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TEMA 1: PSICOFARMACOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA Y OTROS TRASTORNOS PSICÓTICOS

PSICOSIS Y DIMENSIONES SINTOMÁTICAS DE LA ESQUIZOFRENIA:


La psicosis es un síndrome (conjunto de síntomas, destacando principalmente los delirios y las alucinaciones) en el que están afectadas las capacidades mentales, la respuesta afectiva, reconocer la realidad, la comunicación y relacionarse
con otros. No constituye un trastorno específico por sí mismo. Puede asociarse a muchos trastornos diferentes (como característica principal que define al trastorno, o como elemento secundario o prescindible):
• Trastornos donde la psicosis es la característica princial: esquizofrenia, trastorno inducido por sustancia, esquizoafectivo, delirante, etc.
• Trastornos que pueden presentar o no psicosis (es una característica secundaria o prescindible): manía, depresión, Alzheimer, trastornos cognitivos, etc.

La esquizofrenia es el tipo más común y estudiado de enfermedad psicótica. Aunque oficialmente no se reconoce como parte de los criterios diagnósticos para la esquizofrenia, numerosos estudios clasifican los síntomas de esta
enfermedad (así como los síntomas de algunos otros trastornos psicóticos) en cinco dimensiones:
Síntomas positivos
(objetivo principal de los tratamientos Síntomas negativos Síntomas cognitivos Síntomas agresivos y hostiles Síntomas afectivos
farmacológicos antipsicóticos).
Exceso de las funciones normales: Disminución de las funciones normales: Deterioro de: • Hostilidad. • Ánimo deprimido o depresión.
• Alucinaciones. • Alogia (habla poco). • Memoria. • Comportamientos agresivos. • Ansiedad.
• Delirios. • Afecto aplanado. • Funciones ejecutivas (dificultad en focalizar y mantener • Culpa.
• Distorsiones o exageraciones en el • Aislamiento social. la atención, concentración, priorización y modulación del • Irritabilidad.
lenguaje, en la comunicación y en el • Anhedonia (falta de placer). comportamiento en función de normas sociales y de • Preocupación.
comportamiento. • Abulia (poco deseo o motivación). resolución de problemas).

Algunos modelos han relacionado estos síntomas con regiones cerebrales específicas:
• Síntomas positivos: mal funcionamiento de los circuitos mesolímbicos, involucrando especialmente al núcleo accumbens (es parte del “circuito cerebral de
recompensa” que proporciona la motivación necesaria para la realización de acciones o de comportamientos adaptados).
• Síntomas negativos: mal funcionamiento del córtex prefrontal mesocortical. También podría implicar regiones mesolímbicas como el núcleo accumbens.
• Síntomas cognitivos: mal funcionamiento del córtex prefrontal dorsolateral.
• Síntomas agresivos y hostiles: mal funcionamiento del córtex orbitofrontal y de la amígdala.
• Síntomas afectivos: mal funcionamiento del córtex prefrontal ventromedial.

Estos modelos son obviamente simplistas porque cada área del cerebro tiene varias funciones y cada función se distribuye en más de un área cerebral. En cualquier
caso, la atribución de dimensiones sintomáticas específicas a áreas cerebrales únicas tiene un valor tanto heurístico (nos orienta, permitiéndonos llegar a
conclusiones y obtener hallazgos sobre la causalidad y funcionamiento del trastorno) como clínico (nos permite optimizar e individualizar el tratamiento, ya que
según los síntomas que presente el paciente podemos saber teóricamente las regiones cerebrales que pueden estar funcionando mal).
NEUROTRANSMISORES Y CIRCUITOS EN LA ESQUIZOFRENIA:
A) NEUROTRANSMISOR DOPAMINA (DA):
La base biológica de la esquizofrenia permanece desconocida. Sin embargo, la hipótesis principal de la esquizofrenia se basa en el neurotransmisor dopamina (DA). Las neuronas dopaminérgicas utilizan (liberan) la dopamina (DA) como
neurotransmisor.
Síntesis de dopamina (DA)
1) La tirosina (TYR: aminoácido precursor de la dopamina) es transportada al interior de los terminales nerviosos de las neuronas dopaminérgicas presinápticas mediante una bomba de
tirosina o un transportador específico.

2) La tirosina es convertida en DOPA, mediante la enzima tirosina hidroxilasa (TOH).

3) La DOPA es convertida en dopamina (DA) mediante la enzima DOPA descarboxilasa (DDC).

