FISIOLOGIA GASTRODUODENAL

Dr. Carlos Fábregas Rodríguez. Profesor consultante

CÉLULAS DE LA MUCOSA GÁSTRICA

El jugo gástrico es una combinación de secreción parietal (ácido) y no parietal. Las células parietales secretan ácido clorhídrico puro a
una concentración de 160 mmol/l y un volumen determinado por el número de células parietales activamente secretoras. Las secreciones
no parietales incluyen agua, electrolitos y moco.

La mucosa gástrica contiene varios tipos de células, con funciones diferentes y específicas. Así tenemos:

- Células epiteliales: toda la superficie mucosa está formada por células epiteliales superficiales que representan el número mayor
de células a nivel del antro y el fundus. Estas células son altas, columnares y secretan mucus y bicarbonato, los cuales son factores
importantes en la defensa de la mucosa. Al microscopio electrónico estas células presentan microvellosidades cortas que favorecen
una rápida renovación, sin necesidad de mitosis.

- Células del cuello o progenitoras: en la porción alta de la glándula oxíntica las células del epitelio superficial se convierten en las
denominadas células del cuello, las cuales constituyen una fuente de células para el recambio celular. Estas células tienen escasos
gránulos de mucina y se consideran como progenitoras de las células del epitelio superficial y de las células de las glándulas gástricas.

- En esta región las mitosis son extremadamente frecuentes, si se considera que la mucosa gástrica se renueva normalmente de 2
a 6 días.

Este proceso de reepitelización se transforma en un proceso mucho más rápido después de una lesión y las células dañadas se
renuevan habitualmente, después de los 30 min de un daño superficial agudo.

- Células principales: en la base de la glándula oxíntica, además de las células parietales, se localizan las células principales, que
poseen grandes gránulos basófilos de zimógeno, más prominentes en la región apical y responsables de la secreción de las enzimas
proteolíticas pepsinógenmo I y II, en forma de proenzimas. Observadas por microscopio electrónico, se trata de células características
de síntesis de proteínas, que poseen un extenso retículo endoplásmico rugoso, un prominente aparato de Golgi y numerosos gránulos
secretores apicales. Las enzimas proteolíticas se activan por el bajo pH luminal y se inactivan por el pH superior a 6, que existe a la
entrada del duodeno.

CELULAS PARIETALES. MECANISMOS Y CONTROL DE LA SECRECION GASTRICA DE ACIDO.

En las glándulas oxínticas del fundus y del cuerpo del estómago también se localizan las células parietales, las cuales secretan ácido
clorhídrico y factor intrínseco, observaciones éstas realizadas por Golgi desde 1893. Estas células se distinguen por su fuerte eosinofilia,
en preparaciones de hematoxilina y eosina, debido a las abundantes mitocondrias que contienen, necesarias para proporcionar la
energía (ATP) para la secreción de ácido.

Las células parietales tienen en su membrana basolateral receptores de tres estimulantes: un receptor de la histamina (H-2), un receptor
colinérgico tipo muscarínico (M-3) para la acetilcolina liberada por las neuronas preganglionares, y un receptor tipo colecistoquinina
(CCK-8) para la gastrina liberada por las células G pilóricas y duodenales. La célula parietal también tiene receptores en su membrana
basolateral para los inhibidores de su función: somatostatina y prostaglandinas.

Estimulantes, inhibidores y receptores de la célula parietal

Histamina.

Es el estimulante más importante de la secreción ácida. La histamina es liberada por las células enterocromafín-like (ECL), y
posiblemente por los mastocitos en la lámina propia, interactuando con los receptores H-2 de histamina de la célula parietal. Evidencias
recientes señalan que la histamina también actúa a través de un receptor H-3 para suprimir la liberación de somatostatina de las células
D. Los antagonistas de los receptores H-2 inhiben la secreción ácida gástrica al bloquear a los receptores H-2 de la célula parietal.

