Diabetes y embarazo 25

Nuevos hallazgos sobre

la diabetes gestacional:
el Estudio HAPO
Boyd Metzger, Donald Coustan, Alan Dyer, David Hadden, Moshe Hod,
Lynn Lowe, Jeremy Oats, Bengt Persson, Elisabeth Trimble en nombre
del Grupo de Investigación en Cooperación del Estudio HAPO

El diagnóstico de diabetes gestacional ha venido basándose durante décadas ya sea en

criterios para predecir el riesgo de la madre de desarrollar diabetes tipo 2 en el futuro, o en
los utilizados para mujeres no embarazadas. Pero la diabetes gestacional también implica
un riesgo para el bebé. Además, sigue sin estar claro a partir de qué nivel la glucemia
materna implica riesgo para el feto. Las opiniones de los expertos sobre cuándo realizar
revisiones para detectar diabetes gestacional están divididas: mientras que algunos creen
que una hiperglucemia leve aumenta el riesgo para la salud del bebé, otros afirman que
dichas ligeras elevaciones de la glucemia no tendrían efectos adversos, y que deberían
abandonarse los esfuerzos sistemáticos por diagnosticar la diabetes gestacional. El Estudio
HAPO fue diseñado para responder a la pregunta de si una intolerancia a la glucosa por
parte la madre que no cruce los umbrales establecidos para el diagnóstico de diabetes
implica algún riesgo de resultados adversos para el bebé.

Cuando una mujer embarazada que nunca ha tenido diabetes
previamente presenta altos niveles de glucosa durante el embarazo
se dice que tiene diabetes gestacional, una afección que afecta
a alrededor del 4% de las mujeres embarazadas. La diabetes
gestacional suele desaparecer tras el embarazo, pero las mujeres
afectadas corren un alto riesgo de que la afección vuelva a repetirse
en futuros embarazos. Al igual que la diabetes tipo 2, la diabetes
gestacional implica insensibilidad a la acción de la insulina e
incapacidad de producir suficiente insulina, lo cual provoca un
aumento de los niveles de glucemia. De no revisarse, la diabetes

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gestacional generará un exceso de glucosa que se transportará
a través de la placenta hacia el feto. El páncreas fetal reacciona
produciendo insulina adicional para regular la glucemia. Además,
el exceso de energía que recibe el feto se almacena en forma de
grasa, lo cual puede generar macrosomía: un bebé grande.
Los bebés con macrosomía se enfrentan a una serie de problemas
potenciales, como lesiones en los hombros durante el parto; es
frecuente que estos niños nazcan por cesárea para evitar daños
y proteger la salud de la madre. Además, un recién nacido que
se haya visto afectado por la diabetes gestacional de su madre,
al haber producido insulina extra durante la gestación, podría
tener unos niveles muy bajos de glucosa y correr un alto riesgo
de problemas respiratorios. Estos bebés con exceso de insulina
también corren riesgo de obesidad durante la infancia y, en la
edad adulta, de diabetes tipo 2.
“ Los proveedores sanitarios no han contado
con guías de base científica fundamentadas
en los resultados fetales para diagnosticar
”
la diabetes gestacional.
Sin embargo, los proveedores sanitarios no han contado con una
guía de base científica fundamentada en los resultados fetales a
la hora de diagnosticar la diabetes gestacional; tal y como hemos
mencionado anteriormente, los criterios se han centrado en los
valores de glucemia de la madre. El Estudio sobre Hiperglucemia
y Resultados Adversos del Embarazo (HAPO) es un estudio inter-
