Drug Development and Industrial Pharmacy

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Diseño de experimentos (DOE) en el desarrollo

farmacéutico

Stavros N. Politis, Paolo Colombo, Gaia Colombo y Dimitrios M. Rekkas

Para citar este artículo: Stavros N. Politis, Paolo Colombo, Colombo Gaia y Dimitrios M. Rekkas (2017) Diseño de
experimentos (DOE) en el desarrollo farmacéutico, Drug Development and Industrial Pharmacy, 43: 6, 889-901, DOI: 10.1080
/ 03639045.2017.1291672

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versión aceptada autor publicado en línea: 06 Feb 2017.

Publicado en línea el 23 febrero 2017.

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ARTÍCULO DE REVISIÓN

Diseño de experimentos (DOE) en el desarrollo farmacéutico

Stavros N. Politis una , Paolo Colombo segundo , do , Gaia Colombo re y Dimitrios M. Rekkas una
una Departamento de Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Farmacia de la Nacional y Universidad de Atenas, Atenas, Grecia; segundo Departamento de Farmacia, Universidad de Parma, Parma,

Italia; do PlumeStars srl, Parma, Italia; re Departamento de Ciencias de la Vida y Biotecnología de la Universidad de Ferrara, Ferrara, Italia

RESUMEN Historia del artículo

A principios del siglo XX, Sir Ronald Fisher introdujo el concepto de aplicar el análisis estadístico durante las etapas de planificación de la Recibido el 10 de noviembre de el año 2016 28

investigación en lugar de al final de la experimentación. Cuando el pensamiento estadístico se aplica desde la fase de diseño, que permite revisada de enero de 2017 29 aceptada de

enero de 2017
construir la calidad en el producto, mediante la adopción de Deming ' s enfoque de conocimiento profundo, que comprende el pensamiento
sistémico, la comprensión variación, teoría del conocimiento, y la psicología.

PALABRAS CLAVE
La industria farmacéutica era tarde en la adopción de estos paradigmas, en comparación con otros sectores. Es muy centrado en medicamentos
Diseño experimental; pensamiento
de mayor éxito, mientras que el desarrollo de formulación se llevó a cabo principalmente por un factor a la hora (OFAT) estudios, en lugar de estadístico; desa- rrollo farmacéutica;
aplicar la calidad por diseño (QbD) y modernos métodos de fabricación basados ​en ingeniería. conocimiento del proceso; espacio
de diseño; diseños mezcla; diseños
Entre los diversos métodos de modelización matemática, Diseño de Experimentos (DOE) se utiliza ampliamente para la implementación de QbD factoriales

tanto en la investigación e industriales. En QbD, producto y proceso sub Permanente es el factor clave para asegurar la calidad en el producto
final. El conocimiento se logra mediante el establecimiento de modelos que correlacionan las entradas con las salidas del proceso. Las
relaciones matemáticas de los parámetros críticos del proceso (CPPS) y el material Atributos (CMAS) con los atributos críticos de calidad (CQA)
definen el espacio de diseño. En consecuencia, la comprensión proceso es bien seguro y racional conduce a una reunión final del producto el
perfil de calidad de destino del producto (QTPP).

Esta revisión ilustra los principios de la teoría de la calidad a través de la obra de los principales contribuyentes, la evolu- ción del enfoque QbD y el
conjunto de herramientas estadísticas para su implementación. Como tal, DoE se presenta en detalle, ya que representa la primera opción para el
desarrollo farmacéutico racional.
Development and Industrial FARMACIA, 2017 VOL. 43, NO. 6, 889 - 901

Introducción
El concepto de diseño experimental no es nuevo. Sus orígenes se remontan a los años
1920 y la obra del famoso estadista Sir Ronald Fisher, cuya contribución a las estadísticas
es ampliamente reconocido, caracterizándolo como “ un genio que casi sin ayuda creó las
bases de la ciencia estadística moderna ” 1 . Sus libros
calidad en bienes y servicios, siguiendo un plan de trabajo que consta de cinco pasos:
identificación del cliente, determinar sus necesidades, la traducción de las necesidades en las
características del producto, el desarrollo del proceso, y su transferencia a las operaciones.
WE Deming, casi medio siglo antes de Juran, propuso su sistema de conocimiento profundo,
que comprende cuatro puntos principales, con base en el pensamiento sistémico, la variación
de la comprensión, la teoría del conocimiento, y la psicología 7 .

“ Métodos estadísticos para los investigadores ” 2 , “ Disposición de experimentos de campo ” 3 , y “ El

También ha subrayado la importancia del enfoque proceso frente a las pruebas de
diseño de experimentos ” 4 son los pilares del pensamiento estadístico en la ciencia y las
productos de aseguramiento de la calidad, que citando “ Si no se puede describir lo que está
aplicaciones industriales.
haciendo como un proceso, usted no sabe lo que está haciendo ” y “ No se puede
Fisher prácticamente puso de relieve la necesidad de considerar el análisis estadístico,
inspeccionar la calidad en el producto; ya está ahí ”. Deming realidad promueve Shewhart ' s
durante las etapas de planificación de la investigación en lugar de en las fases finales de la
de trabajo 8 en la calidad continua
experimentación. Como se destacó en su famosa cita: “ consultar el estadístico después de mejora a través del Plan-Do-Study-Act
un experimento se termina es a menudo simplemente para pedirle que llevar a cabo un (PDSA) ciclos y control estadístico de procesos usando gráficas de control.
examen post mortem. Él tal vez puede decir lo que el experimento murió de ”. Obviamente, El sector farmacéutico Está basado en procesos y calidad-
este científico pionero ha apoyado firmemente un enfoque proactivo en la investigación, lo orientado, por lo que se espera que adopten los paradigmas mencionados poco después
que constituye la esencia del marco normativo vigente en materia de desarrollo de de su introducción. Sin embargo, la calidad por diseño se llegó a sugerir por las
productos farmacéuticos 5 . autoridades reguladoras (FDA, EMA) al comienzo del nuevo milenio, reconociendo que

