manuscrito aceptado

Las células NK uterinas y macrófagos en el embarazo

Marijke M. Faas, Paul De Vos

PII: S0143-4004 (17) 30179-0

DOI: 10.1016 / j.placenta.2017.03.001
Referencia: YPLAC 3597

Aparecer en: Placenta

Fecha de recepción: 29 Noviembre el año 2016

Fecha de revisión: 27 Febrero 2017
Fecha aceptado: March 1 2017

Por favor citar este artículo como: MM Faas, De Vos P, células NK y macrófagos uterina durante el
embarazo,
Placenta (2017), doi: 10.1016 / j.placenta.2017.03.001.

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 MANUSCRITO ACEPTADO
1 Las células NK uterinas y macrófagos en el embarazo
2
3
4 Marijke M Faasa, b, Paul De Vosuna
5
6
7
una
8 : Immunoendocrinology, División de Biología Médica, Departamento de Patología y
9 Biología Médica, Universidad de Groningen y el Centro Médico de la Universidad de
Groningen,
10 Groningen, Países Bajos
segundo
11 : Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Groningen y
Universidad
12 Centro Médico de Groningen, Groningen, Países Bajos
13
14
15 Autor correspondiente:
16
17 MM Faas, PhD
18 Immunoendocrinology
19 División de Biología Médica
20 Departamento de Patología y Biología Médica
21 Centro Médico de la Universidad de Groningen
22 Hanzeplein 1
23 9713 GZ
24 Groningen
25 Los países bajos
26 Tel: +31 50 3613045 / + 31 50 3618043
27 E-mail: mmfaas@umcg.nl
28
29

1
 MANUSCRITO ACEPTADO
30 Resumen:

31 La presencia de células inmunes en el lecho placentario es importante tanto para la madre y el

niño.

32 Aunque diversas células inmunes se pueden encontrar en el lecho placentario, tales como las
células T reguladoras

33 y las células dendríticas, las células NK uterinas y los macrófagos son las células inmunes
más prominentes de

34 el lecho placentario en el embarazo temprano. el número de células y macrófagos unk en el

lecho placentario

35 disminuir en el tercer trimestre. Estas células parecen estar adaptado específicamente para su
función

36 y el medio ambiente. UNK células no muestran actividad citotóxica, pero son productoras de
citoquinas,

37 factores de crecimiento y muchos otros factores. unk función células está regulada por
inhibitoria y

38 receptores activadores de unión a HLA de clase I en las células trofoblásticas. También están
implicadas las células UNK

39 en la regulación de la invasión del trofoblasto. Los macrófagos muestran principalmente un

fenotipo M2-similares, y también

40 producir citoquinas y varios otros factores. Son importantes en la fagocitosis de los diversos

41 las células y los restos celulares en el lecho placentario. Ambos tipos de células también están
implicados en la angiogénesis y

42 remodelación de la arteria espiral en el lecho placentario. En esta revisión se extenderá sobre

la mayor parte

43 funciones importantes de las células unk y macrófagos en el lecho placentario en los seres
humanos. Lo haremos

44 también discutir modelos animales, ya que pueden proporcionar pistas para la función de las
células unk y

45 macrófagos en los seres humanos.

46

47 Palabras clave: células NK uterinas, macrófagos, decidua, lecho placentario, las arterias
espirales

48
2
 MANUSCRITO ACEPTADO
49 Reflejos:

50  UNK células y los macrófagos juegan un papel importante en el desarrollo de la

placenta

51 cama, sobre todo en remodelación de la arteria espiral y la invasión del trofoblasto.

52  células unk no son citotóxicos, pero producen citoquinas, factores de crecimiento y

angiogénicos

53 factores y varios otros factores.

54  Los macrófagos en el lecho placentario son principalmente M2 como los macrófagos,

que producen

55 citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento, factores de remodelación de tejidos y

angiogénico

56 factores.

57
3
 MANUSCRITO ACEPTADO
58 Fuentes de financiamiento:

59 Esta investigación no ha recibido ninguna subvención específica de los organismos de

financiación en el público,

60 sectores comerciales o sin fines de lucro.

4
 MANUSCRITO ACEPTADO
61 Introducción

62 Durante el embarazo, el desarrollo de la placenta y el lecho placentario es importante para el feto

63 desarrollo. El desarrollo sano del lecho placentario no sólo depende de la invasión de

64 trofoblasto fetal sino también de la presencia de células inmunes, tales como células NK
uterinas y

65 macrófagos. Desde el trofoblasto fetal es semi-alogénico, parece inevitable que lo local

66 respuesta inmune en el lado de implantación tiene que cambiar en el embarazo. Esto puede
ser especialmente

67 importante en las especies con una placenta hemochorial (por ejemplo seres humanos y
roedores). los

68 placenta hemochorial es el tipo más invasivo de la placenta, en el que hay contacto íntimo

69 entre el tejido fetal (trofoblasto) y el sistema inmune materna, tanto en el lecho placentario

70 así como en la placenta fetal [1]. En este tipo de placenta, inmediatamente después de la
implantación de

71 el blastocisto, cuando el endometrio está infiltrada por los trofoblastos fetales y se transforma
en

72 la decidua, el número de células inmunes se incrementará en el sitio de implantación [2]. Esto

es

73 importante para la regulación adecuada de la invasión del trofoblasto y la remodelación de la

arteria espiral y por lo tanto

74 para la placentación. Esta infiltración de células inmunes también es importante con el fin de
proteger la

75 la integridad del útero de la madre. La composición inmune de la decidua es único [2],

