Está en la página 1de 24

Makalah Bebas

Antifosfolipid Sindrom Sebagai Penyebab Abortus Berulang

Oleh:

Muhammad Luthfi (114170043)

FAKULTAS KEDOKTERAN UNSWAGATI / RSUD WALED

CIREBON

2019

i
KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, karena atas
rahmatNya penulis dapat menyelesaikan laporan refrat yang mengambil topik
“Deteksi Dini dan Pencegahan Kanker Serviks”. Deteksi Dini dan Pencegahan
Kanker Serviks merupakan salah satu kasus di bidang obstetri dan ginekologi,
dipandang perlu untuk mendapatkan perhatian yang serius, karena jika tidak
mendapatkan penanganan yang tepat akan dapat mengakibatkan efek yang fatal
bagi penderitanya.

Laporan ini disusun dalam rangka menjalani Program Pendidikan Profesi


Dokter Bagian Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan periode 2018 s/d 2019 di
RSUD Waled Cirebon. Tidak lupa penulis ucapkan terima kasih kepada berbagai
pihak yang telah membantu dalam penyusunan responsi kasus ini, terutama kepada
dr. Nunung Nurbaniwati, Sp.OG, selaku dokter pendamping yang telah
memberikan bimbingan kepada kami dalam penyusunan dan penyempurnaan
Referat ini.

Penulis menyadari sepenuhnya bahwa Referat ini masih jauh dari sempurna,
untuk itu kritik dan saran yang bersifat membangun sangat penulis harapkan.
Semoga tulisan ini dapat memberikan manfaat dalam bidang kedokteran khususnya
Bagian Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan.

Cirebon, Februari 2019

Penulis

i
DAFTAR ISI

Halaman
KATA PENGANTAR ............................................................................................. i
DAFTAR ISI .......................................................................................................... ii
DAFTAR GAMBAR .............................................................................................iii
DAFTAR BAGAN..................................................................................................iv
BAB 1 PENDAHULUAN ......................................................................................1
1.1 Latar Belakang ...................................................................................1
1.2 Permasalahan .....................................................................................2
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA .............................................................................2
2.1 Etiologi dan Patafisiologi ..................................................................2
2.1.1 Gen dan Lingkungan pada Anti fosfolipid sindrom .........................2
2.1.2 Infeksi sebagai Pemicu Aps ..............................................................4
2.1.3 Trombofilia yang didapat ..................................................................5
2.1.4 Mekanisme Trombogenik pada patofisiologi ...................................7
2.1.5 Mekanisme non-trombotik dalam patofisiologi APS ......................10
2.2 Trombosis pada morbiditas kehamilan yang dimediasi aPL ...........12
2.3 Diagnosis APS .................................................................................13
2.4 Komplikasi Obstetrik ......................................................................15
2.5 Manajemen dan penatalaksanaan Antitrombotik APS pada
kehamilan .......................................................................................16
DAFTAR PUSTAKA ...........................................................................................19

ii
DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Pathogenic mechanisms leading to obstetric complications in APS.


EGF-like GF epidermal growth factor-like growth factor, hCG human
chorionic gonadotrophin, MMP matrix metalloproteinases, TF tissue
factor, VEGF vascular endothelial growth factor…………………….12

iii
DAFTAR TABEL

Tabel 1.Evidence for proposed mechanisms of genetic and environmental


involvement in APS developme.................................................................3
Tabel 2.Summary of the Sydney Consensus Statement on Investigational
Classification Criteria for the APS ...........................................................14
Tabel 3. Types of patients having antiphospholipid (aPL) antibodies...................14
Tabel 4. Tests used for diagnosis of the antiphospholipid syndrome....................15
Tabel 5.Suggested regimens for the treatment of antiphospholipid syndrome in
pregnancy.................................................................................................18

iv
1

BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Pendahuluan
Antiphospholipid antibodi sindrom adalah gangguan autoimun multisistemik
yang di karakteristikan secara klinis oleh trombosis yang berulang dan morbiditas
kehamilan dan serologic oleh munculnya antiphospholipid antibody (aPL)
termasuk anticardiolipin (aCL) dan anti- β 2 glycoprotein I (Anti-βGPI) antibodi
dan lupus anticoagulant (LA). Target utama dari antobodi tersebut dikenali sebagai
β2GPI yang mana bersama dengan protrombin lebih dari 90% aktifitas pengikatan
antibody pada pasie APS. Target potensial antigenic lain termasuk tissue
plasminogen activator (tPA), phosphatidylserine (PS), plasmin, annexin 2,
activated protein C (APC), thrombin, antithrombin III (AT-III) and annexin V.
Manifestasi klinis APS termasuk trombosis vaskular dan komplikasi kehamilan,
terutama keguguran spontan berulang, dan lebih jarang, trombosis ibu. Banyak
manifestasi klinis lainnya dapat terjadi. Kehadiran antibodi antifosfolipid (aPL)
saja, tanpa adanya komplikasi klinis yang khas, tidak menunjukkan diagnosis APS;
ada pasien aPL-positif asimptomatik jangka panjang. Ketika didiagnosis pada
pasien dengan penyakit autoimun yang mendasarinya (biasanya Systemic Lupus
Erythematosus, atau SLE), APS disebut APS sekunder; pada orang yang sehat itu
disebut APS primer. Catastrophic Antiphospholipid Syndrome (CAPS) mewakili
ujung spektrum yang parah dengan beberapa trombosis organ dalam periode waktu
yang cepat. Kegagalan multiorgan telah dijelaskan selama kehamilan oleh
Asherson (6) dan selama postpartum oleh Kochenour
2