Este trabajo ha sido ampliado y difundido por los gurús de calidad como Walter A.
Shewhart, William E. Deming y Joseph
M. Juran, quien promovió la necesidad de una cultura centrada en el proceso de
construcción de la calidad en los productos. Juran acuñó el término
“ Calidad por Diseño ” 6 hacer hincapié en la importancia de la planificación
“ la calidad no puede ser probada en productos, es decir, la calidad debe ser construido en por diseño ” 5 . Se
trata de un reconocimiento directo, sin embargo, a finales de la importancia de la teoría de la calidad en
el desarrollo farmacéutico tal como se presenta brevemente.
Diseño de Experimentos (DOE) es el componente principal de la caja de herramientas
estadística para desplegar Calidad por diseño tanto en la investigación

CONTACTO Stavros N. Politis spolitis@pharm.uoa.gr Facultad de Farmacia, Departamento de Tecnología Farmacéutica, Universidad Nacional y de Kapodistrian
Atenas, Atenas 15784, Grecia
2017 Informa UK Limited, el comercio como Taylor & Francis Group Drug
890 SN POLITIS ET AL.
e industriales. Mientras que el primero hace se aplicaron por Fisher en el campo de la
agricultura, su uso entró en las industrias de procesos químicos durante la década de
1950, ya que éstos fueron afectados por el papel clave de Box y Wilson en el logro
experimental de las condiciones óptimas 9 .
Cabe señalar que existen numerosas técnicas de modelado matemático, para abordar
el desarrollo farmacéutico y más específicamente dentro del concepto de tecnología
analítica de procesos (PAT) y QbD. Como un ejemplo, el análisis de datos multivariante
(MVDA) los métodos que se centran en datos históricos, pueden comprender un punto de
partida para DoE. Por lo tanto, MVDA en conjunción con DoE se puede utilizar para el
análisis de los factores no diseñados y diseñados 10 . Sin embargo, teniendo en cuenta la
cultura proactiva de QbD, DoE es considerado como el principal enfoque sistemático que
requiere la puesta en práctica del pensamiento estadístico en el punto de partida del
desarrollo farmacéutico, que es el punto central de Fisher ' s legado.
La primera referencia de aplicación DoE al diseño de forma de dosificación
farmacéutica se considera el documento de Marlow y Shangraw 11 ,
seguido de numerosas publicaciones, que superó 500 por 2005 como se resume por Singh
et al. 12 , 13 . Una revisión más exhaustiva sobre Scopus 14 reveladas más de 5200 resultados
para las palabras clave
“ Diseño de experimentos ” y “ farmacéutico ” desde 1978. Es de destacar que se observa
una tendencia cada vez mayor, con sólo dos documentos en 1978, 10 en 1990, 29 en
2000, 24 en 2005, 281 en 2010, y más de 800 en el año 2016.
Sin ánimo de ser exhaustivos, tabla 1 muestra los últimos ejemplos de la literatura de
diferentes tipos de DoE aplicados en el desarrollo de productos y procesos farmacéuticos.
Desde la introducción de la guía Q8 ICH, lo que crea un ambiente favorable para el
uso de DoE, un aumento dramático de la obra científica pertinente y la aplicación industrial
se ha dado cuenta, apoyado además por la introducción de software de uso fácil facilitar la
construcción y análisis de los diseños . Esto ha confirmado Bhote ' s vista 15 que es DoE “ la
clave para el reino mágico de la calidad ”.
Calidad por diseño y el diseño de experimentos en el desarrollo
farmacéutico - definiciones
Calidad por Diseño (QbD) se define como un enfoque sistemático para el desarrollo que
comienza con unos objetivos definidos y hace hincapié en los productos y procesos
comprensión y control de procesos, basado en conocimientos científicos sólidos y la gestión
del riesgo de calidad 5 .
Diseño experimental es un método estructurado, organizado para determinar las
relaciones entre los factores que afectan a un proceso y la salida de ese proceso. Es
también conocido como “ Diseño de experimentos ”( Gama). En otras palabras, éste es el
medio para lograr el conocimiento del proceso, mediante el establecimiento de relaciones
matemáticas entre las entradas del proceso y sus productos ( Figura 1 ).
Un proceso es un valor agregando actividad, la transformación de una serie de
entradas en salidas, bajo la influencia de varios factores, categorizados como controlada y
no controlada, el último descrito como el ruido, ya que producen al azar y tener un efecto
mínimo global en comparación con las controladas 58 . Sin embargo, dentro del concepto de
diseño experimental, Montgomery 59 discrimina las variables de proceso en el diseño y
molestas posibles factores que se clasifican adicionalmente como controlable, incontrolable
o ruido. Estos últimos corresponden a la variación incontrolada e inevitable, que se expresa
a través del error experimental.
El impacto de los factores controlados en las características de calidad del producto final
varía de acuerdo con un patrón general conocido como el principio de Pareto, lo que indica
que una parte relativamente pequeña
Varios factores son responsables del porcentaje sustancial del efecto. Esto también se
conoce como la regla de 20:80, que indica que el 20% de las causas (factores) son
responsables del 80% de los resultados (respuestas).
Los factores más influyentes se definen en ICH Q8 como parámetros críticos del
proceso (CPPS), es decir, parámetros de proceso cuya variabilidad tiene un impacto en un
atributo crítico calidad del producto. Por lo tanto, deben ser monitorizados y controlados
para asegurar que el proceso produce la calidad deseada. Esta última es la suma del
producto ' características s, que deben cumplir consistentemente con rangos predefinidos,
ampliamente conocidos como especificaciones.
Dentro de este contexto, ICH Q8 define calidad crítica
Atributos (CQAs) como propiedades microbiológicas o características que deberían estar
dentro de un límite apropiado físicos, químicos, biológicos, o, es decir, gama o distribución
para asegurar la calidad deseada del producto.
DoE es un enfoque en el que los factores de entrada controladas del proceso se
variaron sistemáticamente y con un propósito con el fin de determinar sus efectos sobre las
respuestas 59 . El alcance general es la conexión de la CPP ( X 1, X 2 ,. X yo) con los CQAs ( y yo) a
través de funciones matemáticas y ¼ f (x), como se describe en Figura 1 . Estas relaciones
permiten al:
determinación de los factores más influyentes (CPPS) entre los muchos útiles;
identificación de la configuración de factores óptimos que conducen a rendimiento del
producto mejorada y asegurar valores CQA se extiende dentro de las especificaciones
con variabilidad mínima; elucidación de las interacciones entre los factores, una
ventaja importante sobre la forma convencional de experimentación, en donde cada
factor se estudió independientemente de los otros (OneFactor-A-a-Time o OFAT
experimentación).
Estas relaciones permiten el mapeo de comportamiento del proceso en diferentes niveles de
los factores, conocidos como espacio de diseño, es decir, la combinación multidimensional y la
interacción de variables de entrada (por ejemplo,
atributos materiales y parámetros de proceso) que se han demostrado para ofrecer
garantías de calidad del producto 5 . Este último se realiza a través de la optimización
simultánea de las CQAs, para cumplir con el objetivo de calidad del Producto (QTPP), que
se define como un resumen prospectivo de las características de calidad de un producto
farmacéutico que, idealmente, se lograrán para asegurar la calidad deseada, teniendo en
cuenta la seguridad y eficacia del producto farmacéutico 5 .
DoE exhibe varias ventajas sobre OFAT 59 - 61 . En particular, las estrategias de diseño
experimental:
Maximizar el conocimiento del proceso, con el uso mínimo de recursos. Proporcionar
información precisa,
de la manera más eficiente
posible. Identificar las interacciones de los factores. Caracterizar la importancia relativa de
cada factor. Permitir para la predicción del comportamiento del proceso en el espacio de
diseño.
Establecer un sólido relación de causa y efecto entre CPP y CQAs.
Habilitar la optimización de CQAs través de la selección adecuada de la configuración de
CPP, estableciendo así una gama probada Aceptable (PAR), es decir, una gama
caracterizado de un parámetro de proceso para el cual el funcionamiento dentro de este
intervalo, manteniendo constantes los otros parámetros, se traducirá en una reunión
producto la criterios de calidad pertinentes 5 .

