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Ps icofa r111acolog ía

Esencial de Stahl
Bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas

Edición Especial para


alumnos de la UNED
........ 'W .-..,,_......
Psicosisy esquizofrenia

Dimensiones sintomáticas en la Neurotransmisores y circuitos


esquizofrenia 79 en la esquizofrenia 86
Descripción clínica de la psicosis 79 Dopamina 86
La esquizofreniaes algo más que una psicosis 80 Glutamato 96
Más allá de los síntomas positivos y negativos Neurodesarrollo y genética en la
de la esquizofrenia 83 esquizofrenia 114
Los síntomas de la esquizofrenia no son
Neuroimagen de los circuitos en la
necesariamente exclusivos de la
esquizofrenia 120
esquizofrenia 85
Imagen de la genética y la epistasis 126
Circuitos cerebrales y dimensiones
sintomáticas en la esquizofrenia 85 Resumen 128

Resulta complicado definir el término psicosis y con delirios y alucinaciones. Generalmente también conlleva
frecuencia se usa de manera incorrecta, no solo en los síntomas como la desorganización del discurso, conducta
medios de comunicación, sino desafortunadamente tam- desorganizada y distorsiones evidentes de la realidad.
bién entre los profesionales de la salud mental. El concep- Además, la psicosis puede ser considerada como un
to de psicosis está rodeado de estigma y miedo, y a veces grupo de síntomas en los que la capacidad mental, la res-
incluso se llega a utilizar el término peyorativo "loco" puesta afectiva y la capacidad para reconocer la realidad,
para psicosis. Este capítulo no pretende enumerar los cri- comunicarse y relacionarse con otros están limitadas. Los
terios diagnósticos de cada uno de los trastornos menta- trastornos psicóticos tienen síntomas psicóticos como ca-
les en los que la psicosis es la característica definitoria o racterísticas clave, pero hay otros trastornos en los que
una característica asociada. Se recomienda al lector acu- los síntomas psicóticos pueden estar presentes sin ser im-
dir a los textos habituales de referencia como el DSM prescindibles para el diagnóstico.
(Manual Diagnóstico y Estadístico) de la Asociación Los trastornos en los que se requiere la presencia de
Americana de Psiquiatría y la CIE (Clasificación Interna­ psicosis como característica principal para la definición
cional de Enfermedades) para obtener esta información. del diagnóstico incluyen esquizofrenia, trastorno psicóti-
Aunque aquí nos centramos en la esquizofrenia, también co inducido por sustancias (por ej., por drogas), trastorno
trataremos la psicosis como síndrome asociado a una esquizofreniforrne, trastorno esquizoafectivo, trastorno
gran variedad de enfermedades, todas susceptibles de ser delirante, trastorno psicótico breve)' trastornos psicóticos
tratadas con fármacos antipsicóticos. debidos a una enfermedad médica general (Tabla 4-1 ).
Los trastornos que pueden o no cursar con síntomas
Dimensionessintomáticas psicóticos como características asociadas incluyen ma-
nía, depresión y diversos trastornos cognitivos como la
en la esquizofrenia demencia de Alzheimer (Tabla 4-2).
La propia psicosis puede ser paranoide, desorganiza-
Descripción clínica de la psicosis da/excitada o depresiva. Las distorsiones perceptivas y las
La psicosis es un síndrome -una mezcla de síntomas- alteraciones psicomotoras pueden estar asociadas a cual-
que puede estar asociado a diferentes trastornos psiquiá- quier tipo de psicosis. Las distorsiones perceptivas inclu-
tricos, pero sin considerarse un trastorno específico por yen escuchar voces alucinatorias, escuchar voces que acu-
sí mismo en las clasificaciones actuales como el DSM o la sen, culpen o amenacen con castigo; ver visiones; referir
ClE. Como mínimo, la psicosis implica la presencia de alucinaciones táctiles, gustativas u olfativas; o afirmar

79
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Tabla 4-1 Trastornos en los que la psicosis es la caracter'snca Tabla 4-2 Trastornos en los que la psicosis es una característica
de'1n1toria asociada

Esquizofrenia Manía

Trastornos psicóticos inducidos por sustancias Depresión

Trastorno esquizofreniforme Trastornos cognitivos

Trastorno esquizoafectívo Demencia de Alzheimer

Trastorno delirante

Trastorno psicótico breve


Ja exhibición de inquietud o intranquilidad y por un dis-
Trastorno psicótico compartido curso excesivo.
La psicosis depresiva se caracteriza por retraso psi-
Trastorno psicótico debido a enfermedad médica general comotor, apatía y por la presencia de autocastigo con an-
siedad y culpa. El retraso psicomotor y la apatía se mani-
fiestan por enlentecimiento del discurso, indiferencia
acerca del futuro de uno mismo, hipomimia, enlenteci-
que las cosas y personas conocidas parecen cambiadas.
Las alteraciones psicomotoras pueden consistir en postu- miento de los movimientos, deficiencias de la memoria
ras peculiares, rígidas; signos claros de tensión; muecas reciente, bloqueos del discurso, apatía hacia uno mismo
inapropiadas; gestos repetitivos peculiares; hablar, mur- o los problemas propios, aspecto desaliñado; discurso en
murar o farfullar para sí mismo; o mirar alrededor como tono bajo o susurrante y falta de contestación a pregun-
si se estuviese escuchando voces. tas. El autocastigo ansioso y culpa consiste en Ja tendencia
En la psicosis paranoide, el paciente puede presentar a culparse o condenarse a uno mismo, presentar ansiedad
proyecciones paranoides, una actitud beligerante y hostil ante temas concretos, expectación aprensiva de eventos
o grandiosa y expansiva. Las proyecciones paranoides in- futuros, actitud de menosprecio de uno mismo manifes-
cluyen preocupación por creencias delirantes; estar con- tada como humor depresivo, expresión de culpa o remor-
vencido de que la gente habla de uno; creer que uno está dimientos, preocupación por ideas de suicidio, ideas no
siendo objeto de persecución o conspiración; o creer que deseadas o miedos específicos y sentimientos de insigni-
la gente o fuerzas externas pueden controlar las acciones ficancia o pecaminosos.
propias. La actitud beligerante hostil consiste en la expre- Esta exposición de agrupaciones de síntomas psicóti-
sión verbal de sentimientos de hostilidad; expresión de cos no constituye los criterios diagnósticos para ningún
una actitud de desdén; manifestación de hostilidad o ac- trastorno psicótico. Es tan solo una descripción de varios
titud hosca; irritabilidad, con tendencia a culpar a otros tipos de síntomas que se pueden presentar en la psicosis
de los problemas; expresión de resentimiento, quejas y para dar al lector una visión global de la naturaleza de las
búsqueda de responsabilidad en el otro, así como la expre- alteraciones del comportamiento asociadas a varios tipos
sión de desconfianza/sospecha. La grandiosidad expansiva de trastornos psicóticos.
consiste en la exhibición de una actitud de superioridad;
la escucha de voces de halago o alabanza; creencia de po- La esquizofrenia es algo más
sesión de poderes inusuales o de ser una personalidad re-
conocida o tener una misión divina. que una PSICOSIS
En la psicosis desorganizada/excitada, hay desorga- Aunque la esquizofrenia es el trastorno psicótico más
nización conceptual, desorientación y excitación. La des­ común y mejor conocido, no es sinónimo de psicosis,
organización conceptual se caracteriza por dar respuestas sino una de las muchas causas de psicosis. La esquizo-
que son irrelevantes o incoherentes, por la pérdida del frenia afecta a un 1 % de la población, y en Estados Uni-
hilo argumental, el empleo de neologismos o la repeti- dos hay unos 300.000 episodios esquizofrénicos agudos
ción de ciertas frases o palabras. La desorientación es no al año. Entre un 25% y un 50% de los pacientes con es-
saber dónde uno está, la estación del año, el año del ca- quizofrenia intentan suicidarse, y un 10% finalmente lo
lendario o la propia edad. La excitación es expresar senti- consigue; lo que contribuye a una tasa de mortalidad
mientos sin restricción alguna; se puede manifestar por ocho veces más alta que la de la población general. La
un discurso acelerado, la exhibición de un estado aními- esperanza de vida de los pacientes con esquizofrenia es
co elevado o una actitud de superioridad; mediante la 20-30 años menor que la de la población general, no solo
dramatización de los síntomas que presenta uno mismo; debido al suicidio, sino concretamente por enfermedad
con un discurso en tono elevado o vociferante; mediante cardiovascular prematura. La mortalidad acelerada por

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Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

enfermedad cardiovascular prematura en pacientes es- gativos (Figura 4-1). Los síntomas positivos se enumeran
quizofrénicos se deriva no solo de factores genéticos y en la Tabla 4-3. A menudo se ha enfatizado en estos sín-
de estilo de vida, como tabaquismo, dietas poco saluda- tomas de la esquizofrenia en la medida en que pueden re-
bles y falta de ejercicio que da lugar a obesidad y diabe- sultar más llamativos, pueden aflorar bruscamente cuan-
tes, sino -muy a nuestro pesar - del propio tratamiento do un paciente se descompensa con un episodio psicótico
con algunos anti psicóticos que provocan un aumento de (frecuentemente se dice que se ha producido una "ruptu-
la incidencia de obesidad y diabetes, y por tanto tam- ra" psicótica, ya que suele conllevar una ruptura con la re-
bién de los riesgos cardiacos. En Estados Unidos cerca alidad) y son síntomas que responden con más eficacia a
de un 20% de los fondos de la seguridad social se em- los tratamientos antipsicóticos. Los delirios son un tipo
plean en el cuidado del paciente esquizofrénico. Se esti- de síntomas positivos: habitualmente conllevan errores
ma que los costes directos e indirectos de la esquizofre- en la interpretación de percepciones o experiencias. El
nia en Estados Unidos alcanzan varias decenas de miles conten ido delirante más frecuente en la esquizofrenia es
de millones de dólares anuales. el de tipo persecutorio, pero pueden existir otras varieda-
La esquizofrenia, por definición, es un trastorno que des temáticas, incluidas la referencial (es decir, es pensar
debe durar al menos seis meses o más, incluyendo por lo erróneamente que algo hace referencia a uno mismo), so-
menos un mes con delirios, alucinaciones, discurso des- mática, religiosa o grandiosa. Las alucinaciones son tam-
organizado, comportamiento desorganizado o catatóni- bién un tipo de síntoma positivo (Tabla 4-3) y pueden
co, o síntomas negativos. Generalmente, los síntomas de producirse en cualquier canal sensorial (es decir, en el au-
la esquizofrenia se clasifican en síntomas positivos y ne- ditivo, visual, olfativo, gustativo o táctil), aunque las alu-
cinaciones auditivas son, con mucho, las más frecuentes
y características de la esquizofrenia. Los síntomas positi-
Tabla 4-3 Smtomas positivos de la psicosis y a esqu zorrenía vos generalmente reflejan un exceso de una función nor-
mal y, además de delirios y alucinaciones, puede incluir
Delirios
distorsiones o exageraciones del lenguaje y de la comuni-
Aíucínaclones cación (desorganización del discurso) así como del com-
portamiento (extremadamente desorganizado, catatóni-
Distorsiones o exageraciones del lenguaje y de la
co o agitado). Los síntomas positivos son bien conocidos
comunicación
porque resultan dramáticos, suelen ser el motivo para lle-
Discurso desorganizado var a un paciente a atención médica profesional y tam-
bién dan lugar a intervenciones legales; además, son el
Comportamiento desorganizado
objetivo principal de los tratamientos farmacológicos an-
Comportamiento catatónico tipsicóticos.
Los síntomas negativos se enumeran en las Tablas 4-
Agitación 4 y 4-5. Clásicamente, se distinguen cinco tipos de sínto-

Esquizofrenia: el fenotipo Figura 4- 1. Síntomas positivos y


negativos de la esquizofrenia. El
síndrome de la esquizofrenia consiste en
una mezcla de síntomas que
norrnairnente se dividen en dos
categorías mayores: positivos y negativos.
Síntomas positivos. como los delinos y as
deconstrucción del síndrome ... alucinaciones, que reflejan el desarrollo
de los síntomas de psicosis y que pueden
llegar a ser tan dramaticos como para dar
lugar a una pérdida de contacto con a
realidad. Los síntomas negativos reflejan
una oe-ctca de funciones y sentimientos
normales. como la perdida de interés en
las cosas o la incapacidad de
experírneotar placer
slntomas
síntomas negativos
-apatla
-anhedonia
-aplanamiento cognitivo
-oístona neuroléptica

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Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

mas negativos, y todos comienzan con la letra "K (Ta- Los síntomas negativos en la esquizofrenia, como la
bla 4-5): existencia de afecto aplanado, de retraimiento afectivo,
• Alogia: disfunción de la comunicación; restricción en la una pobre capacidad de empatía, actitud pasiva, ten-
fluidez y productividad del pensamiento y del discurso. dencia al aislamiento social, dificultades en el pensa-
• Afecto aplanado o embotado: restricción en el rango e miento abstracto, pensamiento estereotipado y caren-
cia de espontaneidad, son considerados habitualmente
intensidad de la expresión emocional.
como una limitación de funciones normales y suelen
Aislamiento social: reducción del impulso social e
estar asociados a hospitalizaciones prolongadas y pobre
interactivo.
funcionamiento social. Aunque esta reducción de las
• Anhedonia: reducción de la habilidad para experi-
funciones normales puede no ser tan llamativa como
mentar placer.
los síntomas positivos, es interesante apreciar que los
• Abulia: reducción del deseo, motivación o persisten-
cia; restricciones en la iniciación de conductas orien- síntomas negativos de la esquizofrenia son los que de-
tadas a un objetivo. terminan en última instancia si un paciente va a pre-
sentar una buena o mala evolución. Evidentemente,
cuando los síntomas positivos están fuera de control,
Tabla 4-4 Sintcmas negativos oc la esquizofrenia
los pacientes presentarán una disrupción en su capaci-
Afecto aplanado dad para relacionarse con otras personas, pero será el
grado de síntomas negativos el que determine a largo
Retraimiento aíectvo
plazo si pueden vivir independientemente, mantener
Dificultad para las relaciones relaciones sociales estables o reincorporarse a la vida
laboral.
Pasividad Aunque se pueden emplear escalas formales para la
Retra1rn1erito social eoatco medición de síntomas negativos en estudios de investi-
gación, en la práctica clínica puede ser más útil identi-
Dificultades en e' pensamiento abstracto ficar y monitorizar los síntomas negativos rápidamente
mediante simple observación (Figura 4-2) o mediante
Falta de espontanedad
preguntas simples (Figura 4-3). Los síntomas negativos
Pensamiento este-eonoaoo en la esquizofrenia pueden ser primarios o secunda-
rios. Los síntomas negativos no solo son parte del sín-
Alogia: restricción de 1a fluidez y productividad del pensamiento y del
drome de la esquizofrenia -también pueden constituir
discurso
un pródromo que comienza con síntomas subsindró-
Abulia: restricción en la iniciac ón de conductas dirigidas a un objetivo micos que no cumplen criterios diagnósticos de esqui-
zofrenia y que ocurren antes del inicio del síndrome
Anhedonia: incapacidad para experimentar placer
completo. Los síntomas negativos prodrómicos son im-
Incapacidad para -nanterer la atenoon portantes para detectar y monitorizar a tiempo pacien-
tes de alto riesgo e iniciar el tratamiento al primer sig-

Tabla 4-5 ¿Oue son los síntomas negativos?

Area Término descriptivo Traducción

Disfunción de a A1ogía Pobreza de discurso; ej., habla poco, emplea pocas palabras
comunicación
Disfunción del Afecto aplanado Rango de emociones reducido ,percepción, experiencia y expresión);
afecto ej., sentirse adormecido o vacío, recordar pocas experiencias emocionales
malas o buenas

Disfunción de 1a Aisiarnlento sooal Disminución del impulso social y de ias nteracciones; ej., poco interés
socialización sexual, pocos amigos, poco interés en pasar tiempo (o pasar poco tiempo) con amigos

Disfunción de la Anhedonia Capacidad reducida para experimentar pracer; ej.. encuentra aficiones
capacidad para o intereses previos poco pacen eros
exoerimentar placer

Disfunción en Abulia ~educción del deseo, motivación, persrstenda; ej., capacidad reducida para emprender
la motivación y completar las tareas diarias; ouede ir acompañaoa de mala higiene personal

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Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Síntomas negativos principales identificados exclusivamente mediante observación Figura 4-2. Síntomas negativos

JI]
identificados por la observación.
Alguno'> símornas negativos de 'ª
Discurso reducido: El paciente tiene restringido cuantitativamente esquizofrenia -tales como un discurso
su discurso, emplea pocas palabras y respuestas no verbales. Puede reduodo. aspecto descuidado y la
además presentar un contenido de discuso empobrecido, con palabras evitación del contacto ocular-
que expresan poco significado' pueden identificarse exousivarnente
mediante la observación del paciente

Aspecto descuidado: El paciente tiene poca higiene, las ropas


están sucias o manchadas, o el sujeto tiene mal olor·

cm:] Contacto ocular limitado: El paciente raramente busca el contacto


ocular con el entrevistador·

'Los síntomas se describen para los pacientes situados en el extremo más


grave del espectro

Síntomas negativos clave Identificados a partir de cuestionario Figura 4-3. Síntomas negativos
identificados mediante preguntas.
Otros smtornas negat. os de .a
Respuesta emocional reducida: El paciente exhibe pocas emociones esqulzofrenla pueden identificarse
o cambios en la expresión facial; cuando se le interroga, puede referir mediante simples pregustas. Por
pocas situaciones de experiencias emocionales· ejemplo, un cuestionario breve puede
A revelar el grado de respuesta erectíva.
el nivel de imerés en aficiones o en la
consecución de metas. y el deseo de
iniciar y mantener contactos sociales.
Reducción en el interés: Reducción en el interés por aficiones; poco
o nada estimula el interés del paciente; proyectos vitales limitados
o incapacidad para conseguirlos·

Impulso social reducido: El paciente tiene un deseo para iniciar


contactos sociales reducido y tiene pocos o ningún amigo
o relaciones cercanas·

'Los síntomas se describen para los pacientes situados en el extremo más


grave del espectro

no de psicosis. Los síntomas negativos pueden, además,


persistir entre los episodios psicóticos una vez que la
Más allá de los síntomas positivos y
esquizofrenia ha comenzado y limitan el funciona- negativos de la esquizofrenia
miento social y ocupacional en ausencia de síntomas Aunque no se reconoce formalmente como parte de los
positivos. criterios diagnósticos de la esquizofrenia, numerosos es-
Aunque los actuales antipsicóticos tienen un efecto tudios subcategorizan los síntomas de la enfermedad en
muy limitado para tratar los síntomas negativos, las in- cinco dimensiones: no solo síntomas positivos y negati-
tervenciones psicosociales junto a los antipsicóticos vos, sino además síntomas cognitivos, síntomas agresivos
pueden ser útiles en la reducción de los síntomas nega- y síntomas afectivos (Figura 4-4). Esta es quizá una ma-
tivos. Incluso la posibilidad de instaurar tratamiento nera más complicada y sofisticada de definir los síntomas
para los síntomas negativos en la fase prodrómica de la de la esquizofrenia.
esquizofrenia puede retrasar o prevenir el inicio de la Los síntomas de agresividad como la hostilidad, los
enfermedad, pero esto es todavía materia de investiga- comportamientosverbales abusivos y la violencia explícita
ción. pueden ocurrir como reflejo de la presencia de síntomas

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Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Correspondencia de cada síntoma con circuitos


cerebrales con un posible mal funcionamien
to

córtex mesocortical/
prefrontal
mesolímbico circuitos de recompensa
del nuc/eus accumbens

agresivos

córtex prefrontal
córtex prefrontal dorsolateral
ventromedial
córtex amígdala
orbitofrontal

Figura 4-4. Localización de los campos sintomáticos. Se cree que los diferentes campos sintomáticos de la esquizofrenia estén
regulados por reg·ones cerebrales únicas. Así. en teona los sntomas positivos de lcl esquizofrenia se onqmen en una d1s;unc1ón oe tos
circuitos mesocor:icales y también podrían implicar regiones mesolímbicas como e' nucleus occumbens. que es parre del circuito de
recompensa del cerebro y juega u'l importante papel en la motivación. El nuaeos occumbens también podrícl interv enír en el mayor 'nd1ce
de uso y abuso de sustancias observado en pacientes con esquizofrenia. Los síntorras arectivos están re1acionados con el córtex prefron a
ventromedial, mientras que los síntomas agresivos (relacionados con el control de impulsos) se asocian con un procesamiento anormal de 1a
información en el cortex orbitofroncal y la amígdala; los síntomas cognitivos se asocian con problemas en el procesamiento de la
información en el cortex prefronral dorsolaterel, Aunque hay solapamiento de funciones entre las diferentes regiones cerebrales. la
comprensión de que regiones pueden desarrollar una 'unción específica de forma predominante puede perminr un tratamiento más
especifico para cada perfil sintomático de cada paciente particular con esqu.zotrema

positivos, como delirios y alucinaciones y pueden confun- la esquizofrenia son la limitación de la atención y la limi-
dirse con síntomas positivos. Las intervenciones conduc- tación para el procesamiento de información, manifesta-
tuales pueden ser especialmente útiles en la prevención de do como alteraciones de la fluidez verbal (capacidad para
violencia ligada a una pobre impulsividad mediante la re- producir lenguaje espontáneo), dificultades en el aprendi-
ducción de las provocaciones del propio entorno. Algunos zaje de series (de una lista de elementos o de una secuen-
antipsicóticos como la clozapina, o dosis muy altas de los an- cia de eventos) y limitación en la función ejecutiva (pro-
tipsicóticos estándar, o incluso el uso de dos antipsicóticos blemas que requieren fijar la atención de una manera
simultáneamente, también pueden ser útiles para tratar los mantenida, concentración, priorización y modulación del
síntomas de agresividad y violencia en algunos pacientes. comportamiento en función de normas sociales).
A veces, puede ser difícil delimitar exactamente en Las alteraciones cognitivas más relevantes se enume-
qué medida los síntomas proceden de una disfunción cog- ran en la Tabla 4-6. No se incluyen síntomas de demencia
nitiva formal o se derivan, en cambio, de una disfunción y de alteraciones de la memoria más características de la
afectiva o de los síntomas negativos, pero la investigación enfermedad de Alzheimer, sino que los síntomas cogniti-
está intentando localizar las áreas específicas de disfunción vos de la esquizofrenia se centran sobre todo en la "dis-
cerebral para cada campo sintomático en esquizofrenia función ejecutiva" como dificultades en la representación
con la esperanza de poder desarrollar mejores tratamien- y mantenimiento de los objetivos, distribución de los re-
tos para los síntomas negativos, cognitivos y afectivos de cursos de atención, evaluación y monitorización del rendi-
la esquizofrenia, que frecuentemente no se tienen en miento y utilización de estas capacidades en la resolución
cuenta. En concreto, se están desarrollando baterías de de problemas. Es importante reconocer y monitorizar los
evaluación neuropsicológica para cuantificar los síntomas síntomas cognitivos de la esquizofrenia porque por sí
cognitivos y así detectar la mejoría de los mismos tras el mismos están fuertemente correlacionados con la verda-
tratamiento con novedosos psicotrópicos que en la actua- dera funcionalidad en el mundo real, incluso más que los
lidad están en fase de ensayo. Los síntomas cognitivos de síntomas negativos.

84
Capítulo 4: Psicosisy esquizofrenia

Tabla 4-6 Síntomas cognitivos de la esquizofrenia mas también son características prominentes de trastor-
no depresivo mayor, depresión psicótica, trastorno bipo-
Dificu tad en la representación y mantenimiento lar, trastorno esquizoafectivo, demencias orgánicas, tras-
de los objetivos tornos psicóticos infantiles y casos de depresión
Dificu tad en la distribución de los recursos de la atención resistentes al tratamiento, trastorno bipolar y esquizofre-
nia entre otros. Finalmente, la hostilidad y los síntomas
Problemas para focalizar la atención agresivos se presentan en numerosos trastornos, especial-
Problemas para mantener la atención mente en aquellos que conllevan problemas de control de
impulsos. Los síntomas incluyen hostilidad explícita, tan-
Jificulcad en la evaluación de funciones to verbal como de abuso físico o incluso agresiones; com-
portamientos de autolesión, incluyendo el suicidio; tam-
Dificultad en la monitorización del rendrntento
bién incendios provocados u otros daños a la propiedad.
Dificultad en la asignación de prioridades Otros tipos de impulsividad, como la conducta sexual in-
apropiada, también se encuentran dentro de la categoría
Dificultad en la modulación del comportamiento en
de síntomas. Estos mismos síntomas están con frecuencia
función de las normas sociales
asociados al trastorno bipolar, las psicosis infantiles, el
Probrernas para el aprendizaje de series trastorno límite de Ja personalidad, el trastorno de perso-
nalidad antisocial, el abuso de sustancias, el Alzheimer y
Déficit de fluidez verbal
otras demencias, el trastorno por déficit de atención e hi-
Dificultad en la resolución de problemas peractividad, los trastornos conductuales de la infancia y
otros muchos.

