Official reprint from UpToDate®   Back |  Print

www.uptodate.com  

Causes and diagnosis of IgA
nephropathy

Authors  Section Editor  Deputy Editor    

Jonathan Barratt, PhD, Richard J Glassock, MD, Alice M Sheridan,
MRCP  MACP  MD 
John Feehally, DM,
FRCP 

Last literature review version 17.1: January 2009 | This topic last updated:
June 2, 2008  (More)

INTRODUCTION — IgA nephropathy is the most common lesion found to
cause primary glomerulonephritis throughout most developed countries of the
world [ 1-7] . Patients may present at any age, but there is a peak incidence in
the second and third decades of life. There is approximately a 2:1 male to
female predominance in North American and Western European populations,
although this difference is not observed among populations in the Pacific Rim.

IgA nephropathy occurs with greatest frequency in Asians and Caucasians,
and is relatively rare in blacks [ 3,5,8] . In a Chinese study of 13,519 renal
biopsies, for example, IgA nephropathy constituted 45 percent of all cases of
primary glomerulonephritis [ 5] . However, IgA deposits may also be seen on
kidney biopsy in individuals with no evidence of renal disease [ 9] .

The reported incidence of mesangial IgA deposition in apparently healthy
individuals ranges from 3 to 16 percent [ 9,10] . These cases had no clinical
features of nephritis but their renal biopsy was consistent with IgA
nephropathy.

This observation raises three important points:

There is a large cohort of undiagnosed "latent" IgA nephropathy in the
general population.

This must be taken into account when genetic studies are undertaken
comparing gene polymorphisms in IgAN with normal "healthy"
populations.

It raises an important consideration for the pathogenesis of IgA
nephropathy: the process of mesangial IgA deposition is likely to be
 separate from the induction of glomerular injury and IgA deposition
does not necessarily need to be followed by nephritis. Identifying the
factors common to both processes is essential to our overall
understanding of the pathogenesis of IgAN.

There are also a number of reports documenting IgA deposition in other forms
of glomerulonephritis. These particularly include thin basement membrane
nephropathy, lupus nephritis, minimal change disease, and diabetic
nephropathy. These findings are most probably due to chance associations,
since IgA deposition is common in the general population.

Variations in disease prevalence may in large part reflect regional differences
in screening for kidney disease and kidney biopsy practices [ 4,5] . Many
patients with IgA nephropathy are detected on routine urine screening, since
their only clinical manifestation is asymptomatic hematuria and/or proteinuria.
Prevalence may therefore appear to be higher in countries with an active
urine testing program and a low threshold for the performance of renal biopsy
in patients with isolated asymptomatic hematuria, such as Japan, where
testing is routinely performed in schools and in the workplace. Conversely,
clinicians in North America seldom biopsy a patient with isolated hematuria or
mild proteinuria, resulting in an apparently lower disease prevalence.

The pathology, pathogenesis, causes, and diagnosis of IgA nephropathy will
be reviewed here. The treatment and prognosis of this disorder are discussed
separately. ( See "Treatment and prognosis of IgA nephropathy" ).

PATHOLOGY —  The presence of IgA nephropathy is established only by
kidney biopsy. The pathognomonic finding is observed on immunofluorescence
microscopy, which demonstrates prominent, globular deposits of IgA (often
accompanied by C3 and IgG) in the mesangium and, to a lesser degree, along
the glomerular capillary wall ( show pathology 1A-1C ) [1-3] . This deposited
IgA is predominantly J chain containing polymeric IgA1. Mesangial deposition
of secretory IgA has also been observed, although the pathogenic significance
of this is unknown [ 11] .

The immunofluorescence findings in IgA nephropathy are indistinguishable
from those in Henoch-Schönlein purpura. ( See "Renal manifestations of
Henoch-Schönlein purpura" ).

A number of classifications of IgA nephropathy based upon light microscopic
findings have been proposed, but their ability to predict prognosis and guide
therapeutic decision making is uncertain [ 12,13] . An international consensus
on the pathologic classification of IgA nephropathy is being developed by the
International IgA nephropathy Network with the Renal Pathology Society,
under the auspices of the International Society of Nephrology. It is expected
that a consensus statement will be issued in 2008.
The major finding on light microscopy is focal (involving less than 50 percent of
glomeruli) or more often diffuse mesangial proliferation and matrix expansion
[2] . Segmental crescents are relatively common, although they may be
missed by sampling error if only a few glomeruli are obtained. In patients with
IgA nephropathy and rapidly deteriorating renal function, segmental necrosis
with or without crescent formation is often seen, a finding consistent with an
ongoing "capillaritis."

There is usually little or no glomerulosclerosis, a manifestation of chronic
disease, on initial biopsy. Patients may eventually develop glomerulosclerosis,
by which time they have decreased glomerular filtration rate (GFR) and
increased proteinuria [ 12] .

Electron microscopy typically reveals electron-dense deposits that are
primarily limited to the mesangium (which are outside of mesangial cells in the
mesangial spaces) but may also occur in the subendothelial and subepithelial
spaces. The number and size of these deposits generally correlates well with
the severity of changes seen on light microscopy [ 2] .

Some patients with IgA nephropathy have co-existing diffuse thinning of the
glomerular basement membrane that is indistinguishable from thin basement
membrane nephropathy [ 14,15] . It is not clear whether the clinical course of
such patients differs from typical IgA nephropathy [ 14,15] . (See "Thin
basement membrane nephropathy (benign familial hematuria)" ). Preliminary
work from France suggests that such patients may have a more benign
outcome, due possibly to lead-time bias, as hematuria brings them to the
attention of clinicians at an earlier time in the natural history of disease.

Lupus nephritis is another disorder associated with prominent mesangial IgA
deposition. Lupus can be distinguished from IgA nephropathy histologically by
the more prominent deposition of IgG than IgA and the presence of
substantial C1q deposition, indicating activation of the classic complement
pathway, as opposed to the alternate pathway activation in IgA nephropathy
[3] . (See "Types of renal disease in systemic lupus erythematosus" ).

PATHOGENESIS — The initiating event in the pathogenesis of IgA
nephropathy is the mesangial deposition of IgA, which is predominantly
polymeric IgA of the IgA1 subclass (polymeric IgA1-containing J chain).
Codeposits of IgG and complement (C3 but usually not C1q) are also
commonly seen and may contribute to disease severity. Mesangial deposition
of secretory IgA has also been reported, but the pathogenic significance of
this is unclear [11] .

There are four key elements that contribute to IgA nephropathy, and the
extent to which each is operational decides the severity, course, and eventual
outcome of IgA nephropathy in any individual [ 15] :
 Synthesis and release into the circulation of IgA immune complexes with
chemical and biological characteristics that favor mesangial deposition.

The ability of the reticuloendothelial system to effectively remove
potentially pathogenic IgA immune complexes or IgA aggregates.

The mesangial cell affinity for and reaction to mesangial IgA
accumulation.

The inherent tendency of the kidney to respond to injury by mounting a
response favoring progressive renal injury with glomerulosclerosis and
interstitial fibrosis, rather than resolution of inflammation without these
sequelae.

The mechanisms of secondary renal injury are probably similar to those
underlying other forms of chronic kidney disease and are discussed
separately. ( See "Secondary factors and progression of chronic kidney
disease"  and see "Pathogenesis and diagnosis of focal glomerulosclerosis" ,
section on Secondary FGS).

Characteristics of circulating IgA — An increased plasma IgA level alone is
not sufficient to produce mesangial IgA deposits. Thus, patients with IgA
nephropathy must produce a pool of circulating IgA molecules with special
characteristics that promote mesangial deposition.

The heterogeneity in reported abnormalities suggests that there is more than
one mechanism leading to the production of pathogenic circulating IgA immune
complexes [ 16] . The following are some of the described abnormalities in
circulating IgA and its production in IgA nephropathy [ 16-19] :

The serum IgA is anionic and lambda light chains are over-represented.

Compared with controls without IgA nephropathy, there is reduced
galactosylation and variable changes in sialylation of the IgA1 hinge
region O-glycans, leading to increased frequency of truncated
O-glycans. This abnormal O-glycosylation is found in serum IgA, as well
as in IgA1 eluted from isolated glomeruli [ 17-20] . Abnormal
glycosylation may result from a decrease in
beta1,3-galactosyltransferase activity and an increase in
N-acetylgalactosamine-specific alpha2,6-sialyltransferase activity in IgA1
committed plasma cells [21] . There is emerging evidence that
premature sialylation of IgA1 may underly aberrant IgA1 O-glycosylation
in IgA nephropathy. Serum IgD O-glycosylation is normal in IgA
nephropathy, implying that the defect in O-glycosylation only becomes
apparent after antigen exposure and following class switching to IgA1
synthesis. Similar findings have been reported in children with either
 IgA nephropathy or Henoch-Schönlein purpura nephritis [ 22] .