76 ya que difiere en gran medida de la composición de células inmunes en la sangre y otros

órganos. Más

77 de los leucocitos en el lecho placentario son células inmunes innatas, es decir, células NK y
macrófagos,

78 que puede comprender aproximadamente el 90% de todos los leucocitos [2], [3]. Sólo
alrededor del 10% de la inmunológico

79 células son células T en el embarazo humano temprano [2, 4]. Unas pocas células dendríticas,
granulocitos y B

80 las células se pueden encontrar [2, 5]. Dado que las células NK uterinas y los macrófagos son
los más destacados
81 las células en el lecho placentario, la presente revisión se centrará en las funciones de estas
células en el

82 materna interfaz fetal. Nos centraremos principalmente en los seres humanos, pero vamos a
discutir modelos de roedores

83 ya que estos animales se utilizan a menudo como modelos para el lecho placentario humano.

84

85
86 interfase materno fetal humano

5
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87 La placenta es importante en el intercambio materno-fetal de nutrientes y gases. En una
hemochorial

88 placenta, esto es posible a través de baño de tejido velloso fetal en la sangre materna [6]. A

89 llevar a cabo la circulación de la sangre materna en la placenta, durante la placentación,

varios

90 cambios tienen que tener lugar en el útero. En primer lugar, el endometrio en el sitio de
implantación

91 se diferencia en la decidua basal. A continuación, los trofoblastos de la placenta vellosidades,

se diferencian en

92 trofoblastos extravellosos, que incluye las 2 poblaciones: intersticial y extravascular

93 trofoblasto. Primeros trofoblastos intersticiales invaden la decidua. Por último,

endovasculares

94 trofoblastos invaden la decidua, así como en el tercio interior del miometrio y

95 extensivamente remodelar las arterias espirales uterinas. Durante este proceso, el

endovascular

96 trofoblastos se incrustan intramural en la capa fibrinoide, que sustituye el original

97 los músculos lisos vasculares [7]. Por último, se produce la reendotelialización [7]. Al final
de este

98 proceso, las arterias espirales se remodeló en grandes vasos de conducción diámetro con baja

99 resistencia asegurando un suministro de sangre constante al espacio intervelloso de la

placenta [7]. los

100 lecho placentario, que consta de dos segmentos deciduales y miometriales, y que contiene el

101 (Remodeladas) arterias espirales, es por lo tanto importante para el suministro de sangre en el
espacio intervelloso [7].

102 La remodelación de las arterias espirales se logra por la presencia tanto de trofoblasto fetal

103 las células y las células inmunes maternas [7] (véase también la figura 1, que muestra el lecho
placentario en el momento

104 de la invasión del trofoblasto y la remodelación de la arteria espiral, 16-20 semanas de

gestación).

105

106 interfase materno fetal Roedor:

107 Como los humanos, los roedores también tienen una placenta hemochorial. intercambio
materno-fetal se lleva a cabo
108 en el laberinto. Los roedores son a menudo utilizados como modelos animales para estudiar el
embarazo y el embarazo

109 problemas relacionados. Único en el lecho placentario roedor es el desarrollo de la

mesometrial

110 triángulo [8]. Esta estructura se desarrolla en el lado mesometrial del útero de roedores en
alrededor

111 mitad de la gestación. En esta estructura, células, así como muchas células inmunes,
principalmente unk decidualized

6
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112 células y macrófagos, están presentes. Esta estructura también contiene arterias espirales. la
espiral

113 arterias atraviesan la decidua basal y luego convergen para formar 1-4 arterial céntrico

114 canales [8]. Los canales luego atraviesan el laberinto y el flujo de sangre materna en el

115 laberinto es desde el sitio embrionario [8]. El triángulo mesometrial es considerado como el
roedor

116 equivalente a la parte más profunda de la cama de la placenta humana. A pesar de que el triángulo
es mesometrial

117 presentes tanto en ratas y ratones, la invasión del trofoblasto en esta glándula es diferente
entre estos

118 especies. En ratas, la invasión del trofoblasto profundamente en el triángulo mesometrial se

encuentra hasta el

119 no se encuentra miometrio [9], mientras que en ratones trofoblasto invasión más allá de la
decidua [8].

120 Sin embargo, tanto en ratas y ratones, se encuentra remodelación de la arteria espiral en el
triángulo mesometrial

121 [8, 9] (véase también la figura 1). Muchos estudios en ratones han realizado sobre
remodelación de la arteria espiral

122 la decidua, ya que en esta parte del lecho placentario ratón tanto trofoblasto y células inmunes

123 están presentes. El triángulo mesometrial en la rata se usa a menudo como un modelo para la
arteria espiral profunda

124 remodelación en los seres humanos, ya que en las ratas en el triángulo mesometrial tanto
trofoblasto y inmune

125 células están presentes.