Circuitos cerebrales y dimensiones


Los síntomasde la esquizofrenia no son sintomáticasen la esquizofrenia
necesariamente exclusivos de la esquizofrenia Como en otros trastornos psiquiátricos, se han intentado
Es importante tener en cuenta que otras enfermedades relacionar los diferentes síntomas de la esquizofrenia con
además de la esquizofrenia pueden compartir algunas de regiones cerebrales específicas (Figura 4-4). Concreta-
las cinco dimensiones sintomáticas descritas aquí para la mente, los síntomas positivos de la esquizofrenia se han
esquizofrenia y representadas en la figura 4--t Así, algunos relacionado durante mucho tiempo con el mal funciona-
de los trastornos además de la esquizofrenia que cursan miento de los circuitos mesolímbicos, involucrando es-
con síntomas positivos son el trastorno bipolar, el trastorno pecialmente al nucleus accumbens. El nucleus accumbens
esquizoafectivo,la depresión psicótica, la enfermedadde se considera parte del circuito cerebral de recompensa,
Alzheimer y otras demencias orgánicas, los trastornos por lo que no es sorprendente que en la esquizofrenia
psicóticos de la infancia, las psicosis inducidas por sus- haya problemas de recompensa y motivación -síntomas
tancias, y otras. Los síntomas negativos también pueden que se pueden solapar con los síntomas negativos y con-
presentarse en otros trastornos y pueden solaparse con ducen al consumo de tabaco, drogas y alcohol- que pue-
síntomas cognitivos y afectivos. Sin embargo, como esta- dan estar relacionados con esta área del cerebro también.
do primario deficitario, los síntomas negativos son bas- El córtex prefrontal se considera un centro clave en el
tante exclusivos de la esquizofrenia. Ciertamente, la nexo de los circuitos cerebrales con mal funcionamiento
esquizofrenia no es el único trastorno con síntomas cog­ responsables de cada uno de los restantes síntomas de es-
nitivos. El autismo, la demencia posictus (vascular o mul- quizofrenia: así, se relaciona al córtex prefrontal ventro-
tiinfarto), la enfermedad de Alzheimer y otras muchas medial y mesocortical con los síntomas negativos y afec-
demencias orgánicas (demencia por cuerpos de Levry/ tivos, al córtex prefrontal dorsolateral con los síntomas
parkinsoniana), demencia frontotemporal/de Pick, cte.) cognitivos y al córtex orbitofrontal y sus conexiones con
también pueden estar asociadas a disfunciones cognitivas la amígdala con la agresividad y los síntomas impulsivos
similares a las observadas en la esquizofrenia. (Figura 4-4).
Los síntomas afectivos están frecuentemente relacio- Este modelo es obviamente simplista y reduccionista,
nados con la esquizofrenia, pero esto no significa necesa- porque cada área del cerebro tiene varias funciones y
riamente que cumplan los criterios de diagnóstico para cada función se distribuye en más de un área cerebral. En
una ansiedad comórbida o un trastorno afectivo. Sin em- cualquier caso, la atribución de dimensiones sintomáticas
bargo, el humor deprimido, el humor ansioso, la cumpla, específicas a áreas cerebrales únicas no solo es de ayuda
la tensión, la irritabilidad y la preocupación acompañan en las investigaciones sino que tiene un valor tanto heu-
frecuentemente a la esquizofrenia. Estos distintos sínto- rístico como clínico. Concretamente, cada paciente tiene

85
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

unos síntomas únicos y una respuesta específica a la me- Producción de dopamina


dicación. Con el objetivo de optimizar y de individualizar
el tratamiento, puede ser útil considerar qué síntomas es- transportador
pecíficos de un paciente concreto se están expresando y de tirosina
por tanto qué áreas del cerebro del paciente están teóri- \
camente funcionando mal (Figura 4-4). Cada área cere-
bral tiene neurotransmisores, receptores, enzimas y genes
reguladores característicos, con cierto solapamiento entre
unas y otras, pero también con peculiaridades únicas en
cada región; conocer esto puede ser de ayuda al clínico a
Ja hora de elegir las medicaciones y monitorizar la efecti-
vidad del tratamiento.

Neurotransmisores y circuitos
en la esquizofrenia
Dopa mina
La hipótesis principal de la esquizofrenia se basa en el
neurotransmisor dopamina. Para comprender el papel
potencial de la dopamina en la esquizofrenia, repasare- 1
mos primero cómo se sintetiza, cómo se metaboliza y 'DA (dopamina)
cómo se regula la doparnina, y también el papel de los re- Figura 4-5. Síntesis de la dopamina. La nrosma ,-:-YR), un
ceptores de dopamina y la localización en el cerebro de precursor de .a doparr r a. es transportaca al intenor de los
terrmna.es nerviosos doparninerqkcs, vía trensportador de
las principales vías dopaminérgicas.
trosma y convertida en DOPA. mediante a er zírna tirosina
hídroxí'esa t TOH). La DOPA entonces es convertida en dopa mina
Neuronas dopaminérgicas (DA) mediante la enzima DOPA decaroox rasa rDDC Después de
la síntesis, la dopamina es a.rnacenada en vesículas smapncas
Las neuronas dopaminérgicas utilizan la doparnina (DA)
gracias al transportador vesicular de monoarnmas (VMA72' y allí
como neurotransmisor. Esta es sintetizada en los termi- permanece hasta que es liberada en lc1 sinapsis durante .a
nales nerviosos dopaminérgicos a partir del aminoácido neurotrensrmnón
tirosina, que es absorbido en Ja neurona desde el espacio
cxtracelular y desde el torrente sanguíneo mediante una
bomba de tirosina, o transportador (Figura 4-5). La tiro- A o B o fuera de la neurona por la enzima catecol-0-
sina es convertida en DA primero por la enzima tirosina metiltransferasa (COMT) (Figura 4-6). La DA que se
hidroxilasa (TOH), que limita el caudal, y después por la difunde fuera de la sinapsis puede ser transportada
enzima DOPA decarboxilasa (DDC) (Figura 4-5). La DA por los transportadores de noradrenalina ( 'ETs)
es entonces transportada al interior de las vesículas si- como un "falso" sustrato, poniendo así fin a la acción
nápticas por un transportador vesicular de monoaminas de la DA.
(VMAT2) y almacenada allí hasta que es usada en la neu- Los receptores de dopamina además regulan la neu-
rotransmisión. rotransmisión dopaminérgica (Figura 4-7). El transpor-
La neurona dopaminérgica tiene un transportador tador de DA (DAT) y el transportador vesicular \"MAT2
presináptico (bomba de recaptación) denominado DAT, son ambos tipos de receptores. Existe toda una batería de
que es específico para la DA y que finaliza la acción si- receptores dopaminérgicosadicionales, incluidos al me-
náptica de la DA devolviéndola al terminal nervioso pre- nos cinco subtipos farmacológicos y varias isoformas
sináptico, allí, es realmacenado en las vesículas sinápticas moleculares más. Quizá el receptor de dopamina más ex-
para su reutilización en otra neurotransmisión (Figura 4- tensamente investigado sea el receptor de dopamina 2
6). Los DATs no se encuentran en alta densidad en los ter- (02), ya que es estimulado por los agonistas dopaminér-
minales axónicos de todas las neuronas dopaminérgicas. gicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson,
Por ejemplo, en el córtex prefrontal, los DATs son relati- y bloqueado por los antipsicóticos antagonistas dopami-
vamente escasos, y la DA es inactivada por otros meca- nérgicos en el tratamiento de la esquizofrenia. Como se
nismos. El exceso de DA que escapa al almacenamiento comentará en el Capítulo 5 sobre antipsicóticos, los re-
en las vesículas sinápticas puede ser destruido dentro de ceptores l , 2, 3 y 4 son todos bloqueados por algunos an-
la neurona mediante la enzima monoaminoxidasa (MAO) ti psicóticos atípicos, pero no está claro qué papel se les

86
Capltulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Figura 4-6. Finalización de la


Finalización de la acción de la dopamina acción de la dopamina. _a ecooo
de .a dopar- r a puc de ser ftnahzada
a través de múltip es mecanbmo\.
!.a copamtna puede ser
transporteda tuera de la nendidura
s1nápt1ca al interior de la presínapsts
por medio del transportador de
dopamina (DAT). donde puede ser
realmacenada para un futuro uso,
Alternativamente a dopamina
puede ser des~ru1da en el espacio
extracelular por la enzima cateco -
0-m?tiltransferasa (COMT}. Otras
MAOAo B enzimas que pueden destruir la
destruye DA dopamlna son la monoamlnoxrdasa
A (MAO-A) y la monoarnínox' Jasa
transportador MAO-B), que estan presentes en la
de dopamina mitocondria dentro de la
(DAT) neurona presínépnca y en otras
e élulas como las de la glía.

COMT
destruye DA

Receptores de dopamina Figura 4-7. Receptores de


dopa mina. Aqu se maestrar
receptores de dopamina que
regulan su neurorransrnisión. El
transponacor de dopamina O.to,..
se encuentra en a oresmaosts > es
responsab e de e1 minar el exceso
de dopam na en a smaos.s, El
transportador vesicular de
monoammas (VMAl 2) bombea
dopam na al merior de las vescu'as
s néoncas oara futuras
neurotrensrmsiones. Hay, además.
un receptor de dopemine de
., VMAT2 subtipo 2 en la oreslnepsrs que
funciona como autorreceptor,
regulando la liberación de
~~ dopamina de la neurona
orestnépt ca. También ha> varios
_ autorreceptor
tipos de receptores posts.napncos.
presináptico D2 Estos incluyen los receptores de
doparnlna de los subtipos 1, 2, 3, 4
l y 5. Las fundones del receptor de

'
dopamina-2 son las mejor
estudiadas. porque es la zona
pnnooa oe uruon de
prácticamente todos los agentes
anttoskótkos así como de los
agonistas dopamloérqlcos usados
en e tratamiento de la enfermedad
de Parkmson,

87
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Figura 4-8. Autorreceptores


presinápticos de dopa mina 2 (D1). os
autorreceotores presinépncos D son
como "porteros" de la doparnma. Es decir,
cuando el receptor de la ponena no esta
ligado a dopamina (no hay dopamína en
la mano del portero), abren la barrera
autorreceptor presináptico molecular, permitiendo la liberación de
02 "portero" - abierto dopamlna (A). Sin embargo. cuando :a
dopamina dopamina se une al receptor portero
(ahora el portero tiene dopamina en a
mano), cierran a barrera molecular P
dopamina impiden la liberación de dopamina (B).

autorreceptor presináptico
02 "portero" - cerrado
dopamina

puede atribuir a los receptores 1, 3 y 4 en las propiedades ra como "porteros", permitiendo la liberación de DA
clínicas de estos fármacos. cuando no están ocupados por DA (Figura 4-8A) o inhi-
Los receptores de dopamina 2 pueden ser presináp- biendo la liberación de DA cuando la DA se acumula en
ticos, donde funcionan como autorreceptores (Figura 4- la sinapsis )'ocupa el autorreceptor presináptico (Figura
7). Los receptores D2 presinápticos actúan de esta mane- 4-8B). Estos receptores están también localizados en el

88
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Figura 4-9. Autorreceptores


presinápticos de dopamina-2. Los
autorreceotores D: pueden localizarse en
e termina axonico, corno se muestra
aqu · Cuando a dopamina se acumula en
la síneps's .A se une al autorreceptor,
que ntube as· 1a liberación de
dopamina 1B,.

autorreceptor
presináptico 02

terminal axónico (Figura 4-9) o en el otro extremo de la Hipótesisdopaminérgicade la esquizofrenia:


neurona en el área somatodendrítica (Figura 4-1 O). En la vía dopaminérgicamesolímbicay los síntomas
ambos casos, la ocupación de los receptores D2 propor-
positivosen la esquizofrenia
ciona un fenómeno de retroalimentación negativo, o de
freno, en la liberación de dopamina desde la neurona La vía dopaminérgica mesollmbica se proyecta desde
presináptica. cuerpos celulares localizados en el área ventral tegrnental
troncoencefálico a los terminales axónicos de ciertas áreas
lírnbicas del cerebro, como es el nucleus accumbens en el
Principalesvías dopaminérgicasdel cerebro estriado ventral (Figura 4-11). Se cree que esta vía tiene
En la Figura 4-11 se muestran las cinco vías dopaminér- un importante papel en diversos comportamientos emo-
gicas: vía dopaminérgica mesolímbica, vía mesocortical, cionales y en la producción de algunos síntomas positivos
vía nigroestriatal, vía tuberoinfundibular y una quinta vía característicosde la psicosis, tales como los delirios y las alu-
que inerva el tálamo. cinaciones (Figura 4-12). La vía dopaminérgica mesolírn-

89
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Figura 4-1 O. Autorreceptores


somatodendríticos de dopamina-2.
Los autorreceptorcs de doparnrr-a-Z
pueden también estar locahzados en el

..•
area sornatodendr'tlca como se
muestra aquí (A1- Cuando la oopamina
se une al receptor en esta área. se
atenúa el flujo de impulsos en a
neurona (véase la pérdida de mpufsos
• eléctricos en la neurona en B). y esto

• detlene la liberación de más dopamína .

bica es además importante para la motivación, el placer}' antipsicóticos se exponen en el Capítulo S. Estas observa-
la recompensa. ciones han sido formuladas en una teoría conocida como
Durante más de 40 años, se ha observado que las en- "hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia" Quizá una
fermedades o sustancias que aumentan la dopamina po- denominación más moderna sería "hipótesis dopaminér-
tenciarán o producirán síntomas psicóticos positivos, gico-mesolímbica de los síntomas positivos de la esquizo-
mientras que las sustancias que disminuyen la dopamina frenia': dado que se sabe que es específicamente la hipe-
atenuarán o eliminarán los síntomas positivos. Por ejem- ractividad en esta vía dopaminérgica la que media la
plo, las drogas estimulantes como las anfetaminas o la co- producción de los síntomas positivos en la psicosis (Figu-
caína liberan dopamina y, si se consumen repetidamente, ra 4-13). Teóricamente, la hiperactividad de la vía dopa-
pueden causar psicosis paranoides virtualmente indistin- minérgica mesolímbica explicaría la producción de sínto-
guibles de los síntomas positivos presentes en la esquizo- mas positivos en la psicosis, ya sean estos síntomas parte
frenia. Las drogas estimulantes son comentadas con de- de la enfermedad de la esquizofrenia, de psicosis induci-
talle en los capítulos correspondientes al tratamiento del das por sustancias o síntomas positivos que acompañan a
trastorno por déficit de atención e hiperactividad y del una manía, depresión o demencia. La hiperactividad de
abuso de sustancias. las neuronas dopaminérgicas mesolfrnbicas puede, además
Todos los fármacos antipsicóticos conocidos capaces tener un papel importante en los síntomas de agresividad
de tratar los síntomas positivos de las psicosis son blo- r hostilidad en la esquizofrenia y enfermedades relaciona-
queadores del receptor D2 de dopamina. Los fármacos das, especialmente si el control serotoninérgico de Ja do-

90
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Vías dopaminérgicas y principales regiones cerebrales

.. -
estriado

---··!"""-'. ,. .\
.
'
~
. ...... ,

accumbens
'\ \ .. ....)(...
.._...,,"'. 1 ©

'~~-\.. ~:::.,...
hipotálamo

'
/'- . ..' "
pituitaria

tegmentum

Figura 4-11. Las cinco vías dopaminérgicas del cerebro. El conocimiento de 1a neuroanatomía de las vias reuronales dooarnmérokas en
el cerebro puede ayudar a explicar los smtomas de la esquizofrenia, as. corno os efectos terapéuticos)' os efectos secundarios de os
'ármacos anti psicóticos. .a) La vía dopaminérgica nigroestriada, que se proyecta desde la sustancia negra a os qanquos basa es o estriado,
es parte del sistema nervioso extreplrernídal y controia 'unciones motoras y movim eruo, (b La vía dopaminérgica mesolfmbica se
proyecte desde el área tegmental .tenrral del rnesencéfeio al nuciet.s occumbens, una oarte de sistema «noíco del cerebro que se cree oue
gestiona múltiples 'unciones como as sensaciones placenteras. a potente eurora de .as drogas de abuso as, como a producción de de1 ros
y alucinaciones en la psicosis. (c) Una vía relacionada con la vía dopaminérgica mesolímbica esa v.a coparnmerqica mesoconical. Esta se
p-oyecta desde el área teqmentat ventra del mesencéfalo a áreas cei córtex prefronta donde ouede desarrollar un oaoe importante en la
proouccón de síntomas cognmvos (córtex pre'roora dorsolateral) y de síntomas afect.vos .córtex prefronta ventrorieceí en a
esquizofrenia. (d) La cuarta vía doparrunérqca de meres. la vía dopaminérgica tuberoinfundibular, se proyecta oesde e h1potálamo a la
g ándula mpcñstarta anterior y cor-trola la sec 'ecíón de ororect na .. e La quinta vra doparrnérqlca surge de múltíotes sures. como la
sustancia gris penacueductal el mesencéfalo ventral, de núcleos tuootaemtcos y de1 noc'eo parabraquial lateral y desde estos, se proyecta al
tálamo. Su función no se conoce bien en la actualidad.

Vía mesolímbica

síntomas
I• sobreacwac1on 1 positivos
Figura 4-12. Vía dopaminérgica mesolímbica. a vía rnesoltrnbka cooarnioérqka, que se proyecta desde el áree eomerua venna de
troncoencéfalo al nucleus ocouroem en el estriado ventral (A), está involucrada en la regulac on de las resouestas emocionales y se cree que
es la principal vía de regulación de: los síntomas ocsnlvos de la psicosis E;pec!ficarnt>nte, se cree que a tuperact vioad de esta v·a exoüca la
producción de delirios y aluclnaclones (Bl.
91
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Figura 4-13. Hipótesis


Hipótesis dopaminérgica mesolímbica
dopaminérgica mesolímbica. La
de los síntomas positivos de la esquizofrenia h1peract1V1dad de las neuronas
doperrunérqrces en la vra
dopaminérgica mcsolímbica
teóricamente da lugar a síntomas
positivos de la psicosis tales corno
delirios y alucinaciones. Esta vía.
ademas. esta relacionada con el olacer.
la recompensa y las conductas de
refuerzo. y muchas de las drogas de
abuso interactúan aquí.

síntomas positivos

hiperactividad mesolímbica =
síntomas positivos de esquizofrenia

pamina es deficitario en pacientes que presentan falta de dad dopamínérgíca en las proyecciones mesocorticales al
control de los impulsos. Aunque se desconoce qué es lo córtex prefrontal ventromedial (Figura 4-15).
que produce esta hiperactividad de la dopamina, las teorías El estado de déficit conductual que sugieren los sín-
actuales afirman que se trata de la consecuencia de una tomas negativos implica ciertamente una hipoactividad o
disfunción en el córtex prefrontal y en la actividad gluta- falta de funcionamiento adecuado de las proyecciones
matérgica hipocampal, como veremos a continuación. mesocorticales de dopamina que podría ser consecuencia
de anomalías del neurodesarrollo en el sistema glutama-
Vías dopaminérgicas mesocorticales y síntomas térgico i\'-metil-o-aspartato (NMDA), descrito en la si-
cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia guiente sección. Cualquiera que sea la causa, un corolario
Otra vía que parte de los cuerpos celulares localizados en a la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia original
el área ventral tegmental pero que se proyecta al córtex ahora incorporaría teorías para los síntomas cognitivos,
prefrontal es la denominada vía dopaminérgica mesocorti­ negativos y afectivos, y que podrían ser denominadas de
cal (Figuras 4-14 y 4-15). Los haces de esta vía que conec- una forma más precisa como "hipótesis dopaminérgica
tan con el córtex prefrontal dorsolateral están relacionados mesocortical de los síntomas cognitivos, negativos y afec-
con la regulación de las funciones cognitivas y ejecutivas tivos de la esquizofrenia", ya que se relaciona específica-
(Figura 4-1-1), mientras que los haces que llegan a partes mente la hipoactividad en las proyecciones mesocortica-
ventromediales del córtex prefrontal están vinculadas con les al córtex prefrontal con los síntomas cognitivos,
funciones de regulación de las emociones y el afecto (Figu- negativos y afectivos de la esquizofrenia (Figura 4-16).
ra 4-15). El papel exacto de las vías dopaminérgicas meso- En teoría, el incremento de dopamina en la vía dopa-
corticales en Ja producción de síntomas de esquizofrenia minérgica mesocortical podría mejorar los síntomas ne-
todavía es objeto de debate, pero muchos investigadores gativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia. Sin em-
creen que los síntomas cognitivos y algunos síntomas ne- bargo, un hipotético exceso de dopamina en otras áreas
gativos de Ja esquizofrenia pueden ser debidos al déficit de del cerebro, como la vía mesolímbica, haría que empeo-
actividad dopaminérgica en las proyecciones rnesocortica- rasen los síntomas positivos. Este estado de cosas para la
les al córtex prefrontal dorsolateral (Figura 4-14), mientras actividad dopaminérgica en el cerebro de los pacientes
que los síntomas afectivos y otros síntomas negativos de la esquizofrénicos plantea un dilema terapéutico: ¿cómo
esquizofrenia pueden ser debidos a un déficit de la activi- aumentar la dopamina en la vía mesocortical mientras, al

92
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Vía mesocortical al CPFDL

-
J
[IV]
A

-
~
síntomas síntomas
negativos afectivos
Figura 4-14. Vía mesocortical al córtex prefrontal dorsolateral. Otra vía dopaminérgica principal es a vía dopamínerqíra mesocomcal.
que se proyecta desde el área ventral teqrnenta: a cortex prefrontal (A). Se cree que las proyecciones que van específicamente al e órtex
prefronta dorso etereí (CPFDL) están vinculadas con a producción de síntomas negativo> y cognilivos en la esquizofrenia. En este caso. la
expresión de estos síntomas estaría asociada con hipoact1v1dad de esta vía (B).

Vía mesocortical al CPFVM

síntomas síntomas
negativos afectivos
Figura 4-15. Vía mesocortical al córtex prefrontal ventromedial. Se cree que las proyecciones dopaminérgicas mesocomcales,
esoectairner te cJ córtex prefrontal ventrornedia CP::\ M . median los síntomas negativos 1 a'ectvos asociados a la esquizofrenia (A). Se cree
que estos sínrorias son producidos por ruooact vidad en esta vía (B).

93
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Hipótesis dopaminérgica mesocortical de los síntomas negativos,


cognitivos y afectivos de la esquizofrenia

-...
•• ••••
•• ••

....... o . síntomas
cognitivos (SUSPIRO)
. . . . . . . ..=
•• •• /

síntomas
negativos
• • • • • ••••••• •

··.O~:•
• •
• •• •
•••••

síntomas
afectivos
hipoactividad mesocortical =
síntomas negativos, cognitivos
y afectivos de la esquizofrenia
Figura 4-16. Hipótesis dopaminérgica mesocortical de los síntomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia. En teoría.
la rupoac: "'ºªº
ce .as neuronas dopaminérgicas en la vía dopaminerqtca rresocor-ca' rr•edia os smtornas cognitivos, negativos y afecnvos

de esquizofrenia.

mismo tiempo, se disminuye la actividad dopaminérgica sis" casi idéntico a los síntomas negativos de la esquizo-
en la vía mesolímbica? En el Capítulo 5 se analizará hasta frenia. El hecho de que el córtex prefrontal no tenga una
dónde las medicaciones antipsicóticas atípicas han pro- alta densidad de receptores D2 podría implicar que exista
porcionado una solución a este dilema terapéutico. un funcionamiento deficiente en el seno del sistema do-
paminérgico mesolímbico que provocaría mecanismos
Vía dopaminérgica mesolímbica, recompensa de recompensa inadecuados, exhibidos con comporta-
mientos tales como la anhedonia y el abuso de sustancias,
y síntomasnegativos así como síntomas negativos como pérdida de la recom-
Cuando un paciente con esquizofrenia pierde moti- pensa en las interacciones sociales y disminución global
vación e interés y tiene anhedonia y dificultad para expe- del interés y de la motivación. La incidencia de abuso de
rimentar placer, tales síntomas podrían también implicar sustancias es mucho más elevada en individuos con es-
un funcionamiento deficiente en la vía dopaminérgica quizofrenia que en la población adulta normal, especial-
rnesolírnbica, no solo en la vía dopaminérgica mesocor- mente de nicotina pero también de estimulantes y otras
tical. Esta idea está también sustentada en las observacio- sustancias de abuso; esto podría explicarseen parte como
nes de pacientes tratados con antipsicóticos, sobre todo un intento de potenciar una función deficitaria de los
con antipsicóticos convencionales, que empeoran en sus centros del placer mesolímbicos, posiblemente a pesar
síntomas negativos r presentan un estado de "neurolep- del coste de activar síntomas positivos.

