SEGUNDA PARTE

FARMACOLOGIA
Y TOXICOLOGIA

Coordinador: Prof. Jesús Frías Iniesta

MANUAL NORMON
 CAPITULO 25

25
CAPITULO
BASES
FARMACOCINETICAS
PARA LA UTILIZACION
DE FARMACOS
Prof. Jesús Frías Iniesta
Prof. Antonio Carcas Sansuán
1. INTRODUCCION
El objetivo de la administración de un fármaco o medicamento es la obten-
ción de un efecto terapéutico sobre el paciente. Para que pueda ejercer este efec-
to el fármaco debe alcanzar concentraciones adecuadas en el lugar donde se
encuentran los receptores con los que interactúa. La concentración que el fárma-
co alcanzará en el lugar de acción dependerá de su penetración en el organismo
desde el lugar de administración, es decir de su absorción, lo que ulteriormente
permitirá su acceso a la circulación sistémica y a partir de ella su distribución a
los tejidos. Tan pronto como el fármaco penetra en el organismo es sometido a los
procesos de eliminación, bien mediante su excreción directa a través de las vías
naturales (orina, bilis, saliva) o bien habiendo sufrido previamente un proceso de
biotransformación o metabolismo. Entre todos estos procesos existe una interre-
lación dinámica que modula la concentración del fármaco en el lugar de acción.

La Farmacocinética estudia la evolución de los fármacos en el organismo en

función del tiempo y de la dosis. En otras palabras, trata dinámica y cuantitativa-
mente los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo y elimina-
ción del fármaco y la interrelación entre los mismos. La aplicación de los princi-
pios farmacocinéticos al tratamiento de los pacientes se denomina farmacocinéti-
ca clínica.

2. ABSORCION
Cuando un fármaco se administra por una vía diferente de la intravenosa
debe ser absorbido para poder acceder a la circulación sistémica y posteriormen-
te a los tejidos. La absorción de un fármaco y su llegada a la circulación sistémi-
ca depende de factores tales como: características de la forma farmacéutica, vía
de administración, de factores biológicos y de los distintos fenómenos de degra-
dación que puedan sufrir antes de alcanzar la circulación sistémica.

CAPITULO 25: BASES FARMACOCINETICAS PARA LA UTILIZACION DE FARMACOS 337

CAPITULO 25

2.1. Características de la forma farmacéutica

Las características de la forma farmacéutica administrada (solución,
polvo, cápsulas, comprimidos, tamaño de las partículas, tipo de excipiente o el
mismo proceso de fabricación), condicionan la liberación del fármaco en el
lugar de administración y, en consecuencia, la cantidad y velocidad de su absor-
ción.

2.2. Vías de administración enterales

La vía oral es la forma de administración de fármacos más frecuente en vir-
tud de la comodidad y eficacia de su utilización. Al igual que para los nutrientes,
el intestino delgado es el lugar donde se absorben la mayor parte de los fármacos
administrados por esta vía. Las propiedades que determinan su gran capacidad de
absorción son la enorme superficie de la mucosa y la presencia de un epitelio a
través del cual los fluidos pasan con facilidad en respuesta a diferencias osmóti-
cas causadas por la presencia de alimentos.
El estómago apenas juega un papel en la absorción de fármacos, incluso
para aquéllos que son ácidos débiles y, por lo tanto, están en forma no ionizada y
solubles en lípidos al pH gástrico, ya que la superficie de absorción es pequeña y
el periodo de vaciamiento gástrico rápido. Los fármacos de carácter básico y otras
sustancias liposolubles al pH intestinal se absorben sobre todo en los tractos altos
del intestino delgado.
El colon es capaz de absorber fármacos y, de hecho, muchas formulaciones
de liberación sostenida probablemente son absorbidas a este nivel.
La vía oral es una forma de administrar fármacos fácil y segura, permitien-
do la autoadministración, siendo bien aceptada por el paciente. Existe una venta-
ja añadida; en caso de sobredosificación accidental o voluntaria puede evacuarse
el fármaco si no ha transcurrido mucho tiempo desde la ingestión.
El proceso de absorción por esta vía es más lento que por vía intravenosa, lo
que puede suponer un inconveniente en situaciones de urgencia. La necesidad de
colaboración del paciente es una desventaja que en ocasiones puede ser obviada
mediante la introducción del fármaco a través de una sonda nasogástrica. Otros
inconvenientes de esta vía de administración es el fenómeno de primer paso en
fármacos con altas tasas de extracción hepática, la aparición de emesis por irrita-
ción de la mucosa gastrointestinal, la destrucción de algunos fármacos por la
acción del pH o enzimas digestivas, la irregularidad de la absorción en función de
factores fisiopatológicos tales como la presencia de alimentos, el vaciamiento gás-
trico, etc.