Acetilcolina

Es liberada por las terminaciones nerviosas como resultado final de la estimulación del nervio vago, interactuando con los receptores
muscarínicos M-3 directamente en la célula parietal, sobre las células ECL para liberar histamina y sobre las células D para suprimir la
liberación de somantostatina a través de un péptido inhibidor. Estos tres mecanismos favorecen la secreción ácida.

Gastrina. Esta hormona digestiva es liberada por las células G del antro gástrico. La estimulación por encima de las cifras basales
tiene lugar con la presencia de alimentos en la luz gástrica y por la liberación neural en el tejido antral del péptido liberador de gastrina
(GRP). Está en discusión como la gastrina estimula la secreción ácida en humanos. La gastrina se une directamente a los receptores
CCK-B/ gastrina de la célula parietal, como demuestran estudios con células parietales caninas. Sin embargo, estudios en humanos
sugieren que el receptor de gastrina en la célula parietal puede no estar implicado en la secreción ácida. Además, trabajos recientes
sugieren que existen receptores CCK-B gastrina en las células ECL. De esta forma, el efecto de la gastrina sobre las células parietales
puede estar mediado realmente a través de las células ECL.

Somatostatina. La somatostatina es un inhibidor de la función de la célula parietal. Desempeña un papel importante en la modulación
de la liberación de gastrina. La estrecha relación histológica de las células D

Con las células G sugiere que la somatostatina actúa de una forma paracrina como un “freno” endógeno de la liberación de gastrina.
Los iones de H de la luz gástrica “activan” las células D para ayudar en la inhibición mediante retroalimentación de la liberación de
gastrina por el ácido. La acetilcolina, liberada por estimulación vagal “desactiva” las células D, potenciando así la liberación de gastrina
y proporcionando otra forma de favorecer la secreción ácida por parte de la acetilcolina.

Prostaglandinas.

Las prostaglandinas son secretadas por prácticamente todas las células epiteliales y no epiteliales del estómago. Se ha demostrado la
existencia de un receptor de PGE-2 unido a una proteína G inhibidora de la célula parietal. Los receptores de PGE-2 tienen efectos
opuestos a los de los receptores H-2, es decir, reducen la actividad de la adenil-ciclasa, el AMPc intracelular y la proteincinasa A. Los
análogos de la prostaglandina E como el misoprostol reducen la secreción ácida aproximadamente en la misma proporción que los
antagonistas de los receptores H-2. Los agentes que bloquean la síntesis de prostaglandinas endógenas, como los fármacos
antiinflamatorios no esteroideos, aumentan la secreción ácida.

La característica más prominente de la célula parietal es la presencia de un canalículo secretor, que puede estar colapsado o expandido
casi para llenar la célula, en dependencia del grado de estimulación de ésta. El microscopio electrónico ha permitido, además, identificar
la presencia de estructuras limitadas por la membrana: los tubos citoplasmáticos. Estas estructuras membranosas contienen la bomba
de hidrógeno: una ATPasa potasio-hidrógeno específica, que bombea hidrógeno a través de la membrana, a cambio de iones de potasio.
Después de estimulada la célula parietal, las estructuras túbulo-vesiculares se funden y constituyen una extensa red canicular
intracelular.

No se conoce el mecanismo exacto mediante el cual los túbulos se convierten en membrana canalicular, pero la consecuencia funcional
de ese cambio morfológico es activar la bomba de ácido de la célula parietal. El ácido es secretado dentro del canalículo, fluye a través
de estas estructuras hacia la superficie apical abierta en la célula parietal y desde allí hasta el lumen de las glándulas oxíntica y hacia la
luz gástrica.

La fusión de la red, constituida por las estructuras tubulares con la membrana apical de la célula, posibilita la formación de una amplia
superficie, para la expulsión activa de iones de hidrógeno, que se conjuga con la secreción de cloruros.

Después de identificada la bomba de ácido como una enzima (la H, K, ATP-asa) se hizo posible, mediante anticuerpos específicos,
localizar estas estructuras dentro de las células parietales de la mucosa gástrica. Pudo determinarse que las bombas se localizan en los
tubos citoplasmáticos y en la membrana de los canalículos secretores. Cuando las células se encuentran en reposo, se localizan en los
túbulos citoplasmáticos, mientras que cuando se activan, se incorporan a la membrana canalicular secretora.

