Farmacoterapia respiratoria

Dr. Fernando Díaz Couselo

ASMA:
Durante años se pensó como eventos reversibles, sin consecuencias a largo plazo.
Desde que es percibida como enfermedad inflamatoria, cambió el foco y la
comprensión de las consecuencias a largo plazo, en particular, por la posibilidad de
remodelamiento pulmonar.
Parece importante el componente de inmunidad innata y el control epigenético

 Características (GINA2015)
o Enfermedad heterogénea
o Inflamación crónica de vía aérea
o Síntomas clínicos que varían en tiempo y en intensidad
o Limitación variable al flujo espiratorio
o Fenotipos:
 Asma alérgico
 Asma no-alérgico
 Asma comienzo tardío
 Asma con limitación fija al flujo aéreo
 Asma con obesidad
o Desencadentes: frío, ejercicio; infecciones virales, etc

 Asma Bronquial
o Mucosa bronquial de un sujeto normal:
 Epitelio intacto
 No hay engrosamiento de la membrana basal
 No hay infiltrado celular
o Mucosa bronquial de un asmático leve:
 Hiperplasia de células caliciformes en el epitelio
 Engrosamiento de membrana basal con depósito de colágeno
en submucosa
 Infiltrado celular

El aumento de la prevalencia del asma en los países occidentales ha llevado a la

"hipótesis higiénico-ambiental". El principio básico de esta hipótesis es que el
sistema inmunológico del recién nacido está formado principalmente por células
Th2 y necesita estímulos ambientales oportunos y adecuados para lograr un
equilibrio entre las respuestas de citocinas Th2 de tipo Th1.
Los factores que aumentan las respuestas Th1 y que se asocian con una
menor incidencia de alergia, asma, o ambos incluyen: la infección con
Mycobacterium tuberculosis, el virus de sarampión, y la hepatitis A; el aumento de
la exposición a las infecciones a través del contacto con hermanos; la asistencia a
un guarderías durante los primeros seis meses de vida; y una reducción en la
producción de interferón-γ como resultado de la disminución de la exposición a la
endotoxina medioambiental o a polimorfismos del receptor de endotoxina (CD14)
que disminuyen la respuesta a la endotoxina.
Los factores que favorecen la expresión del fenotipo Th2 pueden ser: la
administración frecuente de antibióticos por vía oral, con alteraciones
 concomitantes en la flora gastrointestinal. La "impronta" inmune en realidad puede
comenzar en el útero a través de la transferencia transplacentaria de alérgenos y
cytokinas. Aunque estas observaciones han generado gran interés, resultados
contradictorios impiden a los investigadores sacar conclusiones firmes acerca de la
validez de la estas hipótesis.

Fármacos empleados en el tratamiento del asma

 Agonistas ß-2 adrenérgicos
 Glucorticoides
 Antagonistas muscarínicos
 Metilxantinas
 Antagonistas de leucotrienos
 Inhibidores de 5-lipoxigensa
 Estabilizadores de los mastocitos
 Anticuerpo monoclonal (probablemente en el futuro sean “Anticuerpos
monoclonales”)

Vías de administración a considerar en el tratamiento del asma

 Aerosol: MDI (con o sin aerocámara), solución para nebulizar (ej. agonistas 2
adrenérgicos)
 Polvo seco: DPI (ej.corticoides como la budesonida)
o OBJETIVO: eficacia minimizando efectos adversos sistémicos
 Oral (ej. corticoides como la meprednisona; antagonistas del receptor de LT;
teofilina)
 Endovenosa (ej. corticoides como la hidrocortisona y metilprednisolona;
aminofilina)
 Subcutánea (omalizumab)

Administración de drogas por vía inhalatoria

Con el fin de entender mejor el efecto de la Farmacocinética (PK) y la
Farmacodinamia (PD) sobre la seguridad de ICS, es útil revisar brevemente el destino
de un ICS. En la inhalación, una porción significativa de la dosis se deposita en la
boca y la faringe, donde puede ejercer efectos secundarios locales. Esta porción de la
dosis, si no se enjuaga fuera de la boca, será posteriormente absorbida desde el
tracto gastrointestinal. Las drogas que se absorben en el tracto gastrointestinal y que
escapan a la inactivación del metabolismo hepático entran en la circulación sistémica,
pueiendo efectos secundarios extrapulmonares.La porción de la dosis de ICS llega a
los pulmones ejerce el efecto farmacológico deseado; sin embargo, gran parte de la
dosis que llega a las vías respiratorias, posteriormente, se puede absorber hacia la
circulación general a través de la vasculatura pulmonar, donde también tendrá el
potencial de ejercer efectos secundarios sistémicos.