338 SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

 CAPITULO 25

La vía sublingual es otra vía de administración enteral. A través de la muco-

sa oral el fármaco pasa a la circulación sistémica evitando el primer paso hepáti-
co. Sólo los fármacos en forma no ionizada al pH de la saliva se absorben de
forma sustancial por esta vía. La vía rectal también evita, parcialmente, el primer
paso hepático, pero la absorción es más irregular, pudiendo ser además irritante
para la mucosa rectal e incómoda su aplicación.

2.3. Vías de administración parenterales

Las principales vías parenterales son la intravenosa, la intramuscular y la
subcutánea. El concepto habitual de administración parenteral es el de aquélla
que, no siendo enteral, tiene como destino el acceso del fármaco a la circulación
sistémica. Otras formas de administración a través de mucosas e incluso de piel
también están destinadas a facilitar el acceso del fármaco al plasma.

La vía intravenosa permite la introducción directa del fármaco en la sangre,

consiguiendo rapidez de acción y buen control de los niveles plasmáticos.

La vía intramuscular proporciona, por regla general, una absorción más

rápida que las vías oral y subcutánea, dependiendo la velocidad de absorción de
la forma farmaceútica (naturaleza del solvente, pH, liposolubilidad, etc.) y el flujo
sanguíneo en el sitio de administración.

2.4. Vía respiratoria

Se emplea para la administración de gases anestésicos, líquidos volátiles,
moléculas liposolubles de elevada tensión de vapor, anestésicos locales y diversos
aerosoles. La velocidad de absorción depende de la concentración del fármaco en
el aire inspirado, de la frecuencia respiratoria, de la perfusión pulmonar y de la
solubilidad en la sangre.

2.5. Vía tópica

Entre las vías de administración tópica están incluidas la vía cutánea y las vías
conjuntival y genitourinaria. Aunque destinadas en la mayoría de los casos a ejercer
efectos farmacológicos locales, no debe despreciarse la posible absorción sistémica
por estas vías, y, por lo tanto, la posibilidad de aparición de efectos tóxicos sistémicos.

2.6. Factores biológicos que condicionan la absorción

La absorción es tanto más rápida cuanto mayor y más prolongado es el con-
tacto del fármaco con la superficie de absorción. Se puede señalar que, la super-

CAPITULO 25: BASES FARMACOCINETICAS PARA LA UTILIZACION DE FARMACOS 339

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ficie, el espesor de la membrana, el flujo sanguíneo en la zona de absorción, el pH

del medio y la motilidad gastrointestinal son algunos de los factores que influyen
en la absorción.
La absorción de un fármaco también depende de características individuales
(variabilidad interindividual), fisiológicas (recién nacido, embarazo, anciano),
yatrogénicas (interacciones medicamentosas) y patológicas (enfermedades gas-
trointestinales, insuficiencia cardíaca, shock, etc.).