Está demostrado que en condiciones de reposo, menos del 30% de las bombas se localizan en los canalículos. Cuando se estimula la
célula parietal, se produce una transferencia rápida de las bombas hacia la membrana secretora y se llega a activar del 60 al 70% de
las bombas totales. Este mecanismo es reversible, una vez que cesa el estimulo.

Durante los últimos 20 años se han acumulado suficientes evidencias que permiten afirmar que la H, K, ATPasa o bomba de ácido es
el paso molecular final en la secreción de ácido por la célula parietal.

Estimulación e inhibición de la célula parietal

Estimulación

Después de la unión a su receptor en la célula parietal de las diferentes sustancias mediadoras que la estimulan se elabora un segundo
mensajero. Para la acetilcolina, el mensajero es el calcio, aunque no se conoce como ocurre esto con precisión. Para la histamina, el
segundo mensajero es principalmente AMP cíclico. Cuando la histamina se une al receptor H-2, una proteína estimulante G (G-2) activa
la adenilciclasa y da lugar a la generación de AMP cíclico. El calcio y el AMP cíclico activan las proteincinasas lo que da lugar a la
transformación física de la célula parietal y a la secreción de ácido.

Los iones de Hidrógeno son secretados en la luz intercambiándose por iones de potasio por acción de la bomba de protones, es deci r,
la ATP-ASA hidrógeno/potasio.
La bomba de protones es la diana farmacológica de los inhibidores de la bomba de protones, fármacos que reducen marcadamente la
secreción ácida y, por tanto, se emplean para tratar diversos procesos ácido-pépticos.

Inhibición

Varias sustancias, incluyendo las prostaglandinas y la somatostatina, tienen la acción de inhibir la función de la célula parietal y suprimir
la secreción ácida. Ambas actúan a través de proteínas G inhibidoras (G-1), que inhiben la adenilciclasa y, de ésta forma, la generación
de AMP cíclico. La somatostatina también actúa inhibiendo la célula ECL, suprimiendo de ésta forma la liberación de histamina.
Recientemente se ha postulado que la propia histamina, a través de un mecanismo de retroalimentación, puede inhibir la liberación de
histamina por las células ECL mediante los receptores H-3

Fisiología de la secreción ácida gástrica

Secreción ácida basal

En el estómago en reposo y en ayunas, la secreción ácida tiene un patrón diurno y su proporción varía ampliamente entre perso nas
normales. Aunque las concentraciones de gastrina sérica no se correlacionan con la producción ácida basal, los factores importantes
son el “tono” vagal y el sexo. Las evidencias señalan que un tono vagal elevado puede dar lugar a una hipersecreción basal sostenida
en algunas personas y a hipersecreción temporal durante los períodos de estrés en otras.

Las mujeres secretan en general menos ácido en estado basal que los hombres.

Secreción ácida estimulada

En la activación de los receptores celulares de la célula parietal gástrica se involucran 2 mecanismos: uno central y otro periférico.

El sistema nervioso central integra la información sensorial que proviene de los sentidos especializados, de los quimiorreceptores
centrales y de los receptores sensoriales viscerales. Los impulsos estimuladores eferentes se trasmiten a través del nervio vago hacia
las neuronas periféricas del sistema nervioso entérico.

El sistema nervioso entérico integra la información procedente del vago, con la información sensorial periférica y regula la liberación de
sustancias mediadoras que activan la célula parietal. Las sustancias más importantes que se liberan son la acetilcolina, por las fibras
del nervio vago y la histamina, por células semejantes a las enterocromafines (ECL).

La estimulación de la ECL para liberar histamina es la mayor vía de regulación para la estimulación de la secreción de ácido por la
célula parietal.