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Etiologi dan Patofisiologi


2.1.1 Gen dan lingkungan pada Anti fosfolipid sindrom
Berbagai studi jenis hewan dan family dan populasi telah digunakan
untuk melihat hubungan antara HLA dengan penyakit dan kejadian aPL
pada pasien. Artinya Major Histocompatibility Complex (MHC) gen dapat
mempengaruhi tidak hanya produksi autoantibodi tetapi juga ekspresi
penyakit itu sendiri. Pertimbangan penting lainya adalah penyebab dari
prothrombic genetic marker yang dapat memodifikasi ekspresi penyakit
pada pasien APS terutama ketika dihubungkan dengan faktor yang didapat
seperti aPL. Patogenik aPL ini dianggap diproduksi oleh paparan virus dan
bakteri tertentu dengan kemiripan urutan dengan antigen inang yag memicu
jeda toleransi. Seperti yang disebutkan sebelumnya, aPL mewakili
kelompok antibody heterogen dengan banyak antigenic target yang berbeda
dan pengalaman klinis tidak semuanya aPL patogenik, membuatnya mugkin
hanya jumlah terbatas dari aPL yang diinduksi oleh produk bakteri dan virus
tertentu penting pada penyakit. Peran faktor genetic dan lingkungan
berperan pada perkembangan aPS dirangkum pada table dibawah.1
3

Tabel 1.1 Evidence for proposed mechanisms of genetic and environmental


involvement in APS developmen

Kombinasi dari HLA-DQw7 (HLA-DQB*0301) dengan HLA-DR4 atau


HLA-DR5 secara signifikan meningkat pada pasien dengan SLE dan LA
jika dibandingkan dengan 139 ras kontrol yang cocok. Pasien juga
mengekpresikan HLA-DQB1 alel lain dari mana penulis menyimpulkan
berbagai asam amino, TRAELDT, yang mereka ajukan merupakan
autoantibodi epitope potensial. Pada studi lain, DR4 dan DRw53 terjadi
dengan peningkatan frekuensi pada pasien dengan APS primer, dan
penelitian pada 577 pasien European SLE menyajikan dengan anti-CL
antibody menemukan hubungan positiv dengan DPB1*1501 (P value:
0.005, atau 7.4), dan DPB1*2301 (P value: 0.009, OR 3.3). Antibodi anti
β2GPI positif berhubungan dengan DPB1*0301 (P value: 0.01, OR 1.9),
4

and DPB1*1901 (P value: 0.004, OR 8.1). Penulis menyimpulkan factor


resiko genetic dari antibodi anti-PL bersama dengan manifestasi klinis lain
dari APS- mungkin juga meningkatkan pada pasien posotif SLE pada HLA-
DPB1 alel tertentu. Di Causians dan Mexican American, HLA-DQ8
(DQB1*0302) dan terkait HLA-DR4 haplotypes mungkin mempengaruhi
anti-β2GPI, dimana pasien British dengan APS primer menunjukan
hubungan antara anti-β2GPI, dan HLA-DRB1*1302 dan
DQB1*0604/0605.1

2.1.2 Infeksi Sebagai Pemicu Aps

Infeksi merupakan factor yang berpotensi menginduksi untuk produksi


dari autoantibodi pada APS. Beragam agen infeksi telah dikaitkan dengan
pathogenesis tetap bukti definitive masih kurang. Tikus BALB/c terinfeksi
oleh Haemophilus influenza, Neisseria gonorrhoeae atau tetanus yang
diimunisasi dengan tetanus toksoid berkembang antobodi terhadap peptid
TLRVYK dan reaktifitas anti-β2GPI. Bahkan, tikus naïve mengembangkan
sifat kalsik APS setelah diinfus oleh antibody tersebut. TLRVYK
hexapeptide adalah komponen protein diekspresikan oleh antibodi ini dan
juga dikenali sebagai monoklonal patogenik antibodi anti-β2GPI,
menyarankan peran dari mimikri molekuler sebagai penyebab potensial
berkembangnya APS. Tinjauan literatur mengungkapkan,berkembangnya
APS pada manusia mungkin telah dikaitkan dengan HIV, HTLV, HBV,
HVC, parvovirus B19, dan infeksi virus varisela zoster. Agen
infeksimungkin menginduksi autoantibodi melalui beberapa mekanisme.
Mekanisme yang mungkin termasuk mimikri molekuler, peningkatan
sekresi sitokin dan kemokin, aktivasi selektif atau deplesi dari populasi
limfosit, dan paparan dari kriptik epitope akibat induks kematian sel.1
Beberapa infeksi tertentu mungkin juga mempengaruhi langsung
immunogecity dari β2GPI. Pasien dengan APS menunjukan peningkatan
signifikan β2GPI teroksidasi. Infeksi agen dapat menimbulkan kondisi yang
mendukung reaktif oxygen dan nitrogen spesies yang mungkin menambah
produksi oksidasi dan autoantibodi β2GPI. Pengobatan seperti
5

klorpramazin, amoksilin, kuinin, klorotiazida, dan propranolol, sebagai


tambahan kontraseptif oral, alpha-interferon dan infliximab, mungkin
memicu ekspresi dari antibody anti-PL. Interpretasi yang disukai dari hasil
tersebut adalah pengobatan mungkin mengikat ke antigen-sendiri dan
membuat ikatan baru, disebut neo-antigen, yang mungkin menginduksi
produksi autoantibodi.1