Reduced O-glycosylation leads to an increased tendency for IgA1 to both
self-aggregate and form antigen-antibody complexes with IgG antibodies
directed against IgA1 hinge epitopes. It is unclear whether these IgG
antibodies are directed against the O-linked sugars in isolation or the
combined glycoprotein consisting of hinge region polypeptide and associated
glycans. Both mechanisms favor the generation of macromolecular aggregates
of polymeric IgA1 and IgA-immune complexes, which are more likely to deposit
in the mesangium [ 23,24] .

IgA1 molecules lacking terminal galactose units have increased in vitro
affinity for the extracellular matrix components fibronectin and type IV
collagen [24] , which will promote mesangial deposition.

There is now evidence to suggest that defective IgA1 glycosylation leading to
increased levels of galactose-deficient IgA1 may be an inherited, rather than
acquired, trait [ 25] . Segregation analysis suggests the presence of a major
dominant gene on a polygenic background.

Changes in sialylation of IgA1 in IgAN are more contentious with increased
and decreased O-sialylation being reported. Increased a2,3-linked and
a2,6-linked sialylation of serum IgA1 have been reported and it has been
suggested that this increase inhibits interaction with the ASGP-R resulting in a
reduced rate of systemic clearance of IgA-immune complexes and persistence
of these IgA-immune complexes in the circulation.

IgA-immune complexes with a high sialic acid content binds mesangial cells
more strongly, differentially upregulate mesangial cell integrins and  nitric oxide
synthesis, and induce apoptosis and suppress mesangial cell proliferation. In
addition, it has been postulated that sialylated IgA1 is more likely to bind
extracellular matrix components because of its net negative charge. In
contrast, a number of studies have reported reduced sialylation of serum IgA1
and tonsillar IgA1 in IgAN. The significance of reduced IgA1 sialylation is
equally contentious, with studies reporting that reduced sialylation plays a
variable role in IgA1 self-aggregation and IgA-immune complex formation,
mesangial cell proliferation and activation and histopathological phenotype in
IgAN.

Crucial to the interpretation of all these studies is the reliability and specificity
of the lectins used to analyze the a2,3-linked and a2,6-linked sialic acid
content of IgA1. Current mass spectrometry data support IgA1 being
undersialylated in IgAN, whether this relates to the a2,3- or a2,6-linked sialic
acid or both is unknown.

Regulation of circulating IgA synthesis —  The association of episodic
macroscopic hematuria with mucosal infections originally led to the hypothesis
that IgA nephropathy was linked with abnormal mucosal antigen handling.
This was supported by the observation that mesangial IgA and the increased
IgA fraction in the serum are polymeric, which is normally produced at mucosal
surfaces rather than in systemic immune sites. However, mucosal polymeric
IgA plasma cell numbers are normal or even reduced in IgA nephropathy, and
polymeric IgA antibody levels are not elevated in mucosal secretions [ 26,27] .

Mucosal IgA responses to mucosal antigen challenge are also reduced,
compared with healthy controls. This mucosal hyporesponsiveness, while
perhaps not clinically relevant, argues against the mucosal IgA system being
the source of the pathogenic fraction of serum IgA.

In contrast, there is an increase in polymeric IgA1 plasma cells in the bone
marrow of patients with IgA nephropathy [ 27,28] , and systemic antigen
challenge results in increased titers of circulating polymeric IgA1 antibodies
with normal levels in mucosal secretions [ 29-32] . Thus, the overproduction of
polymeric IgA1 is likely due to an aberrant systemic, and not mucosal, immune
response to systemic and mucosal antigen challenges [ 16] .

In addition to the bone marrow, the tonsils may also be a source of
pathogenic IgA in IgA nephropathy. As examples, a number of in vitro studies
have demonstrated synthesis of undergalactosylated polymeric IgA1 by
tonsillar B cells and there have been reports of a fall in serum levels of
undergalactosylated IgA following tonsillectomy [ 33] .

However, there remain a range of opinions as to the importance of the tonsils
in IgA nephropathy. Currently, there are no firm data to support improved
renal survival following tonsillectomy [ 33] .

Although the specific mechanisms that control IgA synthesis in the various
immune sites are not well defined, systemic production of IgA appears to be
under similar T cell control mechanisms to IgG production [ 34] . As with other
immunoglobulin isotypes, Type 2 T cell cytokines (IL-4, 5 and 6) promote B cell
class switching to IgA, and subsequent proliferation and differentiation of IgA
producing cells. IgA production is also specifically and potently promoted by
the cytokines IL-10 and TGF-b, which have suppressive effects on IgG
production. The control of mucosal IgA production is less well understood,
although Th2 T cells are undoubtedly involved. An imbalance of Type 1 and
Type 2 T cell subsets has been proposed as an explanation for the
dysregulated IgA responses seen in IgA nephropathy. In addition, there is
provisional animal work suggesting that Type 1 and 2 cytokines differentially
affect IgA1 O-glycosylation.

Impaired IgA clearance — Impaired systemic clearance of IgA promotes IgA
deposition in the mesangium. Persistent mesangial IgA accumulation occurs by
one or both of two mechanisms: the rate of IgA deposition exceeds the
mesangial clearance capacity; or the deposited IgA is resistant to mesangial
clearance.

Systemic clearance — Alterations in systemic IgA and IgA-immune complex
clearance mechanisms will facilitate their persistence in the serum. The liver
play an important role in IgA clearance from the circulation and radiolabeled
IgA clearance studies suggest reduced hepatic clearance in IgA nephropathy
[35] . A second route of IgA clearance is through CD89, which is the Fc
receptor for IgA [ 36] . IgA nephropathy is associated with downregulated
CD89 expression on myeloid cells and decreased IgA binding to CD89 [ 37,38] .

Mesangial clearance — Mesangial IgA deposition is not always associated
with the development of glomerular inflammation. Furthermore, mesangial IgA
deposition may be reversible, as suggested by the following observations:

Sequential biopsy studies of patients who underwent clinical remission
was accompanied by disappearance of IgA deposits [ 39] .

Mesangial IgA deposits disappear when kidneys with IgA nephropathy
are inadvertently transplanted into recipients who originally did not
have IgA nephropathy [ 40] .

A proposed pathway for mesangial clearance is through mesangial cell
receptor-mediated endocytosis and catabolism of IgA deposits. A number of
candidate receptors on the mesangial cell have been described [ 41-47] ,
including the transferrin receptor (CD71), which binds IgA and aberrantly
glycosylated polymeric IgA1 [ 46-48] .

It is possible that impaired binding of IgA to mesangial cell receptor(s) could
lead to defective mesangial IgA clearance and thereby contribute to IgA
accumulation and the development of glomerular injury.

Uteroglobin — IgA-containing immune complexes are commonly bound to
fibronectin [49] . Mice in which the expression of the antiinflammatory protein
uteroglobin is prevented (by gene-knockout) or suppressed (by antisense
technology) display many of the clinical and pathologic features of human IgA
nephropathy, including circulating IgA-fibronectin immune complexes and
glomerular deposition of IgA [ 50] . The incubation of uteroglobin with IgA and
fibronectin prevents the formation of IgA-fibronectin complexes.

However, studies examining the possible role of uteroglobin in human IgA
nephropathy have yielded inconsistent results [ 51-54] . A meta-analysis of six
studies that included 930 patients and 768 healthy controls did not find a
relationship between polymorphisms of the uteroglobin gene and either the
development or progression of IgA nephropathy [ 55] .

Development of glomerular injury — IgA nephropathy is generally not
associated with a marked cellular glomerular infiltration, suggesting that
glomerular injury is mediated by resident glomerular cells. While IgG and
complement components are often codeposited, IgA alone appears sufficient
to provoke glomerular injury in the susceptible individual. This occurs
predominantly through IgA-induced activation of mesangial cells and local
complement activation.