2.7. Paso de fármacos a través de membranas

Los mecanismos por los que un fármaco se mueve a través de las membra-
nas del organismo, tanto para su entrada como para su eliminación, son esencial-
mente tres: difusión, filtración y transporte de membrana mediado por transporta-
dores. Los principios que rigen el paso de fármacos a través de membranas están
implicados en los fenómenos de absorción, distribución y de eliminación.
La difusión es el mecanismo más importante mediante el cual los fármacos
penetran y se distribuyen por el organismo. Se refiere a la tendencia que tiene
cualquier sustancia a moverse desde áreas de mayor concentración a las de menor
concentración. No requiere energía y por lo tanto no es saturable ni se puede inhi-
bir por la presencia de otras sustancias. La difusión de una molécula a través de
una membrana celular depende en primer lugar de la superficie de intercambio,
del coeficiente de partición lípido-agua si el fármaco no es un electrolito y de las
diferencias de pH a través de la membrana y de su pka en el caso de los compues-
tos iónicos.

3. DISTRIBUCION
Una vez que el fármaco alcanza la circulación sistémica se distribuye hacia
los tejidos y a otros fluidos. La velocidad y extensión de la distribución depende
fundamentalmente de las características fisicoquímicas del fármaco, de las carac-
terísticas de las membranas que debe atravesar y de su unión a proteínas plasmá-
ticas y tisulares.

3.1. Unión a proteínas

En la sangre las moléculas de los fármacos pueden ir disueltas en el plasma
(fracción libre del fármaco), unidas a algunas células (en especial hematíes) y fija-
das a proteínas plasmáticas.
La albúmina es la principal proteína plasmática que puede interactuar con
los fármacos. Su molécula tiene una carga neta negativa al pH de la sangre, pre-

340 SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

 CAPITULO 25

sentando una gran capacidad con una baja afinidad para muchos fármacos bási-
cos. Existen dos puntos de la molécula que ligan fármacos ácidos con una gran
afinidad, pero la capacidad es menor.
Otras proteínas plasmáticas capaces de unirse a fármacos son las lipoprote-
ínas (para bases débiles y sustancias no ionizables liposolubles) y la alfa-glicopro-
teína (alguna base débil).
Cada fármaco circula unido a proteínas en una determinada proporción. La
importancia de esta relación estriba en que la fracción libre del fármaco es la que
pasa las membranas celulares, interactúa con el receptor para ejercer su acción far-
macológica y la que sufre los procesos de eliminación, por lo que influye sobre la
intensidad y la duración de la acción farmacológica. Sin embargo, existe un equi-
librio dinámico entre ambas fracciones, que se mantiene en casi toda circunstancia.

3.2. Distribución en los tejidos

Sólo la fracción del fármaco libre se distribuye por el organismo, a través de
los capilares y a favor de gradientes de concentración. Un factor limitante del paso
del fármaco a los tejidos lo constituye la morfología de la pared capilar, la limita-
ción es máxima en los capilares del SNC y mínima en el sinusoide hepático.
La distribución en los tejidos varía en función de factores como el flujo san-
guíneo, ya que la concentración del fármaco será mayor en órganos bien vascula-
rizados frente a los poco irrigados.
Algunas regiones poseen peculiares características de paso de fármacos,
como el SNC, el globo ocular, la circulación fetal y las secreciones exocrinas
(leche, saliva, lágrimas, etc.), o de especial afinidad por algún tipo de fármaco
(p.e. hueso y tetraciclinas).

3.3. Paso de fármacos al SNC

Los fármacos entran al SNC a través de la circulación capilar y el líquido
cefalorraquídeo (LCR). El endotelio capilar junto con la vaina astrocítica forman
la barrera hematoencefálica (BHE) que confiere especial resistencia al paso de
fármacos que penetran fundamentalmente por difusión pasiva.

4. ELIMINACION
El organismo tiene la capacidad de deshacerse de las sustancias externas elimi-
nándolas directamente cuando esto es posible (excreción), o bien después de trans-
formarlas en sustancias que pueden ser excretadas más fácilmente (metabolismo).