2.1.3 Trombofilia yang didapat


Sindrom antifosfolipid (APS) adalah satu-satunya trombofilia terbukti
yang dikaitkan dengan hasil kehamilan yang merugikan. Lima hingga lima
belas persen wanita dengan keguguran rekuren memiliki titer antibodi
antifosfolipid yang signifikan secara klinis, dibandingkan dengan 2%
hingga 5% pasien obstetri yang tidak dipilih. Sindrom antifosfolipid (APS)
adalah penyakit autoimun dengan adanya autoantibodi antifosfolipid
(aPL) yang terbentuk pada jaringan orang itu sendiri. Autoantibodi ini
mengganggu koagulasi. Keguguran berulang akan menguji positif untuk
antibodi antifosfolipid (aPL), kisaran yang dilaporkan sebenarnya
bervariasi antara 8% dan 42%. Pengujian laboratorium untuk aPL Abs
umumnya harus dibatasi untuk pasien yang datang dengan trombotik dan
/ atau kelainan dari manifestasi kehamilan. Hasil tes positif yang lemah
untuk immunoassay aPL tidak mungkin memiliki signifikansi klinis. Dua
tes yang lebih dianjurkan adalah panel dilute Russell viper venom time
(dRVVT), yang banyak digunakan di laboratorium klinis dan diyakini
untuk mendeteksi LA pada pasien yang berisiko tinggi trombosis secara
spesifik, dan LA- APTT tidak sensitif. Tes positif untuk aCL Abs tak
berarti bahwa pasien memiliki APS. Tes positif dapat dipicu oleh infeksi
sebelumnya, seperti sifilis, penyakit Lyme, EBV, CMV, HIV, dan virus
hepatitis C. Pasien-pasien ini tidak memiliki LA atau peningkatan Abs
terhadap β2GPI. Immunoassay anti-β2GPI lebih spesifik tetapi kurang
sensitif untuk APS daripada tes Ab aCL. Sindrom antifosfolipid harus
didiagnosis hanya ketika ada dua tes yang dilakukan selama 12 minggu
atau lebih secara terpisah merupakan positif (Tingkat bukti I).2
6

Kriteria klasifikasi Konsensus Internasional untuk diagnosis sindrom


antifosfolipid didasarkan pada keberadaan setidaknya satu kriteria klinis
dan salah satu kriteria laboratorium. Kriteria laboratorium meliputi adanya
antibodi Lupus anticoagulant (LA) atau Anticardiolipin (aCL) dari IgG
dan / atau isotipe IgM dalam serum atau plasma, hadir dalam antibodi anti-
β2 glikoprotein-I titer sedang atau tinggi dari IgG dan / atau isotipe IgM
dalam serum atau plasma pada dua kesempatan atau lebih, setidaknya 12
minggu terpisah, diukur dengan ELISA standar. Kriteria klinis termasuk
trombosis vaskular atau morbiditas kehamilan. Satu atau lebih kematian
janin normal yang secara morfologis tidak dapat dijelaskan pada atau
setelah usia kehamilan 10 minggu, pre-eklampsia berat atau eklampsia,
atau ciri-ciri insufisiensi plasenta yang diketahui sebelum kehamilan 34
minggu dan tiga atau lebih aborsi spontan berturut-turut yang tidak dapat
dijelaskan sebelum minggu ke-10 kehamilan merupakan fitur dari
morbiditas kehamilan. Kehadiran salah satu dari fitur klinis ini ditambah
dengan adanya uji laboratorium abnormal yang mendiagnosis sindrom
antifosfolipid (Tingkat bukti I). Ketika seorang pasien memiliki
karakteristik klinis APS tetapi hasil tes aPL standar adalah negatif, ada
kemungkinan APS seronegatif.2
Tes nonkriteria seperti aCL dan anti-β2GPI IgA Abs dan
antiphosphatidylserine Abs dapat membantu untuk memperjelas gambar
(Bukti level II) Ruffatti menunjukkan bahwa wanita hamil dengan APS
melaporkan bahwa pasien dengan triple aPL Ab-positif (yaitu, positif untuk
LA , aCL, dan anti-β2GPI Abs) dan / atau tromboemboli sebelumnya
memiliki kemungkinan peningkatan hasil neonatal yang buruk
dibandingkan pasien dengan aPL Ab ganda atau tunggal dan tidak ada
riwayat trombosis. Namun, penelitian lain menunjukkan bahwa
antikoagulan lupus merupakan prediktor utama hasil kehamilan yang
merugikan pada kehamilan terkait aPL (Bukti level III).2