126

127 Las células inmunes en la decidua en el embarazo humano

128 El lecho placentario contiene muchas células inmunes durante el embarazo.

inmunohistoquímica

129 Los estudios han demostrado que durante el embarazo temprano 30-40% de todas las células
de la decidua son

130 leucocitos [10]. Los leucocitos son, sin embargo, presente en el lecho placentario durante
todas las etapas de

131 embarazo [3], [11]. Estos leucocitos consisten en células unk, macrófagos y también T
132 linfocitos [3, 10], [11]. La mayoría de los linfocitos T presentes durante el embarazo son CD8
citotóxicas

133 los linfocitos T [3, 10], aunque Kwan et al encontró que sólo aproximadamente el 50% de los
linfocitos T

134 eran CD8 positivas [11]. Los números de estas células pueden aumentar ligeramente hacia la
tercera

135 trimestre del embarazo [3], [11]. La mayoría de las poblaciones de leucocitos prominentes en
el lecho placentario

136 parecen ser las células unk [3, 10], [12] y los macrófagos [3, 10]. Los números más altos de
estos

7
 MANUSCRITO ACEPTADO
137 poblaciones de células se encuentran en el lecho placentario durante el primer y segundo
trimestre como

138 en comparación con el tercer trimestre [3], [11]

139

140 Las células NK uterinas:

141
142 Las células NK se describen originalmente como linfocitos con la citotoxicidad natural contra
tumor

143 las células [13]. Se ha, sin embargo, desde hace mucho tiempo ha establecido que las células
NK son un linfocito

144 población, separar a partir de células T y B, con citotóxicos y citoquina producir efector

145 funciones [13]. En los seres humanos, son reconocidos por la expresión de CD56 y la falta de
expresión de

146 CD3 [14]. Dos poblaciones de células NK circulantes pueden distinguirse en los seres
humanos, es decir, el

147 células citotóxicas NK, que son CD56dim / CD16 + y representan aproximadamente el 90%
de todo el circulante

148 células NK en los seres humanos y los que producen las células NK de citoquinas, que son
CD56 ++ / CD16 [13].

149 Que se sugieren para ser un subconjunto de regulación.

150

151 células uterinas NK células (unk) en el endometrio humano y lecho placentario son

152 CD56 ++ / CD16. Ellos, sin embargo, son diferentes del CD56 ++ población de células /
CD16 NK

153 en la sangre, ya que son altamente granulado, mientras periférica CD56 sangre ++ / CD16
NK

154 células no se granulan. También expresan diferentes marcadores en comparación con las
células NK de sangre

155 [2]. células unk ya están presentes en el endometrio en el ciclo menstrual: están presentes

156 en pequeños números en el endometrio fase secretora proliferativa y temprana, mientras que
los números

157 aumento en la fase secretora tardía del ciclo menstrual [4, 10]. El número de células unk

158 aumentan durante el embarazo temprano y son la población dominante en el primer trimestre
159 decidua (about70% de todos los leucocitos) [4, 10]. Aunque algunos estudios han demostrado
que UNK

160 células disminuyen drásticamente en número después del primer trimestre y son casi ausente
en el

161 segundo y tercer trimestre [12], otros estudios, sin embargo, sugieren que están presentes

8
 MANUSCRITO ACEPTADO
162 durante todas las etapas del embarazo [3, 15]. UNK células se encuentran generalmente en las
proximidades de la invasión

163 células fetales trofoblasto [16], y en la vecindad de las arterias espirales siendo remodelados
[17].

164
165
166 Función de las células UNK

167 La exacta función in vivo de las células NK uterinas aún no está claro. Sin embargo, su ubicación
sugiere

168 que están involucrados en la invasión del trofoblasto y la remodelación de la arteria espiral.
Los estudios in vitro

169 se han realizado para evaluar el efecto de las células UNK en la invasión del trofoblasto.
estos, a su

170 Los datos in vitro mostraron resultados inconsistentes, ya que los estudios mostraron que las
células in vitro unk aumentaron

171 [18, 19], disminución de [20] o no afectado [19] la invasión del trofoblasto. estas
inconsistencias

172 entre los estudios puede ser debido al tiempo de embarazo en la que se aisló el unk,

173 desde UNK aislado de la semana 8-10 no afectó a la invasión del trofoblasto, mientras que las
células UNK

174 aislado de días 12-14 hizo invasión aumento trofoblasto in vitro [19]. También diferencias en

175 métodos entre los estudios pueden haber afectado a los resultados, puesto que se utilizan
aislado trofoblasto

176 Hanna [18], pero explantes también vellosos latigazo [19] [20] para estudiar la invasión del
trofoblasto.

177 El conocimiento sobre la función celular unk humano se deriva principalmente de estudios
realizados usando

178 UNK aislado a partir de tejido decidual embarazo temprano, recuperado después de un aborto
electivo.

179 Por desgracia, la cama de la placenta carece de este material y no es factible para obtener
materiales

180 de otras edades gestacionales, aparte de después del parto. Se ha demostrado desde hace
tiempo que en

181 células unk embarazo temprano hacen exhibir actividad citotóxica contra una diana celular
K562 NK [21].
182 Esta citotoxicidad es, sin embargo, menor que la de las células NK periféricas [21]. células
unk no lo hacen

183 mostrar citotoxicidad frente a células trofoblásticas extravillous [22]. Se cree que la principal

184 función de las células unk es producir citoquinas, factores de crecimiento, factores
angiogénicos y otros

185 factores. De hecho, ya en la década de 1990 se demostró que las células unk producen una
variedad de

186 citoquinas, tales como α factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina-10, interleucina-1β,

187 Factor de crecimiento transformante β (TGFß) y γ interferón (IFN) [23], así como macrófagos

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188 factor de estimulación de colonias (M-CSF) o de granulocitos y macrófagos factor
estimulante de colonias

189 (GM-CSF) [18]. En estudios posteriores se demostró que las células unk también producen el
crecimiento angiogénico

190 factores, tales como el factor-C (VEGF-C), factor de crecimiento placentario de crecimiento
endotelial vascular

191 (PlGF) y angiopoyetina-1 [24, 25] y proteasas, tales como metaloproteasas de matriz (MMPs)

192 [26].