CAPITULO 25: BASES FARMACOCINETICAS PARA LA UTILIZACION DE FARMACOS 341

CAPITULO 25

4.1. Metabolismo de fármacos

Metabolismo es el término general empleado para denominar las distintas
transformaciones químicas que ocurren en el organismo encaminadas, sobre todo,
a reducir la liposolubilidad y la actividad biológica de los fármacos.
En general, las moléculas polares son fácilmente excretadas por el riñón sin
necesidad de ser sometidas a cambios químicos; por el contrario, las moléculas
solubles en lípidos necesitan ser metabolizadas en sustancias más polares antes de
ser eliminadas por la orina, ya que, aunque éstas sean filtradas por el glomérulo,
escapan a la excreción al ser fácilmente reabsorbidas.
La transformación de fármacos en metabolitos conlleva, en la mayoría de
los casos, una pérdida total de actividad biológica. No obstante, existen fármacos
que precisan de una transformación metabólica para convertirse en el verdadero
principio activo (profármacos), y fármacos con metabolitos activos.
Aunque el hígado es el lugar donde se llevan a cabo la mayor parte de las reac-
ciones de biotransformación a través de los sistemas enzimáticos del retículo endo-
plásmico liso, en otros tejidos, como pulmón, riñón, intestino o sangre están presen-
tes estos sistemas, en cantidades menores, pudiendo metabolizar también fármacos.
Clásicamente, las reacciones químicas de biotransformación se clasifican en
dos subgrupos:

Reacciones de Fase I
Encaminadas a proporcionar sustancias más polares. Cuantitativamente la
más importante es la de oxidación. La mayoría de las reacciones oxidativas son
llevadas a cabo por las isoenzimas denominadas citocromo-P450.

Reacciones de Fase II
Denominadas también de conjugación o de síntesis, en las que un fármaco
o metabolito se une con un sustrato endógeno. Ambos tipos de reacciones se pue-
den dar de forma simultánea o consecutiva, de manera que el compuesto original
da lugar a varios metabolitos con distintos grados de actividad.

4.2. Excreción de fármacos

Excreción renal
Al igual que con moléculas endógenas, los procesos implicados en la excre-
ción renal de un fármaco o metabolito son: la filtración glomerular, la secreción
tubular activa y la reabsorción tubular pasiva.

342 SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

 CAPITULO 25

La cantidad de fármaco que llega a la luz tubular por filtración depende de

la velocidad de filtración glomerular y de la fracción de fármaco libre. Una vez en
el interior tubular los fármacos pueden ser reabsorbidos pasivamente en función
de su liposolubilidad e ionización. A nivel tubular también existen transportado-
res de fármacos que pueden reabsorber o secretar fármacos activamente de forma
muy eficiente al aclarar fármaco unido a proteínas.

Excreción fecal y biliar

Parte del fármaco administrado por vía oral puede ser eliminado con las
heces si ha permanecido en el intestino como fármaco no reabsorbido.

En el hígado hay un sistema de transporte activo para ácidos y uno para

bases, similar al existente en el túbulo renal proximal.

Excreción pulmonar
El pulmón es la mayor vía de eliminación y de absorción de los anestésicos
volátiles. En los demás fármacos juega un papel menor.

5. FARMACOCINETICA CLINICA
Los fenómenos de absorción, distribución y eliminación determinan la can-
tidad de un fármaco en los diferentes tejidos del organismo y su permanencia en
el mismo.

Con la representación de las diferentes concentraciones en sangre después

de la administración de un fármaco se obtiene una curva que expresa el curso tem-
poral del fármaco en el plasma. Dicha curva constituye un reflejo del conjunto de
procesos que sufre el fármaco en el organismo (Fig. 25.1).