Tabla 1. Ejemplos de aplicación DoE en los procesos de desarrollo de productos farmacéuticos y medicinales. Zona
Los artículos de revisión
administración oral de fármacos
administración oral de fármacos - inmediato
liberación (IR)
administración oral de fármacos - modificado
liberación (MR)
la administración de fármacos por inhalación
administración transdérmica de fármacos
administración de fármacos cutánea
(Actual)
de suministro de fármaco ocular
Las inyecciones
biofarmacéuticos
Nanopharmaceutics
procesos farmacéuticos
Drug Development and Industrial Pharmacy 891
Solicitud Aplicada TIPO DoE El primer autor (año)
Las variables de entrada, parámetros de proceso y n/A Xu et al. (2014) dieciséis
atributos de calidad en procesos farmacéuticos
Evolución del pensamiento estadístico y Korakianiti y Rekkas (2011) 17
gestión del conocimiento y su aplicación en la
industria farmacéutica
DoE en Farmacia Singh et al. (2004, 2005) 12 , 13
Propuesta de una plataforma QbD de inme- Zhang y Mao (2016) 18
desarrollo forma de dosificación de liberación comió
desarrollo de la formulación de la tableta diseño multivariado (factorial fraccional Gabrielsson et al. (2003) 19
diseño en 14 variables, 2 14 - 9 diseño, 35
experimentos)
diseño multivariado þ optimización simplex Gabrielsson et al. (2004) 20
ción por Modde Optimizer
diseños factorial fraccional (dos estudios); Claycamp et al. (2016) 21
definición diseño espacio utilizando una simulación
simplificada bayesiano Monte Carlo
diseño de la mezcla Chavez et al. (2015) 22
desarrollo comprimidos dispersables Varios experimentos factoriales en 2 - 3 fac- Charoo et al. (2012) 23
tors, 2 - 3 niveles
plataforma de tableta de liberación inmediata Resolución V 2 5 - 1 factorial fraccional Kushner (2014) 24
diseño
pastillas de disolución rápida 2 5 - 1 diseño factorial fraccional, cinco fac- Karatzas et al. (2016) 25
tors (cuatro numéricos y uno iCal categor-), dos
niveles
forma de dosificación de retención gástrica 3-nivel-3 factores, Box - diseño Behnken Malladi y Jukanti (2016) 26
Polvo para inhalación (formulación y diseño factorial fraccional media con cinco Belotti et al. (2014) 27
proceso de desarrollo) factores en dos niveles con resolución V
Cara diseño central compuesto centrada Belotti et al. (2015) 28
con tres factores en tres niveles
La evaluación de riesgos por Lean Software QbD Pallagi et al. (2016) 29
el desarrollo de parches 2 4 diseño factorial completo Cilurzo et al. (2014) 30
suministro iontoforético diseño compuesto central centrada en las caras Patel et al. (2016) 31
(Número total de combinaciones experimentales 2 k þ 2 k
þ norte 0, con k ¼ número de variables independientes y
norte 0 ¼
número de repeticiones de los experimentos
en el punto central)
Nanoemulsión para la leishmaniasis (formulación 2 2 diseño factorial completo de Mattos et al. (2015) 32
el desarrollo ción)
gel a base de Microsponge para quirúrgica 3 factores, Caja de 3 niveles - diseño Behnken Kumar y Ghosh (2015) 33
heridas (desarrollo)
Pegilado PLGA nanoesferas (optimización diseño factorial central compuesto Sánchez-López et al. (2016) 34
ción y caracterización)
nanopartículas cristalinas líquidas (formulación diseño factorial fraccional 2 5 - 1; Simplex Achouri et al. (2015) 35 , 36
optimización ción) diseño experimental celosía
Formulación para la nutrición parenteral D-óptimo diseño experimental (mezcla de Rahali et al. (2010) 37
(desarrollo) diseño)
Hacia implementación QbD en el bio- na (Artículo de revisión) Elliott et al. (2013) 38
industria farmacéutica
QBD de productos biofarmacéuticos na (Artículo de revisión) Rathore et al. (2009) 39
QbD para la evaluación de riesgos y manage- na (Artículo de revisión) Kelley et al. (2016) 40
ción (estudio de caso sobre el anticuerpo
monoclonal)
Anticuerpo Formulación Robustez estudio multivariante (factorial completo) INCLUYENDO Wurth et al. (2016) 41
ing tres factores a dos niveles
formulación de proteína na (Contenido general) Morales et al. (2013) 42
Desarrollo e industrialización de na (Artículo de revisión) Troiano et al. (2016) 43
plataformas de administración de fármacos de nanopartículas
orientada poliméricos
Sólido lípidos Nanopartículas para la inhalación De dos niveles de diseño factorial completo (sin Maretti et al. (2016) 44
(proceso de desarrollo) puntos centrales y tres repeticiones para cada
nivel)
Polvo seco de llenado de cápsulas inhalador el modelo D-óptimo con las estadísticas de diseño G- Faulhammer et al. (2014) 45
la eficiencia con tres repeticiones
micronización excipiente factorial completo (tres variables en dos lev- Shariare et al. (2011) 46
els, ocho carreras)
La liofilización de inyectables cálculo del espacio de diseño (según una Pisano et al. (2013) 47
citado modelo)
Formación de película por pulverización Rechtschaffner Res V de dos niveles fraccional Korhonen et al. (2016) 48
diseño para cuatro variables con punto central
( continuado)
892 SN POLITIS ET AL.

