contexto clínico lo que permitirá
identificarlos.
Sistemas de puntaje
para el diagnóstico de coma
mixedematoso
Se han descrito dos sistemas de puntaje para el diagnósti-
co del CM (Popoveniuc, 2014; Chiong, 2015). Ambos sis-
temas se basaron en series de casos de CM identificados
por los autores y se compararon o se incluyeron respecti-
vamente con casos de CM descritos en la literatura para el
análisis del puntaje. Ninguno de los sistemas ha sido vali-
dado hasta el momento actual. El sistema de puntaje pro-
puesto por el grupo de Popoveniuc se desarrolló conside-
rando la mayor cantidad de manifestaciones clínicas que se
observan en el CM y que en conjunto permiten tener una
elevada sensibilidad y especificidad para la identificación de
los pacientes en CM.
En el puntaje desarrollado por el grupo de Popoveniuc
(tabla 34) se consideraron 27 variables de expresión clí-
nica para el diagnóstico de CM. Se realizó un análisis de
regresión para establecer el poder predictivo del puntaje
y para discriminar el poder del puntaje se realizó una cur-
va Receiver Operating Characteristic (ROC). En el análi-
sis de los 14 casos del estudio, el puntaje de 60 tuvo una
probabilidad predictiva de 55% para una OR de 1.22 (P =
0.0006). El área bajo la curva ROC de predicción del pun-
taje fue de 0.88 (IC95% 0.65 a 1.00). El punto de corte
en la curva ROC fue de 60 puntos para una sensibilidad de
100% y una especificidad de 85.7%; una relación de vero-
similitud positiva de 7.0 y negativa de 0.0. El puntaje de
45 tuvo 100% de sensibilidad y 42.8 % de especificidad. Al
aplicar el puntaje a los casos descritos en la literatura 16
de 22 pacientes tuvieron un puntaje ≥ 60 y los otros seis
un puntaje de 45 a 55.
En el puntaje desarrollado por el grupo de Chiong (ta-
bla 35) solo se consideraron 10 variables de expresión clí-
nica para crear el puntaje diagnóstico de CM. Se realizó un
análisis de regresión logística y una curva ROC en 23 casos
(10 con CM y 13 controles). El punto de corte en la curva
ROC fue de 5 puntos para una sensibilidad y especificidad
cercanas al 80% y un área bajo la curva de 0.865. Al adicio-
nar a sus 23 casos los 25 descritos en la literatura, el punto
de corte fue de 6 en la curva ROC para una sensibilidad de
80% y una especificidad de 100%.
Tabla 34. Sistema de puntaje para el diagnóstico de Tabla 35. Herramienta para la detección de coma mixe-
coma mixedematoso (modificado de Popoveniuc, 2014) dematoso (modificada de Chiong, 2015)
Sistema de puntaje para diagnóstico de coma Herramienta para la detección de coma mixedematoso
mixedematoso†
Criterio Puntaje
Disfunción termorreguladora Escala de coma de Glasgow 0-10 4
> 35 ºC 0 11-13 3
32-35 ºC 10 14 2
< 32 ºC 20 15 0

Efectos sobre el SNC* TSH (mU/L) > 30 2

15-30 1
Ausente 0
T4 libre baja (ng/dL) < 0.6 1
Somnoliento/letárgico 10
Obnubilado 15 Hipotermia al ingreso < 35 ºC 1
Estupor 20 Bradicardia al ingreso < 60 1
Coma/crisis convulsivas 30
Evento precipitante:
Hallazgos gastrointestinales Quemaduras, retención de monóxido de carbono, hemo-
Anorexia/dolor abdominal/estreñimiento 5 rragia gastrointestinal, infección, sepsis, medicamentos,
Disminución de la movilidad intestinal 15 evento vascular cerebral, cirugía, trauma, entre otros
Íleo paralítico 20 Puntaje Categoría Recomendación
Evento precipitante total

Ausente 0 8 a 10 Más probable Proceder con el tratamiento

Presente 10 5a7 Probable Tratar si no existe otra causa
Disfunción cardiovascular plausible

Bradicardia Ausente 0 <5 Improbable Considerar otro diagnóstico

50-59 10
40-49 20
< 40 30
Asimismo, para el puntaje del grupo de Popoveniuc se
Cambios en el electrocardiograma** 10 sugiere que pacientes con hipotiroidismo secundario en
Derrame pleural/pericárdico 10 los que se sospeche CM se deberá considerar la historia de
Edema pulmonar 15 disfunción hipotálamo-hipofisaria y evaluarse la función hi-
Cardiomegalia 15 pofisaria desde el punto de vista bioquímico y por estudios
Hipotensión 20 de imagen.
Alteraciones metabólicas Debido a que la presentación clínica en un paciente
puede no cumplir con los criterios sugeridos y esto no ex-
Hiponatremia 10 cluir en forma definitiva la presencia de CM en una fase
Hipoglucemia 10 inicipiente, la Asociación Americana de Tiroides, en 2014,
Hipoxemia 10 sugiere iniciar el tratamiento cuando exista la sospecha clí-
Hipercapnia 10 nica de CM y no esperar hasta tener los resultados de estu-
Reducción en la tasa de filtración glomerular 10 dios sanguíneos (Jonklaas, 2014).
† Un puntaje ≥ 60 es altamente sugerente o diagnóstico de
coma mixedematoso. Un puntaje de 25 a 29 sugiere riesgo
de coma mixedematoso. Un puntaje < 25 es poco probable
que indique coma mixedematoso.
Mortalidad
* SNC, sistema nervioso central.
En el estudio japonés (Ono, 2017) la mortalidad fue de
** Prolongación del intervalo QT, complejos de bajo voltaje,
bloqueos de rama, cambios inespecíficos de ST-T, bloqueo 29.5%. La comorbilidad más frecuente fue la enfermedad
aurículo-ventricular. cardiovascular (38.3%). El análisis multivariado de regre-

