El Journal of TRAUMA Lesión, infección, y Cuidados Intensivos

Efectos de la glucosamina Patch Poli- N-acetilo

(GlcNAc) sobre la curación de heridas en ratones
db / db de ratón
Giorgio Pietramaggiori, MD, Ho-Jik Yang, MD, Saja S. Scherer, MD, Arja Kaipainen, MD, PhD,
Rodney K. Chan, MD, Michael Alperovich, BS, Jennifer Newalder, marzo, Marina Demcheva, PhD,
John N. Vournakis, PhD, Robert C. Valeri, MD, Herbert B. Hechtman, MD, y Dennis P. Orgill, MD, PhD

Fondo: Poli-N-acetil-glu cosamine
(GlcNAc) mate-riales a base de nanofibras,
producidas por una microalga marina, se
han caracterizado como agentes
hemostáticos eficaces. En este estudio, la
hipótesis de que un parche de fibra GlcNAc
puede mejorar la cicatrización de heridas en
el ratón db / db.
métodos: parches GlcNAc se ap-
plegados en 1-cm2, De espesor total, heridas
de la piel en el modelo de ratón db / db. Las
heridas (n 15 por grupo) fueron vestidos con
un parche de nanofibras GlcNAc durante 1
hora, 24 horas, o no se tratan. Después de
que el tiempo de aplicación, los parches se
retiraron y se dejaron heridas a sanar
espon-
neamente. La velocidad de cierre de la
herida se evaluó mediante análisis digital
de área de la herida sin cerrar como una
función del tiempo. En el día 10, las
heridas (n 7 por grupo) fueron-Har
creados y cuantificados con marcadores
de inmunohistoquímica-químicas de la
proliferación (Ki-67) y la vascularización
(plaquetas de células endoteliales de
moléculas de adhesión).
resultados: Vestido con heridas
GlcNAc parches durante 1 hora cerrado
más rápido que las heridas de control,
alcanzando cierre 90% en 16,6 días, 9 días
más rápido que las heridas no tratadas. El
tejido de granulación mostraron mayores
niveles de proliferación y vascularización
después del tratamiento 1-hora que el 24-
horas y
grupos de izquierda-no tratados. Cuerpo
extraño reac-ción para el material no se
observó en solicitu des-cationes hasta 24
horas.
Discusión: Además de sus
propiedades Hemo-estática, el material de p-
GlcNAc también parece acelerar el cierre de
heridas en ratones genéticamente diabéticos
deteriorado-curativas. Este material, con su
combinación de hemostático y la herida
curación adecuada lazos, tiene el potencial
de ser agente eficaz
para el tratamiento de heridas
complicadas. Palabras clave:
Poli-N-acetil Glu-
cosamine, ratón db / db, plaquetas,
curación de heridas, la vascularización,
factores de crecimiento, la proliferación
celular.
J Trauma. 2008; 64: 803- 808.

yo mprovements en herramientas de diagnóstico y

terapias han llevado a disminución de la morbilidad por
DOI: 10.1097 / 01.ta.0000244382.13937.a8

volumen 64 • Numero 3
enfermedades del corazón, cáncer y accidente cerebrovascular;1
Sin embargo, la epidemia de la diabetes2 y el envejecimiento de
la población3 Ahora plantean desafíos críticos para el cuidado
de heridas.4,5 Altamente homogénea y biomédicamente pura
glucosamina poli-N-acetil (GlcNAc) nanofibras se pueden aislar
mediante la cultura de una microalga marina.6 parches GlcNAc,
que contienen nanofibras de microalgas (SyvekPatch, Polymer
Technologies Marino, Danvers, MA), se han caracterizado
como agentes hemostáticos para controlar el sangrado después
de la retirada del catéter, y se utilizan actualmente en la
cardiología intervencionista y radi-
ology de dispositivos de cierre como no invasivos.6,7

Presentado para su publicación el 17 de julio de 2006.

