Communications
Reacción de oxiaminación directa regio y enantioselectiva de aldehídos
catalizados por a, a-difenilprolinol trimetilsilil éter **
Claudio Palomo,* Silvia Vera, Irene Velilla, Antonia Mielgo, and Enrique Gómez-Bengoa
La función nitroso se reconoce como una fuente única para
preparar moléculas que contienen nitrógeno y oxígeno, y varias
reacciones catalíticas asimétricas de compuestos nitrosos [1] como
aminoxilación, [2] oxiamación, [3] y nitrosas Diels- Las reacciones
de Alder [4] se han desarrollado recientemente y explotan sus
propiedades únicas. Debido a la alta reactividad de los derivados
nitrosos hacia los nucleófilos, el control de la regioselectividad del
nitrógeno u oxígeno para reaccionar preferentemente con el
nucleófilo es un desafío de importancia fundamental. Las
investigaciones de la reacción de nitrosobenceno con un enolato de
sililo o metal han revelado que la selectividad de O frente a N
depende de la naturaleza del enolato y de la presencia o ausencia de
un catalizador de ácido de Lewis. [5] Yamamoto y Momiyama
informaron la reacción entre enaminas preformadas y
nitrosobenceno en presencia de cantidades catalíticas de ácido
glicólico para proporcionar preferentemente el producto aldol O-
nitroso, mientras que en presencia de TADDOL (a, a, a ', a'-
tetraaryl-2 , 2-dimetil-1,3-dioxolan-4,5-dimetanol) los derivados a-
amino se obtienen exclusivamente (Esquema 1). [6]
También se han investigado activamente las reacciones
organocatalizadas de nitrosobenceno y compuestos de car- bonilo
con prolina y sus derivados como catalizadores para dar
compuestos a-oxigenados como principales productos. [2d-o, 7] En
agudo contraste, solo dos contribuciones sobre nitrosoaldol directo
organocatalizado se han reportado reacciones de compuestos de
carbonilo que tienen lugar principalmente en el nitrógeno. [2a, 8]
El primero de Maruoka y colaboradores [3a] describió la reacción
de oxiaminación asimétrica de aldehídos con nitrosobenceno
catalogado por la novela. una amina secundaria axialmente quiral
axial basada en binaftilo (Figura 1).
Esquema 1. Posibles productos de la reacción de nitroso aldol.
Figura 1. Organocatalizadores desarrollados para la reacción N-
nitroso aldólica de los aldehídos (1 y 2) y una propuesta alternativa
complementaria (3).
Aunque la preparación del catalizador requiere varios pasos, se
lograron altos rendimientos y excelentes enantioselectividades. El
segundo informe implicaba la reacción directa de nitrosoald de
aldehídos ramificados en presencia de
del derivado de l-prolinamida 2 (Figura 1) como catalizador. [3b]
En este caso, el catalizador es estructuralmente simple, pero las
enantioselectividades informadas fueron modestas. Aquí,
presentamos nuestro hallazgo de que los derivados de éter de
prolinol son capaces de promover de manera eficiente la reacción
de oxiaminación de aldehídos con nitrosobenceno.
Una característica estructural de los catalizadores 1 y 2 para la
oxia- minación directa de aldehídos es la presencia de un donante
débil de enlaces de hidrógeno (grupo OH), que aparentemente
coordina el átomo de oxígeno del nitrosobenceno para facilitar la
vía de oxiaminación. [9] Presumimos que la a-oxiaminación de
aldehídos podría promoverse mediante catalizadores que carecen
de donantes de enlaces de hidrógeno. Como la reacción resulta en
la producción de hidroxilamina, tanto el producto mismo como el
agua generada a partir de la enamina de formación podrían activar
la reacción de oxiaminación a través de la coordinación del enlace
de hidrógeno con el oxígeno del nitrosobenceno. En una primera
instancia y debido a la reciente aparición de derivados del éter a-
diarilprolinol como organocatalizadores bastante generales, [10]
consideramos que la derivada 3 [11] (Figura 1) podría ser un
candidato razonable para evaluar el supuesto anterior. Concordante
con nuestras expectativas, el producto 6b (Tabla 1, entrada 3),
obtenido de la reacción de butanal con nitrosobenceno promovido
por 3 en cloruro de metileno como disolvente, se produjo después
de la reducción subsiguiente del intermedio oxiatado resultante,
con buen rendimiento y, más notablemente, con regioselectividad
esencialmente perfecta y muy alta enantioselectividad. La selección
de otros disolventes para esta reacción reveló que el THF y el
acetonitrilo también son eficaces, aunque el cloruro de metileno es
algo superior.
Tabla 1: Selección de solventes en la reacción de examen de
butanal con nitrobenceno. [A]
Los resultados con otros aldehídos se muestran en la Tabla 2. Las
reacciones se llevaron a cabo por adición gota a gota del
catalizador 3 a una solución verdosa de nitrosobenceno y el
aldehído en cloruro de metileno a 0ºC oa temperatura ambiente,