IgA-induced activation of mesangial cells —  Polymeric IgA elicits a
phenotypic transformation in mesangial cells in vitro, with mesangial cell
proliferation and secretion of extracellular matrix component [ 16] . There is
increased expression of transforming growth factor (TGF)-beta and
components of the renin-angiotensin system in IgA nephropathy [ 56-59] . In
addition, polymeric IgA appears to stimulate the production of a variety of
proinflammatory and profibrotic molecules, such as interleukin-6 [ 16,60,61 ] .
Expression of platelet-derived growth factor (PDGF) B and D chains, proteins
known to be important in the pathogenesis of mesangioproliferative
glomerulonephritis, are upregulated in glomeruli in IgA nephropathy and have
been shown in mouse models to induce marked mesangial cell proliferation
[62,63] .

Codeposition of IgG may synergistically contribute to the development of a
proinflammatory phenotype in mesangial cells and thereby influence the
degree of glomerular injury [ 2,64,65] .

Local complement activation — Local complement activation appears to
influence the extent of glomerular injury. Mesangial IgA probably activates C3
through the mannose-binding lectin pathway, leading to the generation of
C5b-9, which then promotes the production of inflammatory mediators and
matrix proteins by mesangial cells [ 66-68] . (See "Inherited disorders of the
complement system" , section on Inherited mannose-binding lectin pathway
deficiencies).

There is also some evidence for systemic activation of complement in a
subpopulation of patients with IgAN [ 69] . Elevated levels of split products of
activated C3 have been reported, suggesting activation of the alternative
pathway. A number of investigators have attempted to use serum
complement levels as both a diagnostic marker of IgA nephropathy and a
predictor of the extent of glomerular injury, without consistent success [ 70] .
The precise relationship between systemic markers of complement activation
and disease activity is currently poorly understood.

C3 and mannose-binding lectin are also synthesized locally by mesangial cells
and podocytes [ 71] ; it is possible that the binding of polymeric IgA to
mesangial cells incites local complement activation independent of systemic
complement activity. Mesangial cells also synthesize complement regulatory
proteins, which may explain why C5b-9 generation in IgA nephropathy does
not usually result in mesangiolysis. The contribution of this in situ complement
synthesis and activation to progressive glomerular injury is unknown. ( See
"Mechanisms of immune injury of the glomerulus" ).

CLINICAL ASSOCIATIONS — Most cases of IgA nephropathy are clinically
restricted to the kidney [ 1-3,7] , but it may be associated with other
conditions ( show table ). Some associations are well established, others are
anecdotal observations that should be interpreted with caution since IgA
nephropathy is a common disease, and any association may be coincidental
rather than causal.

Cirrhosis, celiac disease, and HIV infection are all associated with a high
frequency of glomerular IgA deposition. However, most patients have little or
no evidence of glomerular disease. These observations indicate that a high
circulating load of polyclonal IgA is not of itself adequate to promote the
nephritis characteristic of IgA nephropathy and that other abnormalities of IgA
and its metabolism, as discussed previously, are necessary for IgA deposition
to translate into mesangial activation and glomerular injury. It is also
important to note that the reported incidence of mesangial IgA deposition in
apparently healthy individuals ranges from 3 to 16 percent [ 9,10] . Therefore,
the likelihood of finding mesangial IgA deposits by chance in association with
other common diseases is relatively high.

Cirrhosis and other forms of severe liver disease — Mesangial IgA
deposition associated with chronic liver disease, particularly alcoholic cirrhosis,
is the most common form of secondary IgA nephropathy [ 72,73] . It can also
occur in chronic liver disease due to other causes, including hepatitis B and C
[74,75] and, in children, end-stage liver disease due mostly to alpha
1-antitrypsin deficiency or biliary atresia. In a study of 18 children in whom
renal biopsy was performed at the time of hepatic transplantation, evidence of
glomerulonephritis was seen in all [ 76] . Most patients had IgA nephropathy,
but several had a membranoproliferative picture without apparent immune
complex deposition. ( See "Extrapulmonary manifestations of alpha-1
antitrypsin deficiency" ).

Impaired removal of IgA-containing complexes by the Kupffer cells in the liver
is thought to predispose to IgA deposition in the kidney [ 77] . The observation
that IgA may also be deposited in the skin and hepatic sinusoids is compatible
with this hypothesis [ 78] . Studies of IgA subclass distribution in IgA deposits
in liver disease have been contradictory. As in primary IgA nephropathy,
polymeric IgA1 appears to be the dominant IgA isoform deposited, although
there is some evidence for co-deposition of IgA2.

Despite the frequency of glomerular IgA deposits in advanced liver disease,
most adults have no clinical signs of glomerular disease [ 72-74] , while up to
one-third of children may have asymptomatic hematuria or proteinuria [ 76] .
The urinary abnormalities that may be seen in children typically resolve after
successful hepatic transplantation [ 76] .
The general dissociation between the histologic and clinical manifestations
may be related to the lack of concurrent IgG deposition, thereby minimizing
complement activation and local inflammation [ 2,64] . (See "Development of
glomerular injury" above ).

Celiac disease — Glomerular IgA deposition is common in celiac disease
(gluten enteropathy), occurring in as many as one-third of patients. As in
cirrhosis, the great majority of affected patients have no clinical
manifestations of renal disease, perhaps because there is no associated
activation of complement [ 79] . (See "Pathogenesis, epidemiology, and clinical
manifestations of celiac disease in adults" ).

Oral immunization with gliadin in this disorder leads to the formation of IgA
antigliadin antibodies, with the subsequent deposition of gliadin-antigliadin
immune complexes in the glomeruli [80] . This can occur in patients both with
overt gluten enteropathy and those with no symptoms but mucosal atrophy
on intestinal biopsy. ( See "Diagnosis of celiac disease" ).

The level of circulating IgA complexes appears to correlate with disease
activity in the occasional patient with clinically evident IgA nephropathy.
However, gliadin deposition cannot be demonstrated in the glomeruli,
suggesting that gluten might act by increasing intestinal permeability and
enhancing the absorption of other dietary antigens [ 81] .

It remains unclear how often gliadin is an important pathogenetic factor in IgA
nephropathy. It has been suggested that up to 35 percent of cases in Italy
may be mediated by this mechanism with a lower percentage in other
populations [ 81] . Institution of a gluten-free diet in patients with circulating
antigliadin antibodies results in a reduction in hematuria and proteinuria in
most cases [ 81,82] .

HIV infection — Although the collapsing variant of focal glomerulosclerosis is
the classic glomerulopathy seen with HIV infection, a range of other
glomerular diseases are seen in association with HIV infection, and IgA
nephropathy is increasingly reported [ 83-85] . Patients with IgA nephropathy
present with gross or microscopic hematuria and asymptomatic proteinuria
compared with the nephrotic syndrome in focal glomerulosclerosis [ 86] .

Electron microscopy typically reveals multiple tubuloreticular structures in the
endothelial cells; this finding suggests underlying HIV infection, rather than
some other form of IgA nephropathy. ( See "Collapsing FGS and other renal
diseases associated with HIV infection" ).

The polyclonal increase in serum IgA, which is a feature of AIDS, has been
cited as a predisposing factor. In at least some cases of HIV-associated IgA
nephropathy, idiotypic IgA antibodies reactive with anti-HIV IgG or IgM
antibodies can be demonstrated both in the systemic circulation and in the
kidney [85] . Furthermore, the HIV genome can be detected in the kidney,
suggesting a possible initiating role of viral infection in the glomerular cells.

The prevalence of IgA deposits in patients infected with HIV is uncertain. One
report of 116 postmortem examinations found mesangial IgA deposits in 8
percent of patients [ 83] . However, most affected patients had little or no
mesangial hypercellularity and urinary abnormalities were mild in all cases.
Thus, subclinical disease or incidental IgA deposition appears to be much more
common than overt IgA nephropathy, similar to the findings noted above in
cirrhosis and celiac disease.

Minimal change disease and membranous nephropathy —  The nephrotic
syndrome in IgA nephropathy is usually indicative of advanced disease.
However, some patients have the acute onset of the nephrotic syndrome in
which there is only mild mesangial proliferation on renal biopsy and the most
prominent finding is diffuse fusion of the foot processes, similar to that seen in
minimal change disease [ 87,88] . Furthermore, many of these patients behave
as if they have minimal change disease, with remission of proteinuria being
induced by  corticosteroids . (See "Treatment and prognosis of IgA
nephropathy" , section on Corticosteroids).

The mechanism underlying this association is not understood, and IgA
deposits may represent a chance occurrence [ 88] .

IgA nephropathy has also been reported to overlap with membranous
nephropathy in a smaller number of patients [ 89] . In this setting, patients
present with both hematuria (with mesangial IgA deposits and mesangial cell
proliferation characteristic of IgA nephropathy) and proteinuria (with
prominent IgG subepithelial deposits characteristic of membranous
nephropathy). Whether these disorders are related or have occurred
concurrently is not known.