94
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Vía nigroestriada

norrnalj l Vía tuberoinfundibular

normal[ l
NORMAL NORMAL

Figura 4-17. Vía dopaminérgica nigroestriada. La vía Figura 4-18. Vía dopaminérgica tuberoinfundibular. La vía
ooparrunérqíca nigroestnada se proyecta desde la sustanoa neqra doparntnérqrce tubcrornfundíburar, de h1pota1aMo a .a hipoñsís
a los ganglios basales o estriado. Es parte del sistema nervioso anterior, regula la secreción de ororecuna a la circulación. La
exuapírernidal y juega un papel clave en a regulac ón de los dopamina inhibe la secreción de prolactlna, En la esqu'zofrerua no
movimientos. Cuando existe déficit de dopamina se puede producir tratada. se considera que la actividad de esta vía es "normal"
parkinsonismo. con temblores. rigidez y aquinesia/bradiquinesia.
Cuando hay exceso de DA, se producen movírníeruos
hlperqumésicos. como tics o disquinesias. En la esquizofrenia no de los receptores 02 en esta vía puede provocar un trastor-
tratada. se considera que la actividad en esta vía es "normal" no del movimiento hiperquinésico conocido como dísqui-
nesia tardía inducida por neurolépticos, que se expondrá
brevemente en el Capítulo S. En la esquizofrenia, la vía do-
Vía dopaminérgica nigroestriada paminérgica nigroestriada en pacientes no tratados puede
Otra vía dopaminérgica clave en el cerebro es la vía dopa- estar relativamente bien preservada (Figura 4-17).
minérgica nigroestriada, que se proyecta desde los cuer-
pos de células dopaminérgicas localizados en la sustancia Vía dopaminérgica tuberoinfundibular
negra del tallo cerebral a través de axones con terminación Las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde
en los ganglios basales o estriado (Figura 4-17). La vía do- el hipotálamo a la hipófisis anterior forman parte de la
paminérgica nigroestriada es parte del sistema nervioso vía dopaminérgica tuberoinfundibular (Figura 4-18).
extrapirarnidal y controla los movimientos motores. El dé- Normalmente, estas neuronas están activas e inhiben la li-
ficit de dopamina en esta vía provoca trastornos del movi- beración de prolactina. En el posparto, sin embargo, la
miento como la enfermedad de Parkinson, caracterizada actividad de estas neuronas dopaminérgicas disminuye.
por rigidez, aquinesia/bradiquinesia (disminución de mo- Los niveles de prolactina se elevan de esta manera duran-
vimientos o enlentecimiento de los mismos) y temblores. te la lactancia permitiendo que esta pueda desarrollarse.
La deficiencia de dopamina en los ganglios basales puede Si el funcionamiento de las neuronas dopaminérgicas tu-
provocar también acatisia (un tipo de inquietud) y distonía beroinfundibulares es interrumpido por lesiones o por la
(movimientos retorcidos, especialmente en la cara y cue- acción de fármacos, los niveles de prolactina también
llo). Como se expondrá brevemente en el Capítulo 5, estos pueden aumentar. La elevación de los niveles de prolacti-
trastornos del movimiento pueden ser reproducidos por na se asocia a galactorrea (secreción mamaria), ameno-
fármacos que bloquean los receptores D2 en esta vía. rrea (pérdida de la ovulación y de la menstruación) y po-
Se cree que la hiperactividad de la dopamina en la vía siblemente a otros problemas, como disfunción sexual
nigroestriada subyace en varios trastornos hiperquinésicos Estos problemas también pueden ocurrir al recibir trata-
como el corea, las disquinesias y los tics. El bloqueo crónico miento con los numerosos fármacos antipsicóticos que

95
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

bloquean los receptores 02, como veremos en el Capítu- sináptica y los lugares postsinápticos de la neurotrans-
lo 5. En la esquizofrenia no tratada, el funcionamiento de misión glutamatérgíca pueden tener también TAAEs (no
la vía tuberoinfundibular puede estar relativamente bien mostrados en las figuras), pero estos TAEEs no parecen
preservada (Figura 4-18). jugar un papel tan importante en el reciclaje y regenera-
ción del glutamato comos los TAAEs de las células glia-
Vía dopaminérgicatalámica les (Figura 4-19A).
A continuación, el glutamato es convertido en gluta-
Recientemente, ha sido descrita una vía dopaminérgica
que inerva el tálamo en primates. Se origina en múltiples mina en el interior de la célula de la glía mediante una en-
sitios, incluyendo la sustancia gris períacueductal, el me- zima conocida como glutamina sintetasa (flecha 3 en la
Figura 4-19B). Es posible que el glutamato no sea reutili-
sencéfalo ventral, diversos núcleos hipotalámicos y el nú-
cleo parabraquial lateral (Figura 4-11 ). Su función está zado, sino convertido en glutamina, como reserva para su
todavía en investigación pero puede estar relacionada uso por el neurolransmisor, en lugar de perderse en la re-
con el sueño y los mecanismos de mantenimiento de la serva para la síntesis de proteínas. La glutamina es libe-
vigilia, distribuyendo información a través del tálamo al rada desde las células gliales por transporte inverso hacia
fuera mediante una bomba o transportador conocido
córtex y otras estructuras cerebrales. Actualmente, no hay
evidencia de un funcionamiento anormal de esta vía do- como transportador específico de aminoácidos neutros
(TSAN, flecha 4 en la Figura 4-19C). La glutamina puede
paminérgica en la esquizofrenia.
ser transportada también fuera de las células gliales por
un segundo transportador conocido corno transportador
Glutamato glial de alanina-serina-cisteína o T-ASC (no mostrado).
En los últimos años, el neurotransmisor glutamato ha Cuando los TSAN y T-ASCs gliales funcionan hacia den-
alcanzado un importante papel a nivel teórico en la fi- tro, transportan la glutamina y otros aminoácidos al in-
siopatología de la esquizofrenia. Ahora, además, es uno terior de la célula glial. Aquí, son invertidos, por lo que la
de los objetivos en la creación de nuevos agentes psico- glutamina puede salir de la célula glial y saltar al interior
farmacológicos para futuros tratamientos de la esquizo- de la neurona por medio de un tipo diferente de TSAN
frenia. Para comprender las teorías acerca del papel del neuronal, operando hacia el interior a modo de recapta-
glutamato en Ja esquizofrenia y cómo el sistema gluta- ción (flecha 5 en la Figura 4-19C).
matérgico podría aportar importantes objetivos de nue- Una vez en el interior de la neurona, la glutamina es
vos tratamientos farmacológicos para la esquizofrenia, convertida en glutamato mediante una enzima en la mi-
es necesario revisar la regulación de la neurotransmi- tocondria llamada glutarninasa (flecha 6 en la Figura 4-
sión glutamatérgica. El glutamato es el neurotransmisor 190). El glutamato es entonces transportado al interior
excitador más importante del sistema nervioso central, de las vesículas sinápticas por medio del transportador
considerándose a veces el "interruptor general" del ce- vesicular de glutarnato ( vGluT, fecha 7 en la figura 4-
rebro, ya que es capaz de excitar y encender virtualmen- 190), donde es almacenado para ser liberado durante la
te todas las neuronas del SNC. Así, la síntesis, metabo- neurotransmisión. Una vez liberado, las acciones del glu-
lismo, regulación de receptores y las vías clave del tamato son detenidas, no por la acción de una enzima
glutamato son críticas para el correcto funcionamiento como en el caso de otros sistemas neurotransmisores,
del cerebro y serán revisadas aquí. sino mediante la extracción por medio de TAAEs locali-
zados en las neuronas o en la gl Ia, y el ciclo completo co-
Síntesis del glutamato mienza de nuevo (Figura 4-19A a D).
El glutamato o ácido glutámico es un neurotransmisor
que es un aminoácido. Su principal uso no es como neu- Síntesis de cotransmisores del glutamato
rotransmisor sino como aminoácido para la biosíntesis
glicinay D-serina
de proteínas. Cuando es usado como neurotransmisor,
es sintetizado a partir de la glutamina por las células de Los sistemas glutamatérgicos tienen la peculiari-
la glía, que además ayudan al reciclaje y regeneración de dad de que uno de los receptores clave para el glutama-
más glutamato tras la liberación del mismo durante la to requiere de un cotransmisor, además del glutamato,
neurotransmisión. Cuando el glutarnato es liberado des- para funcionar. Ese receptor es el receptor NMOA (N­
de las vesículas sinápticas almacenadas en las neuronas metil-n-aspartato), descrito a continuación, y el co-
glutamatérgicas, interactúa con los receptores de la si- transrnisor es el aminoácido glicina (Figura 4-20), o
napsis y después es bombeado al interior de las células bien otro aminoácido cercano a la glicina, la D-serina
gliales circundantes mediante una bomba de recaptación (Figura 4-21).
llamada transportador de aminoácidos excitadores La glicina no es sintetizada por neuronas glutamatér-
(TAAE) (Figura 4-19A). La neurona glutamatérgica pre- gícas, así que las neuronas glutarnatérgicas deben obtener

96
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Figura 4-19A. El glutamato es


El glutamato es reciclado y regenerado, parte 1 reciclado y regenerado, parte 1.
Despu~s de la liberación de glutamato
desde la neurona presinéptka 1 l,. este
es bombeado al interior de lci célula glial
vía TAAE o transportador de
aminoácidos exc redores (2).

célula glial

~y .. e

GLU (glutamato)
TAAE

Figura 4-198. El glutamato es


El glutamato es reciclado y regenerado, parte 2 reciclado y regenerado, parte 2. una
vez en el interior de .a cétura 91 a,, e
glutamato es convemdo en glutam1na
por la enzima qlutarnina síntcresa (3).

célula glial

glutamin~~

@\
glutamina
sintetasa
~

97
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

El glutamato es reciclado y regenerado, parte 3 Figura 4- 19C. El glutamato es


reciclado y regenerado, parte 3.1 a
glutamina es liberada desde la celuia
glial por un transportador especfico de
aminoácidos neutros (TSAN g!ial) a
través de un proceso de transpone
glutamina Inverso (4), y después bombeado por
TSANs a la neurona glutamatergica (5).
~

célula glial

El glutamato es reciclado y regenerado, parte 4 Figura 4-190. El glutamato es


reciclado y regenerado, parte 4. La
glutamina es convertida en glutamato
dentro de la neurona presínaptka
qlutarnetérorca mediante la enzima
qlutarntnasa (6) y bombeada al interior
glutamina

@?
<, de las vesículas sináptkas mediante el
transportador vesicular de glutamato
{vGluT). donde se almacena para futuras

QIID
liberaciones (7).

célula glial

1
glutaminasa
® glutamato
~/

l
Rll'\(!)
@~v~T
~

98
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Se produce el cotransmisor glicina del receptor NMDA

Neurona Neurona
de glicina de glutamato

@glicina

GLY-T1/
(recaptación) (recaptación)
glicina

Figura 4-20. Se produce el cotransmisor glicina del receptor NMDA (N-metil-o-aspartato). Las acciones del glutamato en el
receptor NMDA dependen en parte de la o-esencta de un corransrmsor ya sea g1 ona o serira. La glicina puede proceder
directamente ae arrunoéodos de 'ª dieta y es transportada a interior de la célula gl al por ur: transportador de glicina 'Gly-Tl) o por un
transportador esoec.nco de aminoácidos neutros (TSAN;. La g11c1na además puede ser producida tanto en las neuronas como en las
células glrc:les. Las neuronas productoras de glicina aportan solo una oeouena parte de la glicina presente en las sinapsis
qlutematérqkas. porque la mayor parte de la glicina liberada por estas neuronas es usada so amente en las sinapsis de glicina y
después recaotada cJ menor de la presínapsis de la neurona productora de glicina vía el trar sportador de glicina 2 (Gly-T2), antes de
que se pueda difundir mucha giicina a las s'napsls glutamatérgic as. La 91"cina producida por as células gliales desempeña un papel
mas amolio en .as sínaosls ;¡lutamatérgicas. La glicina es producida en a ce u.a glial a parrr del aminoácido .-serina. captado por la
celuta 91 a vía e transportador oe i-serina (_-SER-T), y despees es converuoa e'1 glicina mediante la enzima senn-bídroxt-
rnetutrensrerase 'SHM- . La glicina de la célula gl1al es liberada a1 menor de as sinapsis qlutamatérqtcas a través de un mecanismo de
transporte inverso mediante e transportador de glicina 1 (G y-Tl . La glicina cxtracelcíar es rcceptede por la célula glial por medio de
una bomba de recaoteoón a saber Gly-Tl.

Ja glicina que necesitan para sus receptores NMDA de las nas vecinas que la producen porque es recaptada por es-
neuronas productoras de glicina o de las células gliales tas neuronas mediante un tipo de bomba recaptadora de
(Figura 4-20). La glicina liberada por las neuronas pro- glicina conocida como transportador de glicina tipo 2, o
ductoras de glicina constituye solo una pequeña cantidad Gly-T2 (Figura ~-20).
de la glicina presente en la sinapsis glutamatérgica, y esta Por tanto, se cree que son las células gliales circun-
glicina no es capaz de difundirse muy lejos de las neuro- dantes las que aportan Ja mayor parte de glicina dispo-

99
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Se produce el cotransmisor glicina del receptor NMDA

neurona
de glutamato

Jr()~()
racemasa L-SER-T

~~ \, Jf
:J.t
~H-plrnvato

-----'~=--~-~~~;~-T-gHáÍ :A·T·glial
~ glutamato .... (liberación) C) C) (recaptación)

C) o-serina
!/
e~-mr------~
() L-serina

v glicina

Figura 4-21. Se produce el cotransmisor o-serina del receptor NMDA. El qlutarnato requiere la presencia de glic na o ser.na en el
receptor N-menl o-aspartaro (NMDA) para ejercer sus efectos cill1. fn l..is células gliales la enzma serina racemasa transforma la i-senna en
o-scrína. que a continuación es liberada al interior de la sinapsis glutamatérgica v.a transporte inverso gracias al transportador glial
o-serína (D SER T glial). L..i célula glial obtiene la t-serína directamente, qracías a: transporte mediado por el transportador de -serina (L
SfR-1 ). o por la conversión de glicina en ..-serina, gracias a la enz.rna senn hidroximenl transferasa (SHMT). Una veL que la o-serina es
liberada a la sinapsis, es recuperada al interior de la célula glia1 mediante una bomba de recaptación, denominada 0-SER-T. El exceso de
D-serina en el ínte-ior de la célula glial puede ser destruido por a enz ma o-arninoácdo oxidase (DAO), que convierte o-serína en
hídroxipiruvaro (CH-piruvato).

nible en las sinapsis glutarnatérgicas. La glicina puede ser liberada a las sinapsis mediante un transporte inver-
proceder del espacio extracelular o del torrente sanguí- so a través del transportador Gly-Tl (Figura 4-20). Una
neo gracias al empleo del transportador de glicina tipo vez fuera, la glicina puede retornar al interior de la glía
1, o Gly-Tl (Figura 4-20). La glicina puede ser también mediante transporte directo a través del transportador
transportada al interior de la célula glial mediante el Gly-Tl , que funciona como una bomba de recaptación
TSAN glial. No se tiene constancia de que la glicina sea y es el principal mecanismo responsable de la termina-
almacenada en las vesículas sinápticas de la glía sino ción de la acción de la glicina en la sinapsis (Figura 4-
que, como veremos más adelante, el neurotransmisor 20). Los transportadores de Gly-Tl probablemente es-
compañero n-serina, posiblemente sea almacenado en tén también localizados en la neurona de glutamato,
algún tipo de vesícula sináptica en la glía. La glicina en pero aún no se ha podido caracterizar bien cualquier li-
el citoplasma de las células gliales está disponible para beración o almacenamiento desde esta neurona. En el

100
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Capítulo 5 se expondrán nuevos tratamientos para la es- sináptica neuronal (transportador de aminoácidos exci-
quizofrenia que potencian la acción de la glicina y de tadores, o TAAE) y el transportador de glutarnato en las
esta manera la acción del glutamato en los receptores vesículas sinápticas (vGluT). Las propiedades de los dis-
NMDA; están aún en ensayo, y un ejemplo son los inhi- tintos transportadores se explican en el Capítulo 2. Los
bidores del transportador principal de glicina Gly-Tl , llamados receptores de glutarnato metabotrópicos están
denominados inhibidores selectivos de Ja recaptación presentes tanto en las neuronas presinápticas como en las
de glicina (SGRTs). postsinápticas y están acoplados a proteína G (Figura -1-
La glicina se puede sintetizar también a partir del 22). Los receptores acoplados a proteína G se han expues-
aminoácido t-serina obtenido del espacio extracelular, to en el Capítulo 2.
del torrente sanguíneo y de la dieta; es transportada al Hay al menos ocho subtipos de receptores de gluta-
interior de la célula glial por el transportador de L-seri- mato metabotrópicos, que se organizan en tres grupos se-
na (L-SER-T); y transformada de t-serina a glicina me- parados (Tabla 4- 7). Las investigaciones apuntan a que
diante la enzima glial serin hidroximetil transferasa los receptores metabotrópicos de los grupos II y llI se lo-
(SHMT) (Figura 4-20). Esta enzima trabaja en dos direc- calizan presinápticamente, donde tienen una función
ciones, convirtiendo la t-serina en glicina o la glicina en como autorreceptores para bloquear la liberación de glu-
L-serina. tamato (Figura 4-23). Las sustancias que estimulan estos
¿Cómo se produce el cotransmisor o-serina? La autorreceptores presinápticos como agonistas reducen la
o-serina es poco común ya que se trata de un o-aminoá- liberación de glutamato y on potencialmente útiles
cido, mientras que los veinte aminoácidos esenciales co- como anticonvulsivantcs y estabilizadores del humor y
nocidos son todos 1.-aminoácidos, incluyendo la t-seri- además protegen contra la excitotoxicidad del glutamato,
na, imagen especular de la o-serina. La o-serina tiene como se explica más adelante. Los receptores glutamatér-
alta afinidad por los lugares de unión de Ja glicina en los gicos metabotrópicos del grupo T se localizan predomi-
receptores NMDA y por ello la célula glial está equipada nantemente en la postsinapsis donde pueden interactuar
con una enzima capaz de transformar la L-serina en el con otros receptores postsinápticos de glutamato, como
neurotransmisor aminoácido n-serina, así como conver- los receptores de canal iónico regulado por ligando, faci-
tir esta de nuevo en t-serina: es denominada serina ra- litando y potenciando así la neurotransmisión excitatoria
cemasa (Figura 4-21). De esta manera, la o-serina puede glutamatérgíca (Figura 4-22).
derivarse de L-serina o de glicina, que son transportadas Los receptores de glutamato NMDA, AMPA (ácido
al interior de la célula glial por sus propios transporta- o:-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico) y de
dores. La glicina es convertida en L-serina mediante la kainato, denominados por el agonista que se une selec-
acción de la enzima SHMT y la i.-serina es convertida en tivamente a ellos, son todos miembros de la familia de
n-serina por la serina racemasa (Figura 4-21). La o-seri- receptores de canal iónico regulado por ligando (Figura
na así producida puede ser almacenada en algún tipo de 4-22 y Tabla 4-7). Estos canales iónicos regulados por li-
vesículas en la célula glial para ser después liberada me- gando son también conocidos como receptores ionotró-
diante transporte inverso, gracias al transportador glial picos o receptores acoplados a canal iónico (expuestos
de o-serina (o D-SER-T), y ser útil durante la neuro- en el Capítulo 3). Todos ellos tienden a presentar una
transmisión en sinapsis glutamatérgicas que contengan localización postsináptica y trabajan juntos para modu-
receptores MDA. Las acciones de la n-serina son con- lar la neurotransmisión postsináptica excitatoria desen-
cluidas no solo mediante su recaptación sináptica, facili- cadenada por el glutamato. Específicamente, los recep-
tada por el D-SER-T glial actuando hacia el interior de la tores AMPA y kainato se encargan de la llamada
neurona, sino también por medio de la enzima o-amino- neurotransrnisión excitatoria rápida, ya que permiten
ácido oxidasa (DAO), que convierte la n-serina en hidro- que el sodio penetre en la neurona y la despolarice (Fi-
xipiruvato (Figura 4-2 l ). Más adelante, se menciona un guras 4-24). Los receptores de KMDA en estado de re-
activador de la DAO producido por el cerebro conocido poso están normalmente bloqueados por magnesio, que
corno activador de la o-aminoácido oxidasa (DAOA). obtura su canal de calcio (Figura 4-25). Los receptores
Los genes que codifican al DAOA pueden ser unos de los de NMDA son un interesante tipo de "detector de coin-
genes reguladores más importantes de la base genética cidencias" que puede abrirse y permitir el paso de calcio
de la esquizofrenia, como se explica más adelante en la al interior de la neurona, dando lugar así a las acciones
sección de hipótesis del neurodesarrollo de la esquizo- postsinápticas de la neurotransmisión glutarnatérgica,
frenia. únicamente cuando tres cosas ocurren al mismo tiem-
po: que el glutamato ocupe sus lugares de unión en el
Receptoresde glutamato receptor NMDA, que la glicina o D-serina ocupen su lu-
Hay varios tipos de receptores glutamatérgicos (Figura 4- gar correspondiente en el receptor KMDA y que ocurra
22 y Tabla 4- 7), incluyendo la bomba de recaptación pre- una despolarización, permitiendo que el tapón de mag-

101
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Receptores de glutamato

receptor
metabotrópico
presináptico

\
TAAE

receptor
deAMPA receptor
receptor de kainato receptor
de NMDA metabotrópico
postsináptico

Figura 4-22. Receptores de glutamato. Aqu1 se muestran los receptores para el glutamaro que regular su neurotransrrusión. El
transpor eoor dt aminoácidos excitadores TAAE) se loca iza en la prestnapsis y es responsable de eliminar el exceso de glutamato de la
\triapsis. El transportador vesicular (v-Clu-T mtrocuce qlutamato en las vesículas sínápticas. donoe se almacena para ser usado en futuras
neurotransrnlslones, Los receptores metecotropcos de glu;:amato (acoplados a proteína G) pueden encontrarse en la pre- o coststnapsis.
"res tipos de receptores de glutamato postsméptkos están acoplados a los canales tónicos. y son conocidos como canales iónicos regulridos
por 1gando· receptores de N-meril-o-aspanato (N\ADA), receptores de ácido a:fa-am1no-3-h1drox -'>-mp· -4- soxazolproplónico (AMPA) y
receorores de kaina:o, todos denominados por el agonista oue se acopla a ellos.

nesio sea retirado (Figuras 4-25 y 4-26). Algunas de las del cerebro; por este motivo, en algunas ocasiones, se lo
numerosas señales relevantes de los receptores de denomina "interruptor general". Además, hay una media
N~1DA que son activadas cuando se abren los canales docena de vías glutamatérgicas específicas que tienen es-
de calcio incluyen potenciación a largo plazo y facilita- pecial relevancia en psicofarmacología y especialmente
ción de la plasticidad sináptica, como se explica más para la fisiopatología de la esquizofrenia (Figura -1-27).
adelante en este capítulo. Estas son:
a) Córtico-troncoencefálica.
Principales vías glutamatérgicas del cerebro b) Córtico-estriatal.
El glutamato es un neurotransmisor excitatorio ubicuo e) Hipocarnpal-estriatal.
que parece ser capaz de excitar casi a cualquier neurona d) Tálamo-cortical.