107
sión logística mostró que la edad con OR de 1.04 (IC95%
1.00 a 1.08; P = 0.049) y el tratamiento con catecolaminas
asociadas o no a esteroides con OR de 6.36 (1.54 a 26.2;
P = 0.01) se relacionaron con mayor mortalidad intrahos-
pitalaria. También los pacientes que recibieron ventilación
mecánica tuvieron mayor mortalidad (P = 0.008), aunque
en el análisis de regresión ya no fue significativa.
En el estudio indio (Dutta, 2008) la mortalidad fue de
52.0%. Nueve de los 18 casos que murieron fueron trata-
dos con T4 por vía oral, y tres de los cinco casos con T4
intravenosa. Entre los factores predictores de mortalidad,
considerando los sistemas de puntaje en pacientes en esta-
do crítico, el Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)
fue el más útil al compararlo con Glasgow Coma Scale
(GSC) y con Acute Physiology and Chronic Health Evalua-
tion II (APACHE II). Los valores predictivos positivos (VPP)
y negativos (VPN) y la exactitud fueron:
a. SOFA ≥ 6 en el día 3 y máximo ≥ 12 en cualquier día
(VPP: 85.7 y 92.3%; VPN: 100 y 100%; exactitud: 91.3
y 95.7%, respectivamente); P = 0.000.
b. GSC ≤ 8 (VPP: 73.3%; VPN 87.5%; exactitud 78.3%).
108
c. APACHE II ≥ 15 (VPP: 72.7%; VPN: 66.7%; exactitud
69.6%).
En el estudio español (Rodríguez, 2004) la mortalidad
fue de 36.4% y el tiempo hasta que el paciente murió de
cuatro a 15 días después de haber iniciado el tratamien-
to. La mortalidad fue similar entre pacientes con hipotiroi-
dismo primario y secundario (P = 0.56). El promedio de la
edad en los pacientes que sobrevivieron no fue diferente al
compararla con los que murieron (P = 0.27). Los factores
asociados con mayor sobrevida fueron una escala Glasgow
≤ 8 (11.85 ± 2.3 vs. 5.25 ± 2.2; P < 0.001) y un puntaje
APACHE II ≥ 20 (18.0 ± 2.08 vs. 31.5 ± 2.08; P < 0.0001).
Finalmente, en otro estudio japonés (Yamamoto, 1999)
se analizaron en forma retrospectiva los factores de riesgo
asociados con mortalidad en ocho pacientes con CM. La
mortalidad fue de 25%. En un análisis de regresión logística
múltiple, en el que analizaron 87 casos con CM informados
por otros autores y los de su serie, la mortalidad se relacio-
nó con mayor edad de los pacientes (P < 0.021) y con el
tratamiento con dosis de T3 > 75 μg al día (P = 0.046) y de
T4 ≥ 500 μg al día (P = 0.002).
Encefalopatía
de Hashimoto 10