¿Dónde se depositan las partículas inhaladas?

• Partículas
– >10 m se depositan en la boca y orofaringe
– <0,5 m son inhaladas al alvéolo y luego exhaladas sin depositarse en el
alvéolo
– Tamaño ideal 1-5 m
Dispositivos para nebulizar: tipos
 Nebulizador de pequeño volumen: convierte la solución de un fármaco en
suspensión en partículas de aerosol de diferentes tamaños
 Inhalador de dosis medida: dispositivo pequeño y portátil que dispensa dosis
múltiples en una cantidad predeterminada
 Inhalador de polvo seco: dispositivo pequeño y portátil que ofrece la droga en
polvo, con un sistema de dosificación accionado por la inspiración

Agonistas ß2 adrenérgicos y su mecanismo de acción:

El tono del músculo liso de la vía aérea (ASM) es controlado principalmente por el
nervio vago. Sus fibras parasimpáticas se encuentran tónicamente activas generando
un tono basal del ASM
No hay inervación simpática directa del ASM, si bien la vasculatura de la vía aérea
recibe inervación simpática (sin embargo, existen receptores beta adrerenérgicos en
ASM)

Acciones no broncodilatadoras de los agonistas ß2 adrenérgicos:

 Aumento del clearance mucociliar
 Inhibición de la neurotransmisión colinérgica
 Efecto sobre la integridad vascular
 Inhibición de la liberación de mediadores por los mastocitos y basófilos
 In vitro: inhibición de la liberación de histamina y leucotrienos por mastocitos
de pulmón humano

Tipos de Agonistas ß2 adrenérgicos:

a. SABA:
 Salbutamol (albuterol), Fenoterol, Telbutalina
o Actividad 3-6 hs (no degradado por COMT)
o Broncodilatación máxima 15 min
o No posee actividad  adrenérgica
o Mayor selectividad 2 que 1
b. LABA:
 Salmeterol (± FF), Formoterol (± Budesonida
o Actividad 12 hs
o La duración de su acción se explica por dos mecanismos diferentes
o Salmeterol se uniría a un “exosite” del receptor que evitaría su
disociación
o Altamente lipofílico (>10.000 que el salbutamol)
o Se particiona rápidamente en la membrana y difunde lateralemente
hacia el receptor (30 min)
o Formoterol no se uniría al “exosite”, sino que se particionaría en la
bicapa lipídica desde donde interactuaría con el receptor
o Comienzo de acción más rápido que el salmeterol
c. ULTRA-LABA:
 Indacaterol (EPOC); Vilanterol (+FF o +Umeclidinium; EPOC); Olodaterol
(EPOC)
o Indacaterol: lipofílico, rápido comienzo de acción y duración de 24 hs
Reacciones adversas debidas a efectos farmacológicos:
 absorción sistémica de parte de la droga administrada
 temblor: estimulación directa de receptores ß2 en el músculo esquelético
 aumento de la frecuencia cardíaca y palpitaciones: menos común con
agonistas ß2 selectivos; la estimulación de receptores ß2 puede causar
vasodilatación y taquicardia refleja; hay en aurícula y ventrículo receptores ß2.
 disminución de la tensión arterial de oxígeno generalmente mayor a 5
mmHg: relajación de mecanismos compensadores de vasoconstricción en
áreas con ventilación disminuida combinado con aumento del flujo pulmonar
debido al aumento del gasto cardíaco
 respuestas metabólicas: hiperglucemia, hipocalemia, hipomagnesemia

Efectos adversos asociados a la administración a largo plazo:

 Tolerancia:
o efectos adversos
o disminución de la respuesta broncodilatadora en pacientes tratados
regularmente, particularmente manifestada en disminución de la
duración del efecto broncodilatador
o la disminución del efecto se produciría en semanas y una vez
establecida el nivel se mantiene estable con el uso continuo de la droga
 Perdida de protección contra estímulos broncoconstrictores:
o agonistas ß2 desplazan la curva de respuesta a estímulos
broncoconstrictores como la histamina, metacolina, AMP, ejercicio, frio
e hiperventilación de manera que se requiere mayor estímulo para
provocar igual efecto. Este efecto se pierde con la utilización
prolongada
 Aumento transitorio de la respuesta bronquial con la suspensión del
tratamiento

Antagonistas del receptor muscarínico (anticolinérgicos)

Indicación principal: EPOC
a. Acción corta (SAMA)
 Bromuro de Ipratropio, Bromuro de Oxitropio
o Compuestos cuaternarios (no atraviesan BHE y pobre absorción GI)
o Ipratropio: (antagonista no selectivo M1, M2, M3)
o Comienza en 15-30 min y máximo en 90 min (EPOC)
o Duración: 6 hs
b. Acción prolongada (LAMA)
 Bromuro de Tiotropio, Bromuro de Glicopironio, Bromuro de Umeclidinium
o Tiotropio:
o Duración prolongada
o Se une a M1, M2 (se disocia rápidamente) y M3 (el t½ de disociación
es 35 hs; el de ipratropio es 0,3 hs)

Antagonistas muscarínicos: Efectos adversos

 Poco frecuentes, no poseen efectos en SNC (no atraviesan BHE)
 Pueden incrementar la presión intraocular y producir anisocoria (administración
inadvertida de la droga nebulizada en el ojo)
 Leve disminución de la frecuencia cardíaca
Efectos celulares de los Glucocorticoides:
Los corticosteroides son el único tratamiento que suprime la inflamación de las vías
respiratorias asmáticas; logrando mejoría de los síntomas y prevención de las
exacerbaciones. A nivel celular, los corticosteroides reducen el número de células
inflamatorias en la vía aérea, (incluyendo eosinófilos, linfocitos T, mastocitos, y células
dendríticas). Estos efectos se producen a través de la inhibición del reclutamiento de
células inflamatorias en las vías respiratorias por supresión de la producción de
mediadores quimiotácticos y adhesión de moléculas y mediante la inhibición de las
células inflamatorias.
Las células epiteliales pueden ser un importante objetivo de los corticosteroides, pilar
del manejo del asma actual. Los corticosteroides endógenos secretados por la corteza
suprarrenal también pueden ejercer alguna acción anti-inflamatoria, ya la inhibición del
cortisol endógeno aumenta la inflamación alérgica en la piel.
El amplio perfil anti-inflamatorio de los corticosteroides probablemente explica su
marcada efectividad clínica en el asma. Los intentos de encontrar tratamientos
alternativos más específicos, tales como inhibidores de mediadores individuales, por lo
general no han tenido éxito, haciendo hincapié en la importancia de inhibir
simultáneamente varios objetivos inflamatorios

Corticoides inhalados: Efectos adversos locales

 Disfonía:
o Generalmente de poca consecuencia
o 1/3 de los pacientes
o miopatía de los músculos laríngeos
o reversible con la suspensión de la droga
 Candidiasis orofaríngea:
o Incidencia <5%, disminuye con el uso de una aerocámara
o Higiene bucal (“buche” luego de su uso
 Tos e irritación local:
o Principalmente al ácido oleico utilizado como surfactante en los
aerosoles presurizados

Glucocorticoides: Efectos adversos sistémicos

 Son menos frecuentes que con el uso de corticoides sistémicos (orales, EV), pero
el riesgo se incrementa con dosis altas y mayor duración del tratamiento
 Deben considerarse aspectos relevantes de los pacientes (ej. niños que no han
finalizado su crecimiento, edad avanzada, mujeres postmenopáusicas, sujetos con
diagnóstico de osteoporosis, diagnóstico –asma/EPOC)
o Supresión del eje HHS
o Osteoporosis (y riesgo de fracturas)
o Disminución del crecimiento (aprox. 1 cm)
o Cataratas
o Infecciones respiratorias, Púrpura
Antagonistas de leucotrienos:
 Montelukast y Zafirlukast: antagonizan competitivamente los receptores de
membrana de cisteinil-leucotrienos.
 Útiles en pacientes con sobreproducción de leucotrienos, como asma inducida por
ejercicio.
 Tal vez también en asma con rinitis concomitante.
 NO deben ser usados para un ataque severo de asma agudo.
Antagonistas de leucotrienos: Efectos adversos
 Alteraciones G-I, sequedad de boca, sed.
 En SNC, irritabilidad, alteraciones del sueño, pesadillas
 Hipersensibilidad, artralgia, mialgia, fiebre.
 Aumento del riesgo de sangrado.
 Para Zafirlukast, hepatitis tóxica.
 Se ha comunicado asociación con síndrome de Churg-Strauss (asma,
vasculitis, eosinofilia), a veces tras suspender corticoides.
 Riesgo de suicidio???