193

194 la función celular unk parece estar regulada por su expresión de receptores de células NK,
tales como

195 NKG2A, LILRB1 y receptores de la familia KIR [27]. Estos receptores se unen a formas únicas

196 de HLA de clase I, HLA-C, E y G, expresada por trofoblasto extravelloso (EVT) [28]. los

197 la comunicación entre EVT expresan HLA y KIR expresar unk se ha evaluado

198 en varios estudios. Por ejemplo, la producción del factor de crecimiento de células UNK
parece depender de

199 el contacto directo entre las células unk y trofoblasto, lo que sugiere que las interacciones
receptor-ligando

200 son necesarios [29]. Los receptores similares a inmunoglobulina polimórfica de células killer
(KIR) parecen

201 ser importante en el equilibrio de la activación NK y la señalización inhibitoria [30], ya que

ha sido

202 muestra que la unión de KIR2D con HLA-C modula las respuestas unk y puede alterar

203 migración trofoblasto y remodelación de la arteria espiral [27]. Las combinaciones

específicas de estos

204 enlaces de receptor-ligando son importantes para el embarazo saludable, ya que la asociación
genética

205 estudios han sugerido que alorreconocimiento de fetal HLA-C2 del haplotipo KIR B podría
ser

206 importante para el desarrollo normal de la placenta. Por otro lado, alorreconocimiento de
HLA-C2

207 del genotipo AA KIR materna aumentó el riesgo de preeclampsia en diversos grupos étnicos

208 poblaciones [31].

209

210 En remodelación de la arteria espiral dos pasos diferentes pueden ser identificados. El primer
paso es la pérdida de

211 la estructura músculo-elástica y la formación de endoteliales se rompe la capa de células [32].

Esto primero

212 proceso tiene lugar en ausencia de células trofoblásticas, pero en las presencias de células unk
y

10
 MANUSCRITO ACEPTADO
213 macrófagos, lo que sugiere un papel importante de estas células inmunes en este primer paso
de la espiral

214 remodelación de la arteria [17, 33, 34]. En el segundo paso, los trofoblastos fetales,
especialmente endovascular

215 trofoblasto, se sienten atraídos hacia las arterias, sustituyendo transitoriamente el

revestimiento endotelial en

216 la decidua y en parte en el miometrio. En este momento, también muchas células UNK todavía se
encuentran en

217 la vecindad de las arterias espirales, lo que sugiere un papel para estas células en este segundo
paso, así

218 [17].

219

220 Origen de las células UNK

221 El origen de las células UNK y la razón de su aumento en la interfase materno-fetal durante

222 el embarazo no está bien establecida. Sin embargo, se han propuesto varios mecanismos. los

223 primer mecanismo es el reclutamiento de células NK de sangre periférica, es decir, las células
CD56 ++ / CD16

224 que diferencian localmente en células unk [35, 36]. Esta propuesta es apoyada por el hecho de
que

225 células deciduales y trofoblastos secretan grandes cantidades de factores quimiotácticos de

células NK, tales como IP-

226 10, MCP-1 [35]. La segunda sugerencia es que las células unk maduran a partir de células NK
endometriales

227 en respuesta a factores asociados con el embarazo, tales como hormonas (progesterona) o IL-
15 [37].

228 Otra sugerencia es que las células unk diferencian a partir de precursores hematopoyéticos
presentes en

229 la decidua en respuesta a decidual factores estromales [35, 38]. Estos tres mecanismos
podrían

230 también actuar en paralelo.

231

232 células unk en modelos de roedores:

233 Gran parte del conocimiento sobre el papel de las células UNK en el desarrollo del lecho
placentario
234 surge de los estudios del ratón. Aunque en ratones células unk sólo aparecen en la decidua
basal por

235 días 6,5, y no inmediatamente después de la implantación como en los humanos, similares a
las células unk humanos,

236 células murinas unk se activan [39], el interferón gamma expreso [40] y el equivalente del
ratón

237 de receptor KIR, Ly49 [41]. También expresan factores de crecimiento, tales como VEGF A
y de la placenta

11
 MANUSCRITO ACEPTADO
238 factor de crecimiento [42, 43]. Muchos estudios en ratones han demostrado un importante
papel de las células en UNK

239 remodelación de la arteria espiral en la decidua, que en el ratón, remodelación de la arteria

espiral decidual

240 ocurre entre el día 8.5 y el día 10.5 de embarazo (embarazo ratón tiene una duración de 19-20
días)

241 [40]. UNK células juegan un papel importante en esta remodelación de la arteria espiral, ya
que las células NK deficiente

242 ratón carecen de remodelación de la arteria espiral y tienen decidual anormal y estructuras del
miometrio en

243 mitad de la gestación [44, 45]. De hecho, después de la reconstitución de las células NK en
ratones con deficiencia de células NK,

244 remodelación de la arteria espiral era normal [46]. Parece ser especialmente la producción de
IFN por UNK

245 células, que es importante para la remodelación de la arteria espiral, ya que la administración
sistémica de IFN

246 a célula NK ratones deficientes también resultaron en remodelación de la arteria espiral

normal [40, 47, 48].

247 Curiosamente, las células de ratón unk no limitan la invasión del trofoblasto en la decidua
[46].

248

249 remodelación de la arteria espiral también se ha demostrado en ratas [9, 49]. En contraste con
el ratón, profunda

250 la invasión del trofoblasto en la rata en el triángulo mesometrial, hasta el miometrio ha sido

251 encontrado [9, 50], lo que hace que la rata un buen modelo para remodelación de la arteria
espiral en la más profunda

252 partes del lecho placentario en los seres humanos. El papel de las células UNK en la
remodelación de la arteria espiral y

253 la invasión del trofoblasto ha sido menos bien caracterizado en ratas en comparación con los
ratones.