109
10.
Encefalopatía de Hashimoto
La encefalopatía de Hashimoto (EH) es un síndrome neu-
ropsiquiátrico caracterizado por la presencia de un dete-
rioro cognitivo y cambios conductuales, de inicio agudo o
subagudo, de origen autoinmune, que coexiste con la pre-
sencia de anticuerpos contra peroxidasa tiroidea (AcTPO)
y que tiene un curso clínico autolimitado o bien con perio-
dos de remisión y recaídas o es de tipo progresivo.
Debido a que no se ha demostrado que la tiroiditis de
Hashimoto tenga una relación directa con el proceso neu-
rológico, se considera que el término de encefalopatía au-
toinmune asociada con tiroiditis de Hashimoto describe de
marera más adecuada la EH. La asociación de autoinmuni-
dad tiroidea con una encefalopatía autoinmune puede es-
tar relacionada con la susceptibilidad de los pacientes que
presentan una condición autoinmune a tener otro proceso
autoinmune. En ese contexto, la EH es una condición posi-
blemente autoinmune, con anticuerpos antitiroideos que
se presentan como un marcador de autoinmunidad gene-
ralizada (Fatourechi, 2005).
Asimismo, se ha propuesto que como consecuencia a la
respuesta clínica al tratamiento con esteroides la EH debe-
ría denominarse encefalopatía con respuesta a esteroides
asociada con tiroiditis de Hashimoto (Castillo, 2006).
Desde el punto de vista inmunológico se han identifi-
cado diversos anticuerpos que apoyan el origen inmune de
la EH:
a. AcTPO y complejos inmunes en el líquido cefalorraquí-
deo (LCR) que se sugiere se sintetizan en sistema ner-
111
vioso y se consideran de utilidad en el diagnóstico de
la EH (Ferracci, 2003). Además, se ha identificado por
inmunohistoquímica que los AcTPO pueden unirse a un
antígeno de membrana de los astrocitos cerebelares
(Blanchin, 2007).
b. Anticuerpos contra el amino terminal de alfa enolasa
(Ochi, 2002) que pueden ser de utilidad en el diagnós-
tico de EH, pero que no son específicos de ella, ya que
también se detectan en otras enfermedades autoinmu-
nes reumatológicas (Lee, 2009).
No se ha demostrado papel patogénico alguno para es-
tos anticuerpos, por lo que hasta este momento se deben
considerar como marcadores adicionales que pueden ser
útiles en el diagnóstico de EH (Zhou, 2016).
Epidemiología
La EH fue descrita inicialmente en un paciente de 48 años
con manifestaciones neuropsiquiátricas que padecía tiroi-
ditis de Hashimoto desde un año antes y recibía tratamien-
to con tiroxina (Brain, 1966). Sin embargo, fue interesante
que las manifestaciones neuropsiquiátricas no mejoraran
con el tratamiento con esteroides.
En un estudio observacional realizado en el Hospital
General de Belluno, Italia (Ferraci, 2004), se estimó que la
EH tenía una prevalencia de 2.1 casos/100,000 personas,
con una relación mujer-hombre de 4-5:1 (Mocellin, 2007;
Montagna, 2016). En otros estudios se ha establecido que Tabla 36. Manifestaciones clínicas en la revisión de di-
la edad promedio de presentación en los niños es de 12 a versas series de encefalopatía de Hashimoto (modifica-
14 años (Hilberath, 2014) y en los adultos de 45 a 55 años do de Montagna, 2016)
(Mocellin, 2007). El 20% de los casos reportados ocurrió
Características clínicas Prevalencia (%)
en niños (Nandi-Munshi, 2015).
Encefalopatía 100
Curso con remisiones y recaídas 50-95
Manifestaciones clínicas Curso progresivo 11-40
Manifestaciones neuropsiquiátricas
La expresión clínica de la EH incluye diferentes manifesta- Afasia transitoria 73-80
ciones neuropsiquiáticas (Montagna, 2016), cuya preva- Trastornos del sueño (hipersomnia
lencia se describe en la tabla 36. o insomnio) 55
Se han descrito dos formas diferentes de presentación Convulsiones (focales,
de la EH (Kothbauer-Margreiter, 1996) que con frecuencia generalizadas) 52-66
se sobreponen: Mioclono 37-65
a. La primera se denomina de tipo vasculítico porque se Disfunción cognitiva 36-100
caracteriza por episodios semejantes a eventos vascu- Alteración de la conciencia 36-85
lares cerebrales con déficits neurológicos focales tran- Temblor 28-84
sitorios con o sin deterioro cognitivo y confusión, así Ataxia o alteraciones de la marcha 28-65
como crisis epilépticas. En la exploración neurológica Déficit focal 27-67
los pacientes pueden mostrar déficits neurológicos fo- Psicosis 25-36
cales transitorios o residuales y trastornos cognitivos le- Episodios semejantes a eventos
ves. Los pacientes llegan a tener deterioro severo agudo vasculares cerebrales 18-31
o subagudo de la conciencia con somnolencia o coma. Cefalea 13-50
El curso clínico es de recaídas y remisiones de duración Estado epiléptico 12
variable. Algunos pacientes refieren leves problemas de Trastornos del estado de ánimo 7-20
concentración persistentes. Vértigo 3
b. La segunda se denomina de tipo progresivo difuso por- Fatiga 2
que tiene un inicio insidioso pero con deterioro mental
progresivo hasta la demencia, con confusión, psicosis, Otros síntomas neurológicos descritos
somnolencia o coma. Se presentan crisis epilépticas fo- Hipertonía muscular
cales o generalizadas y puede haber mioclono, temblor Midriasis
y ataxia. No existen signos focales en la exploración y Movimientos coreiformes
se evidencian déficits cognitivos. El curso clínico puede Nistagmo
mostrar algunas fluctuaciones.
En una revisión sistemática de 130 casos descritos en 52
estudios (de Holanda, 2011), la EH se describió con mayor
frecuencia en pacientes EU (39%), seguidos por pacien- cas del LCR y criterios de imagen. Además, se deben excluir
tes hipotiroideos (23%), hipertiroideos (23%) y con HSC otros procesos infecciosos, autoinmunes y paraneoplásicos
(15%). Los AcTPO se encontraron en 86% y los anticuerpos que podrían semejar EH.
contra tiroglobulina (AcTg) en 48%. En la tabla 37 se mues- Los criterios clínicos y de laboratorio sugeridos por
tran las prevalencias del estado tiroideo, así como de diver- Chong (2003) son:
sas variables de laboratorio, gabinete e imagen obtenidas de – Alteración en el nivel de conciencia con reducción del
las series más representativas de EH (Montagna, 2016). estado de alerta, la atención o la función cognitiva.
– Demostración en el LCR, por cultivo o estudio molecu-
lar, que no existe evidencia de un proceso infeccioso en
Diagnóstico el sistema nervioso.
– Presencia de concentraciones altas de AcTPO o AcTg.
Se han desarrollado diversos criterios diagnósticos para la Los criterios propuestos por la Clínica Mayo (Castillo,
EH. En ellos se consideran manifestaciones clínicas neuro- 2006) requieren de todas las siguientes características:
lógicas y psiquiátricas, así como la presencia de diversos – Encefalopatía manifestada por deterioro cognitivo y uno
tipos de anticuerpos, características citoquímicas específi- o más de los siguientes: alteraciones neuropsiquiátricas

112
Tabla 37. Estado de la función tiroidea y estudios bio- (como alucinaciones, delirios o paranoia), mioclono,
químicos, inmunológicos, de imagen y medicina nuclear convulsiones tónico-clónicas generalizadas o parciales,
en la revisión de diversas series de encefalopatía de o déficits neurológicos focales.
Hashimoto (modificado de Montagna, 2016) – Presencia de AcTPO en el suero.
– Estado eutiroideo (TSH 0.3 a 5 mU/L) o hipotiroidismo
Exámenes Prevalencia leve (TSH 5.1 a 20.0 mU/L) que no explicarían la ence-
(%) falopatía.
Estado de la función tiroidea – No evidencia de un proceso infeccioso, tóxico, metabó-
Eutiroidismo o hipotiroidismo subclínico 65-75 lico o neoplásico en el análisis de sangre, orina o LCR.
– No evidencia serológica de anticuerpos neuronales
Hipotiroidismo clínico 16-20
contra canales de calcio o de potasio dependientes de
Hipertiroidismo clínico 5-7
voltaje o de cualquier otro anticuerpo paraneoplásico
Anticuerpos antitiroideos reconocido actualmente, que indique otro diagnóstico.
AcTPO elevados 86-100 – No evidencia de lesiones vasculares, neoplásicas u otras
AcTg elevados 73 lesiones estructurales en los estudios de neuroimagen
que pudieran explicar la encefalopatía.
AcTSH-R elevados 10-20
– Mejoría completa o casi completa del estado neurológi-
Análisis del líquido cefalorraquídeo co del paciente después del tratamiento con corticoste-
Incremento de proteínas 60-85 roides.
Pleocitosis linfocitaria leve 6-25 Recientemente (Graus, 2016) se propusieron unas nue-
Ac. antitiroideos positivos, complejos vas guías para el diagnóstico de encefalitis autoinmune en
inmunes las que se incluyen los criterios para el diagnóstico de EH.
62-75
Todos los criterios deben estar presentes para el diag-
Incremento en la síntesis de IgG 14
nóstico de EH:
Bandas oligoclonales 8-33 – Encefalopatía con crisis epilépticas, mioclono, alucina-
Ac. contra el amino terminal de la alfa ciones, o episodios semejantes a eventos vasculares ce-
enolasa (anti-NAE) 65-68 rebrales.
– Enfermedad tiroidea leve o subclínica (comúnmente hi-
Estudios neurológicos adicionales potiroidismo).
EEG anormal – Resonancia magnética cerebral normal o con alteracio-
(actividad lenta no específica del fondo) 85-98 nes no específicas.
TC y RM anormales – Presencia de anticuerpos contra la tiroides (AcTPO,
(cambios inespecíficos) 36-49 AcTg).
SPECT – Ausencia de anticuerpos neuronales en el suero y el
Hipoperfusión focal LCR.
73
– Exclusión razonable de otras causas alternativas.
Hipoperfusión global 9 Cada una de las propuestas para el diagnóstico de la EH
Hallazgos normales 18 tiene criterios que no se incluyen en todas. Por sus caracte-
rísticas, las propuestas por los grupos de Castillo y de Graus
AcTPO: anticuerpos contra peroxidasa tiroidea; AcTg: anti-
cuerpos contra tiroglobulina; AcTSH-R: anticuerpos contra el son las más completas y específicas aunque en las sugeri-
receptor de TSH; TC: tomografía computada; RM: resonancia das por la Clínica Mayo solo consideran pacientes que res-
magnética; SPECT: tomografía por emisión de fotón único. ponderán a esteroides.