Aceptado para su publicación el 22 de agosto de 2006.
Copyright © 2008 por Lippincott Williams & Wilkins
De la División de Cirugía Plástica (GP, HJY, SSS, RKC, MA, JN,
HBH, DPO), Brigham y Hospital de Mujeres, la Escuela de Medicina de
Harvard, Boston, Massachusetts; Departamento de Cirugía (AK), Programa
de Biología Vascular del Hospital de Niños de Boston, Harvard Medical
School, Boston, Massachusetts; Marina Polymer Technologies (MD, JNV),
Danvers, Massachusetts; División de Cirugía Plástica (GP), Hospital Civil,
Universidad de Padova, Italia; y Naval Blood Research Laboratory, Inc.
(CRV), Boston, Massachusetts.
Con el apoyo de Marine Polymer Technologies, Inc en forma de una
contribución educativa y de investigación para la ingeniería de tejidos y
heridas Laboratorio Curación del Hospital Brigham y de la Mujer.
Dirección para separatas: Dennis P. Orgill, MD, PhD, de la División
de Cirugía Plástica, 75 Calle Francisco, Hospital Brigham y de Mujeres de
Boston, MA 02115; correo electrónico: dorgill@partners.org.
 La N-acetil oligo contiene glucosamina-y polysac-
charides son una clase importante de glicosaminoglicanos,
MOL-ecules representado en gran medida en la dermis y ya
utilizado para la inhibición de las adherencias quirúrgicas, el
alivio de dolor en las articulaciones, y para el reemplazo de
la piel en la cirugía reconstructiva.8 -10
Además, N-acetil glucosamina está contenida en chi-
Tosan, un polímero con propiedades hemostáticas
demostradas.11Aunque está basado en moléculas similares,
GlcNAc y quitosano tener, diferencias químicas y biológicas
estructurales; el primero está constituido por fibras
insolubles altamente ordenadas, mientras que la última
demuestra una estructura heterogénea y soluble.12Estas
disimilitudes estructurales resultan en diferencias Hemo-
estático entre los dos materiales. Cuando recortaba com-,
parches GlcNAc indujeron la hemostasia en 100% de los
casos, mientras que varios parches a base de quitosano
realizaron peor que un control de la almohadilla de gasa.12
nanofibras GlcNAc interactúan con las plaquetas,
células rojas de la sangre, y células endoteliales, 13,14 y
acelerar la hemostasia a través de una secuencia de eventos
que se han demostrado recientemente.15 Las plaquetas
interactuar específicamente con las nano-fibras del parche
GlcNAc y, como resultado, su activación se
amplifica.dieciséis La respuesta de activación incluye
extensión de pseudópodos, cambio de forma, la activación
complejo de integrina, la activación de la señalización de
calcio, la exposición de fosfatidilserina en la membrana de la
superficie, la unión de factor X a las plaquetas, y una
aceleración de la cinética de polimerización de
fibrina.dieciséis Tras la activa-ción, las plaquetas liberan
factores de crecimiento, que orquestan an-giogenesis y
maduración vascular en el sitio de la lesión,17,18 lo que
contribuye a la cicatrización de heridas.

803
 El Journal of TRAUMA Lesión, infección, y Cuidados Intensivos
planimétricos. Cierre de la herida se cuantificó mediante la
medición de la contracción (C), re-epitelización (E), y herida
Los pacientes con diabetes y los pacientes de edad abierta (O) como un porcentaje del área original de la herida.
avanzada con frecuencia utilizan anticoagulantes y difícil de La suma de contraído, re-epitelizada, y
tratar las heridas son a menudo Aggra-vada por sangrado
significativo incluso en presencia de los parámetros de
coagulación normales. La disponibilidad de un apósito que
podrían mejorar tanto la coagulación y cicatrización de
heridas podría representar un avance significativo para
heridas difíciles de tratar.
En este estudio, la hipótesis de que la aplicación del
parche de GlcNAc en las heridas de espesor total en el
modelo de ratón db / db podría mejorar la cicatrización de
heridas.

MATERIALES Y MÉTODOS
Preparación de p- GlcNAc Patch
Las nanofibras de microalgas derivados que constituyen
el parche GlcNAc se producen por Marine Polymer
Tecnología para-Gies, Inc., por un proceso de cGMP
propietaria. Brevemente, microal-gae se cultivan en
condiciones de biorreactor únicos usando un medio de
crecimiento definido. Después de la cosecha de microalgas a
partir de cultivos de alta densidad, las nanofibras se aíslan a
través de un proceso de separación y purificación por etapas
resultante en lotes de nanofibras puras en suspensión en agua
para inyección. Fibras se formulan en parches por
concentración y secado en horno, y se empaquetan y
esterilizan porsolirradiación. dimensiones de nanofibras
promedio de 20 a 50 nm de 1 a 2 nm 100metrometro. Los
lotes de fibras son individualmente calidad controlado
usando los parámetros de prueba químicos y físicos, y cada
lote debe cumplir con los estrictos criterios de pureza antes
de la liberación. lotes finales están obligados a estar
sustancialmente libre de proteínas, iones metálicos, y otros
componentes.

