Los trastornos de ansiedad y los ansiolíticos

1. Dimensiones sintomáticas en los trastornos de ansiedad

Alos síntomas nucleares de la depresión mayor -ánimo deprimido o pérdida de interés- difieren
de los nucleares del trastorno de ansiedad -ansiedad/miedo y preocupación-, ambos demuestran
un considerable solapamiento, particularmente con las alteraciones del sueño, los problemas de
concentración, la fatiga y sintomas psicomotores/de excitación. Además, los trastornos de
ansiedad son muy comórbidos, no sólo con la depresión mayor sino entre ellos. De hecho, lo que
diferencia a un trastorno de ansiedad de otro puede no ser la localización anatómica ni los
neurotransmisores que regulan el miedo y la preocupación, sino la naturaleza específica del
malfuncionamiento de estos mismos circuitos en varios trastornos de ansiedad. Otros trastornos
con los que tienen comorbilidad son: con el abuso de
sustancias, con el TDAH, trastorno bipolar, del dolor, del DOS SÍNTOMAS NUCLEARES DE LA
sueño… ANSIEDAD:

En el TAG el mal funcionamiento de la amígdala y de los 1. LA PREOCUPACIÓN (tristeza

circuitos CETC puede ser persistente y no remitir, aunque ansiosa, expectativa aprehensiva y
no sea severo, mientras que el mal funcionamiento puede ser obsesiones): BUCLE CETC
intermitente pero catastrófico en un trastorno de pánico, o de
modo esperado en la ansiedad social. El mal funcionamiento 2. EL MIEDO (pánico y fobia):
también puede tener origen en un trauma o en un redundante circuitos amigdala
y repetitivo circuito.

2. La amígdala y la neurobiología del miedo

La amígdala tiene importantes conexiones anatómicas que le permiten integrar información
sensitiva y cognitiva y después determinar si habrá una respuesta de miedo. Las conexiones
recíprocas más relevantes son las siguientes:

 Afecto de miedo: conexiones recíprocas entre la amígdala y el CCA y la amígdala y el

COF. Puede ser que sobreactivación en estos produzca sentimientos del miedo.
 Respuesta motora del miedo (luchar, huir, freezing): conexiones entre la amígdala y la
sustancia gris periacueductal del tallo.
 Reacciones endocrinas del miedo: conexiones entre la amígdala y el hipotálamo,
provocando cambios en el eje hipotalámico-hipofisiario-adrenal y, por tanto, en los
niveles de cortisol (que de forma breve es efectivo para dar respuestas que contraataquen
el estrés, pero de forma sostenida se relaciona con enfermedades). La respiración, por
ejemplo, se regula en parte con una conexión entre la amígdala y el núcleo parabraquial
del tronco cerebral; las respuestas del SNA (aumentar el pulso) se regulan por conexiones
entre amígdala y locus coeruleus.
 Reexperimentación: la ansiedad puede dispararse por la memoria individual. Así, existe
una conexión recíproca entre la amígdala y el hipocampo. Característica del TEPT.
 3. GABA, ansiedad y benzodiacepinas
El GABA es uno de los neurotransmisores claves implicados en la ansiedad, ya que es el principal
neurotransmisor inhibitorio en el cerebro y normalmente regula reduciendo la actividad de
muchas neuronas, incluyendo las de las amígdala y circuito CETC. Las benzodiacepinas actúan
aumentando las acciones del GABA a nivel de amígdala y CPF en los circuitos CETC. ¿Cómo se
produce el GABA? Éste es sintetizado a partir del aminoácido glutamato mediante las acciones
de la enzima ácido glutámico descarboxilasa -GAD-. Una vez formado en las neuronas
presinápticas, el GABA es transportado dentro de vesículas sinápticas mediante transportadores
vesiculares de aminoácidos inhibitorios (VIAAT), donde se almacenará hasta que sea liberado en
la sinapsis durante la neurotransmisión inhibitoria. Las acciones sinápticas del GABA se terminan
mediante su bomba de recaptación -transportador presináptico- llamada GAT o mediante la
acción de la GABA transaminasa -GABA-T- (metabolito inactivo).
La clasificación de los subtipos de receptores GABA es la que sigue:

 GABA-A y GABA-C: ambos canales iónicos asociados a receptores (receptores

ionotróficos) y son parte de un complejo molecular que forma un canal de cloro
inhibitorio. Los receptores GABA-A son objetivo de benzodiacepinas, barbitúricos y/o
alcohol y están implicados tanto en la inhibición tónica como fásica del GABA. Los
 GABA-B son miembros de una familia de receptores unidos a proteína G. Pueden unirse
a canales de calcio y/o potasio y pueden involucrarse en el dolor, memoria, ánimo y otras
funciones del SNC.
Subtipos del receptor GABA-A
Estos receptores se componen de 5 subunidades y cada subunidad tiene cuatro regiones
transmembrana. Hay muchos subtipos dependiendo de qué subunidades estén presentes. Las
subunidades (o isoformas) pueden ser alfa, (1,2,3,4,5,6), beta (1,2,3), gamma (1,2,3), delta, pi,
épsilon, theta y rho (1,2,3). Dependiendo de qué subunidades estén presentes, la función del
receptor GABA-A puede variar.
Insensibilidad a las benzodiacepinas
Los receptores GABA-A que no se unen a benzodiacepinas son los que tienen subunidades: alfa
4, alfa 6, gamma 1 o delta. En su caso, se unen a moduladores como neuroesteroides endógenos,
alcohol y anestésicos.
- El lugar de unión de estos moduladores no benzodiacepínicos se localiza entre las
subunidades alfa y delta, habiendo un sitio alostérico por cada complejo receptor. α-δ
- Por cada complejo receptor se unen dos moléculas GABA en sitios localizados entre
subunidades α-β.
- Se localizan FUERA de la sinapsis, donde captan no sólo el GABA que se difunde fuera
de la sinapsis sino también neuroesteroides sintetizados y liberados por la glía. Están
pensados para mediar la inhibición tónica, regulada por las moléculas GABA
extracelulares: tono global y excitabilidad de la neurona postsináptica (importante para
la frecuencia de descarga neuronal en respuesta a señales excitarorias).
- No están implicados en acciones ansiolíticas.
Sensibilidad a las benzodiazepinas
Los receptores GABA-A que sí se unen a benzodiacepinas son los que tienen: dos unidades beta
y una unidad gamma 2/3 y dos unidades alfa1/2/3.
 - Las BZD se unen a la región del receptor que se encuentra entre gamma2/3 y alfa1/2/3, y
se une una molécula de BZD por cada complejo receptor. El GABA se une con dos
moléculas en las regiones entre alfa y beta.
- Se localizan en la postsinapsis y median la inhibición fásica.
- Efecto ansiolítico (alfa 2/3) por incremento de inhibición fásica postsináptica. Si esta
acción ocurre sobre las neuronas de salida sobreactivadas de la amígdala o de los circuitos
CETC, en teoría se podrían dar acciones ansiolíticas, reduciendo el miedo y la
preocupación.
- Alfa 1: regulación del sueño, responde a los hipnóticos
Benzodiacepinas como moduladores alostéricos positivos: PAM
Desde que el receptor complejo GABA-A sensible a benzodiacepinas es regulado no sólo por el
propio GABA sino por BZD en un sitio de unión de modulación alostérica altamente específico
(entre gamma (2 o 3) y alfa (1, 2 o 3), esto ha llevado a la noción de que puede haber una síntesis
endógena o natural de BZD en el cerebro, por ello se llaman también moduladores alostéricos
positivos. Cuando el GABA actúa solo puede abrir con una determinada intensidad y frecuencia
el canal de cloro inhibitorio, pero cuando se une un PAM como la BZD, prolonga esa intensidad
y frecuencia de apertura, por lo que aumenta el efecto inhibitorio.
El espectro agonista y un hipotético cambio en el punto de estabilidad de los sitios GABA-A
Las acciones agonistas de las benzodiacepinas PAM pueden ser revertidas por el antagonista de
las benzodiacepinas conocido como flumazenilo. Se usa clínicamente para revertir la sedación
cuando las benzodiacepinas se toman en sobredosis o se dan como adyuvante anestésico.
Además, existen NAM para los sitios alostéricos de los receptores GABA y causan ansiedad.
Una hipótesis que intenta explicar qué va mal en los trastornos de ansiedad es el hecho de que las
BZD actúan, en su lugar de PAM, más como agonista parcial que como agonista total, no
reduciendo la ansiedad todo lo que deberían. Adicionalmente, el flumazenilo por sí solo en
principio es un antagonista silente y no tiene efectos en controles normales sin medicar, pero
puede inducir ansiedad moderada en pacientes sin medicar con trastorno de pánico. Por lo tanto,
es posible que en personas con ansiedad exista un cambio en el receptor del punto de estabilidad
del espectro agonista.
Las BZD como ansiolíticos: una reducción de la actividad excesiva amigdalina se daría
teóricamente aumentando las acciones fásicas inhibitorias con BZD en receptores GABA-A
postsinápticos dentro de la amígdala, debilitando las respuestas asociadas al miedo (es decir,
influirán inhibitoriamente sobre todos los circuitos que se establecen recíprocamente con la
amígdala).
Tiagabina: bloquea el transportador presináptico del GABA, GAT-1

