UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD

DE FARMACIA Y BIOQUIMICA
Monitorización de
Digoxina

Mg. QF Frizzi J Ganoza Gasco

 DIGITÁLICOS

• Digoxina: glucósido cardíaco obtenido de las hojas de

Digitalis lanata.

• Digitoxina: Digitalis purpúrea

• Presentan actividad inotrópica positiva y cronotrópica

negativa
 DIGITÁLICOS

• Efecto inotrópico positivo:

Inhibición de Na+K+ ATPasa, aumento de sodio intracelular, mayor
intercambio Na+ - Ca++
Aumento de Ca++ en unión actino-miosina: incremento en
contractibilidad del miocardio.

• Efecto cronotrópico negativo:

Efecto directo sobre el sistema de conducción y un efecto indirecto
mediado por un mecanismo vagal:
Enlentecimiento de la frecuencia cardíaca y disminución de la
conducción a través del nodo AV.
 DIGOXINA

Indicaciones:
1. Insuficiencia cardíaca
congestiva (ICC)

2. Arritmias supraventriculares:
• Fibrilación y aleteo auricular
• Supresión de la taquicardia paroxística supraventricular.

Contraindicaciones:
• Fibrilación ventricular
• Hipersensibilidad o alergia
CARACTERISTICAS DIGOXINA

* ADMINISTRACIÓN  DOSIS DE CARGA D* - VO : 1.0 – 1.5 mg/70kg

Antes de la Dosis mantenimiento Dm  0.25 mg/día

Vida media de eliminación
Prolongada (2 días) pacientes
Función renal normal
Ajustes en paciente:
Parenteral a Oral (viceversa)
ICC
Transtornos renales
Anormalidades Tiroideas
Tto Quinidina
CARACTERISTICAS DIGOXINA

CONCENTRACIONES PLASMATICAS TERAPÉUTICAS:

AUNQUE ES VARIADO DE PACIENTE A PACIENTE

Margen terapéutico estrecho:

•General: 0,8 – 2 ng/ml (ug/L)
•ICC: 0,5 – 1 ng/ml (ug/L)
• FA: 1,5 – 2,5 ng/ml (ug/L)
 Características Farmacocinéticas
ABSORCIÓN
•Transporte pasivo, no saturable, en extremo
proximal de intestino delgado.

•Su administración con alimentos afecta

biodisponibilidad en velocidad.

•Absorción disminuye en pacientes con

alteraciones G.I.
 ABSORCIÓN

BIODISPONIBILIDAD
La biodisponibilidad (F) en comprimidos oscila entre 0.5 a 0.9

Muchos clínicos utilizan una F de 0.7 – 0.8 para minimizar la posibilidad

de administrar una sobredosis al paciente.

La F promedio utilizada en diversos textos es 0.7.

Las capsulas de gelatina blanda parecen absorberse completamente.

 Parámetros biofarmacéuticos y
farmacodinámicos de las formas de
dosificación de Digoxina
Formas de Biodisponibil Comienzo de Efecto
Dosificación idad (%) acción (min) máximo
(horas)
AMPOLLAS IV 100 5- 30 1–4
CAPSULAS 90 – 100 30 – 120 2–6
BLANDAS
COMPRIMIDOS 70 – 80 30 – 120 2–6
SOLUCIÓN 70 - 85 30 - 120 2–6

Biodisponibilidad absoluta de formas orales es aprox. 70%.

 DISTRIBUCIÓN
• Modelo bicompatimental.
• Vd es muy elevado: 6 – 7 L/kg peso corporal total,
hasta (7.3 L/kg)
• Fijación intensa a proteínas tisulares
• Relación tejido plasma: 30:1
• Pacientes con IR tienen Vd menores: 4 – 5 L/kg peso
corporal total
• La unión a las proteínas del plasma: 20-30% es
independiente de la concentración.
• Atraviesa barrera hematoencefálica y placenta.
 DISTRIBUCIÓN
• El promedio de distribución parece estar
relacionado a actividad muscular y actividad de
enzima Na+K+ATPasa.
• En músculo esquelético se encuentra aprox. 50% de
digoxina corporal.
• La cc de esta enzima en el músculo esquelético es
independiente de la edad pero incrementa en
hipertiroidismo y disminuye en hipotiroidismo.
• Los electrolitos influyen en su distribución.
• Muy poco digoxina es removida por hemodiálisis:
10 mL/min.
 DISTRIBUCIÓN
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

ENFERMEDAD RENAL
HIPOTIROIDEOS
TTO QUINIDINA

HIPERTIROIDEOS
 DISTRIBUCIÓN
INTERPRETACIÓN DE NIVELES PLASMÁTICOS

Muestreo
Modelo Bicompartimental para Digoxina
Vi α t1/2 = 35 min Vt
 Distribución bicompartimental de la
digoxina
T=0
10 ng/ml 0.0 ng/ml

T=35 min
5.5 ng/ml 0.5 ng/ml
Conc. Conc.
T=70 min 0.75 ng/ml tisular
sérica 3.25 ng/ml
T=105 min
2.12 ng/ml 0.875 ng/ml

T=3-4h
1 ng/ml 1 ng/ml
 Conclusiones a nivel de distribución

• Existe una disociación entre el nivel plasmático y efecto

farmacológico de 4- 6 horas (periodo distribución).