2.1.4 Mekanisme Trombogenik pada patofisiologi APS


7

Peran untuk aktivasi trombosit dalam patofisiologi APS pada awalnya


disarankan oleh temuan trombositopenia yang sering pada pasien APS dan
model hewan APS. Sekresi urin yang meningkat dari 11-dehydro-
tromboxane B2 (11-dehydro-TXB2), produk pemecahan metabolik
tromboxan turunan trombosit utama, pada pasien APS dengan peningkatan
level LA menunjukkan hal ini. Ikatan aPL Abs ke trombosit tergantung pada
keberadaan dimeric β2GPI dan paparan fosfolipid anionik, terutama
phospatidylserine (PS), pada trombosit yang terjadi setelah stimulasi oleh
agonis seperti trombin, kolagen, dan adenosin difosfat (ADP). aPL Abs
meningkatkan ekspresi GPIIb / IIIa, reseptor fibrinogen utama, pada
trombosit dan Pierangeli et al. menunjukkan bahwa pembentukan trombus
yang dimediasi oleh aPL secara signifikan berkurang pada tikus dan tikus
yang kekurangan GPIIb / IIIa (β3-nulla) yang diobati dengan antibodi
monoklonal anti-GPIIb / IIIa. Mekanisme intraseluler melalui aPL
mengaktifkan trombosit juga dijelaskan oleh kelompok ini. Mereka
menunjukkan bahwa produksi TXB2 yang diinduksi-aPL dalam trombosit
melalui aktivasi p38 mitogen diaktifkan protein kinase (MAPK) dan
selanjutnya fosforilasi sitololik fosfolipase A2 (cPLA2). Jalur MAPK lain
dalam trombosit, seperti ERK-1 (p44 MAPK) dan ERK-2 (p42 MAPK),
memiliki peran potensial dalam pemberithauan setelah aktivasi awal melalui
p38 MAPK.1
Para peneliti telah menunjukkan peran apolipoprotein E reseptor 2 ′
(ApoER2 ′) dan subunit GPIbα dari reseptor GPIb-V-IX pada permainan
membran trombosit dalam aktivasi trombosit yang dimediasi oleh aPL
melalui jalur p38 MAPK dan pembentukan trombus berikutnya dalam
beberapa penelitian. Menariknya, kedua reseptor ini mampu membentuk
kompleks pada membran trombosit dan baru-baru ini Urbanus et al.
melaporkan bahwa anti-β2GPI / dimeric kompleks β2GPI yang dimediasi
pensinyalan melalui kedua reseptor ini diperlukan untuk aktivasi trombosit.
Ini menunjukkan adanya kemungkinan peran penting untuk pembentukan
kompleks kedua reseptor ini dalam aktivasi trombosit yang dimediasi oleh
-PL. Sebuah studi baru-baru ini telah menunjukkan peran diduga untuk
8

trombosit factor 4 (PF4), sebuah kemokin CXC yang disekresikan dan diikat
oleh trombosit, dalam stabilisasi dimeric β2GPI dan selanjutnya mengikat
ant-β2GPI Abs dan fosfolipid yang terpapar dan reseptor pada permukaan
trombosit.1
Seperti aktivasi trombosit, peran untuk sel endotel vaskular dan aktivasi
monosit dalam trombogenesis yang dimediasi-aPL telah dijelaskan.
Beberapa penelitian in vitro menunjukkan bahwa sel-sel endotel secara
signifikan menunjukkan jumlah molekul adhesi yang lebih tinggi dari
molekul adhesi sel 1 (VCAM-1), molekul adhesi sel antar sel 1 (ICAM-1)
dan E-selectin. Melakukan percobaan in vitro dan in vivo menggunakan
ICAM-1, VCAM-1, E-selectin dan tikus mati P-selectin, Pierangeli et al.
menunjukkan bahwa kemampuan aPL poliklonal dan monoklonal manusia
untuk mengaktifkan endotelium yang mempromosikan adhesi leukosit dan
pembentukan trombus dimediasi oleh ICAM-1, E-selectin, P-selectin dan
VCAM-1. Kelompok ini dan yang lain juga telah menunjukkan peningkatan
regulasi tissue factor (TF) dan pembentukan partikel mikro dengan
peningkatan terkait dalam sekresi interleukin-6 (IL-6) dan IL-8 dalam sel
endotel dan monosit yang diobati dengan aPL. Peningkatan TF ini dalam
monosit dapat terjadi sebagai akibat dari stimulasi reseptor tirosin kinase
Flt-1 oleh faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF); peningkatan kadar
VEGF plasma dan ekspresi permukaan VEGF dan Flt-1 pada monosit yang
dicatat pada pasien APS. Aktivasi yang diinduksi aPL dan peningkatan TF
pada sel endotel dan monosit telah terbukti tergantung pada p38 aktivasi
MAPK dan faktor nuklir κB (NF-κB). Banyak peneliti yang telah
memberikan bukti bahwa mRNA dan ekspresi antigen TF yang diregulasi
dan aktivasi jalur TF memainkan peran penting dalam manifestasi trombotik
APS. Memang, Pierangeli et al. menemukan, dalam uji klinis yang sedang
berlangsung, yang berarti kadar serum TF larut, tumor necrosis factor-α
(TNFα) dan VEGF secara signifikan meningkat pada pasien APS
dibandingkan dengan kontrol dan pengobatan dengan fluvastatin, statin
dengan kemanjuran dalam mengobati APS, menghasilkan penurunan yang
signifikan dari penanda proinflamasi ini pada sebagian besar pasien APS.1
9