113
Tratamiento del
hipotiroidismo primario 11

115
11.
Tratamiento del hipotiroidismo
primario

¿Cuál es la relación fisiológica de LT4 con T3 durante un seguimiento de tres a 16 sema-

de T4:T3?
En el adulto sano la glándula tiroides es la única fuente de
T4, en tanto, solo 20% de la T3 se secreta por dicha glán-
dula y 80% proviene de la desyodación periférica. La rela-
ción molar de T4:T3 secretada por la tiroides es de 14:1.
¿Cuál es la relación de T4:T3
que se ha utilizado en los
estudios clínicos?
Diversos estudios han comparado el efecto de la mezcla de
LT4 con liotironina (T3) contra LT4 sola. En estos estudios
se utilizaron mezclas con una relación de LT4:T3 de 2:1
hasta 15:1 (Grozinsky-Glasberg, 2006).
¿Existe algún beneficio con
la mezcla de LT4 con T3 en
comparación con LT4 sola?
En un metaanálisis con 11 estudios de 1,216 pacientes se
evaluó el efecto de la LT4 sola en comparación con la mezcla
nas (Grozinsky-Glasberg, 2006). Los desenlaces evaluados
fueron calidad de vida, depresión, fatiga, ansiedad y dolor
corporal. Los resultados no mostraron diferencias en ningu-
no de los desenlaces. Tampoco se encontraron diferencias
en los siguientes parámetros metabólicos: peso, colesterol
total, colesterol-HDL, colesterol-LDL y triglicéridos. Lo ante-
rior permite sugerir que ambas presentaciones de hormonas
no difieren en sus efectos clínicos. Otro estudio reciente de
diseño cruzado, aleatorio, de LT4 versus LT4 con T3 durante
ocho semanas tuvo resultados similares (Kaminski, 2016).
Sin embargo, alrededor de 15 a 20% de los pacientes
continúa con síntomas de hipotiroidismo aun cuando las
concentraciones de hormonas tiroideas son normales. Tres
estudios evaluaron la preferencia de tratamiento de los pa-
cientes: 46.3% eligió el tratamiento con mezcla, 36.6% con
LT4 sola y 15.4% no tuvo preferencia alguna (Escobar-Mo-
rreale, 2005; Nygaard, 2009; Fadeyev, 2010). Estos casos
se pueden explicar por la presencia de polimorfismos en la
monodesyodasa tipo 2 (D2) y en el transportador MCT10
de hormonas tiroideas. La disponibilidad de hormonas ti-
roideas en el cerebro es dependiente de la entrada de T4 a
través del transportador MCT10 y la conversión de T4 a T3
por la D2 en los astrocitos y tanicitos.
En un estudio se evaluaron diversos polimorfismos del
nucleótido único (SNP, por sus siglas en inglés) en las tres
monodesyodasas (Panicker, 2009). Los pacientes fueron
distribuidos en forma aleatoria para recibir tratamiento con