• Esto explica porqué las diferencias en Tmáx entre las

diferentes vías de administración, no repercuten en la
respuesta.

• Justifica el momento del muestreo:

Al menos 4 h (IV) - 6h
Al menos 6 h (VO) - 8h
 ELIMINACIÓN

• Excreción renal: Aprox. 70%principalmente por FG, con algo de STA:

linealidad entre ClDgx y Clcr.
Secreción tubular activa inhibida por quinidina, espironolactona,
verapamilo, amiodarona e hipopotasemia.
• Eliminación no renal: 30% principalmente excreción biliar y
circulación enterohepática ( aprox 14% heces)
• Metabolismo enterohepático: hidrólisis y reducción
• Vida media: 1,5 – 2 días (FRN), 3-6 días (anúricos)
• Aclaramiento: corporal diario con función hepática y renal normales:
180 mL/min/1.73m2
Clmetabólico: 0.57 – 0.86 mL/min/kg
Cl renal igual o ligeramente inferior a Clcr.
 ELIMINACIÓN
Aclaramiento de Digoxina

Cl t = Cl m + Cl r
Cl metabólico: 0.57 – 0.86 mL/min/kg
Cl renal igual o ligeramente inferior a Clcr.

• Sin embargo en pacientes con ICC el  Cl m se reduce a la mitad

• Es por ello que se utiliza la formula de Sheiner para calcular el

aclaramiento total de digoxina.
 ELIMINACIÓN
Aclaramiento de Digoxina
• El Cl de digoxina en mL/min/kg puede calcularse: (Sheiner)
Pacientes sin ICC:
Cl total = (0.8mL/min/kg) (P en kg) + (Clcr)
Pacientes con ICC:

Cl total = (0.33mL/min/kg) (P en kg) + (0.9)(Clcr)

• En pacientes renales terminal es el Cl de digoxina está relacionado

linealmente con el Clcr : (Cockroft y Gault)
Clcr hombres= (140 – E) (P) ml/min
(72) (Scr)

Clcr mujeres = (0.85) (140 – E) (P) ml/min

(72) (Scr)
 Agentes que afectan los parámetros
farmacocinéticos
• Disminución de la absorción:
Agentes citotóxicos, antiácidos,carbón activo, caolín-pectina,
metaclopramida, neomicina y resinas iónicas.

• Recomendación:
Administrar DGX 1 hora antes o 2-3 horas después.

• Incremento de biodisponibilidad:
Antibióticos orales por destrucción de flora: Eritromicina, tetraciclina.
Sustratos de la glicoproteína P
 Agentes que afectan los parámetros
farmacocinéticos
• Disminución del aclaramiento:
Alprazolam, amiodarona
Ciclosporina, Itraconazol, Quinidina, Verapamilo
Espironolactona, Propafenona
• Inhibición por unión a proteínas:
Clofibrato, fenobarbital, fenilbutazona, prazosin, sulfonamidas,
tolbutamida, rifampicinia.
• Aumento del metabolismo:
Fenobarbital, fenitoína, rifampicina y fenilbutazona
• Extremar precauciones en IR al adquirir importancia el aclaramiento
no renal
 Criterios de la Monitorización
• Situaciones de interés clínico
Valoración del cumplimiento
Alteraciones de función renal y hemodiálisis
Sospecha de toxicidad
Situaciones que alteran a respuesta
Sospecha de interacción farmacológica
Evaluación de la necesidad de continuar el
tratamiento
 Criterios de la Monitorización
• Periodicidad de solicitud
A. Pacientes estables:
• Anual: cumplimento asegurado, función renal
estable, tratamiento sin modificaciones en el último
año.
• Semestral: pacientes de más de 75 años en las
condiciones anteriores
• Trimestral o inferior: situaciones diferentes a las
referidas.
 Criterios de la Monitorización
• Periodicidad de solicitud
B. Pacientes agudos:
• Al alcanzar el 75% del EE desde el inicio o tras la
última modificación posológica.