observándose una decoloración casi instantánea después de la
adición (Tabla 2, entradas 1-3, 7-10). En general, la reacción de
oxiaminación avanzó rápidamente y la posterior reducción con
borohidruro de sodio proporcionó los correspondientes N-hidroxi
b-aminoalcoholes 6 con buenos rendimientos en los dos pasos y
con excelentes enantioselectividades. Los aldehídos de cadena
larga proporcionan a temperatura ambiente los aductos esperados
en rendimientos algo más bajos (Tabla 2, entrada 7). En estos
casos, los mejores resultados se obtienen llevando a cabo la
reacción a -20ºC durante la noche (Tabla 2, entradas 4-6) en
cloruro de metileno o THF.
Figura 2. El enfoque del nitrosobenceno desde la cara del Si de la
enamina.
Para obtener más información sobre nuestra suposición, calculamos
mediante la teoría funcional de densidad (DFT) los diferentes
estados de transición para la formación de los enlaces C-N y C-O
en la reacción entre propionaldehído y nitrosobenceno en ausencia
de cualquier enlace de hidrógeno añadido fuente (catalizador de
pirrolidina no funcionalizada) y en presencia de agua o N, N-
dimetilhidroxilamina (8, imitando al producto 6 o su precursor).
[12] Encontramos que la energía de activación libre DG ‡ para la
oxia- minación no catalizada es 25.6 kcal mol-1 (Figura 3 A). El
agua o N, N-dimetilhidroxilamina (8) catalizan la reacción con una
eficacia similar, reduciendo la barrera de activación a 20,9
kcalmol-1 para agua (Figura 3 B) y 20,3 kcal mol-1 para 8 (Figura
3 C).
seccion experimental
Procedimiento general para la oxiaminación de aldehídos con
nitrosobenceno: El catalizador (0,4 mmol, 20% en moles) se añadió
a una solución del aldehído (6 mmol, 3 equivalentes) en THF (1
ml) a 20ºC. A continuación, se añadió gota a gota una solución de
nitrosobenceno (2 mmol, 1 equiv) en THF (1 ml) a la mezcla de
reacción, y la solución resultante se agitó a 20ºC durante 16 h. Se
añadieron sucesivamente EtOH (2 ml) y NaBH4 (8 mmol) a la
misma temperatura, y después de agitar durante 30 minutos, la
reacción se inactivó con NaCl saturado (3 ml) y se dejó alcanzar la
temperatura ambiente. Después de la extracción con CH2Cl2 (3 B
4 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se
concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel
de sílice mediante cromatografía en columna ultrarrápida para
proporcionar los aductos esperados.
Figura 3. Estados de transición calculados para la reacción de
oxiaminación de propionaldehído y nitrosobenceno: A) en ausencia
de cualquier fuente de enlace de hidrógeno, B) en presencia de
agua, y C) en presencia de 8. Los valores de DG ‡ son dado en
kcalmol-1.
Palabras clave: aldehídos • enantioselectividad • organocatálisis •
oxiaceración • regioselectividad
[1] For reviews on nitroso compounds, see: a) P. Zuman, P.
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[2] For reviews, see: a) P. Merino, T. Tejero, Angew. Chem.
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[4] a) Y. Yamamoto, H. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc.
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[5] a) N. Momiyama, H. Yamamoto, Angew. Chem. 2002,
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c) N. Momiyama, H. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125,
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[6] N. Momiyama, H. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc. 2005,
127, 1080 –1081.

[7] For the origins of selectivities in proline-catalyzed a-

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3383; Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3317 –3321.

[8] For reviews on organocatalytic enantioselective a-

heterofunc- tionalisation of carbonyl compounds, see: a) G.
Guillena, D. J. RamGn, Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 1465 –
1492; b) M. Marigo, K. A. Jørgensen, Chem. Commun. 2006, 2001
–2011.

[9] It has also been reported recently that a pyrrolidine-based

tetrazole catalyst also promotes the oxyamination. In this instance,
lower levels of regio- and enantioselectivities, are produced; see
Ref. [2l] for details.

[10] a) C. Palomo, A. Mielgo, Angew. Chem. 2006, 118, 8042 –

8046; Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7876 –7880. For a recent
review on asymmetric aminocatalysis, see: b) B. List, Chem.
Commun. 2006, 819 –824, and references therein.

[11] Y. Hayashi, H. Gotog, T. Hayashi, M. Shoji, Angew.

Chem. 2005,

117, 4284 –4287; Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4212 –4215.

[12] All the calculations were performed at the standard 6-

31G* basis set (see Supporting Information for details). Further
studies at higher level involving the actual catalyst 3, as suggested
by one referee, are currently underway.