117
LT4 con T3 versus LT4 sola durante 12 meses. Solo dos SNP
de la D2 (rs225014 y rs225015) se asociaron con el bien-
estar psicológico evaluado al inicio del estudio, donde el
polimorfismo en ambos alelos se vinculó con mayor dete-
rioro del bienestar. Para el seguimiento solo se valoró el po-
limorfismo rs225014. Al final del seguimiento los pacientes
con el polimorfismo en ambos alelos tuvieron un efecto
aditivo del tratamiento con mezcla en el bienestar psico-
lógico (cuestionario de salud general, P = 0.07; cuestiona-
rio de síntomas asociados con enfermedades tiroideas, P =
0.06; puntaje de satisfacción, P = 0,06). No se observaron
diferencias en las concentraciones de hormonas tiroideas
entre los diferentes genotipos.
En otro estudio se evaluaron los SNP’s rs225014 y
rs12885300 en la D2 (Appelhof, 2005). Los pacientes fue-
ron asignados al azar en tres grupos para recibir LT4 sola o
mezcla de LT4 con T3 en una relación 10:1 y 5:1, durante 15
semanas. Aunque no se observó una diferencia significativa
en los cuestionarios de bienestar general en los diferentes
genotipos, los pacientes con el polimorfismo rs225014 en
ambos alelos tuvieron una tendencia a una calificación más
desfavorable. No se observó una diferencia en la preferencia
del tratamiento con mezcla entre los distintos genotipos.
Un estudio evaluó la presencia de diversos SNP’s en la
D2 y en MCT10 y su asociación con la preferencia del pa-
ciente por determinada mezcla (Carlé, 2017). Se realizó un
diseño cruzado, aleatorio y cegado para recibir tratamiento
con mezcla de LT4 con T3 versus LT4 sola durante 12 se-
manas. Se seleccionaron los polimorfismos rs225014 en la
D2 y rs17606253 en el MCT10. Los pacientes se agruparon
en tres categorías: aquellos sin polimorfismos en ambos
genes, los que presentaban alguno de los polimorfismos y
los que tenían ambos. La preferencia de uso de la mezcla
fue de 42.1, 63.2 y 100%, respectivamente (P < 0.02). El
diseño cruzado del estudio permitió excluir el efecto place-
bo del tratamiento en evaluación.
En un estudio (Wouters, 2017) de cohorte de 13,194
pacientes con evaluación del genoma completo, se selec-
cionaron 364 individuos (3%) que recibían tratamiento con
LT4. La proporción de hombres fue muy baja (12%) por lo
que solo se incluyeron las mujeres. Se seleccionaron 1,521
pacientes sin uso de LT4, pareados por género, edad e IMC
como grupo control. Se evaluó el polimorfismo rs225014
en la D2. En el análisis de toda la cohorte, los sujetos con
el polimorfismo en ambos alelos tenían una concentración
de T4 libre más baja (P = 0.022) y el índice T3 libre/T4
libre más alto (P = 0.012), en comparación con aquellos
sin el polimorfismo. Cuando se evaluó la calidad de vida en
los pacientes con LT4 y en los controles, no se observó di-
ferencia entre los diferentes genotipos. Sin embargo, solo
52% de quienes recibían LT4 tenía la concentración de TSH
dentro del rango normal (0.4 a 4.0 mU/L).
118
¿Existe algún riesgo con
la mezcla de LT4 con T3
en comparación con
la LT4 sola?
En el metaanálisis para efectos adversos, el uso de la mez-
cla de hormonas tiroideas no aumentó la frecuencia en
comparación con el uso de LT4 sola (RR de 1.19; IC95%
0.63-2.24) [Grozinsky-Glasberg, 2006].
Un estudio evaluó los posibles efectos adversos de T3
durante un seguimiento de 17 años (Leese, 2016). De una
base de datos escocesa de 400,000 pacientes se identifi-
caron 33,955 en tratamiento con LT4 y 400 con T3 (327
con mezcla y 73 con T3 sola). Al inicio del tratamiento
sustitutivo, los que recibieron T3 eran más jóvenes (47.7
vs. 59.5 años; P < 0.001), con mayor frecuencia tenían
cáncer de tiroides, cirugía tiroidea y tratamiento con ra-
dioyodo, así como uso de antipsicóticos y antidepresivos;
en menor medida padecían diabetes, enfermedad cardio-
vascular no fatal y uso de estatinas. La mediana (cuartiles
25-75) de la concentración de TSH durante el seguimien-
to fue menor con el tratamiento con T3 en comparación
con el uso de LT4 (1.35 mU/L, 0.5-2.4 vs. 2.08 mU/L,
1.08-3.19; P < 0.001).
Al final del seguimiento la mortalidad y la incidencia de
fracturas, fibrilación auricular, enfermedad cardiovascular
no fatal y diabetes fue similar entre los dos grupos, ajusta-
da para la edad, género, duración del tratamiento y enfer-
medad tiroidea al inicio. El riesgo de recibir tratamiento
con un antipsicótico por primera vez fue mayor en pa-
cientes con T3 (HR 1.87; IC95% 1.28 a 2.74; P = 0.001).
Se observó una tendencia al riesgo de cáncer de mama
(P = 0.04) aun después de excluir a aquellos con antece-
dente de cáncer de tiroides. No se observó un incremento
en el uso de bifosfonatos y estatinas con el uso de T3.
En lo que se refiere al extracto tiroideo disecado, este
tiene un origen porcino o bovino. Sus características far-
macocinéticas varían dependiendo de la preparación del
extracto, con una concentración variable de T4 y T3, que
puede ocasionar aumentos transitorios en los niveles de T3
en rangos suprafisiológicos (Hennessey, 2015).
En el 2013 se publicó un ensayo clínico con 70 pacientes
que comparó el uso de LT4 con el de extracto tiroideo. El
estudio no encontró diferencias en los parámetros bioquí-
micos y en las pruebas neurocognitivas (Hoang, 2013). Sin
embargo, el extracto tiroideo no debe considerarse como
equivalente a la LT4. Actualmente, las diferentes presen-
taciones comerciales de LT4 y mezcla de LT4 con T3 per-
miten una dosificación exacta de acuerdo con los requeri-
mientos de cada paciente.
¿Cuál es el tratamiento de
primera línea?
De acuerdo con estos resultados, los efectos favorables del
tratamiento sustitutivo fueron similares entre la LT4 sola y
la mezcla de LT4 con T3. El uso de la mezcla no condicionó
mayor riesgo de efectos secundarios. Algunos pacientes que
reciben tratamiento con LT4 mejoran sus síntomas al tomar
la mezcla, lo cual podría estar relacionado con la presencia
de polimorfismos en la D2 y/o el transportador MCT10.
Presentación líquida o en gel: en un estudio se evalua-
ron 141 pacientes sin enfermedades gastrointestinales, ci-
rugías gástricas o intestinales, uso de medicamentos que
interfieren con la absorción o metabolismo de LT4 o enfer-
medades crónicas. Se cambió a la presentación líquida con
la misma dosis de LT4 y se realizaron mediciones de TSH,
T3 y T4 libres en 1-3 y 5-7 meses después del cambio. Al
inicio del estudio 12% de los pacientes tenía la TSH entre
3 y 4 mU/L. Al final del estudio se observó la disminución
de TSH (P < 0.01) y solo 4% de los pacientes tuvo la TSH
entre 3 y 4 mU/L. No se observaron cambios en las con-
centraciones de T3 y T4 libres (Fallahi, 2016).
En otro estudio se evaluaron los cambios en el bienestar
psicológico en 155 pacientes, entre 18 y 65 años, con tiroi-
dectomía total. Los individuos fueron distribuidos en forma
aleatoria después de la cirugía para recibir LT4 en tableta o
líquida, con una dosis inicial de 1.6 µg/kg y ajustes poste-
riores. La puntuación en los cuestionarios de bienestar al
inicio del estudio fue similar entre grupos. Después de dos
meses de tratamiento, el grupo con LT4 líquida tuvo menor
concentración de TSH (P = 0.011) y mayores concentra-
ciones de T3 y T4 libres (P < 0.03 en ambas). Se observó
mejoría en el cuestionario de salud general en el grupo con
LT4 líquida (P = 0.003), sin diferencia en la evaluación del
estado de ánimo y la puntuación en síntomas entre los dos
grupos (Lombardi, 2017).
En México se dispone de la presentación de LT4 en
tabletas y dos de la mezcla de LT4/T3 con 100/20 µg y
120/30 µg, con una relación 5:1 y 4:1, respectivamente.
Existen presentaciones de LT4 oral en solución y en cáp-
sulas de gel, así como la solución parenteral, las cuales no
están disponibles en México actualmente.
¿Cómo debe iniciarse el
tratamiento con LT4?
Para establecer la dosis inicial de LT4 en adultos se reco-
mienda realizar el cálculo de 1.6 a 2.0 µg/kg de peso (Roos,
2005; Baehr, 2012).
119