Wegener's granulomatosis — IgA nephropathy has been described in
patients with Wegener's granulomatosis who were in clinical remission
induced by immunosuppressive therapy [ 90] . These patients had repeated
upper respiratory infections (perhaps due in part to the immunosuppression)
and presented with new hematuria, but no apparent recurrence of systemic
vasculitis or new elevation in ANCA titers. The latter findings suggest the
possibility of a new renal disease rather than relapsing vasculitis. ( See
"Clinical manifestations and diagnosis of Wegener's granulomatosis and
microscopic polyangiitis"  and see "Resistant and relapsing disease in
Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis" ).

Optimal therapy in this setting is uncertain. In at least some patients, the
degree of hematuria is reduced following cessation of immunosuppressive
therapy, suggesting that the recurrent infections may have been etiologically
important [90] .
Other — IgA nephropathy has been infrequently associated with a variety of
other diseases including dermatitis herpetiformis, seronegative arthritis
(particularly ankylosing spondylitis), small cell carcinoma, lymphoma (Hodgkin
lymphoma and T-cell lymphomas, including mycosis fungoides), disseminated
tuberculosis, and bronchiolitis obliterans [ 1,91-94] .

ETIOLOGY —  Despite the previously discussed possible clinical associations,
the etiology of IgA nephropathy is unknown in the great majority of cases.
The possibility that infections contribute to the underlying pathogenesis of this
disorder has been explored, as have genetic associations.

It has also been suggested that IgA nephropathy results from hypersensitivity
to food antigens, in view of its association with celiac disease. There is,
however, no evidence for widespread hypersensitivity to food antigens in IgA
nephropathy [ 82] . (See "Celiac disease" above ).

In our opinion, IgA nephropathy results from dysregulation of mucosal-type
IgA immune responses. As a result, any mucosal infection or food antigen may
drive the production and release of pathogenic IgA into the circulation where
it has the propensity to deposit within the mesangium and trigger glomerular
injury.

Infections — The provocation of macroscopic hematuria by mucosal infection
in patients with IgA nephropathy and the presumption that the mesangial IgA
represented deposited immune complexes led to the view that IgA
nephropathy was a complication of infection. Cytomegalovirus, Hemophilus
parainfluenzae, Staphylococcus aureus (S. aureus), and Toxoplasmosis have
been implicated [ 95-101 ] .

As an example, in a clinical study from Japan, renal biopsy specimens from 116
patients with IgA nephropathy and 122 patients with other types of kidney
disease were examined for the presence of S. aureus antigen in the glomeruli
[96] . Although antigen was not detected in non-IgA disease, 68 percent of
specimens from patients with IgA nephropathy had S. aureus cell envelope
antigen localized with IgA antibody in the glomeruli. Another report from Japan
suggested that, at least in that region, the inciting event may be pharyngeal
colonization with Haemophilus parainfluenzae [ 98] .

With respect to a possible viral etiology, Mx-proteins in white blood cells,
which are induced by type 1 interferon responses to viral infections, are not
increased in IgA nephropathy, nor are Mx-protein deposits found in the
glomeruli, as might have been expected if ongoing viral infection contributed
to the pathogenesis of IgA nephropathy [ 102] .

While a number of different exogenous antigens have been identified in
glomerular deposits in IgA nephropathy, this observation is not consistently
reported across all studies. As a result, it seems more probable that the
development of IgA nephropathy is a consequence of aberrant IgA immune
response rather than the antigen (infecting organism) itself.

Genetic predisposition — Although IgA nephropathy is considered a sporadic
disease, its presence among certain families suggests there may be a genetic
predisposition, at least in some individuals [ 103] .

A familial incidence has been described in the United States (in eastern
Kentucky) and elsewhere [ 104-109 ] . This relationship may be independent of
environmental factors and may reflect an inherited susceptibility to develop
mesangial glomerulonephritis. One study in Italy, for example, studied 269
asymptomatic, first-degree relatives of patients with IgA nephropathy [ 105] .
Persistent microscopic hematuria was found in 42 patients (15.6 percent);
biopsy confirmed the presence of IgA nephropathy in four of these patients.

Familial IgA nephropathy is most likely due to variants in multiple loci
[109-112 ] . The major susceptibility locus appears to be on chromosome
6q22-23 [109] . Linkage to this locus (called IGAN1) was identified by
genome-wide analysis of 30 kindreds from Italy and the United States [ 109] .
The gene products are not known and there are no obvious candidate genes
within the linked intervals.

Single nucleotide polymorphisms (SNP) of megsin, a mesangial cell derived
protein that is upregulated in glomeruli undergoing mesangial cell proliferation
and mesangial matrix expansion, have been variably associated with severity
and rate of progression of IgA nephropathy [ 113-116 ] . The relationship of
megsin SNPs to susceptibility to develop IgA nephropathy is less clear
[113,117 ] 

Population studies have failed to show a consistent association of IgA
nephropathy with any single genetic marker. Most studies have examined
single nucleotide polymorphisms in single candidate genes in relatively small
populations.

The frequency of subclinical IgA nephropathy in supposedly "normal" control
populations means that most of the genetic studies thus far reported are
examining clinical expression and not susceptibility to disease. In addition,
most of these studies suffer from not having taken into account the
phenomenon of "population stratification", and thus may represent "false
positives" due to ancestry.

Genetic study of IgA nephropathy is further complicated by the uncertainty as
to whether IgA nephropathy is truly a single entity and the presence of
subclinical IgA nephropathy in apparently normal control populations. Taken
together available genetic studies suggest that IgA nephropathy does not
have classic Mendelian inheritance attributable to a single gene locus but is a
complex polygenic disease probably involving both major histocompatibility
complex (MHC) and non-MHC susceptibility alleles.

With the genetic characterisation of the enzymes responsible for
O-glycosylation of IgA1, it has become possible to study changes in the
O-glycosylation of IgA1 at a genetic level. A case-control association study
looking at single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in C1Gal-T1 (Core 1
b1,3-galactosyltransferase 1 : the enzyme responsible for O-galactosylation of
IgA1) has reported that polymorphisms of the C1Gal-T1 gene are associated
with a genetic susceptibility to IgAN in a Chinese population [ 118] . How these
polymorphisms relate to changes in the functional activity of C1Gal-T1 is at
present uncertain. What is clear from the available evidence is that patients
with IgAN can produce IgD and IgA1 which is normally galactosylated;
specifically those IgA1 antibodies directed against systemic antigens, and
therefore it is unlikely that there is a common, functionally significant, somatic
mutation in genes encoding for the O-galactosylation of all proteins, and in
particular IgA1, in IgAN.

CLINICAL FEATURES — Patients with IgA nephropathy typically present in
one of three ways; the relative frequency depends in part upon screening
practices (which will lead to increased discovery of asymptomatic cases) and
the particular population being evaluated [ 3,4] :

Approximately 40 to 50 percent present with one or recurrent episodes
of gross hematuria, usually following an upper respiratory infection. This
has sometimes been called 'synpharyngitic hematuria'. These episodes
can be provoked by bacterial tonsillitis, or by other viral upper
respiratory infections; they may occur in individuals who have already
undergone tonsillectomy. It is presumed, although not proven, that the
first episode represents the onset of the disease. Patients may
complain of flank pain during acute episodes, which usually reflects
stretching of the renal capsules. Low grade fever may also be present.
These features can mimic urinary tract infection or urolithiasis. Most
patients have only a few episodes of frank hematuria and episodes
usually recur for a few years at most.

Another 30 to 40 percent have microscopic hematuria and usually mild
proteinuria, and are incidentally detected on a routine examination
[119,120 ] . In these patients, the disease is of uncertain duration.
Gross hematuria will eventually occur in 20 to 25 percent of these
patients. ( See "Hematuria following an upper respiratory infection"  for a
discussion of clinical clues that may distinguish IgA nephropathy from
poststreptococcal glomerulonephritis).

Less than 10 percent present with either nephrotic syndrome or acute
rapidly progressive glomerulonephritis picture characterized by edema,
 hypertension, and renal insufficiency as well as hematuria. Rarely, IgA
nephropathy may present with malignant hypertension. It is usually
presumed that patients have longstanding disease which was not
detected earlier because the patient did not have frank hematuria or
undergo routine urinalysis.

Issues related to treatment and prognosis are discussed separately. ( See
"Treatment and prognosis of IgA nephropathy" , section on Frequency of
progressive disease).