4. Serotonina, estrés y ansiedad

La serotonina es un neurotransmisor clave que activa la amígdala, y se conoce que los
antidepresivos pueden incrementar la producción de serotonina bloqueando a SERT, ayudando,
también, a reducir los síntomas de ansiedad y miedo. Un agonista parcial 5HT1A de la serotonina,
la buspirona, es conocido como un ansiolítico general pero no como tratamiento para los subtipos.
Las acciones agonistas parciales 1A -APS- se centran en acelerar la acción terapéutica de otros
ansiolíticos -de forma similar a la depresión-, a fin de acelerar el proceso de cambio y adaptación
neuronal. Entre agentes ansiolíticos se encuentran: los ISRS y IRSN.
La amígdala recibe señales de las neuronas serotoninérgicas, que pueden tener un efecto
inhibitorio sobre algunas de sus funciones. Es por ello por lo que agentes serotoninérgicos pueden
aliviar la ansiedad y el miedo aumentan la señal de serotonina en la amígdala.
Genes para el miedo
La serotonina, además, está implicada en regular la eficacia del procesamiento de la información
en la amígdala y, por tanto, también en la vulnerabilidad o resiliencia de los circuitos del miedo.
Es decir, el tipo de transportador de serotonina, SERT, con el que una persona nace determina si
la amígdala hiperreacciona ante caras temerosas, también lo bien que una persona responde al
estrés y, quizá, si el cerebro se atrofia con la exposición a estrés crónico.
La reacción excesiva a la amígdala ante caras temerosas se relaciona con la variante s del
transportador SERT. En cambio, el genotipo l del SERT es más resiliente y los individuos que lo
portan presentan menos reactividad ante caras temerosas -por lo que tienen menor probabilidad
de reaccionar inadecuadamente al estrés y desencadenar un trastorno de ansiedad-.
Esto justifica una pequeña parte del desarrollo de los trastornos de ansiedad.
Atrofia del cerebro bajo estrés
Genes de factores de crecimiento como el factor neurotrófico derivado del cerebro pueden
suprimirse durante una exposición al estrés en animales experimentales. Este factor y otros son
necesarios para el crecimiento y mantenimiento de las conexiones neuronales; sin ellos, puede
darse una pérdida de sinapsis o incluso apoptosis neuronal. Afortunadamente, parte de esa pérdida
neuronal puede ser reversible (por ejemplo, la serotonina está implicada en cascadas de señales
que pueden incrementar los factores tróficos: beneficio de las ISRS y los ISRN).
Sensibilización al estrés
Otra hipótesis clave para el origen de los trastornos psiquiátricos -especialmente los de ansiedad
y los EDM- es la hipótesis de sensibilización al estrés. La idea es que un circuito vulnerable puede
ser creado no sólo por genes sino por el estresor ambiental específico del abuso infantil.
El estrés desmesurado y sostenido que da lugar a un trauma emocional conlleva la activación de
circuitos cerebrales mientras el estresor está siendo experimentado y, también, continúan estando
activos cuando este se retira. Es, por tanto, un fenómeno irreversible. Este daño puede
manifestarse floridamente o permanecer silenciado.
Por tanto, estresores infantiles, incluso para aquellos nacidos con circuitos cerebrales normales,