La dosis de LT4 se relaciona con el peso total y la masa
magra (Santini, 2005; Olubowale, 2006; Sukumar, 2010).
En la práctica clínica es poco frecuente que se disponga con
los datos del peso de masa magra, por lo que el cálculo del
peso ideal es más útil.
En un estudio se evaluó si los requerimientos de T4 se
correlacionaban mejor con la masa magra en comparación
con peso total. Para ello se estudiaron 60 pacientes con ti-
roidectomía, de 35 a 45 años de edad, con diferentes es-
quemas de tratamiento: 20 pacientes con dosis empírica
entre 75 y 150 µg (grupo 1), 20 con dosis de 1.6 µg/kg de
peso total (grupo 2), y 20 con dosis de 2.5 µg/kg de masa
magra (grupo 3). Se realizó la comparación de las concen-
traciones de TSH entre los tres grupos y se observó que
los pacientes en el grupo 3 tenían una concentración de
TSH mayor en comparación con los otros grupos (Suku-
mar, 2010).
Para evaluar si los individuos con sobrepeso y obesidad
requieren dosis más altas de levotiroxina se estudiaron 75
pacientes con hipotiroidismo posquirúrgico por carcino-
ma papilar de tiroides con tratamiento supresivo (Santini,
2005). Los participantes se agruparon de acuerdo con el
IMC: 18.5 a 24.9 kg/m2 (peso normal), 25.0 a 29.9 kg/
m2 (sobrepeso), ≥ 30 kg/m2 (obesos). Los resultados
mostraron que la dosis de LT4 fue mayor en los pacientes
con sobrepeso u obesidad versus aquellos con peso normal
(P < 0.05). Sin embargo, la dosis de LT4 por kilo de peso
fue menor en los individuos con sobrepeso u obesidad en
comparación con los de peso normal (1.63 ± 0.22 µg/kg
en obesos, 1.80 ± 0.31 µg/kg en sobrepeso y 2.10 ± 0.31
µg/kg en peso normal; P < 0.005 para todos). Por tanto, es
posible utilizar el mismo criterio de inicio de tratamiento
en todos los pacientes, independientemente del IMC, con
el cálculo de dosis a razón de 1.6 µg/kg de peso total.
¿Cómo debe iniciarse el
tratamiento en pacientes con
cardiopatía?
El tratamiento con hormonas tiroideas incrementa la de-
manda de oxígeno en el miocardio debido a su efecto
cronotrópico e inotrópico. Un estudio de 1961 evaluó 55
pacientes con angina de pecho en quienes se diagnosticó
hipotiroidismo durante su evaluación inicial. Después del
inicio del tratamiento con LT4, nueve pacientes tuvieron
incremento del ángor (Keating, 1961). Este estudio ha
dado fundamento a la recomendación de que en los pacien-
tes con alguna cardiopatía e hipotiroidismo, el tratamien-
to con hormonas tiroideas se inicie con dosis muy bajas
y con incrementos de estas cada tres a seis semanas. Sin
embargo, en una revisión de Biondi de 2008 se recomienda
que los incrementos de dosis se realicen con intervalos de
cuatro a ocho semanas con relación a los síntomas cardia-
cos y la concentración de TSH.
En otro estudio en donde se evaluaron nueve pacien-
tes con hipotiroidismo y angina de pecho, cuatro de ellos
habían tenido un infarto previo entre uno y 10 meses des-
pués de haber iniciado el tratamiento con LT4 en una dosis
promedio de 150 µg/día (Hay, 1981). En ese mismo estu-
dio se evaluaron nueve pacientes con angina de pecho y
diagnóstico de hipotiroidismo durante la evaluación inicial,
con concentraciones de TSH de 65 ± 54 mU/L y T4 total
baja. Los participantes fueron tratados con cirugía corona-
ria sin recibir tratamiento con hormonas tiroideas previo a
la intervención. En el estudio no se documentó un incre-
mento en la morbilidad y mortalidad de los pacientes, en
comparación con el grupo con sustitución tiroidea. Por tal
motivo, en quienes se desarrolla angina de pecho o tienen
deterioro de esta durante la titulación de la dosis de LT4, se
deberá suspender la administración de LT4 y considerar el
tratamiento con angioplastía o cirugía coronaria (Biondi,
2008).
¿En cuánto tiempo se
normaliza la concentración
de TSH con el tratamiento
sustitutivo con hormonas
tiroideas?
En 50 pacientes con hipotiroidismo (25 con concentracio-
nes de TSH > 50 mU/L), de 22 a 86 años, se evaluó el tiem-
po para normalizar la TSH (Roos, 2005). Ninguno de ellos
padecía cardiopatía o tomaba medicamentos para esta. Los
pacientes fueron asignados al azar para recibir la dosis ini-
cial de 1.6 µg/kg o de 25 µg. Se realizaron incrementos
cada cuatro semanas hasta la semana 24 y posteriormente
cada 12 semanas. A las 24 semanas solo 41 pacientes nor-
malizaron la TSH, por lo que se consideró que el resto po-
dría tener un problema de malabsorción intestinal o pobre
apego al tratamiento. De los 41 pacientes, el 62% de los
que recibieron la dosis alta normalizó la TSH a las cuatro
semanas y solo 5% con la dosis baja; a las ocho semanas la
TSH fue normal en 90% con la dosis alta y en 15% con la
dosis baja. En el grupo con dosis alta 95% normalizó la TSH
a las 16 semanas y en el grupo con dosis baja el 90% a las
20 semanas. En el grupo con dosis alta, la T3 y T4 libres
alcanzaron concentraciones suprafisiológicas, pero en am-
bos grupos estas se estabilizaron hasta la semana 16. No se
reportaron palpitaciones, angina o eventos cardiacos.
120
En los pacientes con hipotiroidismo la vida media de la
LT4 en sangre es de 10 días aproximadamente (siete días
en eutiroideos). Se requieren de cinco a seis semanas con
una dosis fija de LT4 oral para alcanzar un estado estable
de LT4 en sangre.
¿Cuál es la concentración
óptima de TSH durante
el tratamiento de
mantenimiento?
Diversos estudios han evaluado la existencia de alteracio-
nes metabólicas relacionadas con la concentración de TSH
dentro del rango de referencia. En esos estudios se ha ob-
servado que el aumento en las concentraciones de TSH se
relaciona con valores mayores de presión arterial y concen-
traciones de lípidos en personas eutiroideas (tablas 38 y
39). Asimismo, el incremento en la concentración de TSH
a lo largo del tiempo se asocia con incrementos tanto de la
presión arterial como en los lípidos. Estos hallazgos tradu-
cen un efecto biológico continuo, tanto de la TSH como de
las hormonas tiroideas.
Por otra parte, las concentraciones normales altas de
TSH se asocian con la presencia de síndrome metabólico
(ver capítulo 4.7). Con estos datos es recomendable man-
tener una concentración de TSH de entre 0.5 y 2.5 mU/L
en los pacientes tratados con hormonas tiroideas.
¿Cuál es la dosis de
mantenimiento de LT4?
Con la presentación de LT4 en tabletas, 80% de la dosis se
absorbe en el íleon y el yeyuno predominantemente. Por
su vida media prolongada (seis a siete días), una dosis una
vez al día permite mantener concentraciones constantes
de T4 y T3 cuando se ha alcanzado un estado estable. Una
vez alcanzada la concentración óptima de TSH, la dosis de
hormonas tiroideas puede permanecer constante.
Las presentaciones líquida y en gel de LT4 tienen mayor
absorción intestinal. A pesar de ello la dosis de manteni-
miento es similar a la empleada con el uso de la tableta.
Existen situaciones especiales en las que se requiere el
aumento de la dosis, como son: embarazo, alteración en la
absorción intestinal, uso de medicamentos y ganancia de
peso (ver capítulo 6). En otras condiciones como la pérdida
de peso y la terapia androgénica se requiere la disminución
de la dosis. La administración de andrógenos reduce la pro-
teína trasportadora de hormonas tiroideas y en consecuen-
Tabla 38. Cambios observados en la presión arterial relacionados con la concentración de TSH en personas eutiroideas
Estudio Población TSH (mU/L) Asociación con el incremento de TSH
Iqbal, 2006 Noruega 5,872 0.2-4.0 Incremento lineal de los valores de PAS y PAD
(P < 0.05 para la tendencia)
Asvold, 2007a (HUNT) 30,728 0.5-3.5 Incremento lineal de la razón de momios para hipertensión
prevalente
(P < 0.001 para la tendencia)
Asvold, 2013 (HUNT) 13,832* 0.45-4.5 11 años de seguimiento
Incremento en los valores de PAS y PAD por cada incremento
> 0.5 mU/L de TSH
Disminución de la PAS y PAD por cada disminución > 0.5
mU/L de TSH
*Población que permaneció eutiroidea al final del seguimiento.
PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica.