C. Pacientes críticos:
• Si hay inestabilidad hemodinámica y/o disfunción
renal, cada 72h.

D. Pacientes Intoxicados:
• Cada 24 h hasta Cp inferiores a 2 ng/mL
 Criterios de la Monitorización
• Condiciones
• Número de muestras: una
• Momento de extracción:
• Predosis (justo antes de la dosis siguiente)
• Evitar fase de distribución: 4- 6 horas tras dosis IV o
6- 8 horas tras dosis oral

• Tiempo para alcanzar el EE:

Sin dosis de carga
• Función renal normal, 7 - 14días
• Paciente anúrico: 15 - 20 días
 DISTRIBUCIÓN
INTERPRETACIÓN DE NIVELES PLASMÁTICOS

Muestreo
 Muestreo obtenido tras 72 h
desde el inicio del tratamiento
• Da lugar a una interpretación
errónea pues no se ha alcanzado
el estado estacionario.
• Interpretar adecuadamente la
CSD (concentración sérica de
digoxina). Sin haber dado
dosis de carga hay que
esperar 5 t½ (aprox. 7 días en
adulto con función renal
normal) hasta alcanzar el
estado estacionario.
 Margen Terapéutico
• Condiciones:
0.8 – 2.0 ng/mL

• Insuficiencia cardía congestiva, ICC:

0.5 – 1.0 ng/mL

• Fibrilación auricular
1.5 – 2.5 ng/mL

• Neonatos e infantes toleran niveles mas altos

 Individualización posológica
Deberá tenerse en cuenta:
Indicaciones y gravedad del cuadro
Edad y peso magro
Aclaramiento de creatinina
Enfermedades y tratamientos concomitantes
Dosis de carga : urgencia(IV)
Sólo en arritmias supraventriculares e ICC
Fraccionada a lo largo de 12 – 24 horas.
Intervalo entre dosis 6 horas.
Si persiste f.s.v. puede administrarse la siguiente dosis
transcurridas 2 horas.
La dosis en las primeras 24h es independiente de
la función renal y dependiente del peso magro
 Individualización posológica
Ecuaciones:

Dosis de carga (D*)= (Vd)( (Cp)

(F) (S)

Dosis de mantenimiento (Dm) = (Cl)(Cp promtido ss) (τ)

(F)(S)
 Individualización posológica
Dosis de carga:

• Adultos: 1mg oral (0.5 mg seguido de 0.25 mg a las

6 y 12 horas)

• Si Clcr < 20 mL/min o peso < 40 kg: 0.5 mg (0.125

mg separadas de 6 horas)
 Individualización posológica
Dosis de carga:
• En pacientes con función renal alterada se supone que la
digoxina se desplaza desde el comportamiento tisular: Cp
aumenta y Vd disminuye
• Estos pacientes tienen concentraciones miocárdicas
reducidas, en relación con Cp.
• Cantidad de digoxina unida a PP es pequeña, siendo poco
probable que por desplazamiento proteico cambie Cp
deseada.
• En consecuencia deberá reducirse la dosis de carga

Vd = Q Vd = Q
Cp Cp
 Individualización posológica
Estimación del volumen de Distribución en pacientes
con función renal alterada

Vd digoxina (L/70kg) = 226 + (298) (Clcr)

29 + Clcr

• En esta ecuación Clcr deberá expresarse en

mL/min/70kg
Vd digoxina (L) = (3.8 L/kg) (peso kg)+ (3.1) (Clcr)

El Vd de la digoxina en pacientes urémicos puede variar

ampliamente, por lo que los valores estimados con estas
ecuaciones deberán considerarse sólo aproximaciones.
 Individualización posológica
Dosis de mantenimiento:
• Dm =0.250 mg/día si Clcr > 20 mL/min
• Dm =0.125 mg/día si Clcr < 20 mL/min o < 40 kg

• Porcentaje eliminado en 24h (PE24)

30% función renal normal.
14% pacientes anúricos
PE24 = 14 + Clcr /5
Dm= D*. PE24/100
• En cada uno de estos casos mediciones de Cr sérica (Scr) de
digoxina después de tres días
 Individualización posológica
En tres de cada cuatro pacientes la intoxicación se produce
por:
Insuficiencia renal
Edad > 75 años
Interacciones farmacológicas

La dosis de carga puede contribuir a la intoxicación (ancianos)

33% de pacientes > 75 años con 0.25 mg/día presentan

Concentración sérica de digoxina CSD >2ng/ml.
 Digoxina: Factores fisiopatológicos
que alteran la disposición
Hipotiroidismo: disminuye Vd y Cl  redu. Dm.
Hipertiroidismo: aumenta Vd y Cl  Aum. Dm
Obesidad: Vd está disminuido
Otros Factores:
Disminuyen sensibilidad a Dgx:
• Arritmias supraventriculares
• Fibrilación atrial
• Enfermedad amiloidea coronaria
• Cardiomiopatias
• Pericarditis constrictiva
Aumenta sensibilidad a Dgx:
• Cardiomegalia
• Enfermedad miocárdica difusa
• Isquemia coronaria, infarto de miocardio, cirugía cardíaca
 Digoxina: Factores fisiopatológicos
que alteran la disposición
Hipocalcemia: aumenta excitabilidad del miocardio y la fijación
de dgx al miocardio.
• Diálisis, desnutrición, diarrea, vómitos, aspiración gástrica,
fármacos que producen hipocalemia: aumento riesgo de
intoxicación.
Hipomagnesemia: aumenta fijación Dgx al miocardio.