pueden aumentar el riesgo de desarrollar un trastorno de ansiedad o depresivo cuando se dé una
exposición en la adultez a múltiples estresores, al igual que los genes vulnerables pueden
incrementar el riesgo de tener estos trastornos.
Estrés y eje HHA
Los circuitos implicados en la sensibilización al estrés comprenden no sólo la amígdala, sino el
eje hipotalámico hipofisiario adrenal. La respuesta normal de este eje es incrementar la liberación
del factor liberador de corticotropina (CRH), haciendo que se segregue la hormona
adenocorticotropina (ACTH) y glucocorticoides. Al tiempo, los glucocorticoides realizan una
retroalimentación negativa hacia la liberación de CRH, devolviendo el eje HHA a la normalidad.
Sin embargo, si la respuesta al estrés es crónica y no remite -especialmente en personas con
disposición genética y circuitos sensibilizados-, las tres sustancias mencionadas persisten de
forma elevada y los glucocorticoides elevados pueden producir un efecto tóxico en el hipocampo
debido a cambios en expresión génica, por lo que esta área se atrofia y además, se impide que se
inhiba el eje HHS: elevación crónica de hormonas del estrés que, con el tiempo, comenzando un
trastorno de ansiedad o un EDM.
Es por esto por lo que se están desarrollando fármacos que incluyan el antagonismo de los
receptores glucocorticoideos, del factor 1 liberador de corticotropina y de los receptores de
vasopresina-1.
Ligandos alfa 2 delta como ansiolíticos
Los canales de calcio sensibles a voltaje y específicamente los subtipos presinápticos N y P/Q
tienen una región llamada subunidad alfa 2 delta que es la diana farmacológica de la gabapentina
y la pregabalina. Esta unión bloquearía la liberación de NT excitatorios como el glutamato cuando
la neurotransmisión es excesiva en.
Hipotéticamente, los ligando alfa 2 delta podrían unirse en el circuito CETC y la amígdala para
reducir la actividad y mejorar los síntomas de la ansiedad.
Aspecto interesante: tienen mayor afinidad hacia su sitio de unión cuando el canal está en uso y,
por tanto, ser más efectivo en situaciones en las que las neuronas tienen una actividad excesiva.
Hiperactividad noradrenérgica en la ansiedad
La noradrenalina es otro neurotransmisor con un importante control regulador en la amígdala y
en áreas de proyección de la misma. Una salida excesiva de NA del L-C puede originar
hiperactivación autonómica, ansiedad, miedo, pesadillas, hiperalerta… Hipotéticamente,
mediante la estimulación de NA sobre los alfa 1 y beta 1 en la amígdala, ya que en algunos
pacientes estos síntomas pueden reducirse mediante tratamiento de bloqueadores
betaadrenérgicos y alfa-1 adrenérgicos.
Condicionamiento del miedo frente a extinción del miedo
Cuando un individuo encuentra una experiencia estresante, la señal sensorial es enviada a la
amígdala, donde se integra con señales del CPFvm y del hipocampo, por lo que una respuesta de
miedo puede tanto generarse como suprimirse. La amígdala, así, puede recordar estímulos
asociados a una experiencia incrementando la eficiencia de neurotransmisión glutamatérgica, para
que en futuras exposiciones la respuesta de miedo sea mejor y más rápida. Si esto no es frenado
por una señal del CPFvm para producir una respuesta de miedo, se dará condicionamiento del