4) Después de la síntesis, la DA es almacenada en vesículas sinápticas gracias al trasportador vesicular de monoaminas (VMAT2) y allí permanece hasta que es liberada durante la
neurotransmisión (sinapsis).
Finalización de la acción de la dopamina (DA)
Una vez finalizada o durante la neurotransmisión o sinapsis, la DA (que no está ocupando los receptores dopaminérgicos de las neuronas postsinápticas) puede ser:
A) Devuelta desde el espacio extracelular (hendidura sináptica) al interior del terminal presináptico (donde la DA se sintetizó y fue liberada originalmente), donde puede ser realmacenada
en las vesículas sinápticas para su reutilización en otra neurotransmisión, por medio del transportador presináptico DAT específico para la DA. De esta forma el DAT reduce el exceso de DA
en el espacio extracelular.

Los DATs no se encuentran en alta densidad en los terminales axónicos de todas las neuronas dopaminérgicas (p. ej. en el córtex prefrontal, los DATS son relativamente escasos), por lo que
la acción (sinapsis o neurotransmisión) de la DA es principalmente finalizada por otros mecanismos.

B) Destruida en el espacio extracelular por la enzima catecol-0-metiltransferasa (COMT), reduciéndose así el exceso de DA en el espacio extracelular.

C) Destruida dentro de la neurona presináptica y en otras células como las de la glía, por otras enzimas como la monoaminooxidasa (MAO) A o B, reduciéndose así el exceso de DA en la
neurona presináptica y en el espacio extracelular.

Transportadores y receptores de DA (regulan la neurotransmisión o sinapsis dopaminérgica)


Presinápticos Postsinápticos
Transportador DAT: se encuentra en la presinapsis y es responsable de reducir el exceso de DA en
Receptor dopamina 1 (D1)
el espacio extracelular durante la sinapsis o neurotransmisión.
Receptor dopamina 2 (D2): se encuentra tanto en la neurona postsináptica como en la neurona presináptica. En la neurona presináptica funciona como un autorreceptor, regulando la
liberación de DA de la neurona presináptica mediante un proceso de retroalimentación negativa (actúa como un “portero” permitiendo la liberación de DA cuando no hay exceso de DA en la
sinapsis, o inhibiendo dicha liberación cuando hay un exceso de DA en la sinapsis). En la neurona presináptica se pueden localizar en:
• Terminal axonal o nervioso: cuando hay exceso de DA en el espacio extracelular, esta DA se une al autorreceptor D2, ocupándolo e inhibiéndose así la liberación de DA en la neurona
presináptica.
• Área somatodendrítica: cuando la DA se une al receptor aquí, se atenúa el flujo de impulsos en la neurona, y esto detiene la liberación de más DA por parte de la neurona presináptica.

Es el receptor más investigado porque es estimulado por los agonistas (sustancias químicas que imitan a una sustancia natural o endógena producida por el cuerpo, que al unirse al receptor
celular para dicha sustancia a la que imitan, lo estimulan, causando así una actividad celular o neuronal similar a la que causaría la sustancia endógena) dopaminérgicos (agonistas imitan a la
DA) para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y bloqueado por los antipsicóticos antagonistas (sustancias químicas que imitan a una sustancia natural o endógena producida por el
cuerpo, que al unirse al receptor celular para dicha sustancia a la que imitan, lo bloquean, de forma que la sustancia endógena no se puede unir y llevar a cabo su acción sobre la célula o neurona)
dopaminérgicos en el tratamiento de la esquizofrenia.
Receptor dopamina 3 (D3)
Transportador vesicular de monoaminas (VMAT2): dentro de la neurona dopaminérgica
presináptica, transporta la DA sintetizada al interior de vesículas sinápticas para almacenarla hasta Receptor dopamina 4 (D4)
su uso en la neurotransmisión.
Receptor dopamina 5 (D5)
Principales vías dopaminérgicas del cerebro
• Vía nigroestriada (a): se proyecta desde la sustancia negra a los ganglios basales o cuerpo estriado. Es parte del sistema nervioso extrapiramidal y controla funciones motoras
y movimiento. El exceso o déficit de DA (hiperactividad o hipoactividad de las neuronas dopaminérgicas nigroestriadas) en esta vía da lugar a distintos síntomas y/o trastornos
del movimiento:
Exceso DA Déficit DA
• Tics (Corea o Enfermedad de Huntin). • Parkinson.
• Disquinesias/Discinesias • Acatisia (incapacidad para mantenerse quieto que se acompaña de una
(movimientos involuntarios de la sensación de intranquilidad a nivel corporal).
parte inferior de la cara). • Distonía (contracciones involuntarias de los músculos).
En la esquizofrenia no tratada, se considera que la actividad en esta vía es “normal”.