Situaciones de hipoxia, acidosis metabólica o respiratoria:

asociada a enfermedad pulmonar grave, incrementan riesgo
toxicidad.
Administración concomitante de betabloqueadores:
(bloqueos AV)
 Digoxina y enfermedades tiroidea

Cambios fisiológicos pueden afectar absorción,

excreción y metabolismo.

Hipermotilidad y disminución de biodisponibilidad

explicarían las concentraciones bajas de digoxina en
hipertiroideos.

El flujo sanguíneo renal está reducido en

hipotiroidismo.

Cambios en excreción renal o biliar o metabolismo

hepático explicarían el incremento de niveles de
digoxina en hipotiroideos.
 Digoxina y enfermedades tiroidea

Hipotiroideos tienen CSD más altas después de una

dosis de carga: disminuir dosis de carga.
Hipertiroideos tienen niveles inferiores: aumentar
dosis de carga.
El tiempo para alcanzar EE es el mismo en todos los
casos: Kel y t1/2 son iguales.
Dosis de mantenimiento: dado que Kel es la misma, Cl
y Vd deben cambiar en la misma proporción y
dirección.

Hipotiroideos: reducción de Dm.

Hipertiroideos: aumento de Dm.
Digoxina y función tiroidea
 Interacción Quinidina-Digoxina

Se utilizan en combinación para el tratamiento de la

arritmia cardíaca.
Se produce elevación rápida y sostenida en CSD dosis
menores de 500 mg/día no producen efecto apreciable
sobre CSD.
El efecto inotrópico fue marcadamente atenuado o
antagonizado a pesar de CSD elevadas.
Esto refleja la dificultad de definir la relación entre
CSD y efectos miocárdicos en presencia de quinidina.
Quinidina puede producir síntomas similares a los de
digoxina.
 Interacción Quinidina-Digoxina

Concentraciones de digoxina EE aumenta cerca

de 100% debido a que quinidina disminuye el Cl
de digoxina en aprox. 50%.
Quinidina inhibe secresión tubular de digoxina
No tiene efecto sobre Clcr.
Puede inhibir excresión biliar, metabolismo
hepático de digoxina, o ambos.
También disminuye el Vd aparente por
desplazamiento de los sitios de unión
extravascular.
 Interacción Quinidina-Digoxina

Van a empezar una terapia con quinidina

monitorizados durante las primeras 24h y 7-
14 días siguientes.
CSD también pueden variar dentro de un
intervalo de dosificación de quinidina, debido al
grado variable de desplazamiento tisular.
Es recomendable obtener CSD, justo antes de
una dosis de quinidina.
Desplazamiento de digoxina por
quinidina
 Interacción con Digoxina
Verapamilo: reduce Cl renal y no renal en
alrededor de 30%. No altera Vd. Menor aumento
en CSD que quinidina.
Amiodarona: aumenta significativamente CSD por
disminución en Cl renal y no renal sin cambios en
Vd.
Espironolactona: Aumento en CSD por
disminución en Cl y Vd.
Ciclosporina: marcado aumento en CSD en
pacientes transplantados por disminución en Cl y
Vd. Pacientes con enfermedades renal contribuyen
a elevar CSD.
Antibióticos orales: reducen metabolismo
intestinal y elevan CSD.
Antiácidos: reducen absorción en 25% - 35%
Cambios en la concetración de
digoxina

A: Cambio en Vd proporciona a Cl
B: Cambio en Vd menor que en el Cl (quinidina)
C: Disminución en Cl sin cambio en Vd (amiodarona)
D: Disminución en Cl menor que quinidina (verapamilo)
Elaboración del informe farmacocinético

• Valorar:
• Si el nivel sérico corresponde a la dosis
• Si la extracción ha sido correcta
• Tiempo de muestreo
• Consecución del estado estacionario
• Sugerir
• Cambios en la dosis
• Medidas a tomar en caso de intoxicación
• Dosis en caso de cambio de vía de administración
 Listado de pacientes con digoxina

Edad paciente
TeraTerm(r)

No consta < 75 años  75 años

Dosis Dosis Dosis

0,25 mg/d 0,25 mg/d <0,25 mg/d

Cr sérica Cr sérica Cr sérica Cr sérica

normal normal elevada
elevada

Seguimiento
creatininas Control Disminución
niveles dosis