102
Capítulo 4: Psicosisy esquizofrenia

Tabla 4-7 Receptores de qhnarnato

Metabotrópicos

Grupo 1 mGluRl
mGluRS

Grupo 1 mGluR2
mGluR3

Grupo 111 mGluR4


mGluR6
mGluR7
mGluR8

lonotrópicos (canales iónicos regulados por ligando; receptores acoplados a canal iónico)

Clase funcional Familia genética Agonistas Antagonistas

AMPA GluRl Glutarnaro


GluR2 AMPA
GluR3 Kainato
GluR4

Ka nato GluRS Glutamaro


GluR6 Kainato
GluR7
KAl
KA2

NMDA NRl Glutamato


NR2A Aspartato
NR2B NMDA MK801
NR2C Quetamina
NR2D PCP (fenciclidina)

e) Córtico-talámica. troncoencefálicas estimula la liberación del


f) Córtico-cortical (directa). neurotransmisor, mientras que la inervación de
g) Córtico-cortical (indirecta). neuronas monoaminérgicas por estas neuronas
córtico-glutamatérgicasexcitatorias por medio de
a) Vías glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas
interneuronas gabaérgicas en el tallo cerebral
Una vía glutamatérgica descendente muy
bloquea la liberación de neurotransmisores.
importante se proyecta desde las neuronas córtico
piramidales, a centros de neurotransmisión del b) Vías glutamatérgicas corticoestriadas
troncoencéfalo, incluyendo Jos núcleos del rafe Una segunda eferencia glutamatérgica descendente
encargados de la neurotransmisión serotoninérgíca, de las neuronas piramidales es la que se proyecta al
el área tegmental ventral (VTA) y la sustancia estriado (vía Ben la figura 4-27). Esta vía es
negra, de la dopaminérgica, y el locus coeruleus, de conocida como la vía glutamatérgica
la noradrcnérgica (vía A en la Figura 4-27). Esta vía corticoestriada, cuando se proyecta al estriado
es la proyección glutamatérgica córtico- dorsal, o vía glutamatérgica córtico­accumbens,
troncoencefálica y es clave en la regulación de Ja cuando se proyecta a un área específica del estriado
liberación de neurotransmisores. Sobre todo, esta ventral conocida como nucleus accumbens. En
vía glutamatérgica descendente córtico ambos casos, estas vías glutamatérgicas
troncoencefálica actúa como un freno en la vía descendentes terminan en las neuronas GABA
dopaminérgica mesolímbica. La inervación de destinadas a una estación de relé en otra parte
neuronas monoaminérgicas en el tallo cerebral por del complejo estriatal denominada globus
estas neuronas glutamatérgicas córtico- pallidus.

103
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Figura 4-23. Autorreceptores


glutamatérgicos metabotrópicos. ~os
receptores glutamater91cos
m"'tilbotropicos de los Grupos 11y111
puecen exis:ir presiniip1ic;1rnente como
aucorreceprores para regular la
oe-ec onde g uta mato. Cuando se
e abora ei glutamato en la sinapsis (A),
esta crspontble para unirse al
eutorrecepror, e cual entonces mruoe la
Iiberación de g utarnato (B).

autorreceptor
presináptico
mGluR tipo 11/111

autorreceptor
presináptico
mGluR tipo 11/111

104
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Na+ cerrado
# y desensibilizado

glutamato
agonista
prolongado

AMPA, receptores agonista > desensibilizact


de kainato

/abierti\
# # y
# # élespolarizado
* ** *
neurotransmisión excitatoria rápida

Figura 4-24. Glutamato en AMPA y receptores de kainato. Ad 'erenc1a de los receptores NMDA.1os receptores AMPA y kainato solo
necesita!" qunamato para unirse y hace' que se abra e1 cana. Esto conduce a una neurot-ansrntsíon excitatoria rapida y una despoianzaooo
de merrorana. _a unión mantenida del agonista qiutamato oará lugar a una desensibilización de1 receorot haciendo que se cierre el cana ;-
que transuor.arnente. de¡e de tener respuesta a! aqon-sta.

glutamato

~V glicina
Receptores
NMDA
coagonistas despolarización
y otros mecanismos

en reposo pero bloqueado por Mg++ los coagonistas abren el canal, /abierto\
pero este está bloqueado por Mg++ # # y o
­no despolarizado # # desbloqueado O O O
potenciación a largo plazo
plasticidad sináptica
Figura 4-25. Magnesio como modulador alostérico negativo. El magnesio es un rnodulador aiostérico negativo (NA.M) en los receptores
glucamacérgrcos NMDA La apertura de los receptores glutamatérg1cos NMDA requiere la presenoa de qlutarnato y glicina, uniéndose cada
uno de euos a una zona dr'erente del receptor. Cuando e magnesio también está unido y la membrana no esta despolarizada. se impiden
los efectos de glutarnato y glicina y no se permite 1a apertura del canal iónlro, Para que e canal se abra. la despolarización debe retirar el
magnesio rmenrras que glucamaro y glicina están unidos a sus zonas de unión en el cornorejo de canal 1ón1co regulado por ligando.

e) Vía glutamatérgica hipocampal-accumbens. proyección glutamatérgica hipocampal al nucleus


Otra vía glurarnatérgíca principal se proyecta desde accumbens también termina en las neuronas GABA
el hipocampo al nucleus accumbens que, por su parte, se proyectan a una estación de
y se la conoce como vía glutarnatérgica relé en el globus pallidus.
hipocampal­accumbens (C en la Figura 4-27).
Existen teorías específicas que relacionan esta vía d) Vía glutamatérgica tálamo-cortical
concreta con la esquizofrenia (ver a continuación). Esta vía (vía Den la Figura 4-27) lleva información
Como las vías glutamatérgicas córtico-estriatal y de vuelta desde el tálamo hasta el córtex, a menudo
córtico­accumbens (Ben la Figura 4-27), la para procesar información sensorial.

105
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

• reposo :1:

¡ ••...
glutamato~

••
/activado\
r$ • ..* •• r ..
/activado\
en reposo pero
#. bloqueadopor Mg++ •• $ *.
despolarización
B e
potenciación
a largo plazo
Figura 4-26. Propagación de señal vía receptores glutamatérgicos. A A la izouierda hay un recetor AMPA con su canal de sodio
-=n estece Je. reposo, o que perr- · e •d entrddd de una rrururna cantidad de sodio en a cé'uta a cambio de potasio. A la Izquierda hay
un recepcor NMDA con magnesio que bloquea e canal de calcio y quema unida a su ugar de unión. (B) Cuando liega el glucarn¡no, se
une al receptor AMPA, nac'endo que el canal de sodio se abra. aumentando as e r u¡o de sodio hacia dentro de la dendrita y de
potasio hacia ruera Esto hace oue la membrana se despolarice y act.va un impulso nervioso postsínáouco. (C) 1 a despolarización de
la membrana ret ra e magnesio del cana de cale o. Esto. unido a la unión del glutamato al receptor NMDA en presencia de glicina.
hace que se abra e receptor y permite el lnflu¡o de cale o. El influjo de ca e o a través de los receptores NMDA contribuye a .a
ootencaoon a largo plazo. un fenómeno que podría intervenir en el eorenceaje e: largo plazo. la sinaptoqenesls y otras rcnciones
neuronales.

e) Vía glutamatérgica córtico-talárnica piramidales pueden excitarse entre sí en el córtex


Una quinta vía glutamatérgica, conocida como vía cerebral por medio de las entradas sinápticas
córtico-talámíca, se proyecta directamente al directas desde su propio neurotransmisor
tálamo (vía E en la Figura 4-27), donde podría glutamato (f en la Figura 4-27).
orquestar la forma en que las neuronas reaccionan a
d) Vía glutamatérgica córtico-cortical indirecta
información sensoriales.
Por otro lado, una neurona piramidal
f) Vía glutamatérgica córtico-cortical directa puede inhibir a otra por medio de entradas
Finalmente, existe un complejo de muchas vías indirectas, concretamente por medio de
glutamatérgicas presentes en el córtex (vías f y g en interneuronas que liberan GABA (gen la
la Figura 4-27). Por un lado, las neuronas Figura 4-27).

106
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Principales vías glutamatérgicas

Figura 4-27. Vías glutamatérgicas del cerebro. Aunque el qunamero puede actuar virtualmente sobre cualquier neurona del cerebro,
hay cmco vías glutamaterg1cas pan cu.arrnente re evanres para .a esquizcfrenta .. a. a proyección glutamarérgica córtico-troncoencefálica
es una vía descendente oue se proyecta desde as neuronas oiramida.es oe cortex pre'ronta a centros neurotransmisores del
troncoencéfalo rafe, tocas coenseos. área teqmentei vent-a sustanc a negra. y regula a "oeracion de neurotransmisores. (b) Otra vía
descendente del glutarrato se proyecta de córtex orefrontal a estriado vía glutamatérgica corticoestriada) y al nucleus occumbens "'ª
qlutametérqica córtico­accumoens/, y consr.ruye la porción "córticoestriaca de os naces corttcoestrtado-talámkos. ,c) Las vías
glutamatérgicas talamocorticales son vras que ascienden desde el tálamo e inervan las neuronas oirarrudales del córtex .. d) Las vías
glutamatérg1cas córt co-ta árnicas desc'enden desde e córrex prefromal al ;á1amo. le) La> neuronas piramidales intrarorticales se
comunican entres; por medio de neuro:ransm sor qluta-nato. Estas vías son conocidas como las vías glutamatérgicas
córtico-cortica les.

Hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en la Lo que hace tan atractiva la hipótesis de la hipofunción
esquizofrenia: quetamina y fenciclidina de los receptores NMDA en la esquizofrenia es que, a di-
ferencia de las anfetaminas que provocan solo síntomas
Una de las hipótesis actuales más importantes sobre la
positivos, la PCP además mimetiza los síntomas cogniti-
causa de la esquizofrenia propone que la actividad del glu-
vos, negativos y afectivos de la esquizofrenia como aisla-
tamato en NMDA es hipofuncional debido a anomalías en
miento social y disfunción ejecutiva. Otro aspecto atrac-
Ja formación de las sinapsis de NMDA glutarnatérgicos
tivo de esta hipótesis es que también puede explicar la
durante el neurodesarroJJo. La denominada "hipótesis de
hipótesis de la doparnina en esquizofrenia, concretamen-
la hipofunción del receptor JMDA en esquizofrenia"
te, como consecuencia de la hipofunción de los recepto-
surge, en parte, de las observaciones de que cuando los
res N:MDA.
receptores NMDA resultan hipofuncionales por la acción
del antagonista del receptor TMDA fencididina (PCP) o Hipótesis de la hipofunción de NMDA
quetamina (Figura 4-28), se produce un estado psicótico
en la esquizofrenia: sinapsis de NMDA
en individuos normales muy similar a los síntomas de la
esquizofrenia. Hipotéticamente, las anomalías genéticas
deficiente en interneuronas GABA dentro
también producen hipofuncionalidad en los receptores del córtex prefrontal
MOA y sus sinapsis originando la propia esquizofrenia. Aunque Jos receptores NMDA y sinapsis están presentes
La anfetamina, que libera dopamina, también produce por todo el cerebro y PCP o quetamina los bloquean,
un estado psicótico de delirios y alucinaciones en perso- existe una teoría actual bien asentada sobre la esquizo-
nas normales similar al de los síntomas positivos de la es- frenia que sugiere que la esquizofrenia podría estar cau-
quizofrenia. sada por anomalías del neurodesarrollo en Ja formación

107
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Zona de acción de PCP y quetamina: unión a canal abierto en la zona PCP


para bloquear el receptor NMDA

o o

zona PCP quetamina


(en el canal oPCP
iónico)

\o B
A

Figura 4·28. Zona de acción de PCP y quetamina. La quetarmna anestésica se une a la conrormacon del canal acierto de receptor
N me11l-r- asparreto NMDA,. Corcrerarneote se une en una zona dentro del canal de calcio de este receptor, que suele denominarse zona PCP
porque es tarnb én donde la fenc1c:1d1na .PCP' se une. El bloqueo de receptores NMDA podría evitar las acc ones exoratonas del glutamato.

de las sinapsis glutamatérgicas en una zona específica: tanto, una información glutamatérgica defectuosa de en-
concretamente, en ciertas interneuronas GABA del cór- trada a la interneurona GA8A (Figura 4-29B, cuadro 1 ).
tex cerebral (ver Gen la Figura 4-27 y también cuadro l Esta llamada "desconectividad" podría estar genética·
en la Figura 4-29A y Figura 4-298). Parecería que algo mente programada desde una variedad de genes defec-
está mal en la programación genética de aquellas ínter- tuosos que convergen en la formación de esta particular
neuronas GABA específicas que pueden ser identificadas sinapsis NMDA.
en el córtex prefrontal como contenedoras de una pro· Las interneuronas GABA que contienen parvalbúmí-
teína de unión de calcio denominada parvalbúmina (Fi- na en el córtex prefrontal de pacientes con esquizofrenia
gura 4-298). Estas interncuronas GABA que contienen tienen otros problemas como consecuencia de esta des-
parvalbúmina serían socios postsinápticos defectuosos conectividad, como que también presentan déficit en la
de la entrada del glutamato desde neuronas piramidales enzima que elabora su propio neurotransmisor GABA
en el córtex prefrontal y formarían un receptor NMDA (concretamente, disminución de la actividad de GAD67·
defectuoso que contiene conexiones sinápticas con neu- ácido glutámico decarboxilasa), provocando un aumento
ronas piramidales entrantes (Figura 4-298, cuadro l; compensatorio en la cantidad postsináptica de receptores
comparar con Figura 4-29A, cuadro 1 ). Así, presentan GA8AA que contienen la subunidad cx2 en el segmento
receptores NMDA con hipofunción en sus dendritas, si- inicial del axón postsináptico de las neuronas piramidales
napsis defectuosas entre los axones neuronales glutarna- que inervan (Figura 4-29B, cuadro 2; comparar con Figu-
térgicos y las dendritas interneuronales GABA, y por ra 4·29A, cuadro 2).

108
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

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Figura 4-29A. Zona hipotética de disfunción glutamatérgica en esquizofrenia, parte 1. Aquí se muestra un deta e de as neuronas
piramidales corticales que se comunican por medio de interneuronas GABAérgicas. 1 Se libera qlutamato desde una neurona puarruoa
intracortical y se une a un receptor NMDA en una interneurona GASAérgica. (2) Entonces se libera GABA desde la interneurona > se une a
receptores GABA del subtipo a: que están ubicados en el axón de otra neurona piramidal glutamarérgica (3 Esto inhibe la neurona
piramidal. reduciendo así la liberación posterior de glutamaro.

109
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

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Figura 4-298. Zona hipotética de disfunción glutamatérgica en esquizofrenia, parte 2. '\qu se muestra un deralle de 1as neuronas
p.rermdares corneares comunicándose por medio de ·merneuronas GABAérgicas en presencia de receptores l\JMDA hipofuncionales. (1) El
glutamato es berado desde una neurona p1rarr·dal intrdcorricai. Sin embargo, el receptor NMDA al que se une es rupofunclonal lo que impide
que el glutamato ejerza su efecto pleno vía e receptor NMDA. (2) Esto mpíce la liberación de GABA desde 1a nterneurona. así, la esnmuiacíón
de receptores a. GABA en el axón de otra neurona glutamatérgica no ·1ene lugar. (3) Cuando GASA no se une a los receptores a GABA en su
axon, la neurona r rarnida deja se ser inhibida y pasa a estar desinhibida y hlperartiva liberando una cantidad excesiva de qlutarnato.

110
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

m~:.,¡w
NMDA hipo funcional

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ap.....si-s
9-'u
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~ ALTA

I• sobreactivación 1
síntomas
positivos
Figura 4·30. Hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA y los síntomas positivos de la esquizofrenia, parte 1. ,A) Las
proyecciones glutamaterg1cas cortlco-tronccencetaücas se comunican drectarnente con la vía dopaminérgica mesocortical en el area
tegmental ventral V7A para recu.ar .a iberacrón oe dopamina en e nuceus occumbens. (B) Si existe h1poactv1dad de los receptores NMDA
en las interneuronas GABA cornea es.. a";ª córtíco-troncoence'álke a la \(fA estará hiperactivada, dando IJgar a una liberación excesiva de
glutamaro en la VTA. esto dará lugar a una estimu!ación excesiva de la vía dopaminérgica mesolímbica. y as: a una liberación excesiva de
doparn'na en e ouaeu:occatroeos. Esta es la base biológica teórica para a hiperactividad de doparnina mesolimbica que estsna asociada
con los síntomas positivos de a pskosis.

¿Cuáles son las consecuencias de la hipotética deseo- glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas regulan la pro-
nectividad del glutamato con estas interneuronas GABA ducción de glutamato desde el córtex al centro neuro-
en particular? Cuando las interneuronas GABA que con- transmisor del tallo cerebral conocido como área ventral
tienen parvalbúmina dejan de funcionar adecuadamente, tegmental (AVT) tanto para la proyección de dopamina
no inhiben correctamente las principales neuronas pira- mesolímbica (vía A en Figura 4-27 y en Figura 4-30A) y
midales glutamatérgicas en el córtex prefrontal, haciendo para las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales
que esas neuronas de glutarnato se vuelvan hiperacti- (vía A en Figura 4-27 y en Figura 4-32A).
vas (Figura 4-29B cuadro 3; comparar Figura 4-29A cua- Primero, trataremos la regulación glutamatérgica de
dro 3). Esto interrumpe hipotéticamente el funciona· las neuronas de dopamina mesolímbicas (Figura 4-30).
miento de las neuronas posteriores, especialmente dopa- Al parecer, las neuronas de glutamato córtico-trocoen-
mina neuronas (Figuras 4-30B, 4-3 lB y 4-32B, explicadas cefálicas que inervan solo las neuronas dopaminérgicas
a continuación). De este modo, una sinapsis enferma en que se proyectan desde el AVT al nucleus accumbens
un circuito neuronal puede afectar al conjunto del circui- -es decir, la vía dopaminérgica mesolímbica- inervan
to, desde la interneurona GABA y las neuronas degluta- directamente esas neuronas de dopamina en particular
mato que inerva, hasta las neuronas de dopamina poste- (Figura 4-30A) y así, las estimulan. Podemos imaginar lo
riores y más allá. que ocurriría si estas neuronas glutarnatérgicas anterio-
res estuvieran demasiado activas (Figuras 4·29B y
Relación de la hipótesis de la hipofunción NMDA en 4-30B): causaría una hiperactividad en las neuronas do-
parninérgicas mesolimbicas posteriores (Figura 4-30B).
esquizofrenia con la hipótesis dopaminérgica en
Esto es exactamente la hipótesis de lo que ocurre en la
esquizofrenia: síntomas positivos esquizofrenia. La hiperactividad doparninérgica de estas
Un complejo conjunto de interacciones permite al gluta- neuronas doparninérgicas mesolimbicas posteriores está
mato determinar la liberación de dopamina. Las vías glu- asociada con los síntomas positivos de esquizofrenia,
tarnatérgicas que regulan las vías dopaminérgicas meso- pero en realidad es hipotéticamente provocada por una
límbicas y mesocorticales mostradas desde la Figura 4-11 desconectividad en las neuronas glutarnatérgícas ante-
a la 4-16 son fundamentales en Ja esquizofrenia. Las vías riores, concretamente una inervación glutamatérgica

111
estriado
globus )­···· .•.
pal/idus i
..
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• \~.·-····¡;.··-,~
1­" l --..........
· .s" nuc/eus
accumbens

hipocampo
ventral
A

/:;.mpo ventral
NMDA hipofuncional
sinapsis glutamatérgica
B
Figura 4-31. Hipofunción del receptor NMDA y síntomas positivos de esquizofrenia, parte 2. Los receptores NMDA hípofuncíonares
en .as sinapsis glutamatérgicas del hipocampo veotra también pueden contribuir a la hiperactividad de dopamma mesollrnbrca. (A El
qlutarnato 'berado en el hipocampo ventral se une al receptor NMDA en una interneurona GASAérgica, estimulando a liberación de GABA.
GASA se une a los receptores en una neurona glutamatérgica piramidal que se proyecta al nucleus acauroers. esto inhibe la liberación de
glutamato aoui. La relativa ausencia de qíutarnato en e nucieus accumoens permite una activación norma de a neurona GASAérgica que se
proyecta al qoov: 001 idus, 10 que a su vez permite .a acnvadón norma, de una neurona GABAérgica que se proyecta al AVT. Esto da lugar a
una acrvac.ón normal de la vía dopaminérgica rnesolfrnbrca desde el AVT al nucleus accumbens. (B) Si ros receptores NMDA de las
interneuronas GASA del área ventral hipocampal son h1poact1vos. se sooreacnvaré entonces la vía glutamatérgica al rucleus accumbens.
dando lugar a u-ia 1 beraoón excesiva de glutamato en el nucieus accumbens. Esto llevará a la estiriulación excesiva de neuronas
GABAérgicas que se proyectan al globus pal/idus, lo que a su vez inhibirá la liberación de GASA desde e' giobus oollidu: al AVT. Esto producirá
la ceslnhibkón de a vía dopaminérgica mesolímbica y así una libración excesiva de doparnlna en e ooaeo: accumbens.

112
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

del neurodesarrollo defectuosa e hipofuncional de ínter- positivos de esquizofrenia (Figura 4-31B). La estimula-
neuronas GABA que contienen parvalbúmina en las si- ción de dos neuronas G ABA en secuencia tiene un efecto
napsis que contienen el receptor NMDA (Figura 4-29B neto de desinhibición (inhibición de inhibición) en el
y 4-30B). AVT, el mismo resultado que la estimulación directa (tal
También es posible que la desconectividad de las como quedó ilustrado para el córtex prefrontal en la Fi-
neuronas glutamatérgicas anteriores en el hipocampo gura 4-30A). La conclusión es que una producción exce-
contribuya a la hiperactividad de dopamina mesolímbi- siva de glutamato aguas arriba desde el córtex prefrontal
ca posterior a través de un circuito de cuatro neuronas o el hipocampo puede contribuir a la hiperactividad do-
(Figura 4-3IA). Ese circuito está formado por: 1) la in- paminérgica posterior y a los síntomas positivos de es-
terneurona GABA, que contiene parvalbúmina hipo- quizofrenia.
campal desconectada y defectuosa, yendo hacia 2) la
neurona glutamatérgíca hipocampal que se proyecta al Relación de la hipótesis de hipofunción de NMDA
nucleus accumbens; después esa neurona se proyecta a
en la esquizofrenia con la hipótesis
dos neuronas GABA espinosas en secuencia, 3) la prime-
ra neurona GABA espinosa va desde el nucleus accum­
dopaminérgica en la esquizofrenia: síntomas negativos
bens al globus pallidus y finalmente (4) la segunda neu- A continuación, trataremos la regulación glutamatér-
rona GABA espinosa va desde el globus pallidus al AVT gica de las neuronas dopamínérgicas mesocorticales (fi-
(Figura 4-31A). La pérdida de la función glutamatérgica gura 4-32). Al parecer, las neuronas glutamatérgicas en la
adecuada en las interneuronas GABA que contienen vía córtico-troncoencefálica que regulan las neuronas do-
parvalbúmina hipocampal podría dar lugar a una pro- paminérgicas del AVT, que se proyectan únicamente al
ducción hiperactiva de glutamato desde las neuronas córtex prefrontal -vía dopaminérgica mesocortical (Fi-
glutamatérgicas que se proyectan por este circuito a las gura 4-32A)-, son diferentes a las que regulan las neuro-
neuronas doparninérgicas mesolímbicas en el AVT, con nas dopaminérgicas del AVT que se proyectan al nucleus
la consecuente hiperactividad dopaminérgica y síntomas accumbens como a la vía dopaminérgica mesolímbica

NMDA hipofuncional
sinapsis de gluta\ª'ºno<mal iw
~ BAJO

J
-

negativos cognitivos
Figura 4-32. Hipofunción del receptor NMDA y síntomas negativos de esquizofrenia. A} La proyección de 911,:amato
rroncoencefálico cort cal se comunica con a via dopamínérqrca mesocomcaf en el área ventra reqmentai 1AV- via nterneuronas
piramidales. requranoo así a 'be-ación de dopamina en el córtex prefrontal. (B) Si los receptores NMD.A de las mtemeuronas GAB.A corticales
son hipoactivos, entonces .a vía córt co-troncoencefálica al AVT quedará hiperactivada dando ugar a una liberación exces va de qíutarnato
en el AV-. Esto dará fugar a una est.mu.aoón excesiva de fas neuronas piramidales del ta lo cerebral. oue a su vez produc rá ra nn.otcon de
las neuronas doparmnérqicas mesocorncaies. Esto reduce la liberación de dopa mina en el córtex pre'ronta y es fa base biológica recrea de
les síntomas negativos ae osicosís