• Vía mesolímbica (b): se proyecta desde cuerpos celulares localizados en el área ventral tegmental (ATV) del tronco encefálico a los terminales axónicos de ciertas áreas límbicas
del cerebro, como el nucleus accumbens. Relacionada con la motivación, las sensaciones de placer y recompensa, y los síntomas positivos (delirios y alucinaciones) en la psicosis
y esquizofrenia (en la esquizofrenia no tratada, la actividad en esta vía es anormal). Muchas de las drogas de abuso actúan sobre esta vía.

• Vía mesocortical (c): se proyecta desde los cuerpos celulares localizados en el área ventral tegmental (ATV) del tronco encefálico al córtex prefrontal dorsolateral (vía
mesocortical al CPFDL) y al córtex prefrontal ventromedial (vía mesocortical al CPFVM). Relacionada con los síntomas afectivos, cognitivos y negativos en la esquizofrenia (en la
esquizofrenia no tratada, la actividad en esta vía es anormal). La vía mesolímbica y la vía mesocortical están muy relacionadas una con la otra.

• Vía tuberoinfundibular (d): se proyecta desde el Hipotálamo a la glándula hipofisiaria anterior y controla la secreción de prolactina. Normalmente las neuronas dopaminérgicas inhiben la liberación de prolactina. Si se interrumpe el
funcionamiento de estas neuronas aumenta la prolactina y puede producir galactorrea (secreción mamaria), amenorrea (pérdida de ovulación y de menstruación) y disfunción sexual. En la esquizofrenia no tratada, se considera que la
actividad en esta vía es “normal”.
• Vía talámica (e): surge de múltiples sitios (sustancia gris periacueductal, el mesencéfalo ventral, diversos núcleos hipotalámicos y el núcleo parabraquial lateral) y se proyecta al tálamo. Descubierta recientemente en estudios con primates.
Aunque su función no se conoce bien en la actualidad, está relacionada con el sueño y los mecanismos de mantenimiento de la vigilia. En la esquizofrenia no tratada, se considera que la actividad en esta vía es “normal”.
Hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia
Postula que los distintos síntomas de la esquizofrenia se deben a la disregulación de la vía dopaminérgica mesolímbica o de la vía dopaminérgica mesocortical:
• Hipótesis dopaminérgico-mesolímbica de los síntomas positivos de la esquizofrenia: los síntomas positivos (alucinaciones, delirios, etc) en la psicosis, ya sean estos síntomas parte de la enfermedad de la esquizofrenia, de psicosis inducidas por
sustancias o síntomas positivos que acompañan a una manía, depresión o demencia, son debidos a la hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas. La hiperactividad de esta vía puede, además tener un papel importante en los
síntomas de agresividad y hostilidad en la esquizofrenia.
Por tanto, las enfermedades o sustancias (drogas estimulantes: anfetaminas, cocaína, etc) que
aumentan excesivamente la actividad de las neuronas dopaminérgicas (aumentando la síntesis
y liberación de DA) producen síntomas psicóticos positivos, mientras que las sustancias que
disminuyen la actividad de las neuronas dopaminérgicas (disminuyendo la síntesis y liberación
de DA) atenúan o eliminan los síntomas positivos.

Dentro de estas sustancias/drogas que disminuyen o eliminan los síntomas positivos,


destacamos los fármacos antipsicóticos, los cuales son bloqueadores (antagonistas) del
receptor D2 de dopamina.

• Hipótesis dopaminérgica-mesocortical de los síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia: Los síntomas negativos, cognitivos y afectivos son debidos a la hipoactividad (infractividad: déficit de acción o actividad) de las neuronas
dopaminérgicas mesocorticales que proyectan desde el área ventral tegmental (ATV) del tronco encefálico al córtex prefrontal:

o Dorsolateral (vía mesocortical al CPFDL), produciendo así síntomas cognitivos y algunos negativos.
o Ventromedial (vía mesocortical al CPFVM), produciendo así síntomas afectivos y otros negativos.