Tabla 1. Área continuo

Solicitud Aplicada TIPO DoE El primer autor (año)

Nano-precipitación y nanospray secado modelo de diseño basado en-variabilidad integrado Draheim et al. (2015) 49
diseño óptimo ance para superficie de
respuesta
métodos analíticos Método (por ejemplo, cromatografía) Na (Los artículos de revisión) Candioti (2014) 50 , Hibbert
desarrollo (2012) 51 , y Bezerra et al. (2008) 52

Métodos de prueba prueba de adhesión (por parches) Aleatorios diseño de superficie de respuesta, Michaelis y Leopold (2015) 53
cinco factores, 38 carreras

In vitro deposición de aerosol en el molde humana diseño factorial media Shah et al. (2014) 54
(Para productos inhalados)

Los medicamentos genéricos equivalencia producto genérico diseño factorial fraccional con triplicado Krishnaiah et al. (2014) 55
puntos centrales

Educación y entrenamiento Educación y entrenamiento na (Artículo de revisión; Comentario) De Matas et al. (2016) 56 y
Aksu et al. (2012) 57

o de la mezcla. Las decisiones sobre la asignación al azar, bloqueo y repeticiones deben ser
también abordados.
4. Ejecución del diseño: la matriz de diseño generado debe ser ejecutada con precisión,
asegurando que se identifican parámetros no incluidos en el diseño y la mantienen
constantes.
5. Comprobar que los datos son consistentes con las hipótesis experimentales: como ya
se mencionó, hace son excepcionalmente eficaz en la identificación de valores
atípicos, que surgen de posibles ensayos mal ejecutadas.

Figura 1. Presentación esquemática de un proceso, modificado a partir de Ref. [58].

6. El análisis de los resultados: ANOVA y herramientas gráficas son muy útiles en la
identificación de los efectos principales de los factores significativos y de las interacciones de
? Permitir la optimización de respuestas múltiples. Como los productos farmacéuticos los mismos. Los resultados se evalúan no sólo sobre una base estadística, sino también
presentan varios CQAs, estos últimos requieren optimización simultánea. frente a las teorías establecidas y prácticamente conducir a procesar el conocimiento.

Hacer que el producto o proceso más robusto, es decir relativamente 7. Uso e interpretación de los resultados: en este paso, la evaluación de los resultados
insensible contra externa y no controlable DoE puede apoyar la toma de decisiones científicamente válida en las siguientes
influencias. acciones, como ejecutar carreras de confirmación, diseños o más trámite con la
Asegurar la protección de los valores extremos a través de su identificación eficaz dentro de escala de las actividades de transferencia de tecnología y aumentar.
las matrices experimentales estructurados.

En contraste, OFAT aproxima objetivo en la identificación de regiones locales
sub-óptimo basado en el cambio de un factor a la vez. Esto, técnica obsoleta tiempo es
incapaz de soportar el estudio simultáneo de varios cambios en los factores, o identificar
relaciones causales entre ellos interacciones. Estas deficiencias hacen OFAT inapropiado
para aplicaciones QbD.
Es evidente que el éxito de estos siete pasos depende en gran medida de la creación
de un entorno adecuado que pueda soportar la ejecución perfecta del DoE. NIST 62 ha
resumido varios consejos para el experimentador de la siguiente manera:

Comprobar el rendimiento de los dispositivos medidores / medición por primera vez. Mantenga el

experimento tan simple como sea posible y obtener las carreras de nuevo con la mayor rapidez posible.

Compruebe que todas las carreras previstas son factibles. Cuidado con los derivas del proceso y los
fases de DoE, consejos y objetivos
cambios durante la carrera. Permitir un tiempo (y copia de seguridad de materiales) para el evento

De acuerdo con Montgomery 59 y Handbook NIST 62 , la ejecución de un diseño experimental inesperado. Obtener aceptación por parte de todas las partes involucradas. Mantener la propiedad

requiere siete fases distintas: efectiva de cada paso en el plan experimental.

1. El establecimiento de objetivos sólidos: durante este paso el perfil de calidad de destino

del producto (QTPP) debe quedar claramente definido, utilizando la base de
conocimientos derivados de la literatura científica y la experiencia técnica, evaluada Conservar todos los datos en bruto - no sólo mantener Resumen de Medias! Grabar

críticamente bajo el enfoque de gestión de riesgos de calidad 63 . todo lo que sucede. Restablecer el equipo a su estado original después del
experimento.

2. La selección de las variables de proceso (factores) y las respuestas (CQA):

esta elección se justifica por el objetivo del Departamento de Energía y debe asegurar
que todo el diseño es ejecutable y adecuado para satisfacer su alcance. Esto significa
que los tipos de factor ya sea numéricos o categóricos y sus niveles, es decir, sus
valores dentro del diseño, se seleccionan en consecuencia.
3. La selección de un diseño experimental: basado en objetivos Doe, cribado,
caracterización o la optimización de proceso y la formulación, varios tipos de diseños
se pueden elegir, por ejemplo factoriales
Desde un punto de vista organizativo, la industria farmacéutica debería desarrollar un
Sistema de Calidad Farmacéutica integrado (PQS 64 ), indicando como facilitadores, el
conocimiento del proceso 5 , Calidad y Gestión de Riesgos 63 . Esto simplemente significa que
estas tres directrices son complementarias entre sí y deben ser aplicadas en un enfoque
de sistemas unificados en todo el ciclo de vida del producto, que es Deming ' s enseñanzas
revisited.
 Drug Development and Industrial Pharmacy 893

Figura 2. categorías principales DoE: mezclas (izquierda), proceso o diseños factoriales (centro), y los diseños de procesos mezcla (derecha).