113
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

(Figura 4-30A). Así, diferentes poblaciones de neuronas epigenética)? La respuesta moderna parece ser que am-
glutarnatérgícas regulan las diferentes poblaciones de bas. Las teorías modernas de la esquizofrenia ya no
neuronas dopaminérgicas. Las neuronas glutamatérgicas proponen que un único gen provoque la esquizofrenia
córtico-troncoencefálicas destinadas a la regulación de (pura natura) (Figura 4-33) más de lo que podría ha-
las neuronas dopaminérgicas mcsocorticales en el AVT cerlo una mala madre (pura nurturai. Más bien parece
no las inervan directamente (Figura 4-32A) como hacen más probable que la esquizofrenia sea una "conspira-
las neuronas glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas ción" entre muchos genes y muchos factores de estrés
destinadas a la regulación de las neuronas dopaminérgi- ambiental lo que cause el desarrollo anormal de lasco-
cas mesolímbicas en el AVT (Figura 4-30A). En su lugar, nexiones cerebrales a lo largo de la vida. De hecho, no
las neuronas glutarnatérgicas que regulan las neuronas solo no hay un único gen para la esquizofrenia (o para
dopaminérgicas mesocorticales lo hacen inervando indi- cualquier otro trastorno psiquiátrico principal) (Figura
rectamente una interneurona GABA inhibitoria que iner- 4-33), sino que no hay un único gen para cualquier sín-
va por sí misma las neuronas dopaminérgicas mesocorti- toma psiquiátrico, conductas, personalidades o tempe-
cales (Figura 4-32A). Así, la activación de estas neuronas ramentos específicos, (Figura 4-34). Los genes no codi-
glutamatérgícas concretas conduce primero a la activa- fican enfermedades mentales o síntomas psiquiátricos,
ción de interneuronas GABA, las cuales después inhiben sino que codifican proteínas (Figura 4-35). En la actuali-
las neuronas doparninérgicas mesocortical (Figura 4- dad, se cree que las enfermedades mentales están relacio-
32A). Podemos imaginar lo que ocurriría si estas neuro- nadas en parte con la herencia de una cartera completa
nas glutamatérgícas fueran demasiado activas (Figura 4- de muchos genes que conllevan riesgo de enfermedad
29B y 4-32B): se produciría una hipoactividad de las mental, especialmente en combinación, y preparan el
neuronas dopaminérgicas mesocorticales (Figura 4-31 B). escenario para una enfermedad mental, pero no causan
Esta es exactamente la hipótesis propuesta para la esqui- la enfermedad mental per se (Figura 4-36). En la esqui-
zofrenia. La hipoactividad dopaminérgica de estas neu- zofrenia, múltiples genes de riesgo codifican hipotéti-
ronas mesocorticales dopaminérgicas está asociada con camente anomalías moleculares sutiles (Figura 4-35),
los síntomas negativos r cognitivos de la esquizofrenia. pudiendo permanecer clínicamente silenciosas hasta
Esto es hipotéticamente provocado por la misma deseo- que el estrés derivado del entorno pone una carga sobre
nectividad aguas arriba del glutamato con las interneuro- estos genes defectuosos y también hace incluso que los
nas GABA que produce la hiperactividad de las neuronas genes normales se expresen cuando deberían permane-
dopaminérgicas mesolímbicas, concretamente la anoma- cer en silencio o viceversa (Figura 4-36), un proceso
lía del neurodesarrollo en Ja glutamato inervación de las llamado epigenética (explicado brevemente en el Capí-
interneuronas GABA que contienen parvalbúmina en sus tulo 1: Figura 1-30).
sinapsis MDA (Figuras 4-29B y 4-30B). Solo en este Así, las enfermedades mentales se deben no solo a ge-
caso afecta a una población diferente de neuronas gluta- nes que son anormales en su ADN y en la función de las
matérgicas en el córtex prefrontal y con diferentes conse- proteínas que codifican, sino también a genes normales
cuencias aguas abajo: concretamente, la producción de que hacen proteínas con funcionamiento normal pero
síntomas negativos y cognitivos de esquizofrenia más que son activados o silenciados en un momento inadecuado
síntomas positivos. por el entorno (natura y nurtura, Figura 4-36). En el caso
Diferentes poblaciones de proyecciones glutamatérgi- de la esquizofrenia, el problema parece ser la "desconec-
cas córtico-troncoencefálicas regulan así la liberación de tividad" de neuronas, particularmente en el hipocampo y
dopamina desde las proyecciones mesocorticales y meso- córtex prefrontal y particularmente en la sinapsis gluta-
límbicas de dopamina, aunque parece que esta regulación matérgica con los receptores NMDA que se vuelven hi-
es lo opuesto para las neuronas glutamatérgicas que re- pofuncionales. El estrés, las experiencias traumáticas, el
gulan la vía dopaminérgica mesolímbica en comparación aprendizaje, las experiencias sensoriales, la privación del
con las neuronas glutarnatérgicas que regulan la vía do- sueño, toxinas y fármacos son ejemplos de cómo los ge-
paminérgica mesocortical (comparar Figuras 4-30A y nes normales, como los que regulan la formación y elimi-
4-32A), todo ello debido a la presencia o ausencia de una nación de la sinapsis, son activados y desactivados por el
interneurona GABA en el AVT. entorno (Figura 4-36). El consumo de cannabis es un fac-
tor de estrés ambiental particularmente pernicioso para
las personas vulnerables a la esquizofrenia. Todos estos
Neurodesarrolloy genética son ejemplos de la noción de desarrollo "dependiente de
experiencia" de conexiones sinápticas, algo que es hipo-
en la esquizofrenia téticamente anormal en la esquizofrenia, tanto desde las
¿Qué es lo que causa la esquizofrenia? La naturaleza (es experiencias que el paciente podría tener como desde los
decir, la genética) o la crianza (es decir, el entorno o genes que responden a estas experiencias. Así, en la es-

114
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Figura 4-33. Teoría clásica de la


Teoría clásica: enfermedad heredada. Segun la teoría
los genes causan enfermedad mental casca de'ª en'ermedad heredada. un
único ger. anorrna pueoe provocar .ma
enfermedad mental. Es dec.r. un gen
anormal orodudría un producto gené'C co
anormal. que. a su vez, daría lugar a un
mal 'uncionamiento neurona que
directamente cause una enfermedad
menral. Sin embargo, no se ha
loentificado ningún gen asr y se cescarta
que se pudiera llegar él descubrir. Esto se
representa con e signo de "prohibido"
sobre esta teoría.

( enfermedad mental )

quizofrenia un individuo no solo hereda hipotéticamente La mejor evidencia de la función de genes de deseo-
muchos genes anormales, que pueden converger en la nectividad en la esquizofrenia es la convergencia de evi-
formación de la sinapsis glutamatérgica que contiene el dencia que implica múltiples genes que regulan no solo la
receptor N:YlDA, sino que teóricamente tiene experien- conectividad neuronal en general, sino también la forma-
cias notables a partir de un entorno estresante que causan ción y eliminación de la sinapsis glutamatérgica en parti-
la expresión anormal o el silencio anormal de genes per- cular (Tabla 4-8). Entre estos se incluye la disbindina, la
fectamente normales, ello en la secuencia justa para pro- neuregulina, el ErbB4 y el DJSCJ, entre otros (Figuras 4-
vocar esta enfermedad (Figura 4-36). 36 y 4-37). La disbindina, también conocida como proteí-
La mejor evidencia de que el entorno participa en la na 1 de unión a distrobrevina, participa en la formación
aparición de la esquizofrenia es que solo la mitad de los de estructuras sinápticas y en la regulación de la actividad
gemelos idénticos entre los pacientes con esquizofrenia del transportador vesicular de glutarnato, vGluT. La neu-
también tienen esquizofrenia. Tener genes idénticos por regulina participa en la migración neuronal, en la génesis
lo tanto no es suficiente para causar esquizofrenia, pero de células gliales y en la consiguiente mielinización de
presumiblemente la epigenética entra también en juego neuronas por glía. La neuregulina también activa un sis-
de tal modo que el gemelo afectado no solo exprese algu- tema de señalización ErbB4 que está colocalizado con los
nos genes anormales que el gemelo no afectado podría no receptores KMDA. Estos receptores ErbB4 también inter-
expresar, sino que exprese o silencie también algunos ge- actúan con la densidad postsináptica de la sinapsis gluta-
nes normales en el momento equivocado de forma que rnatérgica y podrían participar en la mediación de la neu-
todos estos factores juntos causen esquizofrenia en un ge- roplasticidad activada por los receptores NMDA. Tanto la
melo pero no en el otro. disbindina como la neuregulina afectan a la formación y

115
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Modelo de endofenotipo sintomático: Figura 4-34. Modelo


los genes provocan síntomas psiquiátricos, conductas, personalidades y temperamentos endofenotipo sintomático.
Otra teor.a .. a de modelo de
endofenocipo sínrornat co,
postula oue mas que causar
enrermedad menta ros genes
causarían s.otornas conductas.
gen hipotético para persona: dades o
un síntoma,
temperamentos lnolvídoales. As
conducta, personalidad
o temperamento un gen anómalo que codifique
un síntoma, conducta o rasgo.
ceuserta un mal functonarr-ento
neuronal que daría ugar a ese
síntoma. conaucca o rasgo. Sin
embargo. no se nan tdennñcaoo
genes para personalidad o
conducta y ya no se espera llegar
a tal oescuonmiento -indicado
con la señal de prohlo oo soore
esta teoría.

conducta (personalidad J
anormal

función de la densidad postsináptica, un conjunto de pro- Otros genes de riesgo implican proteínas específicas
teínas que interactúan con la membrana postsináptica que regulan directamente Ja sinapsis glutamatérgica y, si
para aportar elementos regulatorios tanto estructurales hay una expresión anómala, se podría añadir a la pertur-
como funcionales para la neurotransmislón como para los bación de una sinapsis glutamatérgica de NMDA con
receptores MOA. El DISCI (afectado en esquizofrenia 1) desconectividad y disfunción (Figura 4-38). Por ejemplo,
está acertadamente denominado por un gen afectado re- el gen para los códigos DAOA (activador u-amino ácido
lacionado con la esquizofrenia que elabora una proteína oxidasa) para una proteína que activa la enzima DAO (D-
que participa en la neurogénesis, migración neuronal y amino ácido oxidasa). La OAO degrada el cotransmisor
organización dendrítica y también afecta al transporte de n-serina que actúa en la sinapsis glutamatérgica y en los
vesículas sinápticas en terminales nerviosos glutamatérgi- receptores MOA. La OAOA activa esta enzima OAO, de
cos presinápticos y regula la señalización cAMP, que afec- modo que se podría esperar que las anomalías en el gen
taría a las funciones de neurotransmisión de glutarnato me- para la OAOA alteren el metabolismo de o-serina. Esto, a
diadas por los receptores glutamatérgicos metabotrópicos. su vez, alteraría la neurotransmisión glutamatérgica en
La disbindina, el DlSCl y la neurregulina, los tres los receptores NMDA. Otro gen con susceptibilidad para
afectan a la formación normal de sinapsis. Todos afectan esquizofrenia, activo directamente en la sinapsis gluta-
al número de receptores NMOA al alterar el tráfico de re- matérgica es RSG4 (regulador de proteína G de señaliza-
ceptores NMOA a la membrana postsináptica, el enlace ción) y el producto de este gen también afecta a la seña-
del receptor NMOA en esa membrana y la endocitosis del lización del receptor glutamatérgico metabotrópico o
receptor r MOA que hace circular los receptores fuera de señalización a través del sistema de transducción de señal
la membrana postsináptica para eliminarlos. Así, resulta acoplado a proteína G.
fácil observar cómo múltiples anomalías genéticas o epi- Normalmente, cuando las sinapsis de glutamato están
genéticas en la expresión de estos genes particulares po- activas, sus receptores NMOA desencadenan un fenóme-
drían dar lugar a una desconectividad de neuronas gluta- no eléctrico conocido como potenciación a largo plazo
matérgicas en esquizofrenia (Figuras 4-37 y 4-38). (LTP).

116
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Gen hipotético para una anomalía molecular sutil

migración diferenciación

sinaptogénesis
selección

sinaptogénesis
neurodesarrollo

gen hipotético
para una
transportador de serotonina
anomalía
molecular sutil

~ ~"' y~­f~o
/m
~-+-O
vía de transducci~V
de señal

síntesis de proteínas axonales y dendríticas


y transporte interno
Figura 4-35. Anomalías moleculares sutiles. Los genes no codifican enfermedades mentales directamente, conductas, o personalidades.
sino que coorxan protemas. En algunos casos. íos genes pueden producir proteínas alteradas genéticamente que codifican sutiles
anoma ías rnoiecu'ares que. a su vez, estarían relacionadas con e desarrollo de síntomas pstqutétncos. Así, un gen puede codificar una
a noma Ia en e proceso de neurodesarrollo o en la síntesis o aetiv1dad ce enzimas, transportadores. receptores. componentes de
transduccion de sena maquinaria de plasticidad sinéptica y otros componentes neuronales. Cada sut anomalía molecular podría con levar
un nesgo para el desarrollo de enfermedad mental, mas que causar directamente una enfermedad menta r,

117
Natura vs. nurtura: genética más epigenética como
modelo de estrés - diatesis en esquizofrenia:
demasiadas desviaciones genéticas combinadas con demasiados
factores de estrés dan lugar a la esquizofrenia

virus
o toxina

~~·L J
ab_uso en ~ manhuana
la infancia t.;.J ..
<~Ji
.;w. oe:i:~~~zc~~e
traumático
gen de riesgo NRG·1
~ :..---- ,,
múltiples eventos vitales

diatesis entorno epigenético


genética factores de estrés (nurtura)
(natura)

~
circuito "desviado"

o~-00.0..

JJ
hipoactivación ~
º·
con mal
lt-
. . . ....
funcionamiento •
• #
• #

trastorno del
alucinaciones delirios
pensamiento

esquizofrenia

Figura 4·36. Modelo de estrés-diatesis en esquizofrenia ... a esqo.zofrenta puede ccurrr como resultado de factores tanto geréricos
,nowro) como cpigenét1cos ronota Es decir un nd viduo con múltiples factores de r·esgo genét.co, combinados con múltip:es factores ce
estrés que provoquen cambios ep1genéfcos. podría no ·ener suficientes mecanismos de segundad para compensar el procesamiento de
información ineficiente dentro ce un c reuno genéticamente desviado". El circuito oodría ser compensado de manera fallida mediante una
hiperactivación, o podría fallar totalmente y no acnvarse en aoso uro. En ambos casos, el endofenoripo biolóqico anómalo estaría asoc ado a
un fenotipo conductual anómalo y así a síntomas psiquetncos como aluc"naciones, delirios y trastorno de pensamiento. Esta activación del
circuito anormal seria detectable con un escáner cerebral funciona y los síntomas ps1qu1árncos se manifestarían el""l la entrevista chnica

118
Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Tabla 4·8 Genes que aportan susceptibilidad para zada" Las conexiones sinápticas que se usan frecuentemen-
escuízofrenta te desarrollan LTP recurrente y fuertes influencias neuro-
plásticas subsiguientes, reforzándolas así en línea con el
Genes para
viejo dicho "los nervios que se activan unidos, permanecen
Disbindina (proteína 1 de unión a distrobrevma 1 o unidos" Sin embargo, cuando algo no funciona bien en los
OTNBP]} genes que regulan el refuerzo sináptico, es posible que se
produzca un uso menos efectivo de estas sinapsis, que los
Neurregulina (NRGI)
receptores MOA queden hipoactivos, y que se de lugar a
O/SCI (afectado en esquizofrenia 1) un LTP inefectivo y a un menor tráfico de receptores
AMPA hacia el interior de la neurona postsináptica (Figu-
OAOA (activador de o-aminoácido oxidasa; G72/G30)
ra 4-39). Una sinapsis así sería una sinapsis "débil': teóri-
DAAO (o-aminoácido oxidasa) camente aportando un procesamiento de información in-
eficiente en su circuito y posiblemente causando también
RGS4 (regulador de proteína G de señalización 4) síntomas de esquizofrenia. El refuerzo o debilitamiento de
COMT (catecol-0-metil-transferasa) una sinapsis de glutamato es un ejemplo de regulación de
receptores r MOA y funcionalidad en la sinapsis glutarna-
CHRNA7 (receptor cxrnicotínico colinérgico) térgica "dependiente de la actividad" o "dependiente del
uso" o "dependiente de la experiencia" Esto no solo ocurre
GAO 1 (ácido glutámico decarboxilasa 1)
cuando estas sinapsis se forman por primera vez, sino que
GRM3 (mGluR3) continúa a lo largo de la vida como un tipo de remodela-
ción continua en respuesta a las experiencias que tiene el
PPPJCC
individuo y así, cuánto se usa o se desaprovechaesa sinapsis.
PROOH2 Las anomalías en estas dinámicascontinuas en los receptores
MDAy sinapsis glutamatérgica podrían explicarporqué el
AKTI
curso de la esquizofrenia es progresivoy los cambios en el
Erb84 tiempo para la mayoría de pacientes, concretamente,desde
un periodo asintomático, a uno prodrómico, pasando por
FE71 una primera aparición de psicosis con fuerte respuesta al
MUTED tratamiento,múltiples episodios psicóticoscon decliveen la
respuestaal tratamiento,hasta un estado de síntomas nega-
MRDS 1 (OFCC 1) tivos y cognitivosgeneralizados sin recuperación.
Otro aspecto importante de la fortaleza sináptica es
BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro)
que probablemente determine si una sinapsis determina-
Nur17 da es eliminada o mantenida. Específicamente, una si-
napsis "fuerte" con neurotransmisión "MOA eficiente y
MAO-A (monoaminooxidasa A)
muchos receptores AMPA sobrevive, mientras que una
Spinophylin sinapsis "débil" con pocos receptores AMPA podría ser
objetivo de eliminación (Figura 4-39). Esto normalmente
Calcyon configura los circuitos del cerebro de modo que las sinap-
Tirosina hidroxilasa sis más importantes no solo son reforzadas sino que tarn-
bién sobreviven el proceso continuo de selección, mante-
Receptordedopamma D2 (D.R) niendo las sinapsis más eficientes y de uso más frecuente,
Receprordopammo Di (D~R) mientras que se eliminan las sinapsis ineficientes}' menos
utilizadas. Sin embargo, si las sinapsis fundamentales no
son adecuadamente reforzadas en la esquizofrenia, esto
Con la ayuda de la disbindina, el DISCl y la neureguli- podría dar lugar a su eliminación de manera errónea,
na, el LTP da lugar a cambiosestructurales y funcionales de causando desconectividad que interrumpa el flujo de in-
la sinapsis que hacen la neurotransmisión más eficiente, lo formación desde unos circuitos que se verían desprovis-
que a veces se denomina "refuerzo" de sinapsis (Figura 4- tos de conexiones sinápticas allí donde la comunicación
39). Esto incluye un aumento del número de receptores tiene que ser eficiente (Figura 4-39). La eliminación com-
AMPA. Los receptoresAMPA son importantes para la me- petitiva de sinapsis "débiles" pero críticas durante la ado-
diación de neurotransmisión excitatoria y la despolariza· lescencia podría incluso explicar por qué la esquizofrenia
ción en la sinapsis glutarnatérgica. Así, un mayor número tiene su aparición en este momento. Normalmente, ca i
de receptores AMPA puede significar una sinapsis "refor- la mitad de las sinapsis cerebrales son eliminadas en la

119
Esquema del neurodesarrollo

ErbB4 NRG
NRG
NRG

neuronas

. «.
inmaduras

t
Erb84
eliminadas
~ NRG
~'o/SC1 l
l
0-f -·t
célula madre

t ..
eliminadas

r .
.
smaptogenes1s smaptogénes1s
. eliminación
.
diferenciación (presmáptico;, (arócrización competitiva

/
neurogénesis­­~selección·­­­~~
migración ..,, y ~ crecimiento:..+ d ,, titi ~ de sinapsis

l
I , enar.i 1ca (pérdidade

.,.~'\4-=h
rme 1mzac1ol axonal postslnáptica)
& conexiones) aroonzac1ón

(­­1 I~ ( l ¡ /
concepción nacimiento muerte concepción nacimiento concepción nacimiento muerte concepción nacimiento 6 16 muerte
años años
Figura 4-37. Esquema del neurodesarrollo. Aql..i se muestra el procesos del desarrollo cerebral 1 ras la concepción, las celulas madre se
diferencian en neuronas inmaduras. Las que son seleccionadas migran y entonces se diferencian en diferentes tipos de neuronas. tras lo cual
tiene lugar la sinaptogénesis. La mayor parte de la neuroqénests, selección neuronal y migración neuronal tiene ugar antes de nac'rníento,
ei.nque se pueden formar nuevas neuronas en algunas áreas cerebrales. incluso en adultos. Después del nac.rruento. 'ª di·erenc1ac1ón y
rníeltnlzadón de neuronas así como la smaptoqénests continúan a lo largo de la vida 1 a reestructuración del cerebro también tiene ugar a
lo largo de la vida, pero es más activa durante la infancia y adolescencia en un proceso conocido como eliminación competitiva. Los genes
fu11damentales que participan en el proceso de neurodesarrollo incluyen DISC 1 (afectado en la esqu.zofrenia · ). ErbBJ!, neurregulina (NRG.
disbindina, regulador de la proteína G de señalización 4 (RGSA). oatvoda de »omtncácdo ondoso (DAOA) y genes para .C. MPA.

adolescencia (Figura 4-40). En la etapa adulta, podemos ción anormal en áreas cerebrales relacionadas con la cog-
perder en torno a un 7% (y reponerlas en otros lugares) de nición y la emoción. Las técnicas modernas de investigación
las sinapsis en nuestro córtex ... ¡todas las semanas! Si las psiquiátrica pueden poner a "cargar" los circuitos cerebra-
anomalías en los genes para la disbindina, la neuregulina, les y así realizar un tipo de "test de estrés" psiquiátrico con
y/o el DISCl dan lugar a un refuerzo de la falta de sinap- la visualización de la actividad de los circuitos cerebrales.
sis fundamentales, estas sinapsis podrían ser eliminadas Los escáneres cerebrales con fMRI pueden detectar eficaz-
erróneamente durante la adolescencia con consecuencias mente la actividad de las neuronas cerca de la superficie
desastrosas, como la aparición de síntomas de esquizofre- del cerebro, las cuales son principalmente neuronas pira-
nia en particular. Además, puede ocurrir que la desconec- midales del córtex, aunque también se pueden visualizar
tividad de una sinapsis glutamatérgica anormal presente otras áreas de materia gris más profundas como el estria-
desde el nacimiento sea enmascarada por la presencia de do y la amígdala. La actividad de las neuronas visualizada
muchas conexiones débiles adicionales anteriores a la ado- así en el córtex es la primera línea de distintos circuitos ce-
lescencia, actuando con exuberancia para compensar la rebrales, especialmente neuronas glutamatérgicas, tal
conectividad deficiente del glutarnato y con esa compensa- como se muestra en la Figura 4-27, actuando en proyec-
ción destruida por la eliminación competitiva normal de ciones de feedback desde el córtex al complejo estriado, re-
sinapsis en la adolescencia, emerge la esquizofrenia. enviando esa información al tálamo vía neurona GABA, y
después de nuevo de vuelta al córtex vía otra neurona glu-
Neuroimagende los circuitos tamatérgica como proyecciones de feedback córtico-es-
triado-tálamo-cortical o CSTC. Los circuitos cerebrales
en la esquizofrenia como este se encuentran en "motores" de procesamiento
La captación de neuroimagen de los circuitos cerebrales de información que son activados por distintas tareas o
en pacientes con esquizofrenia con resonancia magnética cargas situadas sobre eUos y así, observarlos encenderse,
funcional (fMRI) descubre el procesamiento de informa- sería literalmente como ver el cerebro "pensar':

120
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Múltiples genes susceptibles convergen


en sinapsis NMDA en la esquizofrenia

....____
ErbB4 ~GS4 l lC) l
~
~3R
~ MAO·A

' ~
1
MRTGHSF4R1
neurregulina _ ·~

~ o-serina ~ ~
L ,.....--'-/'"-
I
DISC1 1 ""'1l.
L:.::.:.:..J.--Jlll""" glu ~ ~ / DA "" -l NUR77

~
1~roHI
1 GA067 r ~ ~ ----lli~;;;:... cespinofilina

~GASA

~Q:)~
SHT~

~~
1 RGS4 1
receptor NMDA

I
,., . ... -- -- \
1

'\
1
',,
'' '1
'
,-- -~' »:
\

I
1
\ 1
' -,
-~-~-·
1
1
'' eliminación
____ _....~ competitiva
desconectividad -~•---- hipofunción NMDA-R

.> /
de sinapsis
~ anormal

desregulación
de AMPA-R

1
\
plasticidad fuerza
sináptica sináptica
y conectividad inadecuada
anormal
Figura 4-38. Múltiples genes susceptibles convergen en sinapsis NMDA en la esquizofrenia. Existe una potente convergencia de genes
susceptibles para .a escuízofrerua a partir de la conectividad sínaotoqenests y neurotransmsíón en las sinapsls qlutamatérqícas y
espeoficamente en ios receptores NMDA. Los genes susceptibles mostrados en este esouema incluyen los que efectan a distintos
neurotransr-i sores mphcados en la modulación de los receptores ~MCA. concretamente glutamato. ácido y-aminobutirico (GABA). aceríkolina
(ACh), dopamrna DA y serotonina (SHT) Es decir, las ariomalías en genes para ros distintos neurotransmisores que regulan receptores NMDA
podrían tener acciones posteriores sobre e funcionamiento del glutamato en os receptores NMDA. Así, los genes que regulan estos
neurotransrmsores tambren darían lugar a susceptibilicad para esquizofrenia. La ioea clave es que cualquiera de estos genes susceptibles
podrían conspirar para causar una hípcfunclóo del receptor NMDA, ro que daría rugar a una potenciación anormal a largo plazo (L-P). una
mastkldad sinéptka y conecuvrdad anormal. fuerza sínéptko inadecuada. y o desregulación de receptores AMPA (n-arníno-j-hidroxi-Svmetíl-c-
ísoxazol-ác do prooiénico Cualquier combinación de suñoerues 'actores oe nesgo genético con suficiente estrés o riesgo ambiental dará ugar
a .a manifestación de la suscept b"lidad para esquizofrenia corno ra enfermedad oe esqu zofrerua con presencia de síntomas sindrómicos plenos.