El incremento de la actividad de las neuronas dopaminérgicas (aumentando la síntesis y liberación de DA) podría
mejorar los síntomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia. Sin embargo, este incremento de la
actividad de las neuronas dopaminérgicas en otras áreas del cerebro, como la vía mesolímbica, haría que
empeorasen los síntomas positivos (alucinaciones y delirios).
B) NEUROTRANSMISOR GLUTAMATO (GLU):
El glutamato o ácido glutámico (GLU) es un aminoácido que puede actuar:
• En la biosíntesis de proteínas (esta es su función predominante).
• Como neurotransmisor excitatorio ubicuo (presente en todas las partes del cerebro) más importante del SNC (es considerado como el “interruptor general” del cerebro, ya que parece ser capaz de excitar casi a cualquier neurona
del cerebro). La síntesis, metabolismo, regulación de receptores y las vías clave del glutamato son críticas para el correcto funcionamiento del cerebro.
Ciclo de síntesis, reciclado y regenerado del glutamato (neurotransmisor)

1) GLU es liberado por la neuronas glutamatérgicas presinápticas (que lo almacenan en su interior mediante vesículas sinápticas) para llevar a cabo la sinapsis glutamatérgica.
2) Una vez finalizada o durante la sinapsis, el GLU (que no está ocupando los receptores glutamatérgicos de las neuronas postsinápticas) es bombeado al interior de las células gliales vecinas o circundantes, mediante una bomba de
recaptación llamada transportador de aminoácidos excitadores (TAAE).
A
La neurona glutamatérgica presináptica y los lugares postsinápticos de la neurotransmisión glutamatérgica pueden tener también TAAEs, pero no juegan un papel tan importante en el reciclaje y regeneración del glutamato como los
TAAEs de las células gliales.
B 3) GLU es convertido en glutamina en las células gliales mediante el enzima glutamina sintetasa.
4) La glutamina es liberada desde las células gliales por transporte inverso (hacia fuera) mediante los siguientes transportadores:
• TSAN: transportador específico de aminoácidos neutros.
C
• T-SAC: transportador glial de alanina-serina-cisteína (no aparece en la imagen).
5) La glutamina es bombeada al interior de la neuronas glutamatérgicas presinápticas por medio de TSANs neuronales (diferentes a los de las células gliales).
6) En el interior de las neuronas glutamatérgicas presinápticas, la glutamina es convertida en GLU mediante la enzima glutaminasa
D
7) GLU es transportado al interior de las vesículas sinápticas gracias al transportador vesicular de glutamato (vGluT), quedando almacenado hasta que se libera de nuevo en la sinapsis o neurotransmisión (reiniciándose así el ciclo).
Síntesis de cotransmisores del glutamato: glicina y D-serina
Para llevar a cabo la sinapsis o neurotransmisión glutamatérgica, los receptores NMDA de las neuronas postsinápticas requieren un cotransmisor (aminoácido), además de GLU, para funcionar:
Glicina D-serina
Se produce en: Se produce en las células gliales a partir de:
• Neuronas Glicinérgicas: aportan sólo una pequeña parte de la glicina presente en las sinapsis glutamatérgicas, Glicina L-serina
que no es capaz de difundirse muy lejos de las neuronas que la producen porque es recaptada por estas 1) Glicina es transportada al interior de las 1) L-serina es transportada al interior de las células gliales por medio
neuronas mediante un tipo de bomba recaptadora de glicina (transportador de glicina tipo 2, o Gly-T2). células gliales por medio de: del transportador de L-serina (L-SER-T).
• Células gliales (aportan la mayor parte de la glicina presente en las sinapsis glutamatérgicas) pueden obtener la • Transportador de glicina (Gly-T1). 2) L-serina es convertida en D-serina mediante el enzima serina
glicina: • Transportador específico de racemasa (este enzima también puede convertir la D-serina en L-
o Del espacio extracelular o torrente sanguíneo, la cual es transportada al interior de las células gliales aminoácidos neutros (TSAN). serina).
por medio de: 2) Glicina es convertida en L-serina mediante el 3) D-serina es liberada (proceso transporte inverso) durante la
▪ Transportador de glicina (Gly-T1). enzima serin-hidroxi-metiltransferasa sinapsis a través el transportador glial de D-serina (D-SER-T).
▪ Transportador específico de aminoácidos neutros (TSAN). (SHMT).
Una vez en el interior, puede ser: 3) L-serina es convertida en D-serina mediante el Durante la sinapsis glutamatérgica la D-serina puede ser recaptada
▪ Liberada (proceso de transporte inverso) durante la sinapsis a través del transportador enzima serina racemasa (este enzima también (volver al interior de las células gliales) por medio del transportador D-
Gly-T1. puede convertir la D-serina en L-serina). SER-T, y una vez de nuevo en el interior, la D-serina puede volver a ser
▪ Convertida en L-serina (para posteriormente obtener D-serina) mediante el enzima serin- 4) D-serina es liberada (proceso transporte liberada en la sinapsis, convertida en L-serina (posteriormente puede
hidroxi-metiltransferasa (SHMT). inverso) durante la sinapsis a través el ser convertida en glicina) mediante el enzima serina racemasa, o ser
o A partir del precursor L-serina (aminoácido) procedente de la dieta: transportador glial de D-serina (D-SER-T). convertida en hidroxipiruvato (OH-piruvato) por el enzima D-
1) L-serina es transportada del torrente sanguíneo al interior de las células gliales a través del aminoácido oxidasa (DAO).
transportador de L-serina (L-SER-T).
2) Es convertida en glicina mediante el enzima serin-hidroxi-metiltransferasa (SHMT).
3) Glicina es liberada (proceso de transporte inverso) durante la sinapsis a través del
transportador Gly-T1.
Transportadores y receptores de GLU (regulan la neurotransmisión o sinapsis glutamatérgica)
Transportador de aminoácidos excitadores Bomba de recaptación presináptica que transporta el GLU desde el espacio extracelular (hendidura sináptica) al interior de las células gliales vecinas circundantes a la neurona
(TAAE) presináptica. Por tanto, es responsable de disminuir el exceso de GLU en la sinapsis.
glutamatérgica presináptica)