Ada bukti substansial untuk menunjukkan bahwa β2GPI berikatan


dengan sel endotel, memberikan epitop yang cocok untuk aPL yang
berikatan dengan sel endotel. Namun, rincian lengkap mengenai identitas
reseptor yang mengikat β2GPI dan mekanisme yang menandakan aktivasi
kaskade terjadi belum dijelaskan. Annexin A2 dan toll-like receptor 4
(TLR4) telah diidentifikasi sebagai kandidat reseptor pada kedua sel endotel
dan monosit dan ApoER2 ′ pada sel endotel juga. Annexin A2 mampu
mengikat kompleks anti-β2GPI / β2GPI pada sel endotel dan monosit yang
mengarah pada aktivasi dan ekspresi fenotip prokoagulan. Romay-Penabad
et al. juga telah menunjukkan efek perlindungan dari defisiensi annexin A2
pada tikus terhadap pengembangan trombosis yang diinduksi aPL [144].
Namun, annexin A2 pada permukaan sel tidak memiliki ekor intraseluler
yang berarti bahwa co-reseptor akan diperlukan untuk transduksi sinyal
intraseluler dan aktivasi sel berikutnya sebagai hasil dari ikatan kompleks
anti-β2GPI / β2GPI. Raschi et al. menunjukkan bahwa faktor diferensiasi
myeloid factor 88 (MyD88), yang penting dalam pensinyalan TLR, dipicu
oleh pengikatan aPL pada sel endotel manusia secara in vitro. Penelitian in
vivo berikutnya oleh Pierangeli et al. pada tikus non-responsif
lipopolysaccharide (LPS) (LPS - / -) menampilkan mutasi titik tunggal pada
gen TLR4 yang menunjukkan berkurangnya ekspresi TF, aktivasi sel
endotel dan trombosis sebagai respons terhadap aPL. Temuan ini
menunjukkan bahwa TLR4 dapat berfungsi sebagai ko-reseptor untuk
annexin A2 yang mengikat kompleks anti-β2GPI / β2GPI dan aktivasi sel
endotel berikutnya. Ada juga bukti untuk annexin A2 dan TLR4 yang
bertindak sebagai ko-reseptor untuk kompleks ini pada monosit manusia.
Sebuah studi yang sangat menarik baru-baru ini menunjukkan bahwa IgG
dari pasien APS dengan manifestasi klinis yang berbeda dari penyakit
bervariasi dalam kemampuan mereka untuk mengaktifkan NF-κB dan p38
MAPK dan meningkatkan produksi TF dalam monosit dan adanya
kemungkinan itu disebabkan oleh aktivasi TLR4 diferensial. Dari catatan,
TLR2 telah terbukti memainkan peran dalam aktivasi fibroblast yang
dimediasi anti-β2GPI melalui jalur bergantung MyD88. Karena TLR2 dan
10

TLR4 memiliki beberapa ligan bersama dan TLR2 juga ada pada sel
endotel, monosit dan trombosit, ada kemungkinan bahwa TLR2 terlibat
dalam aktivasi yang dimediasi oleh sel-sel ini juga. Faktanya, sebuah
penelitian yang baru-baru ini diterbitkan memberikan bukti bahwa TLR2
menjadi TLR utama yang terlibat dalam aktivasi sel endotel yang diinduksi
oleh aPL. Baru-baru ini, Doring et al. menunjukkan bahwa aPL monoklonal
dan IgG poliklonal dari pasien APS menginduksi produksi TNFα dalam
monosit dengan mengaktifkan TLR8, anggota kelompok endogen TLR.
Bukti sebelumnya yang diberikan oleh kelompok yang sama telah
menyarankan peran stimulasi endogen TLR7 dan TLR8 dalam produksi
mediator proinflamasi pada pasien APS. ApoER2 ′ juga diterapkan pada sel
endotel dan penelitian in vitro yang menggunakan antibodi anti-ApoER2
shown telah menunjukkan penghambatan parsial dari β2GPI yang
bergantung pada aPL yang mengikat dan aktivasi selanjutnya sel endotel.
Sebuah studi in vivo baru-baru ini oleh Romay-Penabad et al. telah
menunjukkan pada tikus yang kekurangan ApoER2 (- / -), pengurangan
yang signifikan dalam pembentukan trombus dan produksi TF yang
diinduksi oleh poliklonal IgG aPL, murine anti-β2GPI monoclonal Ab (E7)
dan dimer β2GPI yang dibuat dibandingkan dengan kontrol tipe liar. Efek
yang serupa dicatat pada tikus tipe liar yang diperlakukan dengan domain
pengikat terlarut I dari ApoER2 ′ (sBD1), penghambat ApoER2 ′, sehingga
menyoroti pentingnya reseptor ini dalam patogenesis APS.1
2.1.5 Mekanisme non-trombotik dalam patofisiologi APS
Trofoblas sehingga mempengaruhi sisi maternal plasenta. Poliklonal dan
monoklonal β2GPI dependen aPL dapat mengikat monolayer sel desidua
stroma dan menginduksi fenotip proinflamasi yang ditandai dengan
peningkatan ekspresi ICAM-1 dan sekresi TNFα. Diferensiasi endometrium
yang terganggu serta berkurangnya ekspresi protein regulator DAF
komplemen (decay accelerating factor) telah ditunjukkan dalam sampel
biopsi endometrium dari pasien APS dengan kehilangan kehamilan
berulang. Dalam sebuah studi baru-baru ini menilai angiogenesis human
endometrial endothelial cell (HEEC) in vitro manusia dan angiogenesis in
11