Rarely, patients develop acute renal failure with or without oliguria. This may
be due to crescentic IgA nephropathy, or to heavy glomerular hematuria
leading to tubular occlusion and/or damage by red cells. The latter is usually a
reversible phenomenon, although incomplete recovery of renal function may
occur [121] .

If there is crescentic IgA nephropathy, there will be an increase in the
absolute number of dysmorphic red cells excreted in the urine which is
typically at least 50 percent of all red cells seen, and always an absolute
increase in the number of dysmorphic cells. ( See "Treatment and prognosis of
IgA nephropathy" , section on Acute renal failure with gross hematuria).

Among affected families, the disease appears to be transmitted as an
autosomal dominant trait with incomplete penetrance.

DIAGNOSIS — The suspicion of a diagnosis of IgA nephropathy is generally
based upon the clinical history and laboratory data. The diagnosis can be
confirmed only by kidney biopsy with immunofluorescence or
immunoperoxidase studies for IgA deposits.

Although circulating autoantibodies, including anti-endothelial antibodies,
have been reported in IgA nephropathy, none appear to be disease-specific:

Circulating IgA-rheumatoid factors and IgA-immune complexes have
been considered as diagnostic markers but are not diagnostically useful
nor can they be reliably correlated with disease activity.

Circulating IgA-fibronectin complexes were proposed as a diagnostic
test, since their presence carried the implication that increased
reactivity between patient IgA and fibronectin within the glomerular
mesangium might provide an explanation for mesangial IgA deposition.
However, it is now clear that the assays developed for this purpose do
not reliably distinguish between IgA complexed to fibronectin and free
IgA.

Given the generally benign course of patients with IgA nephropathy who have
isolated hematuria, a renal biopsy is usually performed only if there are signs
suggestive of more severe or progressive disease such as protein excretion
above 0.5 to 1 g/day (which may increase over time), an elevated plasma
creatinine concentration, or hypertension [ 122] .

A skin biopsy, looking for IgA deposition in the dermal capillaries, has not
proven to be sufficiently predictive in IgA nephropathy [ 123] . Plasma
polymeric IgA1 levels are elevated in 30 to 50 percent of cases, but this
suggestive finding is not sufficiently specific to establish the diagnosis.

Some also claim that increased serum levels of galactose-deficient IgA1 may
suggest the diagnosis [ 124] . However, the usefulness of this assay is unclear
since it has not been evaluated in patients who present similarly to those with
IgA nephropathy, such as those with hematuria or renal failure [ 125] .

Differential diagnosis — Hereditary nephritis and thin basement membrane
nephropathy are the two other major glomerulopathies that present with
persistent isolated hematuria [ 126,127 ] . The diagnosis of any of these
disorders can only be made by renal biopsy, or by inference in hereditary
nephritis if there is a family history of renal failure with or without deafness, or
in thin basement membrane disease if approximately one-half of first-degree
relatives have hematuria. ( See "Glomerular hematuria: IgA; Alport; thin
basement membrane nephropathy" ).

Membranoproliferative GN may also present with episodic macroscopic
hematuria in children and young adults, and should therefore be considered in
the differential diagnosis.

The renal disease in Henoch-Schönlein purpura is histologically identical to
that in IgA nephropathy. ( See "Renal manifestations of Henoch-Schönlein
purpura" ).

SUMMARY  

IgA nephropathy is the most common cause of primary
glomerulonephritis. IgA nephropathy is more common among Asians
and Caucasians, and there is a 2:1 male to female predominance.

IgA nephropathy is characterized pathologically by prominent, globular
deposits of IgA in the mesangium on immunofluorescence microscopy;
light microscopy shows diffuse mesangial proliferation and matrix
expansion, with proliferative glomerulonephritis and crescents in more
advanced disease, and electron microscopy shows dense deposits
primarily in the mesangium (show pathology 1A-1C ). (See "Pathology"
above ).

The initiating event in the pathogenesis of IgA nephropathy is the
mesangial deposition of IgA, which is predominantly polymeric IgA of the
 IgA1 subclass (polymeric IgA1). The factors that lead to development of
disease are poorly understood, but are thought to include aberrant
synthesis and metabolism of IgA (resulting in IgA immune complexes
with characteristics that favor mesangial deposition), and the mesangial
cell reaction to mesangial IgA accumulation. ( See "Pathogenesis"
above ).

Manifestations of IgA nephropathy are most often restricted to the
kidney. However, mesangial IgA deposition, which is often clinically
silent, may be seen with cirrhosis, celiac disease and HIV infection (in
which clinically apparent disease may also occur). In addition, IgA
nephropathy can rarely be seen with other glomerular diseases,
including minimal change disease and Wegener's granulomatosis. ( See
"Clinical associations" above ).

The etiology of IgA nephropathy is unknown, but infections and/or
genetic characteristics may predispose to the development of kidney
disease. ( See "Etiology" above ).

Most patients with IgA nephropathy present with either gross
hematuria (single or recurrent), usually following an upper respiratory
infection, or microscopic hematuria with or without mild proteinuria
incidentally detected on a routine examination. Rarely, patients may
develop acute renal failure with or without oliguria, due either to
crescentic IgA nephropathy, or to gross hematuria causing tubular
occlusion and/or damage by red cells. ( See "Clinical features" above ).

The diagnosis of IgA nephropathy is often suspected on the basis of the
clinical history, but can be confirmed only by kidney biopsy. ( See "Clinical
features" above  and see "Diagnosis" above ).

A kidney biopsy is usually performed for the evaluation of suspected IgA
nephropathy only if there are signs suggestive of more severe or
progressive disease such as protein excretion above 0.5 to 1 g/day,
elevated serum creatinine concentration, or hypertension. ( See
"Diagnosis" above ).

Use of  UpToDate is subject to the  Subscription and License Agreement .

REFERENCES 

1. D'Amico, G. Natural history of idiopathic IgA nephropathy and factors
predictive of disease outcome. Semin Nephrol 2004; 24:179.  
2. Emancipator, SN. IgA nephropathy: Morphologic expression and
 