Modelo de heridas y diseño del estudio

Homocigótica, genéticamente diabético de 8 a 12
semanas de edad, Lep / r ratones macho db / db (cepa C57BL
/ KsJ-Leprdb) Fueron utilizados bajo un protocolo aprobado
de animales en una instalación ited-Accred AAALAC. El día
antes de la cirugía, el pelo se recorta y depiladas (Nair,
Church & Dwight Co., Princeton, NJ). En el día de la
cirugía, los animales se pesaron y anesthe-Tized con 60 mg /
kg de Nembutal (pentobarbital). A dorsal 1,0-cm2área de la
piel y panículo carnosus se escindió y se fotografiaron las
heridas. Las heridas fueron cubiertas con el parche GlcNAc
durante 1 hora (grupo 1-hora, n 15), 24 horas (grupo de 24
horas), o se dejaron sin tratar (grupo NT) Todas las heridas
fueron cubiertas con apósitos de poliuretano semioclusivos
(Te-gaderm, 3 mol / L, St. Paul, MN). Al día 10 y 21, de
siete a ocho animales por grupo murieron y se fotografiaron
las heridas, escindieron, y se fijaron en solución de formalina
tamponada neutra al 10%.

Análisis de cierre de la herida

Tres observadores independientes ciegos compararon
fotografías digitales capturados dos veces a la semana con
fotografías iniciales en el día 0 utilizando métodos

Figura 1. análisis cierre de la herida. fotografías estandarizadas eran
tomada el día de la herida y dos veces a la semana durante el
seguimiento. contracción de la herida (C), re-epitelización (E), y herida
abierta superficie / crudo (O) se estudiaron como un porcentaje del
área inicial de la herida.
áreas de heridas abiertas es igual a 100% del tamaño de la
herida original (Fig. 1).19
herida central secciones transversales se embebieron en
parafina de aleta, se seccionaron, y se tiñeron según los
protocolos (H & E) con hematoxilina y eosina de rutina.
Panorámicas imágenes digitales de la sección transversal de
cada herida se prepararon utilizando Adobe CS Pho-toshop
software (Adobe Systems Incorporated, San Jose, CA) para
analizar el área de tejido de granulación y el grosor de la
planimetría digital (imagen J, NIH, Bethesda, MD) .
La inmunohistoquímica
secciones embebidas en parafina se rehidrataron y
recuperación de antígeno para Ki-67 se logró por el horno de
microondas en / L de citrato de sodio 10 mmol (pH 6,0)
durante 10 minutos. sec-ciones congeladas se fijaron con
804
2008
acetona y se tiñeron para plaquetas molécula de adhesión
celular endo-thelial (PECAM) -1. PECAM-1 (Pharmingen,
San Jose, CA) anticuerpo primario se incubó a 4 ° C durante
la noche, mientras que Ki-67 (LabVision, Freemont, CA)
anticuerpo primario se incubó durante 1 hora a habitación
temperamento-Ature. señal de PECAM-1 se intensificó
utilizando el sistema de tiramida am-plificación (Perkin
Elmer, Boston, MA).
La cuantificación buque Densidad
imágenes digitales a color de las secciones de la herida
fueron pre-pro-cessed antes de la cuantificación para
garantizar contraste uniforme de las zonas PECAM-1-
positivos en relación con el fondo. Una máscara de tinción
positiva se ha creado usando la función de máscara de color
del programa Corel PhotoPaint v.10 (Corel, Ottawa, Can-
ada) mediante el muestreo de cinco diferentes tonos de color
cromógeno áreas teñidas positivamente REP-resentido en.
Las zonas de los vasos enmascarados se convirtieron a negro
puro mientras que el fondo se hizo blanco puro. Las
representaciones en blanco y negro se utilizan para el área de
cuantificación en el software Lab IP para Macintosh
(Biovision Technologies, Exton, PA) aplicando la función
seg-mentación. regiones de tejido fueron definidos por la
imagen de H & E originales sobre la imagen procesada-ción
del proyecto. densidad de vasos sanguíneos, cuantificados en
toda la imagen, se expresa como la relación del área del vaso
con el área total de tejido de granulación. Entre cuatro y siete
campos microscópicos (20) se utilizaron para evaluar la
densidad de vasos para cada modalidad de la herida y el
tratamiento.
de marzo de
 Efectos de la GlcNAc parche en la curación de heridas en
ratones db / db mouse