vivo dalam model murine, aPL terbukti secara signifikan mengurangi


jumlah dan total panjang pembentukan tubulus, produksi VEGF dan MMP,
dan aktivitas pengikatan DNA NF-kB NF-κB di HEEC. Pembuluh yang
baru terbentuk juga berkurang pada tikus yang diinokulasi aPL yang
menunjukkan bahwa penghambatan angiogenesis adalah mekanisme
potensial plasentasi yang rusak pada pasien APS.1
Sebagian besar reseptor kandidat membran sel dan jalur persinyalan yang
terlibat dalam efek aPL bergantung β2GPI pada trofoblas dan sel desidua
stroma tetap tidak diketahui. Kedua annexin A2 dan TLR4 telah dilaporkan
diterapkan pada membran trofoblas dan penelitian terbaru oleh Mulla et al.
telah menunjukkan bahwa aPL memicu respons inflamasi plasenta melalui
jalur TLR4 / MyD88 yang membahayakan kelangsungan hidup trofoblas.
Kelompok yang sama kemudian menunjukkan bahwa anti-β2GPI
membatasi migrasi sel trofoblas dengan menurunkan sekresi trofoblas IL-6
dan transduser sinyal dan activator of transcription 3 (STAT-3). Antibodi
penghambat terhadap kandidat reseptor dalam sel desidua (yaitu, TLR4,
annexin A2 dan ApoER2 ′) telah menginduksi penghambatan parsial dari
pengikatan yang dimediasi pengikatan dan aktivasi seluler yang dipediasi
anti-β2GPI yang menunjukkan bahwa adanya kemungkinan lebih dari satu
reseptor memediasi interaksi antara β2GPI dan sel-sel desidua dan
trofoblas.1
12

Gambar 1.1 Pathogenic mechanisms leading to obstetric complications in


APS. EGF-like GF epidermal growth factor-like growth factor, hCG human
chorionic gonadotrophin, MMP matrix metalloproteinases, TF tissue factor,
VEGF vascular endothelial growth factor.
2.2 Trombosis pada morbiditas kehamilan yang dimediasi-aPL

Karena sifat prothrombotik APS, gangguan pertukaran darah ibu-janin


sebagai hasil dari pembentukan trombus dalam pembuluh darah
uteroplasenta dianggap sebagai mekanisme patogen utama yang mendasari
morbiditas kehamilan dalam kondisi ini. Pemeriksaan histologis telah
mendukung hipotesis ini; trombosis plasenta dan infark ditunjukkan pada
pasien APS dengan aborsi trimester pertama dan kedua. Fraksi IgG dari LA
pasien APS positif mampu menginduksi fenotip prokoagulan dengan
peningkatan yang signifikan dalam sintesis tromboksan pada eksplan
plasenta dari kehamilan manusia normal. Seperti yang dinyatakan
sebelumnya, annexin A5 dianggap sebagai antikoagulan penting selama
kehamilan yang berfungsi sebagai pelindung yang berpotensi pada
permukaan membran anionik trombogenik di plasenta. Rand et al. telah
melaporkan tingkat annexin A5 yang secara signifikan lebih rendah yang
13

meliputi permukaan intervillous plasenta pada wanita dengan aPL bila


dibandingkan dengan kontrol. Studi in vitro juga menunjukkan perpindahan
annexin V dari trofoblas dan monolayer sel endotel oleh aPL sementara
studi murine telah menunjukkan perlunya protein ini dalam menjaga
integritas plasenta. Anti-annexin A5 Abs telah dilaporkan pada pasien APS
pada frekuensi hingga 30% dan beberapa penelitian telah menunjukkan
hubungan Abs ini dengan kehilangan janin berulang pada pasien APS.1

Meskipun model eksperimental memberikan bukti untuk peran trombosis


dalam kasus keguguran terkait APS, studi epidemiologi gagal menunjukkan
hal ini secara konsisten. Faktanya, bukti histologis trombosis dalam
sirkulasi uteroplasenta tidak dapat ditunjukkan pada sebagian besar plasenta
dari pasien APS. Teori-teori lain telah diajukan untuk menjelaskan
morbiditas kehamilan terkait APS seperti invasi trofoblas yang rusak dan
transformasi desidua pada awal kehamilan dan cedera plasenta sebagai
akibat dari peristiwa inflamasi lokal. Kemungkinan bahwa kelainan invasi
trofoblas awal dan plasentasi yang rusak daripada trombosis mungkin
merupakan mekanisme patologis utama yang terlibat dalam kehilangan
trimester pertama pada pasien ini.1