254 Sin embargo, en contraste con los ratones, en ratas células unk parecen interferir con la
invasión del trofoblasto,

255 especialmente en el triángulo mesometrial. Este es por ejemplo evidentes a partir de las
ubicaciones de unk

256 células vs trofoblasto intersticial. La tinción de las células UNK y trofoblasto en secciones
consecutivas
257 del triángulo mesometrial en los días 15, 17 y 20 del embarazo rata muestra que trofoblasto

258 invasión parecía seguir la desaparición de las células UNK en la dirección del miometrio (ver

259 también la figura 2). Esto sugiere que las células unk regulan la invasión del trofoblasto
intersticial. Ellos

260 también parecen regular la invasión trofoblástica intravascular, ya que el agotamiento de las
células NK a principios de

261 embarazo, resultado en una mayor invasión trofoblástica endovascular en el día 13 [51].

262 Por desgracia, no hay estudios con el agotamiento de las células NK se han realizado en ratas
embarazadas más allá del día

12
 MANUSCRITO ACEPTADO
263 13 con el fin de estudiar el efecto de UNK en la invasión del trofoblasto intersticial en el
embarazo saludable

264 ratas.

265

266 Un papel para las células UNK en el desarrollo de la arteria espiral y remodelación se ha
mostrado por

267 Chakraborty et al [51]. Estos autores han demostrado que las células unk promueven arteria
espiral uterino

268 crecimiento hacia el cono ectoplacental [51] y que las células unk causar una interrupción
parcial de

269 la arteria espiral integridad túnica media [51]. Los datos de nuestro laboratorio también
indican un papel para UNK

270 células de remodelación de la arteria espiral, ya que nos encontramos arterias espirales parte
remodelada en el

271 triángulo mesometrial de día 15 de embarazo en la presencia de células unk, pero sin la

272 presencia de intersticial del trofoblasto (véase la figura 3). Sin embargo, al parecer, para la
espiral completa

273 remodelación de la arteria en el triángulo mesometrial en la rata, la invasión del trofoblasto

endovascular es

274 necesaria [51, 52].

275

276 macrófagos uterinos:

277 Los macrófagos se encuentran en todos los tejidos y son importantes en la detección, la
ingestión y la

278 procesamiento de material extraño, las células muertas y otros desechos [53]. Se derivan de

279 monocitos [53], que son reclutados en los tejidos para reponer los macrófagos de estado
estacionario o

280 son reclutados para tejido inflamatorio [53]. Los macrófagos no sólo desempeñan un papel en
la

281 la inflamación, sino que también tienen un papel importante en la resolución de la

inflamación [53]. Varios

282 subconjuntos de macrófagos ahora se han descrito. Hace algunos años, que se subdividieron
en

283 2 grupos: M1 (macrófagos activados clásicamente) y M2 (alternativamente activado

284 macrófagos) [54]. macrófagos M1 son microbicida y inflamatoria, mientras que M2

285 macrófagos son inmunomodulador, induciendo la tolerancia y la resolución de la inflamación

[54].

286 Sin embargo, más recientemente se ha descubierto que estas poblaciones son 2 extremos de la
polarización

287 y muchos diferentes tipos intermedios de los macrófagos se pueden encontrar [55].

13
 MANUSCRITO ACEPTADO
288

289 bajo número de macrófagos ya se pueden encontrar en el endometrio de mujeres no

embarazadas

290 las mujeres, a pesar de que fluctúan durante el ciclo menstrual [10]. Por tanto, parece
probable que

291 estas células están bajo control hormonal [56]. Después de la fertilización, el número de
uterina

292 macrófagos aumenta inmediatamente [57], de manera que el 20-30% de todos los leucocitos
deciduales son

293 macrófagos en el embarazo temprano [58]. Aunque los macrófagos están presentes en el
lecho placentario

294 en todo momento durante el embarazo [59], el número de macrófagos deciduales varían con
gestacional

295 edad con los números más altos que se encuentran en el primer y segundo trimestre [60].

296

297 función de los macrófagos:

298 Varios estudios se han centrado en las funciones específicas de los macrófagos en la placenta
humana

299 cama y estas células parecen tener diversas funciones durante el embarazo. Desempeñan un
papel en espiral

300 remodelación de la arteria y trofoblasto invasión [59, 61], pero también pueden desempeñar
un papel en

301 implantación de blastocisto [62] y en la protección del feto frente a la infección intrauterina
[63]. los

302 papel putativo de macrófagos en remodelación de la arteria espiral se muestra por su

presencia alrededor

303 arterias espirales en el lecho placentario humano. Que específicamente se pueden encontrar en
las inmediaciones de

304 arterias espirales que muestran la interrupción y la desorganización de las células musculares
lisas vasculares y

305 células endoteliales, mientras que no trofoblasto extravelloso estaba presente en ese momento
[17]. Esta sugerencia

306 que los macrófagos preparan arterias espirales para su posterior remodelación por las células
trofoblásticas. En
307 de acuerdo con esta función, los macrófagos producen deciduales muchos factores asociados
con

308 la angiogénesis y la remodelación de tejidos [64, 65]. Durante remodelación de la arteria

espiral por el trofoblasto,

309 células trofoblásticas apoptóticas se pueden encontrar [66]. Una de las funciones de los
macrófagos presentes

310 alrededor de las arterias espirales en ese momento pueden ser para engullir estas células
apoptóticas, lo que impide

311 la liberación de sustancias proinflamatorias en la decidua [67].

