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TEMA 7.

FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS


1. Clasificación general.
• Benzodiazepinas (BDZ):
- Diacepam (Valium).
- Bromazepan (Lexatin).
- Lorazepam(Orfidal).
- Alprazolam (tranquimazin).
- Clorazepato (Tranxilium)
- Clonazepam (Rivotril)

• Hipnóticos no benzodiazepínicos:
- Zolpidem (Stilnox). Fármaco más prescrito.
- Zopiclona (Limovan).
- Zaleplon (Sonata). Mismo mecanismo de acción del Zolpidem, muy selectivo del
receptor alfa 1GABA A. Sin embargo, tiene una vida media ultracorta. Puede ser muy
eficaz para facilitar el sueño pero solo eso, la persona podría despertarse a mitad de la
noche y tomarse otra.

• Azapironas: Buspirona (Buspar)—> Para el tratamiento de la ansiedad generalizada.


En España está infravalorado, pero es muy interesante.

• Otros ansiolíticos y/o hipnóticos:


- Betabloqueantes: Propanolol (sumial)
- Antihistamínicos—> los que cruzan la barrera hematoencefálica. Antagonista de los
receptores H1 y H2.
- Pregabalina (Lyrica). Es un fármaco que se está prescribiendo mucho. Es un
antiepiléptico de base, pero se emplea como fármaco de primera linea para la ansiedad
generalizada principalmente. También se está utilizando para la fibromialgia.
- Clormetiazol (Distraneurine). Propiedades ansiolíticas, hipnóticas, puede venir bien
para el Síndrome de abstinencia.
- Melatonina (Circadin); Valeriana.
2. Mecanismos de acción.
Tanto las benzodiacepinas como los Hipnóticos Z se unen a receptores GABA-A. El
zolpidem es selectivo, solo tiene afinidad por los receptores que tengan la partícula alfa 1.
Todos son agonistas del GABA (potencian al GABA), son moduladores alostéricos (se
unen en otro lugar).

Benzodiacepinas ansiolíticas. Lo más importante del cuadro (tabla 2) es que las


benzodiacepinas se pueden agrupar en función de la vida media de eliminación. Podemos
hablar de tres grupos:
• Acción corta (menos de 8horas)
• Acción media (entre 8 y 24 horas).
• Acción larga (vida media más larga, más de 24h)

Esa vida media no es lo mismo en un niño que en una persona mayor, ni es igual en
hombres que en mujeres. El rango es muy amplio.

En este grupo tenemos:


- Alprazolam (Tranquimazin)
- Bromazepam (Lexatin)
- Lorazepam (Orfidal)
- Diacepam (Valium)
- Clorazepato (Tranxilium)
- Ketazolam (Sedotime): es un fármaco que todavía se utiliza y se prescribe como
ansiolítico.
- Clordiazepóxido: primer benzodiacepina que se descubrió a principio de los años 60.
Luego vino el valium y otras muchas.
Benzodiacepinas Hipnóticos. Hay muchas benzodiacepinas con un perfil hipnótico. Nos
interesan:
- Loprazolam
- Lormetazepam: es el que más nos vamos a encontrar.

Hipnóticos Z- No benzodiacepínicos.
- Zolpidem
- Zopiclona

3. Efectos secundarios.
Hablamos de fármacos bastantes seguros, llevan más de 50 años en el mercado.
Son muchos efectos secundarios “esperables”:
- Torpeza, debilidad, ataxia (20%)
- Sequedad de boca (12%)
- Disfunción sexual (un 10%) sobre todo del deseo sexual.
- Visión borrosa (11%)
- Cefalea (9%)
- Taquicardia, palpitaciones. (8%)

4. Utilidad clínica y estrategia de intervención.


Investigación: Estrategias para la deprescripción de benzodiazepinas.
Importante: según para lo que se empleen las benzodiacepinas, la duración será diferente
(como hipnóticos la duración será más corta, como ansiolítico hay controversia). Hay
riesgo de tolerancia, dependencia y comportamientos paradójicos (esto es el efecto
contrario)

Tolerancia cruzada: implica que si se toma, por ejemplo, heroína (agonista de opiáceos)
para desenganchar se puede usar Metadona (tiene una vida media más larga). Si toma
heroína desarrolla tolerancia a sus efectos, pero si toma despues metadona no va a tener.

Requisitos que debería cumplir un fármaco para que se considere ideal.


Hoy en día no existe, pero el que más se puede acercar es el Zolpidem.
Para que se considere ideal se le pide que:
- Se absorba rapidamente.
- Proporcione una rápida inducción del sueño.
- Que funcione a lo largo de toda la noche (esto no lo cumple el Zolpidem)
- Indujera un patrón de sueño normal, es decir, produzca un sueño natural (no se cumple
con las benzodiacepinas hipnóticas, pero si se cumple en el zolpidem).
- Que no produjera efectos residuales.
- Tuviera un mecanismo especifico de acción (el zolpidem lo cumple)
- Que tuviera una dosis segura. Hay riesgo de abuso pero son seguros.
- Que no tenga efecto rebote. Si se toma Zolpidem lo va a ver.
- Que no genere dependencia. Los benzodiacepinas y los hipnóticos Z producen.
- Que no produzcan ataques atáxicos. Todos lo producen.
- Que no haya interacción con otros fármacos, drogas o alcohol. Hay interacciones.
- Que no produzca problemas de memoria. Las benzodiacepinas a corto plazo hay
efectos sobre la memoria pero no es relevante.
- Depresión respiratoria. Las benzodiacepinas y los hipnóticos Z son fármacos
depresores, pueden empeorar muchos trastornos respiratorios. Estarían
contraindicados en la apnea del sueño. El tratamiento para la apnea del sueño es una
máquina llamada presión de aire continua (CPAP).
Efectos secundarios del Zolpidem.
Perfil muy parecido a las de la benzodiacepinas.
- Neurológicos: mareo, vértigos, somnolencia, cefalea, confusión, amnesia retrógrada,
pesadillas, depresión, reacciones psiquiátricas y paradójicas.
- Gastrointestinales: náuseas, vómitos, dolor abdominal, boca seca.
- Oculares: diplopía.
- dermatológicos: Reacciones cutáneas

Comparación entre BDZ y Buspirona.