Figura 2. nanofibras GlcNAc inducidos cierre de la herida más rápido. (A) La aplicación del parche durante 1 hora indujo una reducción
más rápida de prima superficie. (B) grupo del parche de p- GlcNAc de una hora alcanzó cierre de la herida 90% más rápido que el grupo NT.
(C) la reepitelización se mejoró después de la aplicación del parche 1-hora. (D) grupo del parche de p- GlcNAc de una hora mostró mejorada
reepitelización en el día 14. (E) La aplicación del parche durante 24 horas disminución de contracción de la herida en comparación con las
heridas no tratadas. N 15 heridas por grupo observaron hasta el día 10, n de 7 a 8 desde el día 14 al día 21. Los valores medios y se muestran
las desviaciones estándar. * P 0,01.
anuncios para determinar la significación de las diferencias
entre los modos de tratamiento. Multi-
La cuantificación de la proliferación celular
Las heridas se analizaron para la proliferación celular
volumen 64 • Numero 3
utilizando análisis de imágenes de secciones teñidas-Ki-67
de una manera similar al método de cuantificación densidad
de los vasos. De alta potencia imágenes digitales de
secciones de heridas teñidas con Ki-67 se utilizaron para
mea-de que el número de células Ki-67-positivas con
respecto al número total de núcleos. El grado de
proliferación se cuantificó durante toda la sección herida
utilizando cuatro a seis campos a 20 aumentos y se expresó
como una proporción de núcleos en proliferación (Ki-67
positivo) a los núcleos totales.

Análisis estadístico
Los valores se expresan como medias desviación estándar
en el texto y figuras. Se usaron análisis unidireccional de
varianza y hoc pruebas de diferencia menos significativa de
análisis de variación se realizó utilizando Statistica v7.0
(StatSoft, Inc., Tulsa, OK).

RESULTADOS
GlcNAc Patch altera la cicatrización de heridas
Cinética
El tratamiento con GlcNAc induce el cierre de heridas
con el tiempo más rápido en comparación con el no
tratamiento. grupo de una hora mostró (p 0,01) disminución
de la superficie en carne viva (porción abierta de la herida)
más rápido en comparación con NT (Fig. 2A).
grupo de una hora, también alcanzó% de cierre 90 en
promedio en 16,6 días, 9 días más rápido (p 0,01) que las
heridas NT (25,6 días) (Fig. 2B). grupo de veinticuatro horas
alcanzó clo-seguro en 18,2 días (Fig. 2B) 90%.
El grupo 1-horas mostró aumentada re-epitelización (p
0,01) en comparación con el grupo NT en los días 4, 7, 14, y 21
(Fig. 2C y D). El grupo 24-horas mostró un aumento

805
 El Journal of TRAUMA Lesión, infección, y Cuidados Intensivos

Fig. 3. El sistema de estadificación reloj herida. (A) Ki-67 tinción: grupo del parche de GlcNAc 1-hora mostraron proliferación celular
mejorada en el día 10 en comparación con los otros grupos. (B) PECAM-1 tinción: grupo del parche de GlcNAc 1-horas mostró mejorada
neovascularización en el día 10 en comparación con los otros grupos. (C) La trama combina la cuantificación de los dos marcadores
inmunohistoquímicos, que muestra visualmente la diferencia entre los grupos en el estudio. El grupo 1 horas difería radicalmente de ambos
de 24 horas y grupos NT. * P 0,01.