Transportador vesicular de glutamato (vGluT) Introduce GLU en las vesículas sinápticas del interior de las neuronas glutamatérgicas presinápticas, donde se almacena para ser usado en futuras neurotransmisiones.
(localizados en la neurona
Presinápticos

Grupos II y III: se localizan en la presinapsis, donde funcionan como autorreceptores que al ocuparse por GLU
Receptores Metabotrópicos
bloquean la liberación de GLU. Las sustancias que estimulan estos autorreceptores presinápticos (sustancias
(están acoplados a proteína G y son 8
agonistas) reducen la liberación de GLU y son potencialmente útiles como anticonvulsivantes y estabilizadores
subtipos organizados en 3 grupos)
del humor, también protegen contra la excitotoxicidad del GLU.

Grupo I: se localizan en la postsinapsis, donde pueden interactuar con otros receptores postsinápticos de GLU,
como los receptores ionotrópicos, facilitando y potenciando la neurotransmisión excitatoria glutamatérgica.

• Receptores de AMPA y Kainato: se encargan de la llamada neurotransmisión excitatoria rápida. Cuando el neurotransmisor GLU (agonista) se une a este receptor, provoca una despolarización
de la membrana celular y la apertura del canal iónico (entrando y saliendo una mayor cantidad de 𝑁𝑎+ (sodio) y 𝐾 + (potasio) en comparación con el estado de reposo), dando lugar a la actividad
(localizados en la neurona glutamatérgica postsináptica)

de la neurona postsináptica. La unión mantenida del agonista GLU al receptor dará lugar a una desensibilización del receptor, dejando entonces de responder al GLU y provocando el cierre del
canal iónico.
Postsinápticos

Receptores ionotrópicos, acoplados


a canal iónico o de canal iónico
• Receptores de NMDA: en reposo están normalmente bloqueados por 𝑴𝒈++ (magnesio), que bloquea su canal de 𝑪𝒂++ (calcio) y 𝑵𝒂+ (sodio). Son una especie de “detectores de coincidencias”
regulado por ligando.
puesto que para que se estimulen, abriéndose y permitiendo el paso de 𝑪𝒂++ y 𝑵𝒂+ (sodio) al interior de la neurona postsináptica (permitiendo la activación de la neurona postsináptica y por
(trabajan juntos para modular la
tanto la sinapsis), se deben de dar simultáneamente (coincidir) 3 condiciones:
neurotransmisión postsináptica
▪ Que el GLU ocupe sus lugares de unión en el receptor NMDA.
excitatoria desencadenada por el
▪ Que la glicina o D-serina ocupen su lugar correspondiente en el receptor NMDA.
glutamato)
▪ Que ocurra una despolarización, permitiendo que el tapón de 𝑴𝒈++ sea retirado.
Principales vías glutamatérgicas del cerebro
• Vía córtico-troncoencefálica (a): vía descendente en la que se proyecta desde las neuronas córtico piramidales o neuronas piramidales del córtex
prefrontal a centros de neurotransmisión del tronco encefálico, entre los que se incluyen:
o Los núcleos del rafe, encargados de la neurotransmisión serotoninérgica.
o El locus coeruleus, encargado de la neurotransmisión noradrenérgica.
o El área tegmental ventral (ATV) y la sustancia negra, encargado de la neurotransmisión dopaminérgica.
Esta vía tiene una función clave en la regulación de la liberación de neurotransmisores, sobretodo actúa como un “freno” en la vía dopaminérgica
mesolímbica (en personas sanas, evita que aparezcan síntomas positivos típicos de la esquizofrenia al inhibir o disminuir la liberación de DA, y por
tanto, la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, disminuyendo o inbiendo así la neurotransmisión en esta vía).