El objetivo último DoE es doble y comprende la caracterización y optimización del

proceso, llevado a cabo secuencialmente 59 .
caracterización proceso se centra en discriminar los factores críticos del proceso desde
el útil muchos, utilizando diseños de detección, que incluyen típicamente dos diseños
factoriales nivel, ya sea completo o fraccionarios. Aunque esta última exposición de
confusión o alias, una propiedad que oscurece la existencia de interacciones, su alcance no
se deteriora, ya que están destinadas a excluir los factores no significativos de una
Figura 3. Representación gráfica de diseños simplex para dos (izquierda), tres (dle mediados), y cuatro
evaluación adicional. En contraste, por completo dos factoriales nivel proporcionan (derecha) componentes modificado de Ref 67 .
interacciones no-alias y se pueden aumentar con puntos centrales, con el fin de comprobar
los efectos de curvatura.

Una vez que se ha completado la detección, los factores significativos seleccionados se estudian
Raramente se utilizan, ya que requieren la construcción de diseños de mezcla en cada factor
además usando diseños más amplios encaminados a la optimización de procesos, que se refiere al
de ajuste, lo que resulta en un gran número de experimentos. La ecuación (3) describe las
establecimiento de los factores más influyentes en los niveles que mejoran todos los CQAs productos
respuestas como la función de las proporciones de componentes, los niveles de factores y su
al mismo tiempo. Tales diseños incluyen típicamente al menos tres niveles de los factores y pueden
interacción 67 :
soportar los efectos de orden de segundo grado o superior. Metodología de Superficie de Respuesta
(RSM) técnicas constituyen la principal herramienta para este tipo de aplicaciones. respuestas ¼ proporciones
re componente F th th los re
niveles de factor f Þ
(3)
þ proporciones
re componente F niveles de los factoresÞ

En la mayoría de los casos, las funciones antes mencionadas son

descrito con modelos lineales, mientras que también se han sugerido diseños experimentales
Tipos de DoE para modelos no lineales.

Hay tres categorías principales de diseños experimentales, dependiendo del tipo de

parámetros en estudio ( Figura 2 ). diseños Mezcla se utilizan para la caracterización de la diseños de mezcla

formulación y la optimización, aplicadas cuando se define la cantidad total de una Como ya se ha presentado, diseños de mezcla se utilizan para hacer frente a ejercicios de formulación
composición, por ejemplo para un comprimido con una masa fija. Su ámbito de aplicación es de 66 , 67 y siga dos limitaciones importantes, la igualdad y la no negatividad que se presentan en Las
para racionalizar el uso de cada componente y su proporción en la formulación sesenta y cinco - 67 . Aplicaciones
ecuaciones (4) y (5) , Respectivamente:
Típicas
Xq
en productos farmacéuticos tecnología
X yo ¼ X 1 þ X 2 þ? ? ? þ X q ¼ 1 (4)
incluir la determinación de proporciones diluyente en formulaciones sólidas, la selección yo ¼ 1

del disolvente apropiado - combinaciones codisolvente en formas líquidas, etc. Es obvio que
X yo 0 yo ¼ 1; 2; ::: q (5)
en la mezcla de diseños proporciones de componentes no son independientes entre sí. Por
lo tanto, si aumenta la proporción de un componente, la proporción de uno o más de los diseños Simplex son el caso más simple, que describe mezclas con proporciones que

componentes restantes debería disminuir. La ecuación (1) van de cero a la misma porcentaje máximo, típicamente 100% para los componentes bajo
estudio. Tales casos de dos, tres y cuatro componentes se presentan en figura 3 . En caso
de diferentes límites inferiores se aplican para uno o más componentes, el espacio de
expresa la relación entre las respuestas seleccionados como una función de componentes
diseño es todavía un simplex como se presenta en Figura 4 . Por último, cuando se
de la mezcla:
introduce un límite superior diferente para al menos uno de los constituyentes, el espacio
respuestas ¼ proporciones
re componente F Þ (1) de diseño no es más un simplex ( Figura 5 ) Y el estudio requiere el desarrollo de diseños
experimentos factoriales para el desarrollo del proceso. Se refieren a los parámetros que se experimentales asistido por ordenador, conocidos como óptima.

pueden ajustar independientemente uno de otro, tales como fuerza de compactación, la

temperatura y velocidad de pulverización. En este caso, las respuestas son funciones de los
niveles de factor como se describe en
La ecuación (2) 67 :
ejemplo 3.1
respuestas ¼ los nivelesrede factor f Þ (2)
Para dar un ejemplo de un diseño de mezcla, Tabla 2 presenta tres formulaciones de pellets con

diseños de procesos de mezcla se utilizan cuando es necesario para investigar las distintos perfiles de liberación, cargados en una cápsula de gelatina dura, en las proporciones

interacciones entre las variables de formulación y de proceso. proporcionadas por un diseño simplex-celosía.
894 SN POLITIS ET AL.

Figura 4. diseño de la mezcla simple con diferentes niveles más bajos para una ( X 1), dos ( X 1 y X 2), o tres componentes (izquierda, central y derecha, respectivamente) modificados de Ref 67 .

Tabla 3. tabla de ANOVA para MDT (mezcla de ejemplo de diseño).

Suma de Cuadrado medio F valor pag valor

Fuente cuadrados re F prob> F Conclusión

Modelo 165,31 4 41.33 122,07 <. 0001 Significativo

mezcla Linear 161.28 2 80.64 238,19 <. 0001 Significativo
C.A. 1.90 1 1.90 5.60 . 0421 Significativo
antes de Cristo 2.13 1 2.13 6.30 . 0333 Significativo
Residual 3.05 9 0.34
Falta de ajuste 1.40 5 0.28 0.68 . 6635 Insignificante
error pura 1.65 4 0.41 - - -
total de cor 168.35 13 - - - -
R- al cuadrado 0,982 Pred R- al cuadrado 0,945
Adj. R- al cuadrado 0,974 precisión adeq 40.22
Figura 5. Ejemplo de un diseño no simplex, donde uno de los constituyentes ( X 1) presenta un límite superior
diferente modificado de Ref 67 .