Metilxantinas:
Si bien, se la conoce desde hace más de 100 años, su mecanismo de acción en el
asma no está completamente dilucidado
 Teofilina – relajación del músculo liso-
 Produce relajación directa del músculo liso (débil)
 CE50: 1,5 x 10-4 M = concentración plasmática de 67 mg/L (asumiendo una
unión a proteínas del 60%) – rango terapéutico: 10-20 mg/L-
 Rango terapéutico poco cambio del FEV1, FVC
Mecanismo de acción:
 Clásicamente se atribuye su efecto a la inhibición de la PDE –baja selectividad-
(con aumento del AMPc y GMPc), sin embargo esta inhibición es débil a 10
mg/l
 Concentraciones < 5 mg/L muestran efecto antiinflamatorio
 Uso continuo produce cambio en la sensibilidad y pendiente de la curva dosis-
respuesta a la metacolina similar a la observada con GC, aunque de menor
magnitud
 Antagonismo del receptor de adenosina (A1, A2A, A2B)
 Aumento de la actividad de la histona deacetilasa 2
 Aumento de la secreción de IL10
 Apoptosis de células inflamatorias (neutrófilos, células T)
 Disminuye poli ADP ribosa polimerasa
 Estimulante respiratorio
 Aumento de la contractilidad de músculos respiratorios
Efectos farmacológicos:
 Corazón
o Taquicardia
o Arritmias ventriculares
 Músculo esquelético
o Mejora contractilidad y disminuye la fatiga del diafragma
 Renal
o Efecto diurético (inhibe la reabsorción solutos humanos; en animales
aumenta la TFG y el flujo plasmático renal)
Farmacocinética:
 Absorción: oral, rectal, parenteral
 Vías de administración habituales: oral e intravenosa
 Volumen de distribución: 0,5 L/kg.
 Eliminación dosis dependiente: principal vía hepática (citocromo P-450 1A2)
En la mayoría de los pacientes es de orden 1. Con concentraciones más altas
se hace de orden 0 –saturación de enzimas hepáticas.
  Vida media: Neonatos (24 horas); niños (2-10 horas, promedio 4 horas);
adultos (3-16 horas, promedio 9 horas)
 Uso endovenoso: aminofilina (sal hidrosoluble de teofilina). Contiene 80%
de teofilina.
 Dosis de carga: 6 mg/kg (peso ideal) en 20 minutos (no administrar si el
paciente recibe regularmente teofilina).
 Dosis de mantenimiento: infusión IV continua 0,5-0,6 mg/kg/hora
 0,2-0,4 mg/kg/hora en ICC, hepatopatía, ancianos, drogas que disminuyen la
eliminación
 0,7-0,9 mg/kg/hora en fumadores, adolescentes y drogas que aumentan la
eliminación
 Rango terapéutico: 10-20 mg/L
Interacciones:
 ↓ la eliminación:
o Alcohol (0,9 g/kg), Alopurinol ( 600 mg/d), Cimetidina, Ciprofloxacina,
Claritromicina, Disulfirám, Enoxacina, Eritromicina, Estrógenos,
Fluvoxamina, Interferón, Metotrexate, Mexiletina, Pentoxifilina,
Propafenona, Propranolol, Tacrina, Tiabendazol, Ticlopidina,
Troleandomicina, Verapamilo, Zileuton
 ↑ la eliminación:
o Aminoglutetimida, Carbamazepina, Isoproterenol (IV), Moricizina,
Fenobarbital, Fenitoína, Rifampicina, Sulfinpirazona

Cromoglicato de sodio y nedocromil:

 El cromoglicato de sodio y el nedocromil son estabilizadores de los mastocitos
(inhiben su exocitosis).
 Su acción produce la fosforilación de la proteína moesina (p78), que interviene en
la interacción de gránulos y citoesqueleto.
 En asma, su utilidad es exclusivamente en la prevención de accesos asmáticos,
más en niños, y en asma inducida por ejercicio.
 Otros usos: alergia alimenticia, rinitis y conjuntivitis alérgicas.