121
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Hipótesis del neurodesarrollo en esquizofrenia: genes susceptibles


clave que causan sinaptogénesis anormal

receptor
----i•~ la sinapsis sobrevive
a la eliminación competitiva
NMDA

refuerzo sináptico normal

,,

receptor
.. ....... - ...........
NMDA

,/
- -~- l~l-:
/ :
...... ... - . ......
-,

••• -··
\ receptores
AMPA
'·-
"\
I
' .
',,______ ...... ./
refuerzo sináptico anormal
y desconectividad sinapsis débil eliminada
por competencia
Figura 4-39. Hipótesis del neurodesarrollo de esquizofrenia. Ld d•sb1'1d1na. OISCI afecado en esquizofrenia 1) y la neurregulina pa't1c1pan
en e retuerzo cee sinapsis qunamatérqtca. En circunstancias normales. los receptores ~MOA tv-rnetil-c-aspartaro) en la sinaps.s glutamatérg1ca
activa desencadenan 1a potenciación a largo plazo ('...TP), que da ugar a cambios estructurales y funcionales de la sinapsis para hacerla eíc1ente. o
más'reíorzada. Er perncuer este proceso conduce a un aumento del número de receptores AMPA iác1do o:-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazo -
oroplónico). quE son importantes para la mediación de la neurotransrmson g utarnatérqka. Refuerzo s1náptíco normal s1gn1ftca que la sínaosls
sobrevivirá ourerue la chrrunecíón competitiva. Si los genes que regu an e refuerzo de la sinapsis qlurarnatérqtce son anormales. esto podría
causar hipofundonamiento de receptores NMD.A., con una consiguiente oisrruouc on de la TP y menor número de receptores AMPA Este
refuerao slnaotico y dese onect1v1dad anormal daría ugar a una sinaps s aéb1I que no sobreviviría a la elirntnarlón competitiva. Esto. teorcarnente
daría lugar a un mayor r;esgo de desarrollo de esquizofrenia y estas sinapsis anormales aportarían los síntoma> de esquizofrenia,

El funcionamiento en el cerebro es topográfico, lo que con la función emocional, como el humor. Las neuronas de
significa que diferentes circuitos cerebrales procesan dife- distintas áreas cerebrales "estresadas" con una "carga" de
rentes tipos de información. Por ejemplo, se cree que el cór- procesamiento de información, encienden literalmente un
tex prefrontal dorsolateral (CPFDL) está más relacionado área específica del cerebro que puede ser visualizada con las
con la función cognitiva, como es la resolución de proble- técnicas actuales de captación de neuroimagen. Así, la rea-
mas, mientras que el córtex prefrontal ventromedial lización de un cálculo puede encender el CPFDL y ver una
(CPFVM) -junto con la amígdala- estada más relacionado cara triste, puede activar el CPFVM y amígdala.

122
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

+.· Figura 4-40. Formación de sinapsis


por edades. Las smapsrs se forman a
una veioodad de vértigo entre el

:;t.
nacimiento y los 6 años. la e iminacion
comoet.tlva y la reestructuración de
sinapsis llega a su máximo durante
la pubertad y adolescencia, dejando
en torno a la mitad-dos tercios de las

• •
sinapsis presentes en la infancia que
conslquen sobrevivir en el paso a la

=·~
edad adulra.

••••
• ·l-·
Nacimiento 6 años 14-60 años

Los estudios en pacientes con esquizofrenia sugieren del CPFDL en pacientes esquizofrénicos pueden estar en
que estos no pueden recurrir adecuadamente al hipo- situación de hipoactividad e hipofrontalismo o bien estar
campo durante los procesos de la memoria, incluso aun- sobreactivados y ser ineficientes.
que la producción desde el hipocampo parezca alta a Es interesante señalar que los hermanos no afectados
priori. Igualmente, los pacientes con esquizofrenia no pa- de pacientes con esquizofrenia pueden tener un procesa-
recen ser capaces de activar adecuadamente el CPFDL miento de información en CPFDL igual de ineficiente
durante una tarea de memoria de trabajo (comparar Fi- que el presentado por los pacientes esquizofrénicos. Aun-
guras 4-41A r 4-41B), observándose la correlación de esa que tales hermanos no afectados podrían tener un grado
menor capacidad con un empeoramiento de los síntomas leve de disfunción cognitiva, no comparten el fenotipo
cognitivos (Figura 4-41 C). En realidad, los resultados de completo del síndrome de la esquizofrenia; sin embargo,
los distintos estudios son un tanto inconsistentes y parece la neuroimagen revela que pueden compartir el mismo
que Ja disfunción prefrontal cortical o hipocampal en es- endoíenotípo biológico de funcionamiento ineficiente
quizofrenia podría ser más complicada que simplemente del CPFDL que caracteriza a sus hermanos esquizofréni-
"alto" (hiperactivación) o "bajo" (hipoactivación), y que cos mientras realizan tareas cognitivas. Los hermanos no
quedaría mejor caracterizada como "desafinada" Según afectados de pacientes esquizofrénicos pueden compartir
este concepto, tanto un exceso como una falta de activa- algunos de los genes de susceptibilidad para la esquizo-
ción de la actividad neuronal en el córtex prefrontal re- frenia con sus hermanos afectados pero no el suficiente
sulta subóptíma y es potencialmente sintomática, como riesgo genético para de arrollar el síndrome completo de
la imagen de la cuerda de una guitarra desafinada porque esquizofrenia. Las pruebas de neuroimagen funcional
tiene demasiada o escasa tensión. también tienen el potencial de desenmascarar un proce-
¿Cómo pueden los circuitos en la esquizofrenia ser samiento ineficiente de información en pacientes presin-
tanto hiperactivos como hipoactivos? Los pacientes es- tomáticos clínicamente silenciosos destinados a desarro-
quizofrénicos parecen utilizar más recursos prefrontales llar el síndrome de la esquizofrenia por completo. Sin
en la realización de las tareas cognitivas obteniendo re- embargo, son necesarias más investigaciones para deter-
sultados menos precisos porque tienen dificultades cog- minar si estos hallazgos son útiles desde el punto de vista
nitivas a pesar del mayor esfuerzo. Para acercarse a un clínico.
funcionamiento normal los pacientes esquizofrénicos Desde hace mucho tiempo, en la esquizofrenia se han
emplean el CPfDL, pero lo hacen ineficazmente, recu- reconocido dificultades en la capacidad para identificar e
rriendo a grandes recursos neuronales e hiperactivando interpretar de forma precisa emociones a partir de recur-
el CPFDL. Llega un momento en que el funcionamiento sos manifiestos, incluyendo las expresiones faciales. Esto
es pobre ya que los pacientes esquizofrénicos no usan puede ser debido al procesamiento de información inefi-
apropiadamente y de forma mantenida el CPFDL, mos- ciente CPFVM y amígdala, siendo posible medir median-
trando así hipoactivación. De esta manera, los circuitos te pruebas de imagen la respuesta de Ja amígdala a estí-

123
test n-back

normal
A

test n-back

esquizofrenia
B La disminución de actividad CPFDL está
correlacionada con síntomas cognitivos
·;:: 0.5
tE 0.4
(5
•e: 0.3
CI.>
11)

~ 0.2
.Q
.o 0.1
E
~ O.O
~ -0.1
.CI.>
.§'
e: -0.2
~
-0.3
e &"" -0.4
0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Valoración de síntomas de desorganización
a partir de PANSS

Figura 4-41. Test n-back en la esquizofrenia. ,A .os estudios de neuroirnaqen funcional sugieren cue el procesamiento de información en
la esquizofrenia es anómaio en c e-tas regiones ce: cerebro. El procesamiento de información durante las tareas coqr»: vas ha sido evaluado
usando el test n back. En la variante 0-back del tes; os participantes ven un número en una pantalla y 1u<>go indican qué número era. Er el test
1-oack, se muestra a os participantes un es(mu10 pero no responden; después de ver un segundo estimulo, el partkipante pulsa un botón
corrcscoroiente a. primer estimulo En el n' se puede mostrar cualquier número de esrírnulos. a mayor cantidad de números asociados mayor
es la dificultad. Durante ;a reahzac ó"l de test n-back se activa el córtex prefrontal dorsolaterai (CPFDL , -epresentado aquí a través de la zona de
color púrpura en e CPFDL activación norma . El grado de activación indica el grado de e'.ic;encia de procesamiento de 1nformac1ón en el
CPFDL. tanto la sobreactiveción corno ra tuooacnvaclon se asoc ian con un procesamiento de mrorrnacíón ineficiente. (B) Los pacientes con
esquizofrenia exhiben un procesamiento 1ne~c ente de nformac.ión durante retos cognitivos como el test n-back. Para realizarlo con un
re"ld1m1ento ce-cano a normal. estos lndlvíduos deben recurrir a mayores recursos neuronales. lo que resulta en una hiperactivación del córtex
prcfroNal dorsorarera CPFDL). Ante un aumento de la carga cognitiva, sin embargo. los pacientes esquizofrénicos no emplean apropiada y
rnantemdarnente e1 CPFOL con la resultante hipoac:1vac1ón. (C) El grado de actividad del CPFDL. medido mediante neuroimagen funcional,
está correlacionado con el número de smtornas cognitivos que presenta el paciente.

124
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

cara que asusta

A normal

cara que asusta

esquizofrenia
Figura 4-42. Estímulo de miedo y esquizofrenia. P. Normalmente, la exposición a un estímulo emocional como una cara que causa miedo.
provoca 1a acnvec ón de a am1gdala (8) Los pacientes esquzofréntcos a menudo tienen dificultddes en la capacidad para identificar e nterprctar
íos estímulos ernoconaics. La explicación neurob101091ca subyacente para esto puede ser el procesamiento ineficiente de información en el
sistema ventral. En este ejemplo, la amígdala no es apropeosmente empleada durante la exposición a un estimulo emocional.

mulos emocionales, especialmente de expresiones facia- Por otro lado, una cara neutral o un estímulo neutral
les. La amígdala se activa normalmente ante la percep- provoca una pequeña activación de la amígdala en una
ción de caras que asustan o amenazan, o mediante la va- persona normal (Figura 4-43A) y, en cambio, una sobre-
loración de cuán feliz o triste puede ser una expresión reacción en un paciente esquizofrénico, que puede juzgar
facial y mientras se intenta comparar las emociones con erróneamente a otras personas o concluir equivocada-
las caras (Figura 4-42). Mientras los individuos normales mente que otros tienen un fuerte impresión desfavorable
pueden activar la amígdala en respuesta a caras de miedo de ellos o sentirse incluso amenazados (Figura 4-43B). La
o terror o con carga emocional (Figura 4-42A), los pa- activación del procesamiento emocional en la amígdala
cientes con esquizofrenia no pueden (Figura 4-42B). Esto cuando es inapropiado se puede acompañar de síntomas
supone una distorsión de la realidad así como una difi- de paranoia y dar lugar a dificultades en el funcionamien-
cultad en el reconocimiento de emociones negativas y en to interpersonal, incluyendo problemas en la comunica-
la decodificación de emociones negativas en la esquizo- ción social. De esta manera, los pacientes esquizofrénicos
frenia. El fallo en la organización de la respuesta "nor- exhiben déficit en el reconocimiento de las emociones,
mal" emocional a una cara de miedo puede también ma- que pueden llegar a hacerse manifiestas tanto corno sín-
nifestarse en la incapacidad para interpretar las normas tomas positivos corno negativos del trastorno. El endofe-
sociales y puede llevar a una distorsión del juicio y del ra- notipo biológico subyacente de activación de la amígdala
zonamiento en la esquizofrenia. De esta forma, estos sín- (o falta de ello) en el circuito de procesamiento emocio-
tomas afectivos y negativos de la esquizofrenia pueden nal ventral puede ser evaluado mediante neuroimagen,
ser debidos en parte a una falta de procesamiento de la tanto si el paciente está experimentando esos síntomas o
información emocional en circunstancias en las que esto no. Observar la eficiencia del procesamiento de informa-
debería tener lugar. ción emocional puede ayudar a los clínicos a identificar y

125
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

cara neutra

A normal

cara neutra

B esquizofrenia
Figura 4-43. Estímulos neutrales y esquizofrenia. ~ Norrnalmeote a exposición a estimules neutrales, como una cara neutra, causa
escasa act vac on ae .a arruqdela (B) Los pacientes esou zofrénicos pueden juzgar erróneamente a otros como amenazantes. lo que se asocia
a una hioeranivación tnapropeca de la amlqdala

entender los síntomas emocionales que son difíciles de zo" neuronal normalmente no es apreciable como dificul-
expresar por los pacientes esquizofrénicos. tades cognitivas en la población normal, aunque puede
contribuir como uno de muchos factores de riesgo para
Imagen de la genética y la epistasis desarrollar esquizofrenia (Tabla -l-8 y Figura 4-38).
Hoy en día, no solo es posible aplicar técnica de neuroi-
magen para ver el impacto de una enfermedad mental Tomarel té con Va/ería
como la esquizofrenia, sino que también se puede llegar a Los efectos de dos o más genes de riesgo actuando juntos
ver el impacto de ciertos genes. Así, algunos genes indivi- para aumentar el riesgo de esquizofrenia ahora puede ser
duales pueden alterar la eficiencia del procesamiento de demostrado con las técnicas de captación de neuroimagen
información en cada persona y, por tanto, conllevar un que muestran cómo ciertos genes de riesgo "conspiran"
riesgo de enfermedad mental, aunque no causen la enfer- para disminuir la eficiencia del procesamiento de informa-
medad mental por sí mismos, tal como hemos visto ante- ción en el CPFDL durante una carga cognitiva en esquizo-
riormente (Figura 4-36). De este modo, los individuos con frenia (Figura 4-44). Es decir,la variante Val de COMT por
el gen para catecol-0-metil-transferasa (COMT) que tiene sí misma podría alterar, o no alterar, de manera consistente
una mayor actividad enzimática (llamado Val, por el ami- la actividad del CPFDL durante un test de memoria de tra-
noácido valina sustituido en un punto crítico) tienen me- bajo en esquizofrenia en comparación con individuos con
nores niveles de dopamina en el CPFDL y así un procesa- la variante Met de COMT; pero cuando se combina con
miento menos eficiente de información en comparación otra variante genética de otra enzima que reduce indepen-
con individuos con el gen para COMT con una menor ac- dientemente Ja disponibilidad de dopamina en el córtex
tividad enzimática y mayores niveles de dopamina (deno- prefrontal, se da un aumento más sólido de Ja actividad en
minado i'vfet) (Figura 4-44). Esta diferencia en el "esfuer- el CPFDL durante una carga de memoria de trabajo (Figu-

126
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

Efecto de genes de riesgo individuales y múltiples sobre la eficiencia Procesamiento


del procesamiento de información en la esquizofrenia de información

eficiente

Genes de riesgo

Ineficiente

Figura 4-44. Genes de riesgo y eficiencia del procesamiento de información en la esquizofrenia. Se han ldent.ñcedo varios genes
que podrían conllevar un nesgo de procesamiento de información 1netic1er te en a esqu zofrerua. Los gcrics tndiv1dua:es con el mayor r'esqo
podrían ser el alelo Val de cerccol-Ornetutransferase (COMT­Voi y e a'elo T de rnetileno tetrahidrofolato reduc:asa (MTHFR­T). El riesgo puede
ser incluso mayor para individuos con múltiples genes de riesgo y en particular para paciente> con el alelo COMT-Val y otro gen de r esgo.
Quizá el mayor riesgo haya sido observado en lnd.viduos que tienen ros genes de riesgo neurrequüna 1 (N.'?Gi), Erb84 y AKI.

ra 4-44). Esa variante es la forma T de la enzima MTHFR dificultades cognitivas podrían ver un empeoramiento a
(metileno tetrahidrofolato reductasa), que participa en la nivel epistásico si tenemos esquizofrenia.
formación de dopamina y en la regulación de la actividad
de COMT a nivel de expresión génica. Puede haber una Cuidado al tomar la sopa de letras
eficiencia reducida del procesamiento de información du- Otro ejemplo de epistasis es el empeoramiento de la efi-
rante una carga de memoria de trabajo con la forma T de ciencia del procesamiento de información en el CPFDL
MTHFR solamente, pero una vez combinada con la forma cuando combinamos dos o tres genes de riesgo de esqui-
Val de COMT, el cambio en el procesamiento de informa- zofrenia que tienen nombre que suenan fatal a partir de
ción es más sólido, demostrando así la interacción epistá- distintas letras del alfabeto: 1 RG 1 (neuregulina), ErbB4
sica de MTHFR-T con COMT- Val (Figura 4-44). Así, po- y AKI Ya hemos dicho que NRGl participa en la migra-
demos decir que podríamos ir a tomar el té con Valeria, ción neuronal y la formación de la sinapsis r que puede
pero mejor no juntar T con Val, o de lo contrario, nuestras tener un impacto sobre la formación y función de la den-

127
Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

idad postsináptica, un conjunto de proteínas que inter-


actúa con la membrana postsináptica para aportar ele-
Resumen
mentos de regulación tanto estructural como funcional En este capítulo se ha desarrollado una descripción clíni-
para la neurotransmisión y para los receptores MOA. El ca de la psicosis, con especial énfasis en la enfermedad
NRGl también afecta al número de receptores t MOA al- psicótica que conocemos como esquizofrenia. Se ha ex-
terando la transferencia de receptores NMDA a la mem- plicado la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia y
brana postsináptica, el enlace de los receptores NMDA su relación con la hipótesis de la hipofunción del receptor
con esa membrana y la endocitosis de los receptores NMDA en la esquizofrenia. Ambas son las hipótesis más
MDA que hace circular a los receptores hacia fuera de importantes para la explicación de los mecanismos que
la membrana para extraerlos. El NRG 1 interactúa direc- subyacen en los síntomas positivos, negativos, cognitivos
tamente con el ErbB4 y activa el sistema de señalización y afectivos de la esquizofrenia. Se han descrito las princi-
ErbB4 que está localizado junto con los receptores pales vías cerebrales dopaminérgicas y glutamatérgicas.
NMDA e interactúa con la densidad postsináptíca de la La sobreactivación del sistema dopaminérgíco mesolím-
sinapsis glutamatérgica y participa en la mediación de la bico puede mediar los síntomas positivos de la psicosis r
neuroplasticidad activada por los receptores N.YIDA. Así, puede estar vinculada a una hipofunción de los recepto-
es fácil ver cómo una anomalía genética en la proteína res glutamatérgicos MDA en interneuronas GABA que
NRG 1 podría fácilmente interactuar de forma no desea- contienen parvalbúmina localizadas en el córtex prefron-
ble con una anomalía genética en su receptor ErbB4, cau- tal e hipocampo. Una hipoactivación del sistema doparni-
sando problemas con el procesamiento de información y nérgicc mesocortical puede dar lugar a los síntomas cog-
aumentando el riesgo de esquizofrenia. De hecho, cuan- nitivos y afectivos de la esquizofrenia y podría estar
do los pacientes con esquizofrenia tienen los genes de vinculada también con la hipofunción de los receptores
riesgo de NRGI y ErbB4 a la vez, su procesamiento de in- NMDA en las diferentes interneuronas GABA.
formación en el CPFDL es anormal (Figura 4-44). Se ha descrito la síntesis, el metabolismo, la recapta-
¿Y qué pasa con AKT? La AKT es una enzima qui na- ción y los receptores de dopamina y glutamato. Los recep-
sa, parte de las cascadas de transducción de señal intrace- tores de doparnina-Z son el objetivo de todos los fármacos
lulares explicadas en el Capítulo 1 (Figuras 1-9, 1-16, 1-18, antipsicóticos conocidos. Los receptores glutamatérgicos
1-28). Esta quinasa particular interactúa específicamente NMDA requieren la interacción no solo con el neuro-
con P-arrestina 2 y GSK-3 durante la transducción de se- transmisor glutamato sino también con los cotransrniso-
ñal y se ha demostrado que regula el tamaño de la célula res glicina o n-serina. La desconectívidad de las sinapsis
neuronal y la supervivencia celular, además de aumentar que contienen receptor M DA provocada por influen-
la plasticidad sináptica. El mal funcionamiento de AKT cias genéticas y ambientales/epigenéticas es una hipótesis
puede dar lugar a una sobreactivación de GSK-3 y una fal- principal de la causa de la esquizofrenia, incluyendo su
ta de internalización de receptores de dopamina 02, con- hiperactividad glutamatérgica aguas arriba y la hipofun-
tribuyendo a la hiperactividad dopaminérgica y al riesgo ción del receptor KMDA, así como sus aumentos aguas
de esquizofrenia. Por sí mismo, o en combinación con el abajo de dopamina mesolímbica y descensos de dopami-
gen de riesgo de NRGl o ErbB4, el gen de riesgo de AKT na mesocortical. Existe toda una gama de genes que pro-
no parece comprometer la eficiencia del procesamiento de vocan susceptibilidad que regulan la conectividad neuro-
información en el CPFOL de pacientes con esquizofrenia nal y la formación de sinapsis que también aumentan el
(Figura 4-44). Sin embargo, cuando se combina a la vez riesgo de esquizofrenia y convergen en la sinapsis gluta-
con los genes de riesgo de NRG 1 y de ErbB4, el gen de ries- matérgica que contiene receptor NMOA como hipotético
go de AKT aumenta aún más la activación y la ineficiencia centro biológico del fallo en esquizofrenia. El malfuncio-
del procesamiento de información en el CPFDL de pa- namiento de los circuitos neuronales en pacientes esqui-
cientes con esquizofrenia que tienen el gen de riesgo de zofrénicos puede ser demostrado mediante pruebas de
NRG 1 más el de ErbB4; esto es otro ejemplo de epistasis, imagen, como la vinculación de síntomas cognitivos al
aunque aquí se da entre tres genes de riesgo (Figura 4-44). córtex prefrontal dorsolateral y la relación entre los sín-
Así, todo parece indicar que cuantos más genes de riesgo tomas de desregulación emocional con la amígdala. Los
hay, mayor es la desviación hacia un fallo de circuitos en efectos de los genes de riesgo sobre el funcionamiento efi-
esquizofrenia y más probable será que la enfermedad se ciente de los circuitos cerebrales también pueden ser ob-
manifieste (tal como se muestra en las hipotéticas interac- servados mediante técnicas de neuroimagen, incluyendo
ciones de las Figuras 4-36 y 4-38). la interacción epistásica de dos o más genes de riesgo.