Tras una administración extravascular (oral, por ejemplo) se obtiene una

curva en la que la concentración del fármaco aumenta progresivamente, con una
pendiente ascendente que depende del predominio de la absorción en los prime-
ros momentos. A un tiempo determinado (Tmax) la concentración en sangre
alcanza su máximo (Cmax) o concentración pico.

A partir de esta concentración máxima la curva comienza a declinar, refle-

jando el predominio de los fenómenos de distribución y eliminación. En una pri-
mera fase se puede observar una disminución muy rápida que refleja el paso rápi-
do del fármaco de la sangre a los tejidos. Una segunda fase de disminución más
lenta de las concentraciones corresponde a la eliminación.

CAPITULO 25: BASES FARMACOCINETICAS PARA LA UTILIZACION DE FARMACOS 343

CAPITULO 25

Absorción Distribución Eliminación

Cmax
(log)

Kd
C O N C E N T R AC I O N

Ke

ABC

T max

TIEMPO t 1/2

Figura 25.1: Curva concentración plasmática-tiempo de un fármaco administrado en

dosis única por vía oral. Cmax: concentración máxima; Tmax: tiempo al que se alcan-
za la Cmax; Kd: constante de distribución, que se corresponde con la pendiente de la
recta que define la fase de distribución; Ke: constante de eliminación, que se corres-
ponde con la pendiente de la recta que define la fase de eliminación; t1/2 : vida media
de eliminación (t1/2= 0,693/Ke). ABC: área bajo la curva de la concentraciones plas-
máticas frente al tiempo.

Al área delimitada por la curva se le denomina área bajo la curva (ABC,

AUC en inglés) y refleja la cantidad total de fármaco que alcanza la circulación
sistémica.
Parámetros farmacocinéticos
Absorción. Al definir la características farmacocinéticas de la absorción de
un medicamento se suelen expresar algunos parámetros de interés:
— Cmax
— Tmax

344 SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA


— Ka- Constante de absorción
— ABC o Biodisponibilidad
En la tabla 25.1 se explica su significado e interés clínico.
Parámetros Concepto
Cmax Concentración Máxima. Se expre-
sa en mg/ml.
Tmax Momento en el que se alcanza la
concentración máxima. Se expresa
en minutos.
AUC Area bajo la curva.
Biodisponibilidad Se refiere a la cantidad de fármaco
disponible para hacer su acción.
Se expresa en forma de porcentaje
con respecto a la biodisponibili-
dad de la vía endovenosa que es
100.
Tabla 25.1: Parámetros farmacocinéticos de absorción.
Distribución. Al definir la características farmacocinéticas de la distribu-
ción se expresan dos parámetros importantes:
— Porcentaje de unión a proteínas.
— Volumen de distribución.
CAPITULO 25: BASES FARMACOCINETICAS PARA LA UTILIZACION DE FARMACOS 345
CAPITULO 25
Relevancia clínica
- Clínicamente tiene poco valor.
- No tiene porque asociarse al efecto máximo.
- Suele ser proporcional a la dosis y sirve por
tanto para establecer la proporcionalidad entre
diferentes dosis.
- No traduce ningún aspecto clínico de interés.
- No indica el momento de aparición del efec-
to, pero tiene una cierta relación con el.
- El área bajo la curva (ABC) constituye la
medida más importante de la biodisponibilidad
y relaciona las variaciones de la concentración
plasmática de un fármaco en función del tiem-
po.
- Expresa muy bien la cinética de absorción y
cuantitativamente engloba los términos de
velocidad de absorción y cantidad de fármaco
que llega a la sangre.
- Representa la cantidad de fármaco disponible
en el cuerpo para hacer su efecto.
- Tiene interés clínico porque, aunque no presu-
pone mayor o menor efecto, sí informa de difi-
cultades en la absorción o disposición del fár-
maco.
- Permite establecer comparaciones entre dis-
tintos fármacos con mismas indicaciones.
- También es importante conocer si se afecta
por la comida o por determinadas enfermeda-
des.
CAPITULO 25

En la tabla 25.2 se explican su significado e interés clínico.