nacional de seis años de duración que reclutó aproximadamente
a 25.000 mujeres embarazadas a través de 15 centros de nueve
países para aclarar cuestiones sin responder sobre la asociación
de los distintos niveles de intolerancia a la glucosa durante el
tercer trimestre del embarazo y el riesgo de resultados adversos
en el bebé. El Estudio se centró en cuatro resultados principales:
peso al nacer (concretamente macrosomía), altos niveles de in-
sulina (hiperinsulinemia) del feto, parto por cesárea y desarrollo
de hipoglucemia en recién nacidos. 1,2
Métodos y principios
Alrededor de la semana 28, las participantes del estudio se so-
metieron a una prueba oral de tolerancia a la glucosa de 75 g,
que consistió en la recogida de muestras de glucosa en plasma en
ayunas, una hora y dos horas después de haber consumido glucosa.
También se midió el peso, la altura y la tensión arterial. Además,
por razones de seguridad (con el fin de identificar posibles casos
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de diabetes al final de la gestación), se recogió una muestra al
azar de glucosa en plasma entre la semana 34 y la 37.
Para evitar que cualquier conocimiento acerca de los niveles de
glucosa de la madre influyese sobre las decisiones clínicas, los
proveedores sanitarios y los participantes fueron “cegados” respecto
a los resultados de las pruebas, a menos que excediesen alguno
de los umbrales predefinidos en diabetes: glucosa en plasma en
ayunas por encima de los 5,8 mmol/l, prueba oral de tolerancia a
la glucosa en plasma por encima de los 11,1 mmol/l, glucosa en
plasma al azar igual o mayor de 8,9 mmol/l o si cualquier resultado
de glucosa en plasma estaba por debajo de los 2,5 mmol/l. Tan
sólo se incluyó en el análisis de datos del estudio a las mujeres
cuyos resultados permanecieron ocultos y que no se realizaron
pruebas adicionales de glucosa fuera del protocolo HAPO.
La atención prenatal y el momento del parto se determinaron
mediante la práctica estándar en cada uno de los 15 centros de
estudio. Con el fin de medir los niveles de insulina (utilizando
como índice los valores de péptidos C) y glucosa, se recogieron
muestras de sangre del cordón umbilical durante el parto. Tras el
mismo, se prestó la atención neonatal rutinaria en cada centro;
se recogieron datos sobre atención prenatal, durante el parto, el
postparto y neonatal a partir de los registros médicos. Alrededor
de un mes después del nacimiento, se utilizó un cuestionario para
recopilar información de seguimiento, como, por ejemplo, si fue
necesario volver a ingresar a la madre o al bebé.
“ Se utilizó sangre extraída del cordón
umbilical para medir los niveles de
”
insulina y glucosa al nacer.
Más de 25.000 mujeres completaron la prueba oral de tolerancia
a la glucosa. Alrededor del 3% de los resultados se desvelaron y el
6% de las participantes abandonó; completaron el estudio un total
de 23.316 mujeres. Se presentó un informe sobre los resultados
iniciales de estas participantes durante las Sesiones Científicas
de 2007 de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA),
que ha sido publicado.3 El índice total de fallecimientos fetales y
neonatales fue bajo (de 5,6 por cada 1.000 recién nacidos) y no
estuvieron relacionados con los niveles de glucemia de la madre.
Hallazgos importantes
Se detectó una estrecha asociación linear entre alto nivel
de glucosa en plasma de la madre y bebés de gran tamaño