128
Agentes antipsicóticos

Antipsicóticos convencionales 131 Relación entre las propiedades de unión a


¿Quédefine a un antipsicótico como receptores de los antipsicóticos y acciones
"convencional"? 131 clínicas 169
Acciones antidepresivas en depresión bipolar
Neurolepsis 133
Síntomas extra piramidales y disquinesia
y unipolar 169
Acciones antimaniacas 171
tardía 133
Acciones ansiolíticas 171
Elevación de la prolactina 136
Acciones hipnótico-sedantes y sedantes 171
El dilema del bloqueo de los receptores 02
Acciones cardiometabólicas 173
en todas las vías dopaminérgicas 136
Propiedades farmacológicas de anti psicóticos
Las propiedades de bloqueo colinérgico
concretos: las pinas, las donas, dos pips y un
muscarínico de los antipsicóticos
rip, y más 180
convencionales 137
Las pinas 180
Otras propiedades farmacológicas de los
Las donas 190
antipsicóticos convencionales 139
Dos pips y un rip 202
Antipsicóticos atípicos 141 Los otros 211
¿Quédefine a un antispicótico como Antipsicóticos en la práctica clínica 213
"atípico"? 141 El arte de cambiar de antipsicóticos 214
Síntesis de la serotonina y terminación Resistencia al tratamiento y violencia 221
de la acción 142 Psicoterapia y esquizofrenia 226
Receptores SHT2A 142
Futuros tratamientos para la esquizofrenia 227
El antagonismo SHT2A también hace que un Mecanismos ligados al glutamato y nuevos
antipsicótico sea atípico 156 tratamientos para la esquizofrenia 227
Receptores SHT1810 159 Tratamientos centrados en síntomas cognitivos
Receptores SHT2c 159 en la esquizofrenia 234
Receptores SHT3 162 Tratamientos presintomáticos y prodrómicos
Receptores SHT6 162 para la esquizofrenia: poner la venda antes
Receptores SHT7 162 de la herida o impedir la progresión
El agonismo parcial 02 (OPA) hace que un de la enfermedad? 235
antipsicótico sea atípico 165 Resumen 235

Este capítulo explora los fármacos antipsicóticos ponien- niaca como para la fase depresiva del trastorno bipolar,
do un especial énfasis en los tratamientos para la esquizo- como agentes de refuerzo para la depresión resistente al
frenia. Estos tratamientos incluyen no solo los antipsicó- tratamiento, r "fuera de ficha" para distintos trastornos,
ticos convencionales si no también los más modernos como los trastornos de ansiedad resistentes al tratamiento.
antipsicóticos atípicos, que han reemplazado ampliamen- Para información práctica respecto a la prescripción así
te a los clásicos en muchos países. Los antipsicóticos atí- como a la dosis de fármaco se recomienda al lector que
picos realmente tienen una denominación errónea, ya que acuda a manuales y textos estándar de referencia, dado
también se usan como tratamiento tanto para la fase rna- que este capítulo enfatiza conceptos farmacológicos esen-

129
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Receptores muscarínicos acetllcollnérglcos:


M1 M2 M3 M4

DDDD Receptores histaminérgicos:

H1

Receptores alfa adrenérgicos:


bt 1 bt 2A be 28 be 2C

DDDD

Transportadores:
SERT NET

DD

Receptores serotoninérgicos: Receptores dopaminérgicos:

SHTlA 5HT2A SHTIB 5HT10 5HT2B 5HT2C 5HT1E 5HT3 5HT5 SHT6 SHT7 01 02 03 04

DDDDDDDDDDD DEJDD
Figura 5-1. Representación cualitativa y semicuantitativa de las propiedades de unión a receptor. En este capínno. las propiecades
de unión a receptor de ros aru'pskórkos atípicos se representan tamo gráfica como serrucuanntenvamerue. Cada fármaco es reoresemado
como una esfera azul, con sus propiedades de union mas potentes oibujadas en el borde exterior de la esfera. Ademas, cada farmaco tiene
una serie de cuadros coloreados asociados con él Cada cuadro coloreado representa una propiedad de unión diferente y 1a 'uerza de unión
viene indicada mediante e' tamaño de cuadro y e número de signos .... •. Dentro de la serie de cuadro coloreado para cualquier ant1psicót1co
concreto, los cuadros más grandes con mas signos -· colocados a la izquierda) indican una afinidad de unión más 'uerte. mientras que los
cuadros más pequeños con menos signos - colocscos a la derecha) representan una afinidad de unión más oéb Las senes de cuadrados
asociados con cada 'armaco están dispuestas de modo que el tamaño y situación de un cuadro reflejan 'ª potencia de unión de un receptor
especifico. La línea cuoteada vertical pasa a través del cuadro de unión a receptor dopamina 2 (D 1),con las propiedades de unión que son
más potentes que D: a la izquierda y las que son menos potentes que D2 a la derecha. Todas las propiedades de unión se basan en los
valores medios de lo> datos K (afinidad de unión) publicados httpJ/pdsp.med.unc.edu). La represeruactón semtcuartítativa empleada a lo
largo de este cap1tt;lo ofrece una rápida re'erencia visua del nivel de potencia de unión de un fármaco concreto a un receptor especitico.
También permite una fácil comparac ón de las propiedades de unión de un fármaco con las de otros anti psicóticos atokcs.

ciales subrayando los mecanismos de acción y no aborda tos farmacológicos desarrollados aquí deberían ayudar al
temas prácticos tales como la prescripción de estos fárma- lector a comprender el fundamento del modo de uso de
cos (para obtener esta información, véase, por ejemplo, la cada antipsicótico basándose en la interacción con dife-
Psicofarmacologia esencial de Stahl: Guía del prescriptor, rentes sistemas de neurotransmisores (Figura 5-1). Dichas
que es el manual que complementa la presente obra). interacciones pueden explicar a la vez tanto los efectos te-
Los antipsicóticos exhiben probablemente los más rapéuticos como secundarios de las medicaciones antipsi-
complejos mecanismos de acción de todos los fármacos cóticas, y por tanto aportar una información muy útil a los
dentro del campo de la farmacología clínica. Los concep- prescriptores de este tipo de agentes terapéuticos.

130
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

más de 60 años, más que de un conocimiento científico


Antipsicóticos convencionales de las bases neurobiológicas de la psicosis o del meca-
¿Qué define a un antipsicótico como nismo de acción de los fármacos antipsicóticos efecti-
vos. Así, el primer fármaco antipsicótico fue de cubier-
"convenciona I"? to, accidental mente, en la década de 1950 cuando se
En esta sección discutiremos las propiedades farmaco- comprobó el efecto antipsicótico que tenía un fármaco
lógicas de los primeros fármacos que demostraron ser con propiedades antihistamínicas (clorprornacina) en
efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia. En la pacientes esquizofrénicos. La clorpromacina tiene cier-
Tabla 5-1 se ofrece una lista que incluye muchos de tamente propiedades antihistamínicas, pero su efecto
ellos. Estos fármacos son llamados comúnmente anti- antipsicótico en esquizofrenia no depende de ellas. Una
psicóticos convencionales, y tarnbién en algunas ocasio- vez se comprobó que era un antipsicótico eficaz, pasó a
nes clásicos o típicos. El primer tratamiento efectivo probarse en laboratorio para descubrir su mecanismo
para la esquizofrenia y otros desórdenes psicóticos sur- de acción.
gió de forma imprevista de observaciones clínicas hace Pronto en los ensayos clínicos, tanto la clorproma-
cina como otros antipsicóticos, demostraron provocar
"neurolepsis" una exagerada lentitud o ausencia de mo-
vimientos así como conducta indiferente en animales
Tabla 5-1 A gunos ant psicóticos con. enctona es todavía en uso de laboratorio. Al descubrirse que los primeros anti-
Nombre Nombre Comentario psicóticos producían con mucha frecuencia este efecto
genérico comercial sobre los animales de laboratorio se pasó a denominar-
los también "neurolépticos" En el hombre estos anti-
Clorpromacina Torazina~ Ba.a potencia psicóticos originales (clásicos o convencionales) tam-
Ciamemacina Tereian3 Atip1co a bajas dosis; popular bién producen dicha neurolcpsis, que aparece como un
en Francia; no disponible en enlentecimiento psicornotor, aplanamiento afectivo e
EE.UU. indiferencia.

Flupentixol Oep1xot Deox; no disponible


en EE.UU.

Flufenac na Prollxin> Alta potencia: deoo:


¿Qué define a un antlpsicótico convencional?
Haloperidol Haldol¡p; Alta potenoa depot
Acciones de los antagonistas 02
Loxapina loxitane At101co a ba¡as dosis

Mesoridacina Serene;~ Ba a pote'."lcia· prooiemas de


o-t; segunda mea

Perfenacina Trilafone Alta potencia


Pírnocída Orap? Alta potencia; Sindrome de
-ourene prob.emas de QT,;
segunda línea

Pipotiacina Piportil~ Depoc:no csponíble en


EE.UU

Sulpirida Dolmati~ Podría -ener algunas


propiedades at1p1cas· no
disponible en EE UU.

Tioridacne Mellarilte- Ba¡a potenoa; problemas de


OT,; segunda línea
Figura 5-2. Antagonistas D2. Los anttps.córícos
T1ot1xeno Nava ne~ Alta potencia convencionales, cambien llama íos típicos o de primera
generación, comparten la prop edad farmacológica de ser
Triíluoperacina Stelazinae Alta potenoa antaqonstas D. la cual no solo es responsable de su eficacia
aor.psicótka sino también de otros muchos efectos secunoanos.
Zuclopemixol Clopixol~ Depo; no disponibre en
Aqu se muestra mediante un gránco esta ecoon farmacológica
EE.UU. aislada.

131
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

El antagonismo del receptor 02 definea un anti psicótico receptores 02, específicamente en la vía mesolímbica de
comoconvencional la dopamina (Figura 5-3). Esto ocasiona una reducción
de la hiperactividad en esta vía, lo cual se postula como
En los años 70 se descubrió que la clave que explicaba Ja
la causa de los síntomas positivos de la esquizofrenia, tal
propiedad antipsicótica de todos los "neurolépticos" era
y como vimos en el capítulo 4 {Figuras 4-12 y 4-13). En
su capacidad para bloquear los receptores 02 de la dopa-
los ensayos clínicos multicentro todos los antipsicóticos
mina (Figura 5-2). Esta acción ha demostrado ser respon-
convencionales disminuyen de forma similar los síntomas
sable no solo de su eficacia antipsicótica sino también de
psicóticos positivos en los pacientes con esquizofrenia
la mayoría de sus efectos secundarios incluida la "neuro-
siempre que reciban una dosis que bloquee un número
lepsis"
sustancial de receptores D2 (Figura 5-4). Desafortunada-
Los efectos terapéuticos de los antipsicóticos conven-
mente, para bloquear un número adecuado de receptores
cionales son debidos hipotéticamente al bloqueo de los
D2 en la vía mesolímbica dopaminérgica para reprimir

Vía mesolímbica en la
esquizofrenia no tratada

ALTO

síntomas positivos

Vía mesolímbica Antagonismo D2

NORMAL

reducción
de síntomas
positivos

• sobreactivación
= antagonista 02 puro

Figura 5-3. Vía mesolímbica y antagonistas 02• Er a escu zofrenía no tratada, se supone que la vía mesolímbica dopaminérgica esta
h perecnvaca. nd.cado aquí por la vía coloreada eri rojo y e exceso de dopamina e'l 'ª sinapsis. Esto conduce a síntomas positivos tales
como deürios y alucneoones. La edrnrrustraoon de un antagonista D: un antipsicótico convencions oioquea a dopamina impidiendo su
unión al receptor J:.10 cual reduce la tuperact.vrdeo en esta v1a y en consecuencia los síntomas oos.nvos,

132
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Umbrales hipotéticos para los efectos de los fármacos Figura 5-4. Umbrales hipotéticos para
antipsicóticos convencionales los efectos de los fármacos
antipsicóticos convencionales. Ocios los
100 - Umbral enuosicóncos conocidos se unen a

-
O'
~
~
-~
80
Í deSEP
e hiperprolactinemia
receptor de dopamina 2 y es el grado de
unión lo que determina a expervnentaoon
de efectos terapéuticos y/o de efectos
Ui 't. Umbral de efecto antipsicótico secundarios. Para la mayor.a de los
(!)
antipsicóticos convenciona es. e grado ce
2l.._ 60 unión al receptor D2 ena vía r-iesolímoíce
.2 necesario para los efectos annpstcót cos se
sitúa entorno al 80%. mientras que una
~ ocupación del receptor D2 superiora 804
~ 40
.g¡ en el estriado dorsal se asocia con efectos
e(!) secundarios extrapiramicales 'SEP' ~ en'ª
::i 20 pituitaria se asoc a con h1perprolact1nemia
o- Para los annpsrcóncos convenoonaes (es
Q
CQ decir, antagonistas D2 peros) se asume un
bloqueo del mismo número de receptores
o D2 en todas las áreas del cerebro. Así, existe
un estrecho margen entre el umbral para la
Dosis; concentración en plasma eficacia antíoscónce y el umbra' para
efectos secundarios en términos
de unión a 02.

los síntomas positivos, hay que bloquear simultáneamen- tos de motivación, y con interés reducido por actividades
te el mismo número de receptores D2 por todo el cerebro, de ocio e interacción social -un estado muy similar al
y esto provoca efectos secundarios no deseados ("se paga producido por los síntomas negativos de la esquizofrenia.
un alto precio para entrar en el negocio") con los antipsi- El cierre casi total de la vía dopaminérgica mesolímbica
cóticos convencionales (Figura 5-5 a 5-8). Aunque las téc- necesaria para mejorar los síntomas positivos de la psico-
nicas modernas de neuroimagen son capaces de medir sis (Figura 5-4) podría contribuir al empeoramiento de la
directamente el bloqueo de receptores D2 en el estriado anhedonia, apatía y síntomas negativos; esto podría ser
dorsal (motor) de la vía nigroestriada, como se muestra una explicación parcial de la alta incidencia del tabaquis-
en la Figura 5-4, para los anti psicóticos convencionales se mo y del abuso de drogas en la esquizofrenia.
asume un bloqueo del mismo número de receptores D2 Los antipsicóticos también bloquean los receptores D2
en todas las áreas del cerebro, incluyendo el área límbica en la vía dopaminérgica mesocortical (Figura 5-5), donde
ventral del estriado, conocida como nucleus accumbens ya puede haber previamente en la esquizofrenia una dis-
de la vía dopaminérgica mesolímbica, el córtex prefrontal minución de dopamina (ver Figuras 4-14 a 4-16). Esto
de la vía dopaminérgica mesocortical y la glándula pitui- puede causar o empeorar los síntomas negativos y cogniti-
taria de la vía dopaminérgica tuberoinfundibular. vos, incluso aunque la densidad de receptores D2 en el cór-
tex sea mucho menor que en otras áreas del cerebro. Los
Neurolepsis antipsicóticos pueden producir una alteración conductual
que se conoce en ocasiones como el "síndrome deficitario
Se cree que los receptores D2 de la vía mesolímbica no inducido por neuroléptícos" porque se parece mucho a los
solo median los síntomas positivos de la psicosis sino síntomas negativos producidos por la propia esquizofrenia
también el sistema normal de recompensa del cerebro, en y recuerda a la "neurolepsís" observada en animales.
el que el nucleus accumbens es considerado el "centro del
placer" del cerebro. Podría tratarse de la vía final común
de todo refuerzo y recompensa, incluyendo no solo las Síntomas extrapiramidales (SEP)
normales (tales como el placer de una buena comida, el
orgasmo, escuchar música) sino también la recompensa y disquinesia tardía
artificial del abuso de sustancias. Si los receptores 02 son Cuando un número sustancial de receptores 02 son blo-
estimulados en algunas partes de la vía mesolímbica, esto queados en la vía dopaminérgica nigroestriatal, se produ-
puede afectar a la experiencia de placer. Por tanto, si estos cen trastornos del movimiento que pueden parecer muy
receptores son bloqueados no solo se reducen los sínto- similares a los de la enfermedad de Parkinson, por lo que
mas positivos sino también los mecanismos de recom- a veces también se los llama parkinsonismo inducido por
pensa, dejando a los pacientes apáticos, anhedónicos, fal- medicación. Además, como la vía nigroestriatal forma

133
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Vía mesocortical al CPFOL Vía mesocortical al CPFVM


Antagonismo 02 Antagonismo 02

BAJO
"º'm·''WBAJO

producción no mejorarta producción no mejoraría


de slntomas o empeoramiento de síntomas o empeoramiento
negativos de los síntomas negativos de los sintomas
secundanos cognitivos secundarios cognitivos

= antagonista 02 puro

Figura 5-5. Vía dopaminérgica mesocortical y antagonistas 02• 1-f' la escuvofrerua no tratada, las vías dopaminérgícas mcsocorticales a
cortex prefron.al oorsorateral y orefrontre ve-uro-nedra se suoonen oue están hiooactívas. indicado aquí con el color azul. Esta
hiooactividad está relacionada con los síntomas cogr¡ rvos en e dorsoracera , negativos en ambos). y afecuvos (ventromedial) de la
esquizofrenia a administración de anraqon-stas D ooo-e reduc r aún mas esa actlvldad eri esca vía y, por canto, no solo no mejorar sino
empeorar estos síntomas.

parte de sistema nervioso extrapiramidal, estos efectos vencionales y se cree que es mediada por cambios, a veces
secundarios asociados con el bloqueo de los receptores irreversibles, en los receptores 02 de la vía dopaminérgi-
D2 en esta parte del cerebro son en ocasiones llamados ca nigroestriatal. Específicamente, se supone que estos
síntomas extrapirarnidales o SEP (Figuras 5­­l y 5-6). receptores llegan a ser supersensibles o regulados al alza
Todavía es peor si estos receptores D2 de la vía dopa- (es decir, incrementando su número) quizá en un intento
minérgica nigroestriatal son bloqueados de forma cróni- vano de superar el bloqueo inducido por los fármacos en
ca (Figura 5-7), lo que puede producir un trastorno hi- el estriado (Figura 5-7).
perquinésico del movimiento conocido como disquinesia Aproximadamente, un 5% de los pacientes que siguen
tardía. Esta ocasiona movimientos faciales y linguales, tratamiento con antipsicóticos convencionales desarro-
como si se mascara permanentemente chicle, protusiones llan disquinesia tardía cada año (es decir, un 25% de los
linguales, y movimientos faciales y de los miembros que pacientes a los cinco años), una perspectiva no demasia-
pueden ser rápidos, espasmódicos o coreiformes (como do alentadora para una enfermedad de por vida que se
de baile). La disquinesia tardía es, por tanto, producida inicia en alrededor de los veinte años. El riesgo de
por la administración a largo plazo de antipsicóticos con- desarrollo de disquinesia tardía en sujetos ancianos llega

134
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Vía nigroestriatal esquizofrenia


no tratada oo<malf~

NORMAL

SEP

= antagonista 02 puro

Figura 5-6. Vía dopaminérgica nigroestriatal y antagonistas 02• La v.a dopaminérgica nigroesrriatal no está en teoría afecraoa en la
esquizofrenia, aquí representada con un haz morado. Sin embargo. e1 bloqueo de los receptores D2, como ocurre con los anrlpsícótkos
convenciona'es. 'rnpíde quea doparníoa se una en esa .ocauzac ón y puede ocasionar efectos secundarios motores que son a menudo
denominados de forma generica síntomas extrapiramidales SEP.

a alcanzar el 25% dentro del primer año de exposición a siste independientemente de que Jos antipsicóticos sean
antipsicóticos convencionales. Sin embargo, si el bloqueo o no administrados.
de los receptores D2 se retira lo suficientemente pronto, ¿Hay alguna forma de prever qué pacientes ufrirán
la disquinesia puede revertir. Esto es teóricamente debido disqui nesia tardía después del tratamiento crónico con
a un "reajuste" de estos receptores por un descenso en el antipsicóticos? Los pacientes que desarrollan síntomas
número o sensibilidad de los D2 en la vía nigroestriatal extrapiramidales de forma precoz durante el tratamien-
debido a que la medicación que había estado bloqueán- to pueden tener hasta dos veces más probabilidades de
dolos es retirada. Sin embargo, después de mucho tiempo desarrollar disquinesia tardía si el tratamiento con el
de tratamiento, los receptores D2 aparentemente no pue- antipsicótico convencional se continua de forma cróni-
den volver a la normalidad, incluso cuando los anti psicó- ca. A su vez, genotipos específicos de receptores de do-
ticos convencionales se emplean de forma discontinua. pamina pueden conferir importantes factores de riesgo
Esto lleva a una disquinesia tardía irreversible, que per- genético de desarrollar disquinesia tardía con el trata-

135
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

el bloqueo de los receptores 02 en la vía


dopaminérgica nigroestriatal ocasiona que la regulación al aza puede producir
se regulen al alza disquinesia tardía

disquinesia
tardía

Figura 5-7. Disquinesia tardía. E cloqueo a largo piazo de los receptores D. en la vía dopaminérqíca nigroestriatal puede ocasionar una
regulación al alza de esos receptores, lo cual puede conducir a una situación motora de hiperqulnesia conocida como dlsqumesla tardía,
caracterizada por movmuentos faciales y lingua1es (oor ejemplo: profusiones linguales, muecas, rnovrruentos de masticación) ilSi como
movimientos rápidos o esoesrnóctcos de los miembros. Esta regulacion al alza puede ser una consecuencia de un in:emo inútil por parte de
la neurona de superar el bloqueo de los receptores dooarntnerqlcos Inducido por los medicamentos.

miento con un antipsicótico convencional. Sin embargo, (ciclos menstruales irregulares o falta de estos). La hiper-
el riesgo de aparición de disquinesia tardía puede dis- prolactinemia puede, por tanto, sobre todo en mujeres,
minuir considerablemente después de 15 años de trata- interferir con la fertilidad. Podría también llevar a una
miento con antipsicóticos convencionales, presumible- desmineralización ósea más rápida, especialmente en
mente porque los pacientes que no han desarrollado mujeres posmenopáusicas que no reciben tratamiento de
disquinesia tardía en ese período tienen menos factores sustitución estrogénica. Otros problemas asociados con
de riesgo genético. niveles elevados de la prolactina son la disfunción sexual
Una complicación rara, aunque potencialmente fa- y el aumento de peso, aunque el papel de la prolactina a
tal, denominada "síndrome maligno neuroléptico" aso- la hora de producir estos problemas no esta claro.
ciada a rigidez muscular extrema, fiebre alta, coma e in-
cluso muerte, y posiblemente relacionada en parte con
el bloqueo del receptor D2 en la vía nigroestriatal, tam- El dilema del bloqueo de los receptores 02
bién puede ocurrir con agentes antipsicóticos conven-
cionales.
en todas las vías dopaminérgicas
Es evidente que el uso de antipsicóticos convencionales
ocasiona un grave dilema: no hay duda de que la medica-
Elevación de la prolactina ción antipsicótica tiene un efecto terapéutico más que
Los receptores D2 en la vía dopaminérgica tuberoinfun- importante sobre los síntomas positivos de la psicosis a
dibular también son bloqueados por los antipsicóticos través del bloqueo de las neuronas dopaminérgicas hipe-
convencionales, haciendo que la concentración plasmáti- ractivas de la vía mesolímbica. Sin embargo, hay varias
ca de la prolactina aumente, lo que se llama hiperprolac- vías dopaminérgicas en el cerebro. Parece que el bloqueo
tinemia (Figura 5-8). Esto está asociado a una fenómeno de los receptores dopaminérgicos en una sola de ellas es
llamado galactorrea (secreciones mamarias) y amenorrea útil Figura 5-3, mientras que en las restantes vías puede

136
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Vía tuberoinfundibular,
esquizofrenia no tratada

NORMAL

Vía tuberoinfundibular, antagonismo 02


ommat[~

BAJO

los niveles
de prolactina
se incrementan

= antagonista 02 puro

Figura 5-8. Vía dopaminérgica tuberoinfundibular y antagonistas D2• La vía dooamínérorce tobero.nñmdibutar, que se
proyecta desde el hipotálamo a la gl~ndula ouurtsna. es. teóricamente, "normal" en la esquizofrenia no tratada. Los antagonistas de
los receptores D2 reducen la actividad en esta vía impidiendo la unión de a dopamína a los receptores 02. Esto ocasiona que se
eleven los niveles de proectína, lo que se asocia con efectos secundarios como qalactorrea {secreciones mamarias) y amenorrea
(menstruación irregular).

ser perjudicial (Figura 5-4 a 5-8). La duda farmacológica plazado ampliamente a los agentes convencionales en el
aquí es qué hacer cuando se pretende disminuir los nive- tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis a nivel
les de dopamina en la vía dopaminérgica mesolírnbica mundial.
para tratar los síntomas psicóticos positivos e incrementar
simultáneamente la dopamina en la vía dopaminérgica
mesocortical para tratar los síntomas cognitivos y nega-
Las propiedades de bloqueo colinérgico
tivos y que se mantengan inalterados a nivel nigroestria- muscarínico de los antipsicóticos
tal y tuberoinfundibular para evitar efectos secundarios.
Este dilema puede haber sido solucionado en parte por convencionales
los antipsicóticos atípicos descritos en las siguientes sec- Además de bloquear los receptores 02 en todas las vías
ciones y es una de las razones por las que estos han reem- dopaminérgicas (Figuras 5-3 a 5-8), los antipsicóticos

137
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Distintas propiedades de los antipsic6ticos convencionales tienen otras importantes propiedades far-
convencionales macológicas (Figura 5-9). Una acción farmacológica par-
ticularmente importante de algunos antipsicóticos con-
vencionales es su capacidad para bloquear los receptores
colinérgicos muscarínicos M1 (Figuras 5-9 a 5-11). Esto
puede causar efectos secundarios no deseables tales como
sequedad bucal, visión borrosa, estreñimiento y enlente-
cimiento cognitivo (Figura 5-10). Los diferente grados
de bloqueo colinérgico muscarínico pueden también ex-
plicar por qué algunos anti psicóticos convencionales tie-
nen mayor propensión que otros a producir efectos se-
cundarios extrapiramidales. Es decir, aquellos agentes
que causan más síntomas cxtrapiramidales (SEP) son
aquellos con propiedades anticolinérgicas débiles, mien-
tras que aquellos que causan menos síntomas extrapira-
Figura 5-9. Antipsicótico convencional. \qu se muestra un
midales (SEP) son los que tienen propiedades anticoli-
icono que representa un annosconco convenoona....os
arutosícótícos convencionales <'enen prooiedades dervaoas de su nérgicas más fuertes.
antaqonlsrno dopaminérgico D: Los perf les de receptores di.c;erer ¿Cómo el bloqueo de los receptores colinérgicos mus-
para cada ogence. contribuyendo a oer'iles díverqenres de efectos carínicos reduce los SEP causados por el bloqueo de los
secundarios. Sin embargo. algunas caracter-stkas 'mportanres que receptores 02 en la vía nigroestriatal? Este efecto parece
rnúlt1ples agentes comparten son la capee dad de oroquear los estar basado en el hecho de que la dopamina y la acetil-
receptores col nérgicoc, rnuscarínicos. los h•s:am1nerg cos H1 y/o
colina tienen una relación recíproca entre sí en la vía ni-
los a1 adrenérgicos.
groestriatal (Figura 5-11). Las neuronas dopaminérgicas

Ocupación de M1

neurona colinérqica

visión
estreñimiento
borrosa

LAXANTES

boca seca

somnolencia

Figura 5-1 O. Efectos secundarios por el bloqueo de Jos receptores colinérgicos muscarínicos. Fn este diagrama el icono de
annpsicóttco convencional se muestra con su oorooo M 1 antkolír-éroíca antimuscariruca insertada en los receptores de aceukollna
causando Jos erectos secundarios de estrerumiento. visión borrosa, sequedad bucal y sornnolenoa.