Tabla 2. Aplicación de un diseño de mezcla de celosía simplex en el desarrollo de una formulación oral de
pellets.

relaciones de las formulaciones

No. 1 2 3 celosía Simplex del ejemplo pellet

1 1,000 0.000 0.000

2 0,500 0,500 0.000
3 0,500 0.000 0,500
4 0.000 1,000 0.000
5 0.000 0,500 0,500
6 0.000 0.000 1,000
7 0,667 0,167 0,167
8 0,167 0,667 0,167
9 0,167 0,167 0,667
10 0,333 0,333 0,333
11 0,500 0,500 0.000
12 0,500 0.000 0,500
13 0,333 0,333 0,333
14 0,333 0,333 0,333 La Figura 6. Trazado del contorno de los valores MDT para el ejemplo de diseño de la mezcla.

Factorial (de proceso) diseños

La matriz de diseño consiste en 10 combinaciones de las tres formulaciones y cuatro
repeticiones. La respuesta es la disolución Mean Time (MDT) de las varias combinaciones 68 . El
análisis de datos conduce a la consecución de cualquier MDT deseado dentro del espacio de
diseño simplemente controlando la relación de las tres formulaciones de pellets con diferentes
velocidades de liberación. Los resultados relevantes se muestran en la ANOVA Tabla 3 ,
Mientras que la relación entre relaciones de las formulaciones de pellets y MDT se representa
en el gráfico de contorno de Figura 6 . Diagramas de contorno son representaciones
bidimensionales de una cierta respuesta para los componentes o factores seleccionados.
En diseños factoriales, los parámetros del proceso se varían intencionalmente y
simultáneamente de acuerdo con una matriz predeterminada de niveles de factor
combinaciones. Su principal diferencia de los diseños de mezcla es que cada factor se puede
ajustar independientemente de los otros.
Factores suelen estar representados por letras mayúsculas (A, B, C ...),
mientras que sus niveles inferiores y superiores se designan con ( ) O 1 y ( þ) o þ 1,
respectivamente. En caso de que exista un nivel medio, esto se describe como (0).
Esto es obviamente una representación codificada de los niveles, los cuales, sin embargo,
corresponde a los valores reales de los parámetros, de acuerdo con la siguiente ecuación:

X codificado ¼ X re
real X media Þ = X alto X bajas = 2 (6)
El espacio de diseño creado identificó claramente la contribución de cada formulación
factoriales completos incluyen todas las combinaciones posibles de los niveles del factor. El
de pelets en las características de disolución del producto final. ajuste del modelo era muy
número de experimentos requeridos es proporcionada por la siguiente ecuación:
bueno y adecuado para predecir el comportamiento del sistema. Esto se validó a través de
carreras de confirmación ejecutados en nuevas combinaciones, que no se realizaron en el
diseño inicial. La comparación de los valores reales de las carreras de confirmación frente Número de experimentos ¼ niveles factores (7)

a los predichos por el diseño simplex-red se muestra en la Tabla 4 . Por ejemplo, un factorial de dos niveles completo para tres factores requiere 2 3 ¼ 8
experimentos. Figura 7 representa los diseños factoriales de dos niveles simples de dos y tres
factores.
 Drug Development and Industrial Pharmacy 895

Tabla 4. Comparación entre los valores de respuesta previstos y los resultados de los ensayos de confirmación diseños factoriales fraccionados representan una parte del diseño completo correspondiente,
para el ejemplo de diseño de la mezcla.
típicamente ½ o 1 = 4 ... del factorial completo. Se suelen utilizar cuando el número de factores
Componentes (%) MDT (min) excede 4 - 5, para los propósitos de detección. Como ya se ha discutido, su limitación principal está

carreras de valor real experimental relacionada con los factores de confusión o alias de los efectos principales e interacciones. El
confirmación F1 F2 F3 predicho valor termino

1 0,100 0,300 0,600 11.75 12.04 “ resolución ” se refiere a la capacidad de un diseño para estimar los efectos y las
2 0,150 0,100 0,750 14.39 14.12 interacciones sin confusión. Las filas más comunes de resolución son los siguientes 59 .
3 0,600 0,200 0,200 8.43 9.13
4 0,150 0,600 0,250 7.32 7.63
diseños de resolución III indican que los efectos principales no son alias a otros efectos
principales, pero pueden ser alias con dos interacciones de los factores, mientras que algunos de
estos últimos pueden tener un alias entre sí. Que pueden ser engañosos cuando importantes
interacciones de dos factores afectan a la respuesta.

diseños de resolución IV indican que los efectos principales no son alias a otros efectos
principales o interacciones de dos factores, pero podría ser un alias con tres interacciones de
los factores. Por otra parte, las interacciones de dos factores son alias entre sí. Constituyen
una opción apropiada para fines de selección, ya que los principales efectos serán libres de
cualquier interacciones de dos factores.

La Figura 7. Representación esquemática de dos niveles diseños factoriales completos para tres (A, B, y C, a la derecha)
los factores de dos (A y B, centro) y.
Resolución V (o superior) diseños tienen prácticamente el mismo rendimiento que factoriales
completos, antes de que se reducen efectivamente el número necesario de experimentos. Indican
que ningún efecto principal o interacción de dos factores es alias con otros efectos principales o
interacciones de dos factores. Este último podría tener un alias con las interacciones de tres
factores. Suponiendo que los tres factores (y superiores) interacciones no son significativas o que
puedan producirse, todos los efectos principales y las interacciones de dos factores pueden ser
estimados.