 pathogenesis. Am J Kidney Dis 1994; 23:451.  
3. Galla, JH. IgA nephropathy. Kidney Int 1995; 47:377.  
4. Donadio, JV, Grande, JP. IgA nephropathy. N Engl J Med 2002; 347:738.  
5. Li, LS, Liu, ZH. Epidemiologic data of renal diseases from a single unit in
China: Analysis based on 13,519 renal biopsies. Kidney Int 2004;
66:920.  
6. Simon, P, Ramee, MP, Boulahrouz, R, et al. Epidemiologic data of primary
glomerular diseases in western France. Kidney Int 2004; 66:905.  
7. Barratt, J, Feehally, J. IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 2005;
16:2088.  
8. Crowley-Nowick, PA, Julian, BA, Wyatt, RJ, et al. IgA nephropathy in
blacks: Studies of IgA2 allotypes and clinical course. Kidney Int 1991;
39:1218.  
9. Suzuki, K, Honda, K, Tanabe, K, et al. Incidence of latent mesangial IgA
deposition in renal allograft donors in Japan. Kidney Int 2003; 63:2286.  
10. Waldherr, R, Rambausek, M, Duncker, WD, Ritz, E. Frequency of
mesangial IgA deposits in a non-selected autopsy series. Nephrol Dial
Transplant 1989; 4:943.  
11. Oortwijn, BD, Rastaldi, MP, Roos, A, et al. Demonstration of secretory
IgA in kidneys of patients with IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant
2007 [Epub ahead of print].
12. Haas, M. Histologic subclassification of IgA nephropathy: A
clincopathologic study of 244 cases. Am J Kidney Dis 1997; 29:829.  
13. Lee, HS, Lee, MS, Lee, SM, et al. Histological grading of IgA nephropathy
predicting renal outcome. revisiting H. S. Lee's glomerular grading
system. Nephrol Dial Transplant 2005; 20:342.  
14. Dysart, NK Jr, Sisson, S, Vernier, RL. Immunoelectron microscopy of IgA
nephropathy. Clin Immunol Immunopathol 1983; 29:254.  
15. Lee, HS, Choi, Y, Lee, JS, et al. Ultrastructural changes in IgA
nephropathy in relation to histologic and clinical data. Kidney Int 1989;
35:880.  
16. Barratt, J, Feehally, J, Smith, AC. Pathogenesis of IgA nephropathy.
Semin Nephrol 2004; 24:197.  
17. Hiki, Y, Odani, H, Takahashi, M, et al. Mass spectrometry proves
under-O-glycosylation of glomerular IgA1 in IgA nephropathy. Kidney Int
2001; 59:1077.  
18. Allen, AC, Bailey, EM, Brenchley, PE, et al. Mesangial IgA1 in IgA
nephropathy exhibits aberrant O-glycosylation: observations in three
patients. Kidney Int 2001; 60:969.  
19. Smith, AC, Molyneux, K, Feehally, J, Barratt, J. O-glycosylation of serum
IgA1 antibodies against mucosal and systemic antigens in IgA
nephropathy. J Am Soc Nephrol 2006; 17:3520.  
20. Giannakakis, K, Feriozzi, S, Perez, M, et al. Aberrantly glycosylated IgA1
in glomerular immune deposits of IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol
2007; 18:3139.  
21. Suzuki, H, Moldoveanu, Z, Hall, S, et al. IgA1-secreting cell lines from
patients with IgA nephropathy produce aberrantly glycosylated IgA1. J
Clin Invest 2008; 118:629.  
22. Lau, KK, Wyatt, RJ, Moldoveanu, Z, et al. Serum levels of
galactose-deficient IgA in children with IgA nephropathy and
Henoch-Schonlein purpura. Pediatr Nephrol 2007; 22:2067.  
23. Tomana, M, Novak, J, Julian, BA, et al. Circulating immune complexes in
IgA nephropathy consist of IgA1 with galactose-deficient hinge region
and antiglycan antibodies. J Clin Invest 1999; 104:73.  
24. Kokubo, T, Hiki, Y, Iwase, H, et al. Protective role of IgA1 glycans
against IgA1 self-aggregation and adhesion to extracellular matrix
proteins. J Am Soc Nephrol 1998; 9:2048.  
25. Gharavi, AG, Moldoveanu, Z, Wyatt, RJ, et al. Aberrant IgA1
glycosylation is inherited in familial and sporadic IgA nephropathy. J Am
Soc Nephrol 2008 [Epub ahead of print].
26. Harper, SJ, Pringle, JH, Wicks, AC, et al. Expression of J chain mRNA in
duodenal IgA plasma cells in IgA nephropathy. Kidney Int 1994; 45:836.  
27. Westberg, NG, Baklien, K, Schmekel, B, et al. Quantitation of
immunoglobulin-producing cells in small intestinal mucosa of patients
with IgA nephropathy. Clin Immunol Immunopathol 1983; 26:442.  
28. Harper, SJ, Allen, AC, Pringle, JH, Feehally, J. Increased dimeric IgA
producing B cells in the bone marrow in IgA nephropathy determined by
in situ hybridisation for J chain mRNA. J Clin Pathol 1996; 49:38.  
29. van den, Wall Bake AW, Daha, MR, Evers-Schouten, J, van Es, LA. Serum
IgA and the production of IgA by peripheral blood and bone marrow
lymphocytes in patients with primary IgA nephropathy: evidence for the
bone marrow as the source of mesangial IgA. Am J Kidney Dis 1988;
12:410.  
30. Barratt, J, Bailey, EM, Buck, KS, et al. Exaggerated systemic antibody
response to mucosal Helicobacter pylori infection in IgA nephropathy.
Am J Kidney Dis 1999; 33:1049. 
31. de Fijter, JW, Eijgenraam, JW, Braam, CA, et al. Deficient IgA1 immune
response to nasal cholera toxin subunit B in primary IgA nephropathy.
Kidney Int 1996; 50:952.  
32. Layward, L, Allen, AC, Hattersley, JM, et al. Response to mucosal
antigen challenge in IgA nephropathy. Exp Nephrol 1995; 3:300.  
33. Xie, Y, Chen, X, Nishi, S, et al. Relationship between tonsils and IgA
nephropathy as well as indications of tonsillectomy. Kidney Int 2004;
65:1135.  
34. Roodnat, JI, de Fijter, JW, van Kooten, C, et al. Decreased IgA1
response after primary oral immunization with live typhoid vaccine in
primary IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:353.  
35. Roccatello, D, Picciotto, G, Coppo, R, et al. The fate of aggregated
immunoglobulin A injected in IgA nephropathy patients and healthy
controls. Am J Kidney Dis 1991; 18:20. 
36. Monteiro, RC, Van De, Winkel JG. IgA Fc receptors. Annu Rev Immunol
2003; 21:177.  
37. Grossetete, B, Launay, P, Lehuen, A, et al. Down-regulation of Fc alpha
receptors on blood cells of IgA nephropathy patients: evidence for a
negative regulatory role of serum IgA. Kidney Int 1998; 53:1321.  
38. van Zandbergen, G, van Kooten, C, Mohamad, NK, et al. Reduced
binding of immunoglobulin A (IgA) from patients with primary IgA
nephropathy to the myeloid IgA Fc-receptor, CD89. Nephrol Dial
Transplant 1998; 13:3058.  
39. Hotta, O, Furuta, T, Chiba, S, et al. Regression of IgA nephropathy. a
repeat biopsy study. Am J Kidney Dis 2002; 39:493.  
40. Cuevas, X, Lloveras, J, Mir, M, et al. Disappearance of mesangial IgA
deposits from the kidneys of two donors after transplantation.
Transplant Proc 1987; 19:2208.  
41. Haddad, E, Moura, IC, Arcos-Fajardo, M, et al. Enhanced expression of
the CD71 mesangial IgA1 receptor in Berger disease and
Henoch-Schonlein nephritis: association between CD71 expression and
IgA deposits. J Am Soc Nephrol 2003; 14:327.  
42. Gomez-Guerrero, C, Duque, N, Egido, J. Mesangial cells possess an
asialoglycoprotein receptor with affinity for human immunoglobulin A. J
Am Soc Nephrol 1998; 9:568.  
43. McDonald, KJ, Cameron, AJ, Allen, JM, Jardine, AG. Expression of Fc
alpha/mu receptor by human mesangial cells: a candidate receptor for
immune complex deposition in IgA nephropathy. Biochem Biophys Res
Commun 2002; 290:438.  
44. Barratt, J, Greer, MR, Pawluczyk, IZ, et al. Identification of a novel
Fcalpha receptor expressed by human mesangial cells. Kidney Int 2000;
57:1936.  
45. Gomez-Guerrero, C, Lopez-Armada, MJ, Gonzalez, E, Egido, J. Soluble
IgA and IgG aggregates are catabolized by cultured rat mesangial cells
and induce production of TNF-alpha and IL-6, and proliferation. J
Immunol 1994; 153:5247.  
46. Moura, IC, Centelles, MN, Arcos-Fajardo, M, et al. Identification of the
transferrin receptor as a novel immunoglobulin (Ig)A1 receptor and its
enhanced expression on mesangial cells in IgA nephropathy. J Exp Med
2001; 194:417.  
47. Moura, IC, Arcos-Fajardo, M, Sadaka, C, et al. Glycosylation and size of
IgA1 are essential for interaction with mesangial transferrin receptor in
IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 2004; 15:622.  
48. Moura, IC, Arcos-Fajardo, M, Gdoura, A, et al. Engagement of transferrin
receptor by polymeric IgA1: evidence for a positive feedback loop
involving increased receptor expression and mesangial cell proliferation
in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 2005; 16:2667.  
49. Jennette, JC, Wieslander, J, Tuttle, R, et al. Serum IgA-fibronectin
aggregates in patients with IgA nephropathy and Henoch-Schonlein
purpura: Diagnostic value and pathogenic implications. Am J Kidney Dis
1991; 18:466.  
50. Zheng, F, Kundu, GC, Zhang, Z, et al. Uteroglobin is essential in
preventing immunoglobulin A nephropathy in mice. Nat Med 1999;
5:1018.  
51. Szelestei, T, Bahring, S, Kovacs, T, et al. Association of a uteroglobin
polymorphism with rate of progression in patients with IgA
nephropathy. Am J Kidney Dis 2000; 36:468.  
52. Coppo, R, Chiesa, M, Cirina, P, et al. In human IgA nephropathy
uteroglobin does not play the role inferred from transgenic mice. Am J
Kidney Dis 2002; 40:495.  
53. Narita, I, Saito, N, Goto, S, et al. Role of uteroglobin G38A polymorphism
in the progression of IgA nephropathy in Japanese patients. Kidney Int
2002; 61:1853.  
54. Kim, YS, Kang, D, Kwon, DY, et al. Uteroglobin gene polymorphisms
affect the progression of immunoglobulin A nephropathy by modulating
the level of uteroglobin expression. Pharmacogenetics 2001; 11:299.  
55. Yong, D, QingQing, W, Hua, L, et al. Association of uteroglobin G38A
polymorphism with IgA nephropathy: a meta-analysis. Am J Kidney Dis
2006; 48:1.  
56. Lai, KN, Tang, SC, Guh, JY, et al. Polymeric IgA1 from patients with IgA
nephropathy upregulates transforming growth factor-beta synthesis
and signal transduction in human mesangial cells via the
renin-angiotensin system. J Am Soc Nephrol 2003; 14:3127.  
57. Del Prete, D, Gambaro, G, Lupo, A, et al. Precocious activation of genes
of the renin-angiotensin system and the fibrogenic cascade in IgA
glomerulonephritis. Kidney Int 2003; 64:149.  
58. Lai, KN, Chan, LY, Tang, SC, et al. Mesangial expression of angiotensin
II receptor in IgA nephropathy and its regulation by polymeric IgA1.
Kidney Int 2004; 66:1403.  
59. Miyake-Ogawa, C, Miyazaki, M, Abe, K, et al. Tissue-specific expression
of renin-angiotensin system components in IgA nephropathy. Am J
Nephrol 2005; 25:1.  
60. van den Dobbelsteen, ME, van der Woude, FJ, Schroeijers, WE, et al.
Binding of dimeric and polymeric IgA to rat renal mesangial cells
enhances the release of interleukin 6. Kidney Int 1994; 46:512.  
61. Horii, Y, Iwano, M, Hirata, E, et al. Role of interleukin-6 in the
progression of mesangial proliferative glomerulonephritis. Kidney Int
Suppl 1993; 39:S71.  
62. Floege, J, van Roeyen, C, Boor, P, Ostendorf, T. The role of PDGF-D in
mesangioproliferative glomerulonephritis. Contrib Nephrol 2007;
157:153.  
63. Terada, Y, Yamada, T, Nakashima, O, et al. Expression of PDGF and
PDGF receptor mRNA in glomeruli in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol
1997; 8:817.  
64. Rauterberg, EW, Lieberknecht, HM, Wingen, AM, Ritz, E. Complement
membrane attack complex (MAC) in idiopathic IgA-glomerulonephritis.
Kidney Int 1987; 31:820.  
65. O'Donoghue, DJ, Darvill, A, Ballardie, FW. Mesangial cell autoantigens in
immunoglobulin A nephropathy and Henoch-Schonlein purpura. J Clin
Invest 1991; 88:1522.  
66. Hisano, S, Matsushita, M, Fujita, T, et al. Mesangial IgA2 deposits and
lectin pathway-mediated complement activation in IgA
glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 2001; 38:1082.  
67. Roos, A, Rastaldi, MP, Calvaresi, N, et al. Glomerular activation of the
lectin pathway of complement in IgA nephropathy is associated with
more severe renal disease. J Am Soc Nephrol 2006; 17:1724.  
68. Matsuda, M, Shikata, K, Wada, J, et al. Deposition of mannan binding
protein and mannan binding protein-mediated complement activation in
the glomeruli of patients with IgA nephropathy. Nephron 1998; 80:408.  
69. Seelen, MA, Roos, A, Daha, MR. Role of complement in innate and
autoimmunity. J Nephrol 2005; 18:642.  
70. Zwirner, J, Burg, M, Schulze, M, et al. Activated complement C3: a
potentially novel predictor of progressive IgA nephropathy. Kidney Int
1997; 51:1257.  
71. Montinaro, V, Gesualdo, L, Ranieri, E, et al. Renal cortical complement C3
gene expression in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 1997; 8:415.  
72. Newell, GC. Cirrhotic glomerulonephritis: Incidence, morphology, clinical
features, and pathogenesis. Am J Kidney Dis 1987; 9:183.  
73. Pouria, S, Feehally, J. Glomerular IgA deposition in liver disease. Nephrol
Dial Transplant 1999; 14:2279.
74. McGuire, BM, Julian, BA, Bynon, JS Jr, et al. Brief communication:
Glomerulonephritis in patients with hepatitis C cirrhosis undergoing liver
transplantation. Ann Intern Med 2006; 144:735.  
75. Wang, NS, Wu, ZL, Zhang, YE, et al. Role of hepatitis B virus infection in
 