miedo, que no se revierte fácilmente, pero puede inhibirse a través de un nuevo aprendizaje.
Este nuevo aprendizaje se llamaría extinción del miedo y es la reducción progresiva de la
respuesta a un estímulo temeroso que se presenta repetidamente sin consecuencias adversas. Por
tanto, hipocampo y CPFvm aprenden un nuevo contexto para el estímulo adverso y envían señales
a la amígdala para suprimir la respuesta de miedo. No obstante, la “memoria” del miedo
condicionado aún está presente.
Ahora bien, la fuerza de las sinapsis implicadas en la extinción del miedo puede ayudar a
incrementar el desarrollo de la misma aprendida en la amígdala y reducir síntomas de los
trastornos de ansiedad. La administración de un coagonista del NMDA d-cicloserina mientras un
individuo está en terapia de exposición puede incrementar la eficiencia de la NT de glutamato en
la sinapsis implicada en la extinción del miedo. Si esto lleva a una PLP y plasticidad sináptica
mientras las sinapsis se activan en la exposición, se podrían dar cambios estructurales en la
amígdala asociados a la respuesta de extinción (que predominaría sobre la del condicionamiento).
De otra forma, un aspecto muy black mirror es el hecho de que, se sugiere, que la administración
de bloqueantes betaadrenérgicos inmediatamente tras la exposición del trauma puede bloquear el
condicionamiento del miedo antes de que ocurran. El bloqueo de receptores beta en el CPFvm y
el hipocampo puede prevenir la señal que llega a la amígdala y prevenir los cambios sinápticos
de condicionamiento del miedo.
Circuito CETC
- Principalmente es el responsables de la preocupación (si se sobreactiva puede llevar a
obsesiones, además), implicando a la serotonina, el GABA, la DA, NA, glutamato y
canales iónicos dependientes de voltaje.
- Genes COMT y estresores vitales: la actividad en el circuito CETC puede variar durante
la ejecución de tareas cognitivas dependiendo de la variante COMT que tiene un
individuo. Aquellos con el genotipo Met del COMT -menor actividad COMT y por tanto
mayor niveles de dopamina- pueden tener una activación normal y no tener problemas
con la realización de una tarea cognitiva. Sin embargo, aquellos con el genotipo Val
pueden exhibir un procesamiento cognitivo ineficaz de la información, requiriendo una
hiperactivación ante cargas cognitivas normales y realizando más errores. Estos
individuos incluso pueden tener un riesgo incrementado de tener esquizofrenia.

De manera similar, la variante COMT puede afectar a la respuesta al estrés, ya que el

circuito CETC también regula la preocupación. En este caso, no obstante, sería el grupo
de la variante genética Met el perjudicado: ante estrés, una liberación excesiva de DA
puede contribuir a la preocupación y riesgo de padecer trastornos de ansiedad. Aquellos
con el genotipo Val, por otro lado, pueden ser menos reactivos al estrés porque la COMT
puede destruir el exceso de DA.

5. Tratamientos específicos
TAG: primera línea buspirona, IRSN, BZD e ISRS
TRASTORNO DE PÁNICO: primera línea BZD, IZRS y IRSN
TAS: primera línea ISRS, BZD, IRSN
TEPT: primera línea ISRS e IRSN (OJO con las BZD que no son útiles)
TOC: ISRS
En todos coadyuvante con la terapia cognitiva e hipnóticos.