Tabla 39. Cambios observados en la concentración de lípidos relacionados con la concentración de TSH en personas
eutiroideas
Estudio Población TSH (mU/L) Asociación con el incremento de TSH
Asvold, 2007 (HUNT)
b
30,656 0.5-3.5 Incremento lineal de las concentraciones de CT, LDL y TG
(P < 0.001 para la tendencia)
Wang, 2012 China 3,664 0.27-5.5 Incremento progresivo de las concentraciones de CT y TG
(P < 0.001 para la tendencia)
Asvold, 2013 (HUNT) 13,832* 0.45-4.5 11 años de seguimiento
Incremento en las concentraciones de colesterol no-HDL y
TG por cada incremento > 0.5 mU/L de TSH
Disminución de colesterol no-HDL y TG por cada disminu-
ción > 0.5 mU/L de TSH**
CT: colesterol total; LDL: colesterol LDL; TG: triglicéridos.

cia se incrementa la concentración de las fracciones libres
de hormonas tiroideas, las cuales pueden ser suprafisiológi-
cas si se mantiene la dosis previamente administrada.
¿Cuáles son las complicaciones
de mantener la TSH suprimida
durante el tratamiento de
mantenimiento?
Las hormonas tiroideas estimulan el recambio óseo al
actuar directa e indirectamente en los osteoblastos y os-
teoclastos. El hipertiroidismo clínico es un factor de riesgo
bien reconocido para fracturas y está asociado con dismi-
nución de la densidad mineral.
Al momento solo dos estudios de cohorte han analizado
los efectos del sobretratamiento con LT4, evaluados a tra-
vés de la concentración de TSH.
El estudio escocés TEARS (Flynn, 2010), basado en la
población de Tayside, incluyó 17,684 pacientes tratados
con LT4 por hipotiroidismo primario o antecedente de hi-
pertiroidismo. La edad promedio fue de 60.3 años en mu-
jeres y 61.8 años en hombres. La mediana de seguimiento
fue de 4.5 años. Se analizaron cuatro categorías de acuer-
do con la concentración de TSH: suprimida ≤ 0.03, baja
0.04-0.4, normal 0.4-4.0 o alta > 4.0 mU/L. El grupo con
TSH suprimida tuvo mayor riesgo de enfermedad cardio-
vascular (HR 1.37; IC95% 1.17 a 1.60), arritmias (HR
1.60; IC95% 1.10 a 2.33) y fracturas osteoporóticas (HR
2.02; IC95% 1.55 a 2.62). El análisis se ajustó para edad,
género, diabetes y antecedente de hipertiroidismo. No se
documentó un incremento del riesgo en el grupo con TSH