re-epitelización (p 0,01) en comparación con el grupo NT en
los días 4 y 21 (Fig. 2C).
grupo de veinticuatro horas mostró una tendencia a la
des-pliegue contracción de la herida en comparación con las
heridas NT. La contracción en el grupo de 24 horas se redujo
(p 0,01) en comparación con el grupo NT en los días 4 y 17;
mientras que se redujo (p 0,01) en comparación con el grupo
1-hora en el día 7 (Fig 2E). El grupo 1-horas mostró
disminución (p 0,01) contracción, en comparación con el
grupo NT en el día 14 (Fig 2E).
GlcNAc aumento de la densidad de
vasos sanguíneos y la proliferación
Un centímetro cuadrado, de espesor total, las heridas no
tratadas en db ratón / db llegar cierre 50% entre los 8 y 12
días después de la operación.20 Día 10 fue elegido como un
punto de tiempo entre mediato para la estadificación de la
cicatrización de heridas después de los tratamientos.
Las células proliferantes se tiñeron para Ki-67 (Fig. 3A). Se
seleccionó PECAM-1 (CD31) para teñir las células endoteliales
y cuantificar la densidad de vasos sanguíneos en tejido de
granulación (Fig. 3B).
El grupo 1-horas mostró aumentos significativos en la
densidad de vasos sanguíneos y la proliferación celular en
comparación tanto con el NT y grupos de 24 horas. PECAM-
1 y Ki-67 de re-sultados, trazan juntos dan correlación visual
de la angiogénesis y la proliferación entre los diferentes
tratamientos (Fig. 3C).
área de tejido de granulación y espesor se midieron para
evaluar el nivel de cobertura por el tejido recién formado en
respuesta a la modalidad de lesión y el tratamiento. No se
observaron importantes diferir-cias entre NT, 24 horas, y los
grupos de 1 hora en la cantidad y distribución de tejido de
granulación (Tabla 1).
Tiempo de aplicación de parches GlcNAc
pueden modular la respuesta al cuerpo
extraño
 Para estudiar los efectos de una exposición prolongada inicialmente
de lecho de la herida a las fibras insolubles, el parche se dejó
806 de marzo de
2008
 Efectos de la GlcNAc parche en la curación de heridas en
ratones db / db mouse
más eficiente para el aprovechamiento de los beneficiosos
apropiados-lazos de plaquetas.
anillos aórticos aislados, en contacto con las nanofibras que
tabla 1 El tejido de granulación de área y espesor
contienen glucosamina de poli-N-acetilo, muestran la
Medido en microfotografías en 4 Magnificación (n 7-
vasoconstricción de una manera dependiente de la dosis,
8 por grupo)
parcialmente a través de la liberación de endotelina.23 La
El tejido de granulación Área El tejido de granulación Espesor
La media SD (píxeles) La media SD (píxeles) endotelina es un potente mitógeno para endotelial
Nuevo
Testame volumen 64 • Numero 3
nto 5.5 105 5,3 105 3.5 102 3.6 102
1 hora 1.1 106 6.0 105 7,9 102 3.9 102
24 horas 8.6 105 2,7 105 5.7 102 2,5 102

en su lugar durante todo el período de seguimiento (3

semanas). La presencia-pro deseado de las fibras largas
insolubles del parche indujo la formación de una respuesta
de cuerpo extraño, carácter-izada por la formación de tejido
de granulación aumentado y células gigantes multinucleadas.
La aplicación del parche para 1 o 24 horas no indujo ninguna
reacción de cuerpo extraño, como conse-cuencia, la
aplicación de 24 horas fue elegido como el tiempo de
aplicación más largo del parche para la mejora de la
cicatrización de heridas.