Parámetros Concepto Relevancia clínica

Unión a proteínas Porcentaje de fármaco que circula
unido a proteínas.
- Señala si un fármaco esta muy unido o poco
unido, y esto desde el punto de vista clínico es
muy importante por el riesgo de interacciones.
- La mayor o menor unión no supone diferen-
cias en términos de actividad.
- El porcentaje de unión a proteínas puede ser
un argumento diferencial entre fármacos con la
misma indicación de uso.

Volumen de distribu- Señala el volumen aparente en que
ción el fármaco esta distribuido en el
cuerpo. Se expresa en litros o
litros/kg de peso.
- Es un parámetro que relaciona la cantidad de
fármaco presente en el organismo con la pre-
sente en el plasma.
- No informa directamente de características de
eficacia o seguridad, pero sí informa indirecta-
mente de la duración de la presencia del fárma-
co en el cuerpo o de las dificultades para acla-
rarlo en caso de intoxicación.
- Es el determinante de la dosis inicial y de la
dosis de ataque.

Tabla 25.2: Parámetros farmacocinéticos de distribución.

Eliminación. Al definir la características farmacocinéticas del metabolismo

y eliminación de un medicamento se suelen expresar algunos parámetros de inte-
rés:
— Constante de eliminación.
— Vida media de eliminación.
— Aclaramiento.
En la tabla 25.3 se explica su significado e interés clínico.
Cuando los fármacos se administran de forma continuada existe otro con-
cepto relacionado con los anteriores que también es de interés. Se llama equilibrio
estacionario a aquel momento en el que la concentración en plasma del fármaco
se hace estable y deja de acumularse, ello se debe a que la cantidad administrada
y la cantidad eliminada es la misma cada intervalo de dosis. Constituye el pará-
metro determinante de la velocidad de acumulación del fármaco en dosificación
múltiple y se mide en tiempo. Depende de la vida media, se alcanza siempre y

346 SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

 CAPITULO 25

Parámetros Concepto Relevancia clínica

Ke Constante de eliminación. - Clínicamente tiene poco valor. Es un concep-

Porcentaje de fármaco eliminado to poco manejable, aunque tiene una clara rela-
cada hora. ción con el intervalo de dosificación.

Vida media Tiempo que tarda un fármaco en
alcanzar una concentración mitad
de la anterior. Se expresa en horas.
- Básicamente informa de lo mismo que la
constante de eliminación. Pero es un parámetro
más amable e intuitivo.
- Es un reflejo del tiempo que necesita un fár-
maco para ser eliminado del organismo.
- Se relaciona claramente con el intervalo de
dosificación.
- Clínicamente se relaciona con el aclaramien-
to de creatinina para hacer ajustes de dosis.
-Sirve también para hacer comparaciones entre
fármacos con la misma indicación.

Aclaramiento Cantidad de sangre aclarada (lim-
piada) por unidad de tiempo. Se
expresa en ml/minuto. Puede
manifestarse como aclaramiento
renal o aclaramiento corporal.
-Es importante desde el punto de vista clínico,
señala la eficacia del organismo para eliminar
un fármaco.
-Puede relacionarse con datos individuales en
casos de enfermedad, y puede servir como indi-
cador de una evolución en un paciente.
-Es un buen indicador para cambios de dosis o
intervalos de dosificación.

Tabla 25.3: Parámetros farmacocinéticos de eliminación.

para todo fármaco pasadas 5 a 7 vidas medias desde el inicio del tratamiento. Es
importante reconocer que las dosis recomendadas lo son para que cuando el fár-
maco haya alcanzado el equilibrio estacionario las concentraciones de medica-
mento estén dentro del rango terapéutico y sean eficaces.

CAPITULO 25: BASES FARMACOCINETICAS PARA LA UTILIZACION DE FARMACOS 347