 pathogenesis of IgA nephropathy. World J Gastroenterol 2003; 9:2004.  
76. Noble-Jamieson, G, Thiru, S, Johnston, P, et al. Glomerulonephritis with
end-stage liver disease in childhood. Lancet 1992; 339:706.  
77. Amore, A, Coppo, R, Roccatello, D, et al. Experimental IgA nephropathy
secondary to hepatocellular injury induced by dietary deficiencies and
heavy alcohol intake. Lab Invest 1994; 70:68.  
78. van de Wiel, A, Valentijn, RM, Schuurman, HJ, et al. Circulating IgA
immune complexes and skin IgA deposits in liver disease. Relation to
liver histopathology. Dig Dis Sci 1988; 33:679.  
79. Pasternack, A, Collin, P, Mustonen, J, et al. Glomerular IgA deposits in
patients with celiac disease. Clin Nephrol 1990; 34:56.  
80. Fornasieri, A, Sinico, RA, Maldifassi, P, et al. IgA-antigliadin antibodies in
IgA mesangial nephropathy (Berger's disease). Br Med J 1987; 295:78.  
81. Coppo, R, Amore, A, Roccatello, D. Dietary antigens and primary
immunoglobulin A nephropathy. J Am Soc Nephrol 1992; 2:S173.  
82. Russell, MW, Mestecky, J, Julian, BA, Galla, JH. IgA-associated renal
diseases: antibodies to environmental antigens in sera and deposition
of immunoglobulins and antigens in glomeruli. J Clin Immunol 1986;
6:74. 
83. Beaufils, H, Jouanneau, C, Katlama, C, et al. HIV-associated IgA
nephropathy— A post-mortem study. Nephrol Dial Transplant 1995;
10:35.  
84. Katz, A, Bargman, JM, Miller, DC, et al. IgA nephritis is HIV-positive
patients: A new HIV-associated nephropathy? Clin Nephrol 1992;
38:61.  
85. Kimmel, PL, Phillips, TM, Ferreira-Centeno, A, et al. Brief report: idiotypic
IgA nephropathy in patients with human immunodeficiency virus
infection. N Engl J Med 1992; 327:702.  
86. Weiner, NJ, Goodman, JW, Kimmel, PL. The HIV-associated renal
diseases: Current insight into pathogenesis and treatment. Kidney Int
2003; 63:1618.  
87. Mustonen, J, Pasternack, A, Rantala, A. The nephrotic syndrome in IgA
glomerulonephritis: Response to corticosteroid therapy. Clin Nephrol
1983; 20:172.  
88. Cheng, IK, Chan, KW, Chan, MK. Mesangial IgA nephropathy with
steroid-responsive nephrotic syndrome: Disappearance of mesangial
IgA deposits following steroid-induced remission. Am J Kidney Dis 1989;
14:361.  
89. Jennette, JC, Newman, WJ, Diaz-Buxo, JA. Overlapping IgA and
membranous nephropathy. Am J Clin Pathol 1987; 88:74.  
90. Andrassy, K, Waldherr, R, Erb, A, Ritz, E. De novo glomerulonephritis in
patients during remission from Wegener's granulomatosis. Clin Nephrol
 