El mejor mecanismo periférico para la regulación de la secreción de ácido gástrico lo constituye el nivel de gastrina del plasma, que se
eleva por la llegada de alimentos a la región antral (principalmente proteínas y aminoácidos) y disminuye el nivel cuando se inhibe la
secreción de gastrina por un pH intragástrico menor de 3. Este mecanismo que suprime la liberación de gastrina por el nivel de
acidez (pH< 3), representa el mecanismo más importante de prevención excesiva de ácido. Un nivel de pH intragástrico mayor de 3, en
presencia de alimentos, puede dar lugar a una hipergastrinemia.

La liberación de histamina por la ECL desempeña un papel central en la regulación periférica de la secreción de ácido. La histamina es
segregada por la ECL, debido al estimulo de la gastrina y la acetilcolina.

El primer mecanismo para la liberación de histamina por la ECL está constituido por la hormona gastrina. La secreción de gastrina de
las células G del antro gástrico es estimulada por las fibras vagales entéricas y por la presencia de alimentos en el estómago. La gastrina
viaja mediante la circulación hasta la mucosa fúndica donde actúa sobre las ECL a nivel de un receptor de péptidos del subtipo CCK-B,
para iniciar la liberación de histamina.

Factores de defensa de la mucosa

El concepto de barrera mucosa incluye mecanismos protectores que no permiten la acumulación de ácido (H+) en las células epiteliales
gastroduodenales. La barrera mucosa comprende una fina capa adherente formada por bicarbonato (HCO-3 -) disuelto y moco que
neutraliza los H+ del jugo gástrico.

Las células mucosas de la superficie gástrica también forman parte de la barrera mucosa, las mismas tienen una bicapa lipídica en su
membrana apical que crea una barrera bastante impermeable para los H+ del jugo gástrico.(acción hidrofóbica). El flujo sanguíneo
submucoso también es un componente de la barrera mucosa para el ácido. Esta circulación elimina H+ de la mucosa y también neutraliza
H+ con HCO-3 y proteínas.
De ésta forma , el pH de la luz gástrica es de 2,0; el pH de la superficie celular mucosa es 7,0, mientras que el pH de la sangre circulante
es 7,4.

Las prostaglandinas desempeñan un papel crucial en la defensa de la mucosa. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos
(AINEs), que bloquean la síntesis de prostaglandinas, favorecen la lesión mucosa y la ulceración péptica. La forma como las
prostaglandinas protegen a la mucosa gastroduodenal incluye la secreción de moco, la estimulación de la secreción de bicarbonato y
el mantenimiento del flujo sanguíneo durante los períodos de posible lesión.

Secreción de pepsinógeno

Recientes estudios han puesto en evidencia que las células mucosas del estómago secretan el pepsinógeno II, mientras que las células
principales y posiblemente las células mucosas del cuello de las glándulas oxínticas secretan el pepsinógeno I. De ésta forma el
pepsinógeno queda convertido en la luz gástrica en pepsina por la acción del ácido gástrico. La pepsina es importante al principio de la
vida para la digestión de la leche, posteriormente su acción es sobre la carne y otras proteínas.

En el estómago se produce una digestión relativamente escasa, aunque la liberación de péptidos y aminoácidos por la pepsina ayuda
a desencadenar la liberación de otras hormonas digestivas importantes como la gastrina y la colecistoquinina. Existe una fase cefálica
y otra gástrica en la secreción de pepsinógeno y el principal estímulo es de tipo colinérgico.

Secreción del factor intrínseco

El factor intrínseco es una glucoproteína cuyo papel principal es facilitar la absorción de la cobalamina (vitamina B-12).

La cobalamina, cuando es extraída de los alimentos (proteínas) por acción del ácido y la pepsina, se combina inicialmente con
proteínas presentes en la saliva. Sólo en el ambiente alcalino del duodeno, donde estas proteínas son hidrolizadas por las enzimas
pancreáticas, la cobalamina se combina preferentemente con el factor intrínseco.

De ésta forma el complejo cobalamina-factor intrínseco pasa a través del intestino hacia el íleon, donde la vitamina es absorbida de
forma activa.

Los trastornos en la absorción de la cobalamina pueden suceder por deficiencia del factor intrínseco, insuficiencia pancreática exocrina,
sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado secundario a una aclorhidria o a una enfermedad ileal.