121
baja para ninguno de los desenlaces.
El estudio danés OPENTHYRO (Abrahamsen, 2015)
investigó los cambios en la TSH en el tiempo y su aso-
ciación con el riesgo de fractura en 230,552 pacientes
en tratamiento con LT4 (18 pacientes recibieron T3). La
edad promedio fue de 50 años y el seguimiento promedio
de siete años. Por cada periodo de seis meses con la TSH
< 0.3 mU/L, el riesgo de fracturas de cadera fue mayor
en las mujeres ≥ 50 años (HR 1.10; IC95% 1.03 a 1.16;
P = 0.002), así como el riesgo de fracturas mayores os-
teoporóticas (HR 1.10; IC95% 1.06 a 1.14; P < 0.001).
En los hombres solo se observó un aumento del riesgo de
fracturas mayores osteoporóticas en aquellos de 50 a 75
años (HR 1.13; IC95% 1.00 a 1.27; P < 0.05). El análisis
se ajustó para la edad, enfermedades crónicas, fracturas
previas, uso de medicamentos para osteoporosis y corti-
coides. El uso de LT4 per se no se asoció con la incidencia
de fracturas.

Recomendaciones
— Se recomienda iniciar el tratamiento con LT4 sola. (1, )
— Se recomienda el uso de la mezcla de LT4 con T3 solo por médicos especialistas en endocrinología.
(1, ). Es ideal que se mantenga una relación de LT4:T3 baja para evitar la supresión de TSH.
— No se recomienda el uso de T3 sola o extracto tiroideo para el tratamiento del hipotiroidismo.
(1, )
— Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis empírica o una dosis calculada por kilo de peso to-
tal (1.6 µg/kg), con ajustes posteriores cada cuatro a seis semanas con determinación de TSH antes
de cada modificación de la dosis, hasta alcanzar la concentración óptima de TSH de acuerdo con la
edad y comorbilidades del paciente. (1, )
— Se sugiere el cálculo de dosis por kilo de masa magra si se dispone de ese dato. (2, )
— En pacientes con hipotiroidismo subclínico con una concentración de TSH ≥ 7 mU/L en dos deter-
minaciones con un intervalo no menor a ocho semanas, se recomienda el tratamiento con LT4, con
una dosis inicial de 50 µg/día y ajustes posteriores hasta alcanzar la concentración óptima de TSH.
(1, )
— En pacientes con antecedente de enfermedad coronaria se recomienda iniciar el tratamiento con
12.5-25 µg/día de LT4 y realizar incrementos de dosis de 25 µg/día cada cuatro a ocho semanas has-
ta alcanzar una concentración de TSH de 3-4 mU/L. Si aparece angina de pecho con el incremento
de dosis se recomienda suspender el tratamiento con LT4 y considerar tratamiento con angioplastía
o cirugía coronaria mientras el paciente permanece hipotiroideo. (1, )
— Se recomienda mantener una concentración de TSH de entre 0.5 y 2.5 mU/L durante el tratamiento
con hormonas tiroideas, en ausencia de enfermedad coronaria. (1, )

122
11.1.
Tratamiento del hipotirodismo
en el adulto mayor
¿Qué consideraciones deben
tenerse en los adultos
mayores?
De acuerdo con los datos mostrados en este resumen, los
adultos ≥ 70 años pueden tener normalmente concentra-
ciones más elevadas de TSH, probablemente por un reajus-
te del tirostato acorde con su biología, sin que esto repre-
sente una disminución de la función tiroidea. Por tanto, en
personas ≥ 70 años el diagnóstico de hipotiroidismo subclí-
nico se establece con concentraciones de TSH ≥ 7 mU/L y
T4L normal.
En los adultos mayores también se ha observado la
presencia de complicaciones asociadas con hipotiroidismo
subclínico, como incremento en el riesgo de insuficiencia
cardiaca, mortalidad general y cardiovascular. En los pa-
cientes con IRC el tratamiento con LT4 disminuye el riesgo
de mortalidad y mejora la función renal antes de alcanzar
la fase terminal de esta. Para otros desenlaces no hay infor-
mación suficiente en este grupo de pacientes que evalúen
el beneficio del tratamiento a largo plazo con LT4. Por tal
123
motivo, es recomendable que estos individuos sean refe-
ridos con un médico especialista para evaluar los posibles
riesgos y beneficios de recibir tratamiento con hormonas
tiroideas.
Los adultos ≥ 70 años constituyen un grupo de pacien-
tes con mayor riesgo de desarrollar alguna alteración car-
diaca como arritmia, angina de pecho o infarto, por lo que
el tratamiento con hormonas tiroideas debe iniciarse con
dosis bajas y vigilar la aparición de síntomas cardiacos.
En los pacientes > 70 años también existe una correla-
ción directa de la dosis de LT4 con la masa magra y el peso
total (Cunningham, 1984) y una correlación inversa con la
edad (Rosenbaum, 1982; Sawin, 1983; Cunningham, 1984).
Los cambios en la composición corporal relacionados con la
edad, como es la pérdida de masa muscular se asocian con
menor requerimiento de LT4 y con frecuencia la concentra-
ción de T3 en sangre está en el límite normal bajo o por
debajo de este, sin que implique que deberá aumentarse la
dosis de LT4 o cambiar la sustitución con mezcla.
Por otra parte, con mayor frecuencia estos pacientes
suelen padecer enfermedades crónicas y usar múltiples
medicamentos, lo que puede influir en la dosis diaria de LT4
(Kabadi, 1987).
Recomendaciones
— Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis inicial de 25 µg/día y con ajustes posteriores cada
cuatro a ocho semanas con determinación de TSH antes de cada modificación de la dosis, hasta al-
canzar la concentración óptima de TSH. (1, )
— En pacientes con hipotiroidismo subclínico (concentración de TSH ≥ 7 mU/L en dos determinaciones
con un intervalo no menor a ocho semanas), se sugiere el tratamiento con LT4. (2, ).
— Se recomienda mantener una concentración de TSH de entre 3.0 y 4.0 mU/L durante el tratamiento
con LT4. (1, )

124
12.
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