 1992; 38:295.  
91. Bergmann, J, Buchheidt, D, Waldherr, R, et al. IgA nephropathy and
hodgkin's disease: a rare coincidence. Case report and literature
review. Am J Kidney Dis 2005; 45:e16.  
92. Mak, SK, Wong, PN, Lo, KY, Wong, AK. Successful treatment of IgA
nephropathy in association with low-grade B-cell lymphoma of the
mucosa-associated lymphoid tissue type. Am J Kidney Dis 1998; 31:713.  
93. Wilson, FP, Nasr, SH, Markowitz, GS, et al. A destructive nasal lesion
and glomerulonephritis. Kidney Int 2006; 69:1699.  
94. Hernandez, JL, Gomez-Roman, J, Rodrigo, E, et al. Bronchiolitis
obliterans and IgA nephropathy. Am J Respir Crit Care Med 1997;
156:665.  
95. Sharmin, S, Shimizu, Y, Hagiwara, M, et al. Staphylococcus aureus
antigens induce IgA-type glomerulonephritis in Balb/c mice. J Nephrol
2004; 17:504.  
96. Koyama, A, Sharmin, S, Sakurai, H, et al. Staphylococcus aureus cell
envelope antigen is a new candidate for the induction of IgA
nephropathy. Kidney Int 2004; 66:121.  
97. Nasr, SH, Markowitz, GS, Whelan, JD, et al. IgA-dominant acute
poststaphylococcal glomerulonephritis complicating diabetic
nephropathy. Hum Pathol 2003; 34:1235.  
98. Suzuki, S, Nakatomi, Y, Sato, H, et al. Haemophilus parainfluenzae
antigen and antibody in renal biopsy samples and serum of patients
with IgA nephropathy. Lancet 1994; 343:12.  
99. Waldo, FB, Britt, WJ, Tomana, M, et al. Non-specific mesangial staining
with antibodies against cytomegalovirus in immunoglobulin-A
nephropathy. Lancet 1989; 1:129.  
100. Park, JS, Song, JH, Yang, WS, et al. Cytomegalovirus is not specifically
associated with immunoglobulin A nephropathy. J Am Soc Nephrol 1994;
4:1623.  
101. Satoskar, AA, Nadasdy, G, Plaza, JA, et al. Staphylococcus
infection-associated glomerulonephritis mimicking IgA nephropathy. Clin
J Am Soc Nephrol 2006; 1:1179.  
102. Floege, J, Burg, M, Al Masri, AN, et al. Expression of interferon-inducible
Mx-proteins in patients with IgA nephropathy or Henoch-Schonlein
purpura. Am J Kidney Dis 1999; 33:434.  
103. Frimat, L, Kessler, M. Controversies concerning the importance of
genetic polymorphism in IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant
2002; 17:542.
104. Julian, BA, Quiggins, PA, Thompson, JS, et al. Familial IgA nephropathy.
Evidence of an inherited mechanism of disease. N Engl J Med 1985;
312:202.  
105. Schena, FP. Immunogenetic aspects of primary IgA nephropathy. Kidney
Int 1995; 48:1998.  
106. Scolari, F, Amoroso, A, Savoldi, S, et al. Familial clustering of IgA
nephropathy: Further evidence in an Italian population. Am J Kidney Dis
1999; 33:857.  
107. Hsu, SI, Ramirez, SB, Winn, MP, et al. Evidence for genetic factors in the
development and progression of IgA nephropathy. Kidney Int 2000;
57:1818.  
108. Schena, FP, Cerullo, G, Rossini, M, et al. Increased risk of end-stage
renal disease in familial IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 2002;
13:453.  
109. Gharavi, AG, Yan, Y, Scolari, F, et al. IgA nephropathy, the most common
cause of glomerulonephritis, is linked to 6q22-23. Nat Genet 2000;
26:354.  
110. Bisceglia, L, Cerullo, G, Forabosco, P, et al. Genetic heterogeneity in
Italian families with IgA nephropathy: suggestive linkage for two novel
IgA nephropathy loci. Am J Hum Genet; 79: 1130.
111. Paterson, AD, Liu, XQ, Wang, K, et al. Genome-wide linkage scan of a
large family with IgA nephropathy localizes a novel susceptibility locus
to chromosome 2q36. J Am Soc Nephrol; 18: 2408.
112. Karnab, HH, Sanna-Cherchi, S, Zalloua, PA, et al. Characterization of a
large Lebonese family segregating IgA nephropathy. Nephrol Dial
Transplant; 22: 772.
113. Miyata, T, Nangaku, M, Suzuki, D, et al. A mesangium-predominant
gene, megsin, is a new serpin upregulated in IgA nephropathy. J Clin
Invest 1998; 102:828.  
114. Li, YJ, Du, Y, Li, CX, et al. Family-based association study showing that
immunoglobulin A nephropathy is associated with the polymorphisms
2093C and 2180T in the 3' untranslated region of the Megsin gene. J
Am Soc Nephrol 2004; 15:1739.  
115. Xia, Y, Li, Y, Du, Y, et al. Association of MEGSIN 2093C-2180T haplotype
at the 3' untranslated region with disease severity and progression of
IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:1570.  
116. Xia, YF, Huang, S, Li, X, et al. A family-based association study of megsin
A23167G polymorphism with susceptibility and progression of IgA
nephropathy in a Chinese population. Clin Nephrol 2006; 65:153.  
117. Suzuki, D, Miyata, T, Nangaku, M, et al. Expression of megsin mRNA, a
novel mesangium-predominant gene, in the renal tissues of various
glomerular diseases. J Am Soc Nephrol 1999; 10:2606.  
118. Li, GS, Zhang, H, Lv, JC, et al. Variants of C1GALT1 gene are associated
with the genetic susceptibility to IgA nephropathy. Kidney Int 2007;
71:379.
119. Hall, CL, Bradley, R, Kerr, A, et al. Clinical value of renal biopsy in
patients with asymptomatic microscopic hematuria with and without
low-grade proteinuria. Clin Nephrol 2004; 62:267.  
120. Topham, PS, Harper, SJ, Furness, PN, et al. Glomerular disease as a
cause of isolated microscopic haematuria. Q J Med 1994; 87:329.  
121. Gutierrez, E, Gonzalez, E, Hernandez, E, et al. Factors that determine
an incomplete recovery of renal function in macrohematuria-induced
acute renal failure of IgA nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2007;
2:51. 
122. Neelakantappa, K, Gallo, GR, Baldwin, DS. Proteinuria in IgA
nephropathy. Kidney Int 1988; 33:716.  
123. Hasbargen, JA, Copley, JB. Utility of skin biopsy in the diagnosis of IgA
nephropathy. Am J Kidney Dis 1985; 6:100.  
124. Moldoveanu, Z, Wyatt, RJ, Lee, JY, et al. Patients with IgA nephropathy
have increased serum galactose-deficient IgA1 levels. Kidney Int 2007;
71:1148.  
125. Roos, A, van Kooten, C. Underglycosylation of IgA in IgA nephropathy:
More than a diagnostic marker?. Kidney Int 2007; 71:1089.  
126. Van Paassen, P, Van Breda Vriesman, PJ, Van Rie, H, et al. Signs and
symptoms of thin basement membrane phropathy: A prospective
regional study on primary glomerular disease - The Limburg Renal
Registry. Kidney Int 2004; 66:909.  
127. Iseki, K, Miyasato, F, Urhara, H, et al. Outcome study of renal biopsy
patients in Okinawa, Japan. Kidney Int 2004; 66:914.  

GRAPHICS
Mesangial proliferative glomerulonephritis 

Light micrograph of a mesangial glomerulonephritis showing
segmental areas of increased mesangial matrix and cellularity
(arrows). This finding alone can be seen in many diseases,
including IgA nephropathy and lupus nephritis. Courtesy of Helmut
Rennke, MD. 

Normal glomerulus 

Light micrograph of a normal glomerulus. There are only 1 or 2
cells per capillary tuft, the capillary lumens are open, the
thickness of the glomerular capillary wall (long arrow) is similar to
that of the tubular basement membranes (short arrow), and the
mesangial cells and mesangial matrix are located in the central or
stalk regions of the tuft (arrows).  Courtesy of Helmut G Rennke.  

Mesangial IgA deposits 

Immunofluorescence microscopy demonstrating large, globular
mesangial IgA deposits that are diagnostic of IgA nephropathy or
Henoch-Schönlein purpura. Note that the capillary walls are not
outlined, since the deposits are primarily limited to the
mesangium. Courtesy of Helmut Rennke, MD.  
Mesangial deposits in IgA nephropathy 

Low power electron micrograph in IgA nephropathy. The primary
finding is electron dense deposits that are limited to the
mesangial regions (D). The glomerular basement membrane (GBM)
is normal and there are no glomerular capillary wall deposits.
Endo: endothelial cell nucleus.
Courtesy of Helmut Rennke, MD.  

Normal glomerulus 
 Electron micrograph of a normal glomerular capillary loop showing
the fenestrated endothelial cell (Endo), the glomerular basement
membrane (GBM), and the epithelial cells with its interdigitating
foot processes (arrow). The GBM is thin and no electron dense
deposits are present. Two normal platelets are seen in the
capillary lumen. Courtesy of Helmut Rennke, MD.  

Conditions associated with IgA nephropathy

Idiopathic (most cases)

Hepatic cirrhosis

Gluten enteropathy

HIV infection

Minimal change disease

Other (rare)
Membranous nephropathy

Wegener's granulomatosis

Dermatitis herpetiformis

Seronegative arthritis - eg, ankylosing spondylitis

Small cell carcinoma

Disseminated tuberculosis

Mycosis fungoides

© 2009 UpToDate, Inc. All rights reserved.  |  Subscription and License Agreement

Licensed to:  Flash Jet