Evidentemente, cuando el diseño ' s resolución es menor, se incrementa la ambigüedad

en la interpretación de los resultados.
A media fraccional factorial de dos niveles para cuatro factores se presenta en Figura 8 .
Cada cubo representa los niveles de los tres primeros factores, A, B, C, en los dos niveles
Figura 8. Representación gráfica de un factorial fraccional media a dos niveles para cuatro factores.
diferentes de la cuarta factor de D. Es obvio que en este caso se ejecuta solamente la mitad
del diseño (puntos encerrados en un círculo), es decir, ocho del total de 16 puntos de la
fullfactorial relevante.
Tabla 5. La combinación de niveles para los factores del Ejemplo 3.2. los niveles de Factor A

los niveles de valores de

Como ya se ha descrito, el alcance de una gama es el desarrollo de ecuaciones
Factor B respuesta
matemáticas que relacionan los factores de las respuestas. Este último puede depender ya
2 2 50 sea a los propios (efectos principales) factores o sus interacciones.

1 2 56 principal efecto de un factor es el cambio promedio observado en la respuesta, si bien

este factor específico cambia de su bajo a alto nivel.
2 1 74 Se calcula como la diferencia entre el promedio de respuesta en el nivel alto
factor menos el promedio de respuesta en el mismo factor ' s bajo nivel.
1 1 26

En varios casos, aparte de los efectos principales, interacciones

entre los factores que también se observan y deben abordarse con cuidado. Una
interacción entre dos factores A y B se presenta como AB, y significa que el efecto del
factor A en el

Tabla 6. Efectos principales y estimación interacción para el Ejemplo 3.2.

efecto principal del factor A efecto principal del factor B Interacción AB entre los factores A y B

UNA ¼ ( 56 þ 26) / 2 (50 þ 74) / 2 ¼ 41-62 ¼? 21 segundo ¼ ( 26 þ 74) / 2 (56 þ 50) / 2 ¼ 50 53 ¼? 3 AB ¼ ( 1/2) [(26 þ 50) / 2 (56 þ 74) / 2] ¼ ¼ ( 1/2) (38 sesenta y cinco) ¼? 13.5
896 SN POLITIS ET AL.

respuesta es diferente en los distintos niveles de factor de B. En este caso la interacción se experimentos que conducen a una aplicación RSM. Los diseños de optimización más

calcula como la media de la diferencia de la respuesta de factor A en el nivel bajo y altos comunes son los siguientes ( Figura 10 ):

niveles de factor B o interacción AB ¼ 1 = 2 Efecto de A en B þ

diseños factoriales de tres niveles.
½ re Th? Efecto de A en B re Þ (8)
Diseños compuesto central (CCD): representan la opción más popular y sus
configuraciones básicas se presentan en
Figura 11 . Caja - Behnken
Ejemplo 3.2
diseños.
Este ejemplo ilustra la estimación de los efectos principales y la interacción en un simple 2 2 Debe observarse que los modelos cúbicos o más altas son muy raros en la práctica, por lo

diseño factorial completo estudio de dos factores A y B en dos niveles ( þ) y ( ). Los valores tanto en la mayoría de casos, los modelos cuadráticos son suficientes para describir los

de las respuestas a las cuatro combinaciones de los factores se presentan en Tabla 5 . La procesos en estudio.

estimación de los principales efectos de cada factor y su interacción se lleva a cabo y se

representa en Tabla 6 69 .
ejemplo 3.3

Completo factoriales de dos niveles pueden apoyar modelos lineales, por lo que no son
capaces de hacer frente a los fenómenos más complejo, que requiere modelos de orden
superior. se requiere la adición de puntos centrales en tales diseños para el control de
curvatura, que, si está presente, lleva a la necesidad de técnicas de RSM que permiten la
estimación del factor más complejo - las relaciones de respuesta.
Este enfoque se conoce como la experimentación secuencial y un ejemplo se presenta
en Figura 9 . En la práctica, el punto de partida es un diseño de cribado (factoriales de dos
niveles fraccionales o completo), que está aumentada con puntos centrales y si es
necesario con adicional
Este ejemplo es la aplicación de una experimentación secuencial para estudiar el efecto de
tres factores (nivel de aglutinante, de nivel de disgregante, y fuerza de compactación) en dos
CQAs (dureza de la tableta y el tiempo de desintegración).
Los niveles de los factores y los valores de respuesta para todos los experimentos del
ejemplo se presentan en la Tabla 7 . Cabe señalar que en esta tabla:
experimentos 1 - 8 representar el factorial completo de dos niveles para tres factores.
experimentos 15 - 17 son repeticiones de la combinación punto central. Las repeticiones
son necesarias para estimar el experimental

Tabla 7. matriz de diseño para los diseños factoriales del Ejemplo 3.3.

factores respuestas

B: agentes de desintegración C: Compactación Tiempo de Dureza

Std A: Carpeta
nivel (%) nivel (%) la fuerza (kN) desintegración (min) (Nuevo Testamento)

1 2.0 2.0 10 6.6 55

La Figura 9. experimentación secuencial de un factorial de dos niveles completa (izquierda) con la adición de un 2 5.0 2.0 10 6.9 86
punto central para la identificación de curvatura (medio) y un diseño RSM soporte modelos de orden superior 3 2.0 5.0 10 1.5 52
(derecha). 4 5.0 5.0 10 2.9 84
5 2.0 2.0 20 12.2 82
6 5.0 2.0 20 13.5 184
7 2.0 5.0 20 4.1 88
8 5.0 5.0 20 4.7 197
9 2.0 3.5 15 5.4 76
10 5.0 3.5 15 6.7 134
11 3.5 2.0 15 9.1 116
12 3.5 5.0 15 3.1 107
13 3.5 3.5 10 4.1 62
14 3.5 3.5 20 7.2 142
15 3.5 3.5 15 5.1 109
La Figura 10. Tres diseños básicos: RSM completos factoriales de tres niveles en este caso por tres factores 3 3 ( izquierda),
dieciséis 3.5 3.5 15 4.9 114
diseños compuestos centrales (centro), y la Caja - Behnken diseña (derecha).
17 3.5 3.5 15 5.4 104

La Figura 11. Los tres CCD básicas de dos factores: circunscritos (izquierda), inscrita (medio), y centrada en las caras (derecha).
 DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY 897

La Figura 12. parcelas normales y medio (izquierda) y diagramas de Pareto (derecha) para el tiempo de desintegración (arriba) y la dureza (parte inferior).