DISCUSIÓN
En este estudio, el cierre de heridas y cicatrización de
heridas mod-ulación después de la aplicación de parche
GlcNAc se-IED tachonar durante un período de 21 días en el
ratón db / db. El ratón db / db se eligió debido a que
proporciona un modelo útil para la diabetes tipo 2 en los
seres humanos, que muestra obesidad, hiperglucemia,
resistencia a la insulina, y la alteración de la cicatrización de
heridas como características consistentes.21 Los modelos de
ratón han sido utilizados durante el desarrollo del cuidado de
las heridas, y como la incidencia de la diabetes y sus
complicaciones sigue aumentando, muchos estudios se han
basado en el ratón db / db.21 Aunque el ratón db / db
representa una excelente herramienta, que representa una
simplificación de la cicatrización de heridas en pacientes con
diabetes que a menudo tienen infecciones crónicas que ag-
gravate la respuesta de cicatrización de la herida.
Los mecanismos que el aumento de cicatrización de la
herida después de la aplicación del parche GlcNAc pueden
incluir la activación de las plaquetas, la liberación de
endotelina a partir de células endoteliales, y la estimulación
del receptor de la vía del factor de crecimiento endotelial
vascular 2.
Aunque no se entiende completamente en este momento
cuál de los mecanismos propuestos es dominante, la
amplificación de la activación de plaquetas puede jugar un
papel crucial. El complejo que consiste en fibras de parche y
las proteínas plasmáticas se une específicamente y activa las
plaquetas, la mejora de la fisiológica re-SPUE a las lesiones.
Tras la activación, las plaquetas liberan el rico contenido de
factor de crecimiento de sus gránulos que tiene efectos
beneficiosos para las heridas crónicas.22Las aplicaciones
actuales de plaquetas con-centrifugados son engorrosos
debido a las dificultades que entraña la preparación y el
almacenamiento. El parche GlcNAc representa un enfoque
 2. Gerstein HC, Waltman L. ¿Por qué no conejillos de tener diabetes?
Las explicaciones de las variaciones en la susceptibilidad a la diabetes
en las poblaciones humanas que viven en un ambiente diabetogénico.
Células.24 La aplicación del parche GlcNAc durante 1 hora CMAJ. 2006; 174: 25-26.
resultó en una mayor proliferación celular y la angiogénesis
de la aplicación de 24 horas, lo que sugiere que este último 807
puede haber causado la vasoconstricción extendida, que
puede tener la neovascularización en última instancia
limitado.25
El uso clínico actual del parche GlcNAc se centra en la
capacidad de las fibras para inducir hemostasia lo más
rápidamente posible; en la curación de la evaluación de la
calidad de la respuesta de la herida es también importante.
La presencia de las fibras no solubles largos del parche en el
lecho de la herida durante 21 días induce una respuesta de
cuerpo extraño que no se encontró después de 24 horas o 1
hora. La velocidad de biodegradación de este material es, sin
duda afectada por la geometría de la longitud de fibra y otros
factores como la orientación de la fibra, la solubilidad, y la
reticulación. Una mejor comprensión de la forma de modular
la reacción de cuerpo extraño puede ser útil en el diseño
optimizados solicitu des-cationes clínicas de este material.
Además, los estudios preliminares in vitro (datos no
mostrados) sugieren que las fibras pueden tener interacciones
específicas también con las células endoteliales, a través de
la vía del factor de crecimiento endotelial vascular, en lugar
de sólo actúa como un cuerpo extraño temprano durante la
curación para estimular la neovascularización. Se necesitan
estudios adicionales para caracterizar la naturaleza de la
interacción del parche con el entorno de la herida.
En la práctica clínica actual, las heridas son evaluados
por el cirujano, y cierre de la herida representa el único
parámetro que puede ser medido objetivamente. La
cuantificación de vas-Ilsma y proliferación en este estudio
permite una puesta en escena más temprana de la
cicatrización de heridas y crea la posibilidad de que la
evaluación anterior de pronósticos. Vascularización y la
regeneración del epitelio están estrechamente conectados, y
la segunda por lo general se presenta como conse-cuencia
una de la primera. La introducción de un sistema de
clasificación en la cicatrización de heridas podría ayudar al
médico a evaluar tanto la terapia más adecuada, y la eficacia
del tratamiento durante el seguimiento.
Extensas, heridas sangrantes a menudo requieren un
enfoque de “dos etapas” por el cirujano en el que la terapia
específica para la curación (aplicación de fuerzas
micromecánicos, crecimiento fac-tores, o trasplante de piel /
sustitutos) sólo se puede iniciar una vez que se logra la
hemostasia estable. El parche GlcNAc, que combina
hemostático y los efectos de curación de heridas, Prom-ises
se convierta en una herramienta clínica útil en un futuro
próximo.

EXPRESIONES DE GRATITUD
Extendemos un agradecimiento especial al Dr. Huang Sui para
constructivos discus-nes. Se Reconoc filo de la excelente asistencia técnica
de Andrea Laforme. Agradecemos a Kristin Gullage para la fotografía y
Lauren Bayer para revisar críticamente el artículo.

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