Cuando las neuronas glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas inervan (proyectan, es decir, transmiten estimulos mediante sinapsis)
directamente a neuronas monoaminérgicas (utilizan neurotransmisores DA, serotonina (5HT) y noradrenalina) troncoencefálicas, las cuales
forman parte de otras vías, estas se estimulan y liberan sus neurotransmisores (DA, serotonina (5HT) y noradrenalina), produciéndose una mayor
actividad en estas otras vías cerebrales. Por el contrario, cuando las neuronas glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas inervan indirectamente,
por medio de interneuronas gabaérgicas (liberan neurotransmisor inhibidor GABA), a neuronas monoaminérgicas troncoencefálicas, la actividad
de estas se bloquea (se inhibe o disminuye la liberación de neurotransmisores DA, serotonina y noradrenalina), frenándose por tanto la actividad
de estas otras vías cerebrales.

• Vía córtico-estriada (b): vía descendente en la que se proyecta desde las neuronas córtico piramidales del córtex prefrontal al cuerpo estriado:
o Vía glutamatérgica corticoestriada, cuando se proyecta al cuerpo estriado dorsal.
o Vía glutamatérgica córtico-accumbens, cuando se proyecta al nucleus accumbens (área específica del cuerpo estriado ventral).
• Vía hipocampal-accumbens (c): se proyecta desde el hipocampo al nucleus accumbens.
• Vía talamo-cortical (d): se proyecta desde el tálamo al córtex. Interviene en el procesamiento de información sensorial.
• Vía córtico-talámica (e): se proyecta desde el córtex al tálamo, el cual regula la forma en que las neuronas reaccionan a la información sensorial.
• Vía córtico-cortical directa (f): se proyecta desde unas neuronas córtico piramidales del córtex prefrontal a otras neuronas córtico piramidales del córtex prefrontal. Por medio de esta vía una neurona córtico piramidal puede estimular a otra.
• Vía córtico-cortical indirecta (g): se proyecta indirectamente desde unas neuronas córtico piramidales del córtex prefrontal a otras neuronas córtico piramidales del córtex prefrontal por medio de interneuronas gabaérgicas (liberan
neurotransmisor inhibidor GABA). Por medio de esta vía una neurona córtico piramidal puede inhibir a otra.
Hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia
Postula que la esquizofrenia se debe a una actividad hipofuncional del neurotransmisor GLU sobre los receptores NMDA de las interneuronas gabaérgicas del córtex prefrontal (específicamente aquellas que contienen una proteína de unión de calcio
denominada parvalbúmina). Es decir, la esquizofrenia se debe a una sinapsis glutamatérgica deficiente (desconectividad) en la que el neurotransmisor GLU liberado por las neuronas córtico piramidales no estimula los receptores NMDA (están
hipofuncionales) de las interneuronas gabaérgicas del córtex prefrontal que contienen parvalbúmina, de forma que estas interneuronas no se activan correctamente. Estos receptores NMDA defectuosos en las dendritas de las interneuronas gabaérgicas
pueden deberse a una serie de anomalías genéticas que alterarían la formación de sinapsis glutamatérgicas en el córtex prefrontal durante el neurodesarrollo.

Sinapsis glutamatérgica entre neuronas córtico piramidales del córtex prefrontal en:
Condiciones normales (sanos): Condiciones patológicas (esquizofrénicos):
1. Neurona córtico piramidal 1. Neurona córtico piramidal libera GLU que se une a receptores
libera GLU que se une a NMDA hipofuncionales (defectuosos) de la interneurona
receptores NMDA de la gabaérgica que contiene parvalbúmina. Esto impide que el
interneurona gabaérgica que GLU ejerza su efecto pleno (se da desconectividad sináptica).
contiene parvalbúmina,
estimulándola. 2. Interneurona gabaérgica no se estimula, por lo que apenas se
libera GABA. Esto provoca que no se de la estimulación de
2. Interneurona gabaérgica libera receptores GABA (subtipo 𝜶𝟐 ) en el axón de otra neurona
GABA (neurotransmisor piramidal glutamatérgica.
inhibitorio), que se une a
receptores GABA (subtipo 𝜶𝟐 ) 3. Esta segunda neurona córtico piramidal deja de ser inhibida y
ubicados en el axón de otra pasa a estar desinhibida e hiperactiva, liberando una
neurona piramidal cantidad excesiva de GLU.
glutamatérgica.
Además, las interneuronas gabaérgicas del córtex prefrontal que
3. Esto inhibe a esta segunda contienen parvalbúmina, en esquizofrénicos, presentan también déficit
neurona córtico piramidal, en la actividad de la enzima (GAD67 o ácido glutámico decarboxilasa)
reduciendo así su liberación que sintetiza el neurotransmisor GABA, provocando un aumento
posterior de GLU (se controla compensatorio en la cantidad de receptores GABA (subtipo 𝜶𝟐 ) en el
entonces que la cantidad de GLU segmento inicial del axón de las neuronas córtico piramidales
liberada no sea excesiva). postsinápticas a las que inervan.