312

14
 MANUSCRITO ACEPTADO
313 Desde macrófagos lecho placentario expresan diversos marcadores M2, tales como CD206,
CD163 y

314 DC-SIGN, que parecen ser similares a los macrófagos M2, es decir, los macrófagos [68
inmunomoduladores,

315 69]. Ellos pueden, sin embargo, no ser los macrófagos típicos M2, ya que no son inducidas
por

316 citocinas Th2, pero por M-CSF e IL-10 en los estudios in vitro [70]. Un estudio sugirió la

317 presencia de dos subpoblaciones de macrófagos en la decidua temprano (6-12 semanas de

embarazo):

318 una más proinflamatoria y un subconjunto más regulador, que fue mayor en número como

319 en comparación con el subconjunto proinflamatorias [71].

320

321 Como se indicó anteriormente, también en el final del embarazo, los macrófagos se pueden
encontrar en la placenta

322 cama. Aunque se reconoce que estos macrófagos son del fenotipo M2 [72], el exacto

323 papel de estos macrófagos deciduales al final del embarazo queda por establecer. Eso

324 Parece probable, sin embargo, que al igual que el embarazo temprano, también al final del
embarazo son

325 implicados en el aclaramiento de las células apoptóticas y inmunorregulación.

326

327 Origen de los macrófagos deciduales.

328 Aunque siempre se ha pensado que los monocitos son los únicos precursores de tejido

329 macrófagos, para muchos tejidos, tales como hígado, pulmón, cerebro, ahora se ha
demostrado que

330 macrófagos surgen a partir de progenitores de macrófagos desde el saco vitelino [73, 74, 75].
Estas

331 precursores migran a los diversos tejidos durante la vida embrionaria y se mantienen en estos

332 tejidos durante la vida adulta [75]. tejidos de las mucosas, tales como la decidua, parecen ser
una excepción,

333 desde los macrófagos en estos tejidos parecen derivar principalmente de monocitos de sangre
[74].

334 Los monocitos son de corta duración células circulantes, que comprende de aproximadamente
el 5-10% de la sangre circulante
335 leucocitos [53]. En los seres humanos, tres subconjuntos de monocitos se encuentran, las
cuales difieren en muchos aspectos

336 [53]. monocitos clásicas, que representan el 90-95% de un monocitos ll, surgen de la médula

337 ósea y madura en la circulación a través de los monocitos intermedios en no clásica

15
 MANUSCRITO ACEPTADO
338 monocitos [76], los otros 2 subconjuntos de monocitos. monocitos clásicos son fagocitos y

339 generar especies reactivas de oxígeno y producir citoquinas, mientras que los monocitos no
clásicos son

340 sólo fagocitos débiles, pero los productores más eficientes de citoquinas pro-inflamatorias
[53]. No-

341 monocitos clásicos patrullan el endotelio para estudiar para el daño celular endotelial y

342 la infección [53]. monocitos no clásicos se han demostrado ser aumentado en varios

343 enfermedades inflamatorias [53], y también en el embarazo [77, 78]. En los roedores, también
clásica y la no

344 monocitos clásicos se han descrito [77, 79]. Las funciones de los subtipos aparecen

345 similar entre seres humanos y roedores.

346 Se desconoce si los macrófagos en el lecho placentario surgen desde lo clásico o no

347 monocitos clásicos durante el embarazo. Tagliani et al han demostrado que en ratones
principalmente clásicos

348 monocitos y no no clásicos monocitos, se infiltran en la decidua en el embarazo temprano

349 [80]. Esto sugiere que la disminución del número de monocitos clásicos durante el embarazo
es debido

350 a un aumento de la infiltración de estos monocitos en la decidua. Recientemente, también ha

sido

351 sugirieron que los monocitos clásicos preferentemente diferencian en macrófagos M1, y no

352 monocitos clásicos preferentemente se diferencian en macrófagos M2 [81]. Ya que

353 macrófagos en el lecho placentario son principalmente del tipo M2-como, esto sugiere que no

354 monocitos clásicos serían preferentemente invadir la decidua. Estudios adicionales son por lo
tanto

355 necesaria para evaluar el papel de los diferentes subconjuntos de monocitos en poblar los
macrófagos

356 en el lecho placentario.

357

358 macrófagos deciduales en modelos de roedores

359 Dado que es difícil de estudiar el papel de los macrófagos en el lecho placentario en los seres
humanos, el uso de
360 modelos animales ayudan en la comprensión de la función de los macrófagos en la decidua.
En ratones,

361 macrófagos están presentes en la decidua y el miometrio [82]. Al principio del embarazo en
ratones

362 que se encuentran dispersos por toda la decidua [83]. Al final del embarazo, los macrófagos

dieciséis
 MANUSCRITO ACEPTADO
363 son la mayor población de células inmunes en la decidua de ratón [84]. No se sabe mucho

364 acerca de la función de estas células en el lecho placentario ratón.

365

366 En la rata, nosotros y otros encontraron muchos macrófagos en el triángulo mesometrial [9,
85]. Ellos

367 se encuentra en todo el intersticio, sino también alrededor de las arterias espirales, pero sin

368 relación aparente con el estado de la remodelación de las arterias. Sólo unos pocos
macrófagos M2

369 fueron encontrados en el triángulo mesometrial de ratas embarazadas sanas al final del
embarazo [9].