Un recién nacido afectado por la diabetes gestacional de la madre podría correr el riesgo de desarrollar
diabetes tipo 2 con el paso del tiempo.
(macrosomía), asociación que siguió siendo notable tras realizar
ajustes según el centro de estudio, el índice de masa corporal
de la madre, su altura o su edad. Las probabilidades de tener
un bebé mayor de lo normal eran hasta seis veces más altas a
lo largo del intervalo de glucosa en plasma materna en ayunas,
tras una hora o tras dos horas. De manera similar, las probabili-
dades de que el bebé tuviese un valor de péptidos C por encima
del del 10% de la población que presenta el nivel más alto (lo
cual indica hiperinsulinemia fetal) fueron hasta ocho veces más
altas dentro de los mismos intervalos de glucosa en plasma de
la madre. También se demostró una débil asociación al parto
por cesárea y la hipoglucemia neonatal.
Los resultados del estudio HAPO se pueden utilizar para el desa-
rrollo de criterios que aplicables a todas las mujeres en edad fértil.
Se analizaron las asociaciones, realizando ajustes según el centro
de estudio, el índice de masa corporal y la tensión arterial de la
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© HAPO
madre en el momento de realizar la prueba oral de tolerancia a
la glucosa, la altura, la paridad, el sexo del bebé y, en algunos
casos, el origen étnico. En general, los ajustes generaron una
reducción entre leve y moderada de la mayoría de las asocia-
ciones, ajustadas en base al centro de estudio. Éstas siguieron
siendo estadísticamente importantes, y por lo general no varia-
ron entre centros de estudio o según la edad de la madre. Esto
significa que los resultados del estudio HAPO son aplicables a
todos los centros y a mujeres de todas las edades. Se pueden
utilizar para desarrollar criterios “basados en los resultados”,
universalmente aplicables a todas las mujeres en edad fértil, en
la clasificación de los niveles de riesgo que implica la glucemia
materna durante el embarazo.
Aún por resolver
En la publicación inicial, no se realizaron recomendaciones
para cambios específicos de estrategia a la hora de detectar
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y diagnosticar los niveles de glucosa que suponen un riesgo.
Hay al menos tres aspectos que hacen que esta tarea resulte
complicada. En primer lugar, la mayoría de las asociaciones
tendieron a ser continuas y graduales: a mayor nivel de glucosa,
mayor riesgo de resultados adversos. Esto significa que uno
no puede juzgar a partir de la existencia de la asociación,
ni por su intensidad, en qué momento dentro de esta línea de
asociación gradual podría estar indicada una intervención o
resultar valiosa. En segundo lugar, ¿deberíamos dar igual valor
a todas asociaciones entre glucosa y resultados primarios o
algunos son más importantes que otros? El tercer problema es
si todas las mediciones de glucosa son necesarias para deter-
minar un aumento del riesgo. Las asociaciones parecían ser
similares. Sin embargo, a partir de otros análisis, sabemos que
los valores en ayunas y tras una carga de glucosa no aportan
información intercambiable.
“
Los resultados del estudio HAPO son
”
aplicables a mujeres de todas los edades.
El camino a seguir
Es necesario seguir avanzando. Se ha iniciado un proceso para
desarrollar un consenso. Se ha solicitado la colaboración de
organizaciones con interés y experiencia en este campo, como
la Asociación Estadounidense de Diabetes, la Organización
Mundial de la Salud, la Federación Internacional de Diabetes,
los Centros para el Control de Enfermedades de los EE UU, la
Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, varios grupos
de estudio sobre embarazos diabéticos, el Colegio Americano
de Obstetras y Ginecólogos y organizaciones similares de
otros países.
En junio de 2008 se celebró una conferencia de consenso, la
Conferencia Taller Internacional sobre Diagnóstico y Clasificación
de la Diabetes Gestacional, con el fin de considerar la traducción
clínica de los resultados del Estudio HAPO, a la que asistieron más
de 200 delegados procedentes de más de 40 países. Un panel
de consenso de este grupo está trabajando en una propuesta
de recomendaciones para una nueva guía para la detección, el
diagnóstico y la clasificación de los valores de glucosa de riesgo
durante el embarazo, que podrían ser revisadas después por los
individuos y organizaciones que participaron en la Conferencia
Taller de 2008. Se anticipa que este proceso culminará con la
publicación de unas recomendaciones finales que contarán con
respaldo internacional.
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Boyd Metzger, Donald Coustan, Alan Dyer, David Hadden,
Moshe Hod, Lynn Lowe, Jeremy Oats, Bengt Persson,
Elisabeth Trimble en nombre del Grupo de
Investigación en Cooperación del Estudio HAPO
Boyd Metzger es catedrático de metabolismo y nutrición
Tom D Spies en la División de Endocrinología del Departamento
de Medicina de la Facultad de Medicina Feinberg de la
Universidad del Noroeste (EE UU).
Donald Coustan es catedrático del Departamento de Obstetricia
y Ginecología de la Facultad de Medicina Warren Alpert de la
Universidad de Brown (EE UU).
Alan Dyer es catedrático del Departamento de Medicina
Preventiva de la Departamento de Medicina de la Facultad de
Medicina Feinberg de la Universidad del Noroeste (EE UU).
David Hadden es profesor honorífico de endocrinología en el
Centro Regional de Endocrinología y Diabetes del Hospital
Royal Victoria (RU).
Moshe Hod es catedrático y director de la División de
Medicina Maternofetal del Hospital de Mujeres Helen Schneider,
en la Universidad de Tel-Aviv Hospital (Israel).
Lynn Lowe es auxiliar de la cátedra de investigación del
Departamento de Medicina Preventiva Departamento de
Medicina de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad
del Noroeste (EE UU).
Jeremy Oats es director de la Red Clínica Victorian de Maternidad
y Medicina Neonatal y auxiliar de cátedra en la Facultad de
Sanidad Pública de la Universidad de La Trobe (Australia).
Bengt Persson ejerce en el Departamento de Salud
Maternoinfantil del Instituto Karolinska (Suecia).
Elisabeth Trimble es catedrática de bioquímica clínica y
medicina metabólica en el Instituto de Ciencias Clínicas de la
Universidad de Queen’s (RU).
Bibliografía
1 H
 APO Study Cooperative Research Group. The Hyperglycaemia
and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study. Intl J Gyn Obstet 2002;
78: 69-77.
2 H
 APO Study Cooperative Research Group, Nesbitt GS, Smye M,
Sheridan B, et al. Integration of local and central laboratory functions in
a worldwide multicentre study. Experience from the Hyperglycaemia and
Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study. Clin Trials 2006; 3: 397-407.
3 H
 APO Study Cooperative Research Group, Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR,
et al. Hyperglycaemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med
2008; 358: 1991-2002.