Tabla 8. tabla de ANOVA para el tiempo de desintegración (ejemplo diseño factorial). Fuente

Suma de cuadrados re F Cuadrado medio Valor F pag valor prob> F Conclusión

Modelo 128,17 4 32.04 287,81 <. 0001 Significativo

UNA - binder level 1.62 1 1.62 14.55 . 0124 Significant
B – disintegrant level 84.50 1 84.50 758.98 <. 0001 Significant
C – compaction force 34.45 1 34.45 309.39 <. 0001 Significant
BC 7.61 1 7.61 68.31 . 0004 Significant
Curvature 4.38 1 4.38 39.33 . 0015 Significant
Residual 0.56 5 0.11 – – –
Lack of fit 0.43 3 0.14 2.26 . 3211 Not significant
Pure error 0.13 2 0.06 – – –
Cor total 133.11 10 – – – –

error, lo que ayudará a discriminar los efectos del ruido. Como ya se ha mencionado, El análisis de los diseños se lleva a cabo usando software de diseño de expertos
los puntos centrales revelan potencial de curvatura. experimentos 9 - 14 se refieren al (Statease, versión 9.0.1, Minneapolis, MN). A partir del análisis de la factorial de dos niveles
diseño aumentada apoyar la fase de optimización con RSM y específicamente una completa con puntos centrales, herramientas gráficas, como la mitad de las parcelas normales
cara centrada CCD. y de Pareto son útiles en la identificación de los efectos más influyentes ( Figura 12 ).
898 S. N. POLITIS ET AL.

Table 9. ANOVA Table for hardness (factorial design example). Source

Sum of squares df Mean square Value F p value prob > F Conclusion

Model 21,507.0 3 7169.0 270.5 <. 0001 Significant

A-Binder level 9384.5 1 9384.5 354.1 <. 0001 Significant
C-Compaction force 9384.5 1 9384.5 354.1 <. 0001 Significant
AC 2738.0 1 2738.0 103.3 <. 0001 Significant
Curvature 66.0 1 66.0 2.5 . 1656 Not significant
Residual 159.0 6 26.5 – – –
Lack of fit 109.0 4 27.3 1.1 . 5300 Not significant
Pure error 50.0 2 25.0 – – –
Cor total 21,732.0 10 – – – –

Table 10. ANOVA table for disintegration time (factorial CCD design example). Source

Sum of squares df Mean square Value F p value prob > F Conclusion

Model 154.70 6 25.78 102.88 <. 0001 Significant

A – binder level 2.40 1 2.40 9.58 . 0113 Significant
B – disintegrant level 102.40 1 102.40 408.60 <. 0001 Significant
C – compaction force 38.81 1 38.81 154.86 <. 0001 Significant
AB 0.02 1 0.02 0.08 . 7833 –
BC 7.61 1 7.61 30.35 . 0003 Significant
B2 3.46 1 3.46 13.82 . 0040 Significant
Residual 2.51 10 0.25 – – –
Lack of fit 2.38 8 0.30 4.70 . 1874 Not significant
Pure error 0.13 2 0.06 – – –
Cor total 157.20 16 – – –
R- squared 0.984 – Pred R- squared 0.950 –
Adj R- squared 0.974 – Adeq precision 35.24 –

Figure 13. Contour (left) and 3D (right) plots for disintegration time (top) and hardness (bottom).

Figure 14. Plots describing interactions BC for disintegration time (left) and AC for hardness (right).
The formal statistical analysis is carried using ANOVA and the relevant data for the two
responses are shown in Tables 8 and 9 , where only significant terms are included.
The following conclusions can be drawn up to this stage, which represents a screening
phase:
The statistical analysis is in agreement with the graphical evaluation.
All main effects and the interaction between B and C are proven to be statistically
significant for disintegration time. Curvature is identified, showing that further
augmentation of the design is required.
Terms A, B and AC are found to be statistically significant for hardness, while there is
no indication of curvature. In this case, the linear model could be considered sufficient.
Based on these conclusions and considering the curvature effect for disintegration
time, an optimization phase is triggered. For this purpose, a RSM and specifically a face
centered CCD was employed ( Table 7 , including the additional experiments 9 – 14). ANOVA
tables are also developed for this augmented design. With respect to hardness, the
differences observed are minimal as there was no curvature (table not shown). However,
the ANOVA table for disintegration time deriving from the CCD reveals the statistical
significance of the quadratic term for factor B (B 2).
It should be noticed that the values of R- squared (also predicted and adjusted) reveal
the development of a very good model
fitting the process under study. Similar values were obtained also for hardness ( Table
10 ).
Based on the mathematical models developed, it is easy to construct graphical
representations showing the relationship
between the important factors and the responses, such as contour and 3D plots ( Figure 13 ).
In addition, interaction plots ( Figure 14 ) are graphical represen-
tations of the interaction between factors.
The interactions of Figure 14 can be read as follows:
Interaction BC for disintegration time: at the low level of disintegrant, the effect of
compaction force is more pronounced, compared with its effect at the high disintegrant
level. In other words, when the disintegrant level is high, disintegration times are fast and
more robust to the increase of compaction force.
DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY 899
Interaction AC for hardness: at the high level of binder, the effect of compaction force is
more pronounced, compared with its effect at the low binder level. In other words, when the
binder level is low, hardness values are lower and more robust to the increase of
compaction force.
In both cases, at high compaction forces the effect of the remaining factor participating
in the interaction (disintegrant level for disintegration time and binder level for tablet
hardness) is magnified compared with the low compaction force levels. As a general
rule, when the lines in the interaction plot are not parallel, this is indicative of an
interaction presence. The system behavior observed is in agreement with the
stateof-the-art knowledge, regarding the influence of compaction force, binder, and
disintegrant levels on tablet hardness and disintegration time.
DoE has fully mapped the mathematical relationship between the factors and the
responses, allowing prediction and justified adjustment of the CQAs by selecting the
appropriate values and/or ranges for the corresponding CPPs.
In conclusion, statistical thinking and knowledge management 17 are very useful tools in
pharmaceutical development, as they promote operational excellence within the QbD
framework. Moreover, the evolution of the manufacturing science in the pharmaceutical
sector 70 can be strongly facilitated by the wide implementation of the techniques described
in this review.
Disclosure statement
The authors report no declarations of interest.
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