2.3 Diagnosis APS


Kriteria pada 1998, kriteria klasifikasi untuk antifosfolipid sindrom telah
diajukan Sapporo, Jepang. Klasifikasi dari sindrom ini dibutuhkan
setidaknya satu manifestasi klinis bersama dengan tes positif sirkulasi
antibodi antifosfolipid, termasuk antikoagulan lupus atau anticardiolipin,
atau keduanya, pada nilai sedang-tinggi, terdeteksi setidaknya 2x dalam 6
minggu. Pada tahun 2006, kriteria klasifikasi telah diperbaharui dan
dicantumkan pada gambar dibawah ini.3
14

Tabel 2.3 Summary of the Sydney Consensus Statement on Investigational


Classification Criteria for the APS

Pada dasarnya, kriteria klinis tidak berubah; Namun, dua modifikasi penting
telah dibuat, waktu berlalu antara dua penentuan positif diperpanjang sampai 12
minggu untuk memastikan deteksi antibody persisten saja dan anti-2-glikoprotein
1, baik IgG dan IgM, ditambahkan ke kriteria laboratorium. Titer medium
anticardiolipin, atau anti-2-glikoprotein 1, didefinisikan sebagai lebih dari 40
GPL atau MPL atau lebih tinggi dari persentil ke-99. Khususnya, isotipe IgA,
antibodi antiprothrombin, dan antibodi yang diarahkan terhadap kompleks
fosfatidilserin-protrombin tetap dikeluarkan dari kriteria. Modifikasi ini telah
dikritik, dan perdebatan tentang implikasi klinis dari berbagai antibodi
antifosfolipid masih terbuka.3

Tabel 3.3 Types of patients having antiphospholipid (aPL) antibodies


15

Tabel 4.3 Tests used for diagnosis of the antiphospholipid syndrome.


2.4 Komplikasi Obstetrik
Risiko trombosis pada wanita dengan antibodi antifosfolipid dapat
meningkat. Trombosis diduga menyebabkan banyak komplikasi kehamilan
yang terkait dengan APS. Manifestasi obstetri yang paling umum dari
sindrom ini adalah keguguran berulang. Keguguran berulang terjadi pada
sekitar 1% dari populasi umum yang berusaha memiliki anak. Sekitar 10-
15% wanita dengan keguguran berulang didiagnosis dengan sindrom
antifosfolipid. Kematian janin (≥10 minggu kehamilan) lebih kuat terkait
dengan aPL dibandingkan dengan kehamilan sebelumnya. Antikoagulan
Lupus sangat terkait dengan keguguran berulang sebelum usia kehamilan
24 minggu. Secara keseluruhan, sekitar setengah dari keguguran kehamilan
terkait aPL terjadi pada trimester pertama (kehilangan pra-embrionik dan
embrionik, <10 minggu kehamilan). Diagnosis APS harus dibuat hanya
dengan tiga atau lebih keguguran berturut-turut tanpa adanya etiologi lain
yang dapat diidentifikasi. Dua faktor risiko terbesar untuk keguguran janin
adalah titer IgG aCL yang tinggi dan riwayat kehilangan janin sebelumnya.
Pasien-pasien ini memiliki hingga 80% risiko keguguran saat ini. Baik IgG
maupun IgM anti-kardiolipin dikaitkan dengan peningkatan risiko
keguguran, meskipun pada tingkat yang lebih rendah daripada antikoagulan
lupus.3
16

Manifestasi obstetric dari APS tidak terbatas pada kehilangan janin.


Kriteria APS saat ini termasuk persalinan dini, oligohidramnion, komplikasi
neonatal (seperti prematuritas yang diperkirakan 30-60% dan lebih umum
pada pasien SLE, IUGR -, gawat janin dan jarang trombosis janin atau
neonatal), komplikasi obstetri ibu terkait (seperti preeklampsia / eklampsia
dan sindrom HELLP - anemia hemolitik, peningkatan enzim hati, dan
jumlah trombosit yang rendah, trombosis arteri atau vena) dan komplikasi
terkait aPL lainnya (insufisiensi plasenta). Hubungan antara antibodi
antifosfolipid dan risiko kelahiran prematur akibat eklampsia atau
preeklampsia dan IUGR masih kontroversial; studi yang berkontribusi data
untuk bidang ini cenderung kecil, retrospektif, dan memiliki hasil yang
bertentangan. Selain itu, toksisitas perawatan yang dievaluasi dalam
penelitian ini dapat berkontribusi pada keguguran atau komplikasi
kehamilan dan dapat mengacaukan hubungan antara antibodi antifosfolipid
dan hasil kehamilan yang merugikan.3
2.5 Manajemen dan penataaksaan Antitrombotik APS pada kehamilan
Dengan manajemen yang tepat, lebih dari 70% kehamilan dengan
sindrom antifosfolipid akan melahirkan bayi hidup yang layak. Pasien harus
dikonseling dalam semua kasus mengenai gejala trombosis dan
tromboemboli dan harus diedukasi mengenai, dan sering diperiksa untuk,
tanda atau gejala trombosis atau tromboemboli, preeklamsia berat, atau
penurunan pergerakan janin. Kami merekomendasikan kunjungan prenatal
yang sering, setidaknya setiap 2-4 minggu sebelum pertengahan kehamilan
dan setiap 1-2 minggu sesudahnya.3
Tujuan pengobatan pada wanita hamil dengan sindrom antifosfolipid
adalah untuk meningkatkan hasil ibu dan janin-neonatal dengan menjaga
resiko komplikasi-komplikasi yang diketahui, termasuk trombosis ibu,
kehilangan janin, preeklampsia, insufisiensi plasenta, dan hambatan
pertumbuhan janin. , dan kebutuhan untuk kelahiran prematur iatrogenik.3
Pengobatan awal untuk keguguran berulang yang berhubungan dengan
aPL adalah kombinasi prednison dosis tinggi dan aspirin dosis rendah,
dengan keberhasilan 75% pada kehamilan. Morbiditas ibu dan janin tinggi,
17