Esta hipótesis surge a partir de observar que el consumo de fenciclidina (PCP) o quetamina (antagonistas de los receptores NMDA, es decir, estas sustancias bloquean dichos receptores, dejándolos hipofuncionales) produce un estado psicótico en
individuos normales muy similar a los síntomas de la esquizofrenia. A diferencia de las anfetaminas que provocan solo síntomas positivos, la PCP además mimetiza (reproduce) los síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia
(aislamiento social y disfunción ejecutiva).
Esta hipótesis puede explicar, a su vez, la hipótesis de la DA en la esquizofrenia (la disregulación de la vía dopaminérgica mesolímbica o de la vía dopaminérgica mesocortical que causaría la aparición de los síntomas de la esquizofrenia sería una
consecuencia de la hipofunción de los receptores NMDA de las interneuronas gabaérgicas del córtex prefrontal que contienen parvalbúmina, y que forman parte de la vía glutamatérgica córtico-troncoencefálica, la cual es clave en la regulación de la
liberación de neurotransmisores; por tanto, la disregulación de la vía dopaminérgica mesolímbica o de la vía dopaminérgica mesocortical se debe a una disregulación de la vía glutamatérgica córtico-troncoencefálica):

Regulación glutamatérgica de las neuronas dopaminérgicas que conforman la vía


Dopaminérgica mesolímbica en Dopaminérgica mesocortical en
condiciones normales (sanos)
1. Neurona córtico piramidal libera GLU que se une a receptores NMDA de la interneurona gabaérgica que contiene parvalbúmina, estimulándola.

2. Interneurona gabaérgica libera GABA (neurotransmisor inhibitorio), que se une a receptores GABA (subtipo 𝜶𝟐 ) ubicados en el axón de otra neurona piramidal glutamatérgica.

3. Esto inhibe a esta segunda neurona córtico piramidal, reduciendo así su liberación posterior de GLU (se controla entonces que la cantidad de GLU liberada no sea excesiva).
Esta segunda neurona córtico piramidal glutamatérgica se Esta segunda neurona córtico piramidal glutamatérgica se
comunica directamente con una neurona mesolímbica comunica indirectamente (por medio de interneurona gabaérgica)
dopaminérgica en el ATV, de forma que: con una neurona mesocortical dopaminérgica en el ATV, de forma
que:
4. Al estar inhibida (apenas libera GLU), no estimula 4. Al estar inhibida (apenas libera GLU), no estimula a la
excesivamente a la neurona dopaminérgica en el AVT interneurona gabaérgica (apenas libera GABA).
(esta neurona tendrá una actividad dopaminérgica 5. La interneurona gabaérgica, al no ser estimulada
normal). (apenas libera GABA), no inhibe a su vez a la neurona
5. Neurona dopaminérgica del AVT estimula (libera DA) dopaminérgica mesocortical en el ATV.
de forma normal a otra neurona dopaminérgica del 6. Neurona dopaminérgica mesocortical del ATV estimula
nucleus accumbens.
(libera DA) de forma normal a otra neurona
dopaminérgica mesocortical del córtex prefrontal.

Condiciones patológicas (esquizofrénicos)


1. Neurona córtico piramidal libera GLU que se une a receptores NMDA hipofuncionales (defectuosos) de la interneurona gabaérgica que contiene parvalbúmina. Esto impide que el GLU ejerza su efecto pleno (se da desconectividad sináptica).

2. Interneurona gabaérgica no se estimula, por lo que apenas se libera GABA. Esto provoca que no se de una estimulación de receptores GABA (subtipo 𝜶𝟐 ) en el axón de otra neurona piramidal glutamatérgica.