Omalizumab:
 Asma alérgico severo persistente como tratamiento add-on (FDA >12 años; EMA
>6 años)
 Urticaria crónica idiopática
 ASMA: la dosis está determinada por los niveles de IgE pre-tratamiento.
 Ac monoclonal humanizado contra IgE
 Disminuye exacerbaciones y síntomas de asma
 Disminuye la necesidad de ICS
 Disminuye la tasa de hospitalizaciones y consultas a guardia
 Mejora calidad de vida
 Generalmente bien tolerado
 Administración SC
 Problema: reportes de reacciones anafilácticas
 Evaluación del asma:
a. Evaluar control del asma = Control de síntomas y riesgo de complicaciones
futuras
 Evaluar el control de los síntomas en las últimas 4 semanas
 Identificar otros factores de riesgo para exacerbaciones, limitación al flujo
aéreo o efectos adversos
 Medir la función pulmonar al diagnóstico/comienzo del tratamiento, 3-6 meses
después del inicio del tratamiento controlador y luego periódicamente
b. Evaluar aspectos del tratamiento
 Documentar el escalón (paso) del tratamiento
 Observar la técnica de uso del inhalador, evaluar la adherencia y efectos
adversos
 Verificar que el paciente tenga un plan de acción de asma escrito
 Interrogar al paciente acerca de las actitudes y objetivos del tratamiento
c. Evaluar las comorbilidades
 Rinitis, rinosinusitis, reflujo gastroesofágico, obesidad, apnea del sueño, la
depresión, ansiedad pueden contribuir a los síntomas y pobre calidad de vida, y en
ocasiones a un mail control del asma

Elección de la medicación controladora para el tratamiento inicial:

 Decisión compartida con el paciente/padres/cuidadores
a. Tratamiento preferido para control de síntomas y reducción de riesgo
b. Características del paciente o fenotipo
o ¿Tiene el paciente características que predicen diferencias en su riesgo
futuro o respuesta al tratamiento comparado con otros pacientes (ej.
fumador, antecedentes de exacerbaciones, eosinofilia)?
o ¿Existen factores de riesgo modificables o comorbilidades que puedan
afectar los resultados?
c. Preferencia del paciente
o ¿Cuales son los objetivos, creencias y preocupaciones en relación al asma
y medicamentos?
d. Aspectos prácticos
o Técnica del inhalador
o Adherencia
o Costo para el paciente

Elección de tratamiento a nivel poblacional:

• Eficacia, efectividad, seguridad
• Basadas en datos promedio de grupos para los síntomas, exacerbaciones y
función pulmonar (a partir de ensayos clínicos controlados aleatorizados, estudios
pragmáticos y datos observacionales
• Disponibilidad y costo a nivel poblacional

Clasificación de medicamentos para el asma: (GINA 2015)

• Medicamentos controladores
o Empleados como tratamiento regular de mantenimiento.
o Disminuyen la inflamación de la vía aérea
o Controlar los síntomas
 o Reducen los riesgos futuros como exacerbaciones y deterioro de la función
pulmonar
• Medicamentos de rescate (aliviadores)
o Administrados según necesidad
o Durante las exacerbaciones o empeoramiento de los síntomas
o Su reducción (o idealmente su eliminación) es uno de los objetivos del
tratamiento del asma y éxito del tratamiento del asma
• Tratamientos add-on en pacientes con asma severa
o Cuando los pacientes persisten sintomáticos y/o con exacerbaciones a pesar
de un tratamiento optimizado con dosis elevadas de medeicamentos
controladores (habitualmente dosis elevadas de ICS y LABA) y el tratamiento
de factores de riesgo modificables.

Tratamiento escalonado del asma: (GINA 2015

Bibliografía general:
GINA 2015: http://www.ginasthma.org/documents/4
Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma.
2007: http://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthgdln.pdf
Kerlin, M. Asthma. Ann Intern Med. 2014; 160(5):ITC3-1-1