Namun, morbiditas ibu dan janin yang tinggi termasuk diabetes gestasional,
hipertensi, dan ketuban pecah dini. Sebuah studi terkontrol acak prednison
dan aspirin dibandingkan dengan heparin dan aspirin menunjukkan heparin
subkutan dosis rendah dengan aspirin dosis rendah sama-sama manjur
dengan lebih sedikit morbiditas. Selain itu, analisis Cochrane
menyimpulkan bahwa imunoglobulin intravena dikaitkan dengan
peningkatan risiko kehilangan kehamilan atau kelahiran prematur,
dibandingkan dengan heparin dan aspirin dosis rendah.3
Kemudian studi difokuskan pada efektivitas terapi dengan UFH, LMWH
dan aspirin dosis rendah dan kemungkinan hubungan mereka, mengarah
pada hasil yang bertentangan. Dalam dua percobaan , proporsi kehamilan
yang berhasil secara substansial meningkat dengan penambahan heparin
yang tidak terfraksi untuk aspirin dosis rendah. Dua uji coba acak lainnya
keduanya menggunakan heparin dengan berat molekul rendah, terbukti
negatif. Selain itu, dua penelitian mencatat tidak ada perbedaan dalam hasil
kehamilan ketika membandingkan heparin yang tidak terfraksi dengan
heparin dengan berat molekul rendah, keduanya dikombinasikan dengan
aspirin. Selain itu, dosis rendah heparin subkutan yang tidak terfraksi (5000
unit dua kali sehari) tampaknya sama efektifnya dengan heparin dosis tinggi
(10000 unit dua kali sehari). Akhirnya, beberapa penelitian observasional
melaporkan tingkat keberhasilan kehamilan 79-100% dengan aspirin dosis
rendah saja. Studi lain menunjukkan bahwa aspirin (50-81 mg / d)
dibandingkan dengan plasebo atau perawatan biasa tidak mengurangi
tingkat keguguran. Terlepas dari kontroversi nyata yang ditimbulkan oleh
uji coba ini, tinjauan sistematis Cochrane 2005 menyimpulkan bahwa
wanita dengan keguguran berulang dan sindrom antifosfolipid harus diberi
kombinasi heparin 5000 IU subkutan dua kali sehari dan aspirin dosis
rendah. Pedoman ahli merekomendasikan kombinasi aspirin dengan heparin
dosis rendah atau heparin dengan berat molekul rendah.3

Heparin adalah obat antikoagulan pilihan selama kehamilan. Heparin


tidak melewati plasenta dan secara luas dianggap aman untuk janin-embrio.
Dari 2 bentuk yang tersedia secara klinis, preparasi heparin berat molekul
18

rendah (LMWH) menawarkan beberapa keunggulan dibandingkan heparin


tanpa fraksinasi (UFH). Baik UFH dan LMWH bertindak terutama dengan
mengikat antitrombin untuk mengkatalisasi pengikatan molekul dan
mengubah aktivitas prokoagulan serine protease. UFH meningkatkan
aktivitas antitrombin untuk Faktor Xa dan trombin, sedangkan efek
dominan dari LMWH adalah melalui aktivitas anti-Faktor Xa yang
dimediasi antitrombin. UFH memiliki farmakokinetik kompleks yang pada
akhirnya mengarah pada respons antikoagulan yang agak tidak terduga.
Juga, bioavailabilitas UFH setelah injeksi subkutan (SC) berkurang
dibandingkan dengan infus intravena.3

Tabel 5.3 Suggested regimens for the treatment of antiphospholipid syndrome


in pregnancy.
19

Daftar Pustaka

1. Fosca A.F. Di Prima. 2011. Antiphospholipid Syndrome during


pregnancy: the state of the art. Policlinico Hospital, Department of
Obstetrics and Gynecology, University of Catania, Italy
2. Rohan Willis. Silvia S. Pierangeli. 2011. Pathophysiology of the
antiphospholipid antibody syndrome
3. Yadava B. Jeve. William Davies. Evidence-based management of
recurrent miscarriages.

También podría gustarte