3. Esta segunda neurona córtico piramidal deja de ser inhibida y pasa a estar desinhibida e hiperactiva, liberando una cantidad excesiva de GLU.
4. Al estar desinhibida e hiperactiva (libera cantidad excesiva de 4. Al estar desinhibida e hiperactiva (libera cantidad excesiva de
GLU), estimula excesivamente a la neurona dopaminérgica GLU), estimula excesivamente a la interneurona gabaérgica
mesolímbica en el AVT (está hiperactivada). en el AVT (está hiperactivada).

5. Neurona dopaminérgica mesolímbica del AVT, al estar 5. Interneurona gabaérgica, al estar hiperactiva, libera cantidad
hiperactiva, estimula excesivamente (libera cantidad excesiva excesiva de GABA en el AVT de forma que inhibe a una neurona
de DA) a otra neurona dopaminérgica mesolímbica en el dopaminérgica mesocortical (apenas libera GLU).
nucleus accumbens, de forma que esta se hiperactiva,
surgiendo así los síntomas positivos de la esquizofrenia. 6. Neurona dopaminérgica mesocortical del ATV, al estar
inhibida (apenas libera DA), no estimula correctamente a otra
neurona dopaminérgica mesocortical del córtex prefrontal
(está inhibida), surgiendo así los síntomas negativos, afectivos
y cognitivos de la esquizofrenia.
Por último, las sinapsis glutamatérgicas deficientes en el hipocampo ventral (receptores NMDA hipofuncionales de las interneuronas gabaérgicas con parvalbúmina, que conectan indirectamente a las neuronas glutamatérgicas hipocampales entre sí)
pueden contribuir a la aparición de los síntomas positivos de la esquizofrenia de la siguiente manera:

condiciones normales (sanos) Condiciones patológicas (esquizofrénicos)


1) Neurona hipocampal libera GLU que se 1) Neurona hipocampal libera GLU que se une a receptores
une a receptores NMDA de la NMDA hipofuncionales (defectuosos) de la interneurona
interneurona gabaérgica que contiene gabaérgica que contiene parvalbúmina. Esto impide que
parvalbúmina, estimulándola. el GLU ejerza su efecto pleno (se da desconectividad
sináptica).
2) Interneurona gabaérgica libera GABA
(neurotransmisor inhibitorio), que se une 2) Interneurona gabaérgica no se estimula, por lo que
a receptores GABA (subtipo 𝜶𝟐 ) ubicados apenas se libera GABA. Esto provoca que no se de la
en el axón de otra neurona estimulación de receptores GABA (subtipo 𝜶𝟐 ) en el
glutamatérgica hipocampal, inhibiéndola axón de otra neurona glutamatérgica hipocampal.
(apenas libera GLU).
3) Segunda neurona hipocampal deja de ser inhibida y pasa
3) Segunda neurona hipocampal, al estar a estar desinhibida e hiperactiva, liberando una
inhibida apenas libera GLU en el nucleus cantidad excesiva de GLU en el nucleus accumbens,
accumbens, donde se conecta con otra donde se conecta con otra interneurona gabaérgica,
interneurona gabaérgica, que, por tanto, que, por tanto, es excesivamente estimulada (está
no es estimulada (apenas libera GABA). hiperactiva, libera cantidad excesiva de GABA).

4) Segunda interneurona gabaérgica (apenas libera GABA) se conecta a su vez con otra interneurona gabaérgica 4) Segunda interneurona gabaérgica hiperactiva (libera cantidad excesiva de GABA) se conecta a su vez con otra interneurona
en el globus pallidos, a la cual no inhibe (libera GABA). gabaérgica en el globus pallidos, a la cual inhibe (apenas libera GABA).

5) Tercera interneurona gabaérgica al no estar inhibida (presenta actividad normal) libera GABA en el ATV, 5) Tercera interneurona gabaérgica al estar inhibida no libera GABA en el ATV, de forma que no inhibe a la neurona
inhibiendo de esta forma a la neurona dopaminérgica mesolímbica (apenas libera DA). dopaminérgica mesolímbica que pasa a estar desinhibida e hiperactiva (libera cantidad excesiva de DA).

6) Neurona dopaminérgica mesolímbica, al estar inhibida (apenas libera DA), no estimula de forma excesiva a 6) Neurona dopaminérgica mesolímbica, al estar desinhibida e hiperactiva (libera cantidad excesiva de DA), estimula de forma
una segunda neurona dopaminérgica del nucleus accumbens (esta segunda neurona dopaminérgica presenta excesiva a una segunda neurona dopaminérgica del nucleus accumbens, de de forma que esta se hiperactiva, surgiendo así
actividad normal). los síntomas positivos de la esquizofrenia.

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