370 Estos resultados indican que en la rata, los macrófagos no pueden tener un papel destacado en
espiral

371 remodelación de la arteria en el triángulo mesometrial. Se podría indicar que son importantes
para

372 fagocitosis de las células apoptóticas y los desechos liberados durante la remodelación de la
arteria espiral.

373 Estudios adicionales en estas células lecho placentario son necesarios y ayudan a la hora de
definir el papel de

374 lecho placentario macrófagos en los seres humanos.

375

376 células NK y macrófagos en el cáncer

377 Ser parte de una edición especial de la placenta tras la Conferencia de masas o protuberancias
2016,

378 este último párrafo se centrará en las similitudes y diferencias entre las células inmunes en el

379 decidua y en los tumores. células del trofoblasto se comparan a menudo con células
tumorales, ya que

380 invadir el tejido decidual, como las células tumorales invaden el tejido normal [86]. Como se
describió anteriormente, la

381 decidua contiene una gran cantidad de células inmunes, principalmente UNK y macrófagos.
También son tumores

382 infiltrado por células inmunes, en su mayoría células T [87], pero también las células NK y
macrófagos [88, 89].

383 En contraste con el lecho placentario, tumores contienen sólo un número bajo de células NK,
que
384 sugiere que las células NK No eficientemente el hogar de tejido tumoral [90]. Al igual que en
la decidua, de alguna

385 tumores se ha demostrado que la citoquina la producción de células NK subconjunto (CD56

++ CD16 NK

386 células) se enriquecen en el tumor [91] [92]. Esto indica que estas células NK producen
principalmente

387 citoquinas, y no ejercen destrucción de células tumorales directa. De hecho, las células de la
NK presentes en un tumor

17
 MANUSCRITO ACEPTADO
388 puede tener un fenotipo distinto: en función del tipo de cáncer, que pueden expresar una
mayor

389 número de receptores inhibidores [93] o la disminución del número de receptores activadores
[92].

390 La comunicación entre las células tumorales y las células NK parece ser importante para la
regulación NK

391 funcionan las células. Por ejemplo, la célula receptor activador NK, DNAM-1, parece estar

392 downregulated por las células de carcinoma de ovario [92]. Otro ejemplo de la regulación de
células tumorales

393 función de las células NK es la inducción de la producción de citoquinas reguladoras y

disminuido

394 movilización gránulo, la citotoxicidad y la producción de IFN por las células NK después de
la unión a CD137

395 en células de leucemia mieloide aguda. Estos datos sugieren que los tumores no promueven la
infiltración de

396 células NK y si las células NK no se infiltran, células tumorales hacia abajo regulan su
actividad destructora tumor

397 [94]. Esto es en parte similar a la situación en la decidua: a pesar de la decidua promueve

398 infiltración de células NK, los trofoblastos presentes en la decidua hacen regular la función
celular unk a

399 hacer para asegurarse de que no matan a las células del trofoblasto.

400

401 Los macrófagos son otro tipo de célula importante en el ambiente del tumor. Usualmente
están

402 refieren como macrófagos asociados al tumor (TAM) y son las células inmunes más
abundantes

403 en tumores sólidos [95]. Su presencia se correlaciona con un peor pronóstico de la

enfermedad y una mayor

404 frecuencia de metástasis en varios tipos de cáncer [96, 97, 98]. Como en el lecho placentario,
en los tumores,

405 la mayoría de los macrófagos se derivan de los monocitos circulantes, y por lo tanto de
hematopoyético

406 precursores [89, 99]. El papel de TAM en el tumor puede variar, dependiendo del tipo de
tumor.
407 En los tumores colorrectales, por ejemplo, TAM son proinflamatorios y juegan un papel
antitumoral

408 [100, 101]. El efecto antitumoral puede ser debido a la producción de una variedad
proinflamatoria

409 citocinas por la TAM, que activan las células T citotóxicas, e inducen una antitumoral inmune

410 respuesta [100]. Sin embargo, en la mayoría de los tipos de tumores, como el cáncer de
mama, cáncer de ovario, cuello uterino

411 cáncer y cáncer de pulmón, TAM muestran un fenotipo M2-similares, que expresan
marcadores M2, como

412 CD163 o de tipo C dominios de lectina [102, 103]. se induce el fenotipo M2-como y

18
 MANUSCRITO ACEPTADO
413 mantenida por otras células inmunes en el tumor (tales como las células T), así como por las
células tumorales

414 [104, 105]. Los TAMs M2 en los tumores de promover la angiogénesis [96],
lymphangiogenis [106]

415 el crecimiento del tumor [107, 108, 109]. De este modo TAM, como los macrófagos
deciduales, son reclutados principalmente

416 a partir de monocitos, son principalmente del fenotipo M2-como y son angiogénico y

417 inmunorreguladora. Al igual que en los macrófagos deciduales, que promueven el

crecimiento de la placenta y

418 desarrollo, TAMs promover el crecimiento y desarrollo del tumor.

419

420 Conclusión:

421 Aunque en el pasado, se pensaba que las células UNK y macrófagos en el lecho placentario

422 eran peligrosos para el embarazo, ahora se sabe que estas células son muy importantes para

423 la implantación y el desarrollo normal de la cama de la placenta y de este modo la placenta.

tanto celular

424 tipos se encuentran en las proximidades de las arterias espirales y EVT, lo que sugiere que
tienen un papel en la

425 la invasión del trofoblasto y la remodelación de la arteria espiral. la función celular unk puede
depender de la

426 presencia de trofoblasto extravelloso, que expresan moléculas específicas de HLA de clase I,
que

427 unirse a los receptores inhibidores y activadores en células unk. Los mecanismos exactos por
los que

428 estas células afectan a la pared vascular aún no se han establecido. Tanto la ayuda tipos de
células en espiral

429 remodelación de la arteria por citoquinas que producen, factores de crecimiento y otros
factores. Los macrófagos,

430 También puede ayudar en la remodelación de la arteria espiral por el aclaramiento de las
células apoptóticas y los restos celulares. Ambos

431 tipos de células también tienen otras funciones en la decidua, tales como la angiogénesis y la

432 inmunorregulación (véase la figura 4).