Buspirona: no es primera opción por su latencia al efecto, hay que esperar semanas. El
efecto no se produce hasta que no pasan semanas. El efecto de la BDZ aparece rápido.
La buspirona es más incómoda, requiere 2 o 3 pastillas porque tiene una vida media
corta.
Al contrario que la BDZ, la buspirona no genera dependencia, no produce alteración
cognitiva, no produce efectos sedantes (la persona puede conducir). El mecanismo de
acción es distinto, no tiene afinidad por el GABA, sino que se une al receptor 5-HT1A, es
un agonista serotoninérgico.

Otros ansiolíticos:
Pregabalina:
Es un fármaco antiepiléptico, se está utilizando mucho. Para el TAG se considera como 1ª
opción de tratamiento. Se ha indicado también para el tratamiento de la fibromialgia
(aunque en esta funciona muy poquito). Es un fármaco que no se suele tolerar muy bien,
produce muchas somnolencia o muchos vértigos. Para minimizar estos efectos, lo ideal es
empezar poco a poco.
El mecanismo de acción es diferente a lo visto hasta ahora. La pregabalina reduce el
ácido glutámico. Los antiepilépticos o potencian el GABA (que es inhibidor) o reducen el
ácido glutámico (que es excitador).
Su diana farmacológica es el canal de calcio (determinadas familias). Estos canales son
proteínas compuestos por varios subunidades. La pregabalina se une a las subunidades
alfa2-delta de canales de calcio y la consecuencia es que se libera menos glutamato
(bloquean liberación de glutamato). Es un mecanismo de acción muy selectivo.
Otros ansiolíticos y/o hipnóticos.
• Propanolol (sumial): reduce los componentes somáticos de la ansiedad.
• Antihistamínicos (antagonistas del receptor H1):
- Doxilamina (Dormidina)
- Difenhidramina (Soñodor)
- Hidroxizina (Atarax).
• Pregabalina (Lyrica)
• Crometiazol (distraneurine)
• valeriana, melatonina (circadin)

Melatonina
Existe como fármaco y como no fármaco (producto de herboristería) y no es lo mismo. En
el caso del fármaco (circadín) está preparado para liberarse a lo largo de la noche.

—> La melatonina se une a receptores de melatonina MT1,MT2 y MT3, son receptores


metabotrópicos. Tambien se utiliza para el tratamiento del Jet Lag.
Estrategias de intervención
TAG

Primera opción: ISRS. Después de 4-6 semanas, si no hay respuesta, se recomienda


añadir benzodiacepinas. En caso resistente se recomienda los AD tricíclicos.
La buspirona también es otra opción. Se ha visto un efecto clínico en las 2-4 semanas tras
el inicio del tratamiento. Es un fármaco de elección en ancianos, pacientes con
enfermedades pulmonares o con apnea del sueño. Si la respuesta es parcial, se puede
aumentar la dosis hasta 60mg/día.

TOC
Los fármacos de 1ª elección son los ISRS, aunque existe una amplia variabilidad en la
respuesta a los diferentes ISRS.
Existe también una notable experiencia clínica con la clomipramina.
La respuesta clínica es más lenta, hay que esperar semanas.
Las dosis son más altas que las que se emplean como AD.
En casos de resistencia: podemos combinar ISRS con clomipramina. La principal
consecuencia es que puede producir un síndrome serotoninérgico.
Otra opción es añadir risperidona (un atípico). En pacientes con un alto nivel de ansiedad,
podemos añadir buspirona o clonazepam.
PÁNICO.
Casi el mismo esquema. Primero ISRS, la diferencia con el resto reside en que desde el
principio se puede combinar con alguna BDZ pero solo durante un tiempo limitado
(5-6semanas), y principalmente se utilizarían Alprazolam o clonazepam.
La dosis suele ser mayor que como AD y menor que para el TOC.
El comienzo del efecto aparece normalmente entre las 2-8 semanas.

Estudio de Alprazolam
- Cuadros blancos: placebo.
- Cuadros más negros: alprazolam (tranquimazin)
- Se mide el nº de ataques de pánico.
- El punto de partida está alrededor de 6.
- La mitad de los pacientes reciben placebo y la otra mitad fármaco.

Resultados:
- El efecto del tranquimazin a la primera semana es muy potente.
- El placebo el inicio el efecto es muy modesto. A las 8 semanas no hay diferencias
significativas.
- El tranquimazin es eficaz a muy corto plazo.
- El placebo como el fármaco reduce de manera sustancial el nº de ataques de pánico.
- Cuando retiramos el alprazolam, a partir de las 8 semanas, tiene un efecto rebote muy
grande. El paciente acaba teniendo, como mínimo, el mismo nº de ataques que al
principio o más, con una particularidad.