433 Los estudios en animales son útiles en subestimar el papel de las células UNK y macrófagos en el
embarazo
434 complicaciones, puesto que las células unk y macrófagos pueden desempeñar papeles
similares en el lecho placentario

435 de roedores en comparación con los humanos. Tales estudios sobre las funciones de las células
unk en fisiológico

436 y el desarrollo patológico del lecho placentario puede en el futuro en el resultado (inmune)

437 Las terapias para las complicaciones del embarazo.

19
 MANUSCRITO ACEPTADO
438
439

20
 MANUSCRITO ACEPTADO
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23
 MANUSCRITO ACEPTADO
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24
 MANUSCRITO ACEPTADO
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 MANUSCRITO ACEPTADO
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26
 MANUSCRITO ACEPTADO
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751 Nagy, K. Alitalo, D. Kerjaschki, los macrófagos asociados a tumores expresan linfático
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762
763
27
 MANUSCRITO ACEPTADO
Leyendas de las figuras:

Figura 1: lecho placentario con arterias espirales y células inmunes en seres humanos (entre
las semanas 16

20) y roedores (alrededor del día 18). La cama de la placenta de los seres humanos consiste

en la decidua basal y la parte interior del miometrio, que están invadieron tanto por

trofoblasto y células inmunes. Las arterias remodeladas en espiral, que son, en este momento

del embarazo (i..e entre semana 16 y 20) alineado con trofoblasto hasta el miometrio, la

sangre de alimentación en el espacio intervelloso. Tenga en cuenta que re-endotelialización

se lleva a cabo en el tercer trimestre del embarazo y por lo tanto no se ve en esta figura.

La cama roedor placentaria consiste en la decidua basal y el triángulo mesometrial, el

equivalente a la parte más profunda de la cama de la placenta en los seres humanos. arterias

espirales Remodelado suministran sangre en el canal arterial (o canales), que luego atravesar

el laberinto y los flujos de sangre materna en el laberinto desde el lado fetal. En roedores, las

células inmunes se pueden encontrar en la decidua y el triángulo mesometrial. En la rata, el

trofoblasto invaden la decidua y el triángulo mesometrial y son importantes para la

remodelación de la arteria espiral y la invasión del trofoblasto. En el ratón, los trofoblastos

extravellosos solamente invaden la decidua, no en el triángulo mesometrial. remodelación de

la arteria espiral en el triángulo mesometrial depende por lo tanto sobre las células inmunes.

No es que la re-endotelización tiene lugar más tarde en el embarazo y no se ve todavía.

Figura 2: triángulo mesometrial de 15, 17 y 20 días ratas embarazadas, teñidas para

trofoblastos (tinción negro; fila superior) o células NK (tinción negro, fila inferior) (todas las

secciones se tiñeron de acuerdo con protocolos descritos por Spaans et al [9 ]). En el día 15,

la invasión del trofoblasto intersticial poco se observa en el triángulo mesometrial, mientras

que las células NK son prominentes en todo el triángulo mesometrial, que se encuentra

principalmente en una banda alrededor de las arterias espirales (SA). En el día 17, los

trofoblastos intersticiales han invadido aún más en el triángulo hacia la mesometrial

 MANUSCRITO ACEPTADO
miometrio (MYO), mientras que las células unk han retraído en la dirección del miometrio.

En el día 20, hay una desaparición adicional de las células unk, que se asocia con aún más

la invasión del trofoblasto intersticial en el triángulo mesometrial hasta el miometrio.

(Desc = decidua)

Figura 3: arterias espirales (SA) en el triángulo mesometrial de día 15 ratas embarazadas

teñidas para trofoblasto (de izquierda fotografía), las células unk (fotografía central) y actina

α-músculo liso (SMA) (foto de la derecha). (Secciones se tiñeron según los protocolos

descritos por Spaans et [9] al). Se puede observar que la tinción trofoblasto está ausente en la

arteria espiral en la parte superior derecha de la fotografía izquierda (flecha roja), mientras

que la misma arteria espiral en la fotografía del medio muestra una abundante unk células

manguito. La foto de la derecha muestra que a pesar de la ausencia de los trofoblastos, pero

en la presencia de células unk, las células musculares lisas tienen en parte desaparecido, lo

que indica remodelación de la arteria espiral.

Figura 4: El papel de las células unk y macrófagos en el desarrollo de la cama de la placenta.

células unk y macrófagos están ambos involucrados en la remodelación de la arteria espiral y

la producción de citoquinas y otros factores en el lecho placentario. la función celular unk

puede depender de los de unión inhibitoria y activación de los receptores de estas células

HLA en EVT. Ambos tipos de células pueden afectar directamente a la pared vascular,

aunque también pueden afectar indirectamente a la pared vascular por la producción de

citoquinas y otros factores. Los macrófagos también pueden ayudar en la remodelación de la

arteria espiral por el aclaramiento de las células apoptóticas y restos de células y la

producción de factores de remodelación de diversos tejidos. Ambos tipos de células también

tienen otras funciones en la decidua, tales como la angiogénesis y la inmunorregulación

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