138
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

~ = acetllcolina

~ =dopamina
M1 receptor
<,

neurona
dopaminérgica •
nigroestriatal •

estriado

Figura 5-11 A. Interacción recíproca dopamina-acetilcolina. La dopamina y la acec'lcolina (enen una interacción reciproca en la
via copammérqca nigroestr·atal. Las reurores dopan" rérqicas realzan aqui sus conexiones con adenoma de una neurona
corr erg ca. f\iorma11T'erite. 1a dcoarmr-a suprime la act .1oad cee acetilcolina (no se ibera ace1 colina del axón colinérgico situado a
la derecha).

de la YÍa dopaminérgica nigroestriata1 hacen conexiones propiedades anticolinérgicas débiles (Figura 10-9). Por
postsinápticas con las neuronas colinérgicas (Figura 5- otra parte, los efectos del bloqueo D2 en la vía nigroes-
1 lA). La dopamina normalmente inhibe la liberación de triatal también pueden mitigarse coadministrando un
acetikolina en las neuronas colinérgicas postsinápticas agente con propiedades antícollnérgicas. Esto ha condu-
de la vía nígroestriatal, suprimiendo así la actividad de la cido a la estrategia habitual de administrar agentes an-
acetikolina allí (Figura 5-11 A). Si la dopamina no puede ticolinérgico junto con antipsicóticos convencionales
seguir suprimiendo la liberación de acetilcolina porque para reducir los SEP. Desafortunadamente, este uso con-
los receptores dopamínérgícos están siendo bloqueados comitante de agentes anticolinérgicos no ha eliminado
por un antipsicótico convencional, entonces la acetikoli- ni reducido el riesgo de los antipsicóticos convenciona-
na se hace más activa (Figura 5-llB). les de producir disquinesia tardía. Además, esto ocasio-
Una forma de compensar esta hiperactividad de la na los bien conocidos efectos secundarios de los agentes
acetilcolina es bloquearla con agentes anticolinérgicos anticolinérgicos, tales como sequedad bucal, visión bo-
(Figura 5-1 l C), Por tanto, los fármacos con acción anti- rrosa, estreñimiento, retención urinaria y disfunción
colinérgica reducirán el exceso de actividad de la acetil- cognitiva (Figura 5-10).
colina causado por la supresión de la inhibición dopa-
minérgica cuando los receptores dopaminérgicos son Otras propiedades farmacológicas
bloqueados (Figura 5-10 y 5-llC). Si hay propiedades
anticolinérgicas en un mismo medicamento junto a las de los medicamentos antipsicóticos
de bloqueo de los receptores D2• estas tenderán a miti- Además, hay otras propiedades farmacológicas asocia-
gar los efectos del bloqueo D2 en la YÍa dopamínérgíca das con los medicamentos antipsicóticos. Estas inclu-
nigroestriatal. Por tanto, los antipsicóticos convenció- yen, generalmente, el no deseado bloqueo de los recep-
nales con propiedades anticolinérgicas potentes tienen tores de histamina H1 (Figura 5-9), que causa ganancia
una menor tendencia a producir SEP que aquellos con de peso y somnolencia, así como el bloqueo de los re-

139
= bloqueador 02

~#
neurona ~
dopaminérgica. ..,..
nigroestriatal •

estriado

Figura S-11 B. Dopamina, acetilcolina y antagonismo D2• La figura muestra lo que ocurre con id actividad de la acetdcouna cuando los
receptores doparninerqicos son cloqueados. Dado que la dopamina normalmente suprime la actividad de la acetilcolina. el suprimir la
inhibición doparrméro ca ocasiona un incremento en a actlvíoad de esta. Así. s1 los receptores dopaminérgicos son bloqueados en los
receptores D2 de la oendrta colinérgica de la Izquierda.'ª acetilcolina llegd el estar mucho más activa. con una liberación incrementada en el
axón de la derecha. Esto se asocia con a producción de síntomas extreptramideles (StP). El rnecerus-no farmacológico de los SEP parece ser.
por tanto, un relativo déñor de coparruna y un relativo exceso de acetilcolina.

(> = anticollnérqrco

~#
neurona ~
doparninérqica •
nigroestriatal •

estriado

Figura 5-11 C. Antagonismo D2 y agentes anticolinérgicos. Una compensaciór de la hiperactividad que ocurre cuando os receptores
dopaminérgicos son bloqueados es e bioqueo de os receptores de acetilcolina con un agente anncolinérgico (los receptores M 1 son
bloqueados por un anncoí nérqrco Situado a la derecha de la figura). Por tanto, los anticolinérgicos vencen e1 exceso
de acuvioad de a acetilcolina causado por .a supresión de la mhibkión dopaminérgica cuando los receptores doparrunércicos son
bloqueados por armosícóttcos convenoona.es. Esto significa que se reducen los síntomas extrapiramidales (SEP).

140
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

ceptores ex 1-adrenérgicos que causa problemas cardio- nibles en formulaciones depot de acción prolongada (Ta-
vasculares tales como hipotensión ortostática y somno- bla 5-1 ).
lencia. Los antipsicóticos convencionales difieren en su
capacidad para bloquear Jos distintos receptores repre- Antipsicóticosatípicos
sentados en la Figura 5-9. Por ejemplo, el haloperidol,
un anti psicótico convencional muy extendido, tiene re- ¿Qué define a un antipsicótico como
lativamente poca acción de unión anticolinérgica o an-
tihistamínica, mientras que el antipsicótico convencio- "atípico"?
nal clorpromacina tiene una potente acción de unión Desde una perspectiva clínica, el "antipsicótico atípico" se
anticolinérgica y antihistamínica. A causa de esto, los define en parte por las propiedades clínicas "atípicas" que
anti psicóticos convencionales difieren de alguna forma distinguen estos medicamentos de los antipsicóticos con-
en sus perfiles de efectos secundarios incluso aunque vencionales. 8 decir, los antipsicóticos atípicostienen accio­
no lleguen a diferir en sus perfiles de efectos terapéuti- nes antipsicóticas equivalentes pero síntomas extrapiramida­
cos. Por ello, algunos antipsicóticos son más sedantes les reducidos y menor hiperprolactinemia respecto a los
que otros, otros pueden tener mayor capacidad de pro- convencionales. Por tanto, son "atípicos" respecto a lo que se
ducir efectos secundarios cardiovasculares que otros, y espera de un antipsicótico clásico, convencional, de primera
algunos producen más SEP que otros. generación. Dado que casi todos los agentes con este perfil
Una forma un tanto anticuada de subclasificar Jos an- atípico llegaron tras la introducción de clozapina, a veces re-
tipsicóticos convencionales es "baja potencia" frente a ciben el nombre de antipsicóticos de segunda generación.
"alta potencia" (Tabla 5-1). En general, tal como su nom- Desde una perspectiva farmacológica, como grupo,
bre indica, los agentes de baja potencia requieren dosis los antipsicóticos atípicos actuales pueden ser definidos
más altas que los agentes de alta potencia, pero además como antagonistas dopaminérgicos serotoninérgicos, con
los agentes de baja potencia tienden a presentar más de antagonismo del receptor de serotonina 5HT 2A que
las propiedades adicionales aquí explicadas que los de acompaña al antagonismo de D2 simultáneamente (Figu-
alta potencia; concretamente, los agentes de baja potencia ra 5-12). Además de estas, las acciones farmacológicas
tienen mayores propiedades anticolinérgicas, antihista- que en teoría facilitan el perfil clínico de los antipsicóti-
mínicas y antagonistas cx1 que los de alta potencia, y cos atípicos de SEP reducidos y menor hiperprolactine-
probablemente por eso sean más sedantes en general. mia con acciones antipsicóticas comparables incluyen el
Existe una serie de antipsicóticos convencionales dispo- agonismo parcial sobre Jos receptores SHT lA y D2. Cada

¿Qué define a un antipsicótico como "atípico"? Figura 5-12. Antagonismo


Adición de acciones de antagonismo 5HT2A I agonismo Inverso serotoninérglco-dopaminérgico. Lo
que hace 'atípicos a los annpstconcos

atípicos ha sido a menudo atribuido a
unión del antagonismo D2 al
antagonismo SHT2A serotonínérqlco. Un
icono muestra a la derecha esta acción
farmacológica dual.

antipsicótico convencional antipsicótico atípico

141
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Se produce serotonina Figura 5-13. Síntesis de la serotonina.


La serotonína (5-hdroxitriptamina .SHT.
es producida a partir de enzimas t-as el
transportador transporte del aminoácido precursor

"'
de triptófano triptófeno dentro de la neurona de
serotonina. El transportador de tríptófano
~ V' es distinto del de la serotonlna, Una vez
transportado dentro de la neurona
(l
seroronínérqlca. el triptófeno es
transformado por la enzima tríptótano
C? C?_...
hidroxi,asa (TRY·OH) en
5-hidroxitriptófano (SHfP), el cual es
convertido entonces por la enz ma
aminoácido aromática decarboxllasa
(AAADC) en SHT. La serotonina es
uansconade a vesículas s'népucas
posteriormente a través del transportador
vesicular monoamina 'VMAT2). donde
permanece hasta ser liberada por un
triptófano imoulso neuronal.

TRY-OH <7

cPl 5HT (serotonina)

uno de estos mecanismos será explicado a continuación. La acción de la 5HT finaliza cuando es enzimática-
Para entender el mecanismo de acción de los anti psicóti- mente destruida por la MAO y convertida en un metabo-
co atípicos y cómo difiere del de los antipsicóticos con- lito inactivo (FiguraS-14). Las neuronas serotoninérgicas
vencionales, es preciso comprender bien el funciona- contienen MAO-B, que tiene una baja afinidad por la
miento del neurotransmisor serotonina y sus receptores; SHT, por lo que se cree que mucho de 5HT es degradada
en este capítulo se expondrá con detalle la farmacología enzirnáticamente por la MAO A cuando se libera fuera de
de la serotonina. la neurona. La neurona SHT tiene también un transpor-
tador presináptico de serotonina llamado transportador de
serotonina (SERT), que es específico para la SHT y termina
Síntesis de la serotonina y terminación las acciones serotoninérgicas expulsándola de las sinapsis
y llevándola de vuelta al nervio terminal presináptico,
de la acción donde puede ser realrnacenado en vesículas sinápticas
La serotonina es también conocida como 5-hidroxitripta- para su uso subsiguiente en otra neurotransmisión (Figu-
mina o SHT. La síntesis de Ja SHT comienza cuando el ra 5-14).
aminoácido triptófano es transportado desde el plasma al
cerebro para servir como precursor (Figura 5-13). Dos en-
zimas convierten entonces el triptófano en serotonina: Receptores 5HT2A
primero la triptófano hidroxilasa (TRY-OH) convierte el La clave para comprender por qué determinados antip-
triptófano 5-hidroxi-triptófano y entonces la amino ácida sicóticos son atípicos reside en la comprensión de la far-
decarboxilasa aromática (AAADC) convierte Ja SHTP en macología de los receptores 5 HT 2A, y la relevancia de lo
SHT (Figura 5-13). Después de la síntesis, la SHT es car- que ocurre cuando son bloqueados por los antipsicóticos
gada en vesículas sinápticas por un transportador vesicu- atípicos. Todos los receptores SHT lA son postsinápticos,
lar de monoaminas (VMAT2) y almacenado allí hasta que y están localizados en diversas regiones cerebrales.
llegue el momento de su uso durante la neurotransmisión. Cuando se localizan en las neuronas piramidales corti-

142
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Terminación de la acción de la serotonina Figura 5-14. Terminación de la acción


de la serotonina. La ac or J.- d
serotomna SH- es terminada por las
enzimas monoamtneoxldasa A (MAO A) y
B (MAO B) fuera ce la neurona y por la
MAO B dentro de la neurona cuando está
presente en concentractones e evadas.
Estas enzimas trensformen la serotonína
en un rnetabol.to inactivo. !-lay también
un transporte selectivo presmaonco cara
la serotoruna, llamado transportador oe
serotonlna o SERT, que lleva a la
transportador
serotonlna ruera de la sinapsis de vuelta i!
de serotomna
(SERT)
¿?/<P<t,~~ la neurona pres nact ca.

\ MA0-8 destruye 5HT


a altas concentraciones

~fi\I
/ MAO·A o B 5HT

cales, son excitatorios (Figura 5-lSA, cuadro 1), y puede, tagonismo SHT 2.-\ en el córtex hipotéticamente estimula
por tanto, reforzar la liberación de glutamato posterior la liberación posterior de dopamina en el estriado (Figura
(Figura 5- lSA, cuadro 2). Tal como se explica en el Ca- 5-15B). Lo hace reduciendo la Liberación de glutamato en
pítulo 4, el glutamato regula la liberación posterior de el tallo cerebral, que por su parte, no es capaz de activar
dopamina, de modo que la estimulación (Figura 5-lSA) la liberación de GABA inhibitorio en las neuronas dopa-
o bloqueo (Figura 5- ISB) de los receptores SHT 2,1, puede minérgicas (Figura 5-15B, cuadro 2). La liberación pos-
también regular la liberación posterior de doparnina. terior de dopamina desde las neuronas en el estriado que-
Los receptores 5HT1A corticales también regulan la libe- da así desinhibida, lo que en teoría debería mitigar los
ración posterior de dopamina (Figura 5-ISC, explicada síntomas extrapiramidales.
a continuación).
Los receptores SHTiA en otras zonas del cerebro
Los receptores 5HT2A son frenos para la liberación también suponen un freno para la liberación
de dopamina en el estriado de dopamina en el estriado
La estimulación de SHT2A de las neuronas corticales pi- Los receptores 5HT2.\ teóricamente regulan la liberación
ramidales por la serotonina (Figura 5-15A, cuadro 1) hi- de dopamina desde las neuronas de doparnina del nigro-
potéticamente bloquea la liberación de dopamina poste­ estriado mediante mecanismos adicionales en otras zonas
rior en el estriado. Lo hace mediante estimulación de la cerebrales. Es decir, las neuronas de serotonina cuyos
liberación de glutamato en el tallo cerebral que activa la li- cuerpos celulares en el rafe mesencefálico podrían inervar
beración de GABA inhibitorio (Figura 5-15A, cuadro 2). las neuronas de dopamina del nigrostriado tanto a nivel
Así queda inhibida la liberación de dopamina desde las de los cuerpos celulares neuronales dopaminérgicos en la
neuronas en el estriado (Figura 5-15A). subsiantia nigra (Figura 5-16A, cuadro 2) como en los ter-
minales axónicos neuronales dopaminérgicos en el estria-
El antagonismo SHT iA corta el cable del freno do (figura 5­16A, cuadro 1 ). Esta inervación puede ser
El antagonismo 5HT 2.\ de las neuronas corticales pirami- tanto mediante una conexión directa entre la neurona se-
dales por un antipsicótico atípico interfiere con la acción rotoninérgica y la neurona dopaminérgica, como median-
de freno de la serotonina sobre la liberación de dopamina te una conexión indirecta con una interneurona GABA.
vía receptores SHT 2A (Figura 5-lSB, cuadro 1 ). Así, el an- La estimulacién del receptor 5HT lA por la serotonina en

143
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Los receptores 5HT2A corticales reducen la liberación de dopamina

2 1

receptor 5HT2A
neuronas SHT
neurona
piramidal
glutamatérgica
activada
/
rafe

•••
•• liberación de glutamato
•• desde neurona
.... .••• glutamatérgica

:
... ••••
••

Figura 5-1 SA. Los receptores SHT 2A corticales reducen la liberación de dopamina. Aquí se muestra el mecanismo por el que la
liberación de scroronme en el cónex puede dar lugar a una reducción ae a 1 beraoon de dopamina en el estrtado. (1) La serotoni-ia es
liberada er el córtex y se une a receptores SHT,A en las neuronas piramidales qiuramatétqicas, provocando la acnvacion de esas neuronas.
2' La activación las neuronas piramidales qluternarérqicas da lugar a una liberación de g utarnaro en el tallo cerebral. que a su vez estimula

'ª liberac onde GASA. GABA se une a las neL ron as doperrunerq casque sP proyectan desde subsronrio nigra al estriado. inhibiendo la
liberación de dopa mina (indicado mediante el borde punteado de la neurona dooarrunérqice).

144
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

El bloqueo de los receptores 5HT2A corticales aumenta la liberación de dopamina

estriado
aumento
de liberación
de DA

nucleus
accumbens

2 1

receptor 5HT2A
-, neuronas SHT
neurona DA
neurona
activada piramidal
glutamatérgica

-~ •
antagonista inactiva
'1 S

··-
: ~eur~na GABA
: inactiva
5HT2A /
.',j/
·7\
rafe
• • lLº • .•.lliri;
..,... \ receptor 5HT1 A
.•/ ~~u:i~vn: GASA
••
•••
••
••••
Figura 5-1 SB. El bloqueo de receptores 5HT2A corticales aumenta la liberación de dopamina. (1 S1 los receptores 51-T> de as
neuronas piramidales glutamatérgicas son bloqueados. estas neuronas no pueden ser activadas por la liberación oe serotoníoa en e correx
(indicado por el borde punteado de la neurona glutamatérgica) 12) Si el qlutarnato no es liberado desde as neuronas pírarnida es
glutamatérgicas al tallo cerebral, la liberación de GASA no es estimulada y a su vez no se puede inhibir a tberaoón de dopamina desde a
suostootianigra al estriado.

145
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Los receptores corticales de 5HT1 A aumentan la liberación de dopamina

estriado
aumento de "..
liberación de DA

nucleus
accumbens

2 ,
-, neuronas SHT
neurona DA
activada neurona
piramidal
glutamatérgica
inactiva
: neurona GASA •SS
: inactiva /
,j/
rafe
·:e.:'
...·
"\
receptor 5HT1 A
/ neurona glutamatérgica
•••• .• Inactiva
•••
..•

••••
••
•• •••
Figura 5-1 se. La estimulación del receptor SHT1A cortical aumenta la liberación de dopa mina. Las proyecciones de seroton na desde
ei nuoeo de ra'e a cortex también realizan conexores axoaxonicas con las neuronas p1ram1da1es g.utamatérgrcas. 1) La serotorune liberada
en estas s•riapsis puede unirse a receptores 51-ff , o aue oroduce una inhibición de la neurona g u·amarérg1ca ne cado mediante er borde
punteado de la neurona glutamatérg1ca .. (2) S no ha¡ oeraoon de gluramato desde las neuronas piramidales glutamatérgicas al tallo
cerebral, la liberaciór de GASA no es csnrnulada y no es pos ble inhibir la liberaciór de dopamina desde la subscon('.1 nigra al estriado. Así. la
estirnotaclón de receptor cortical 5HT1~ es funcionalmente enáloca al bloqueo del receptor SHT A cor' cal, en cuan:o que ambas dan lugar
a un aumento ce a berec onde dopa mina en el estrtaoo.

146
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Los receptores 5HT2A de la subtantia nigra y estriado reducen la liberación de dopamina

substantia
nigra

2 •• • •••
••• •
••
• •••• •
••
•••••

····~=··••.. "'

• •••••

.
••
••
DA inhibida

;
...· ::
••• • •. ~
# ...
neurona DA

~ l 1iberaci6n
'"f'-.de GABA
rafe
/ desde neurona
.l GABA

/receptor 5HT2A

• receptores
••••
.• neuronas SHT
: • 5HT1A ••
.•

Figura 5-16A. La estimulación de los receptores SHT 2A de la subtantia nigra y estriado reduce la liberación de dopamina. 1 En e
estriado, 1a~ proyecciones serotcrunérqicas hacen la sinapsis directamente con neuronas oopsrninerqicas e indirectamente" ·a neuronas
GABAérgica~. En las neuronas GA8Aerg1cas, la unión de serotonma a receptores sr.T2A desinhibe la liberación de GABA. que a su vez reduce
la líoeraoón de ooparnlna (indicado mediante el borde punteado de la neurona oopernmérqca) De modo similar, cuando la serotomna se
une a receptores SHT~:. directamente en neuronas ooparnlnérqcas esto provoca una reduce on de la liberación de doparnina. 2 La
serotoruna tamoién pueoe reducir lci liberación de dopam.na en e estriado mediante la unión de SHT2:. en el tallo cerebra. fa deor. la
serotonina liberada en el nuc eo del rafe se une a receptores SH- en las interneuronas GABAérgicas. Esto hace que se libere GABA en las
neuro-ies dopaminérgicas de a ~uoscam1a nigra, inhibiendo as1 a .cerecíón de dopamme en el estriado (indicado mediante el borde
punteado de la neurona dooemlnérorce..
147
Capitulo 5: Agentes antipsicóticos

El bloqueo de los receptores 5HT2A de la subtantia nigra y estriado aumenta la liberación de dopamina

estriado

substantia
nigra

subsJantia
nigra neurona DA
activada

rafe

receptor 5HT2A
antagonista aumento
.• 5HT2A • receptor de liberación
•• / \ 5HT2A de DA
• receptores ••• neuronas 5HT •
l 5HT1A ••• ~~urona \ antagonista SHT2A

Figura 5· 168. El bloqueo de los receptores SHT iA de la subtantia nigra y estriado aumenta la liberación de dopamina. (1) 51 los
receptores 51- ~~,,.de as mterneuronas GASAergicas de estriado son bloqueados, la serotornna no es capaz de estimular estos receptores
para provocar l1oerac1ón de GASA undíceoo rneoíante e borde punteado de la neurona GASAérg1ca Asi GASA es incapaz de ínhtbrr la
liberación de dopamtna. lgualmentc. el bloqueo de íos receptores 5HT2A directamente en la~ neuronas dopaminérgicas del estriado impide
la inhibición de beraoón de dopamina, aumentando as; a ooparnma de estriado. (2) En el tallo cerebral ei bloqueo de los receptores
SHT2:. en as mterneuronas GABAergicas impide la lloeradón de GASA en las neuronas dopaminergicas de a sabstamo nigra (indicado
mediante el borde punteado de la neurona GABAérgica). Así, la dopa mina puede ser liberada al estnado,

148
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Los receptores 5HT1 A del rafe aumentan la liberación de dopamina

centros
neurotransmisores
del tallo cerebral
/1
/
2 1

•••••••••••••••

:
. :
••••
•• •••••
•••~
~
~
substantía
rngra -....._ neurona DA .:

• neurona SHT inhibida
/
•.
·•. ••
~
••
.•••
activada
•• : •\
••• •
. . • .•

..· , .·
I .: :
•'(
•• ;,­f­­ neurona GABA inactiva •• •••
rafe
, •• ••

~')<Y
...

•• ••
••
·[t.···· receptor5HT2A
••
••
• aumento

•••
•sH .•
• • receptor de liberación
/ \ 5HT2A de DA
o ••• neurona 5HT inhibida
l receptores .• neurona k
DA •.
• 5HT1A ••

Figura 5-16C. la estimulación de los receptores SHT lA del rafe aumenta la liberación de dopamina. La unión de serotoníne a ros
receptores 5H'" ;.. en e1 nucleo del rafe inhibe la liberación de serotonma 'ndkaco mediante el borde punteado de las neuronas de
serotoruna, r En el esrnado. la iberación reducida de serotomna imp rea que los receptores SHT24 de las neuronas GABAérgicas y
doper-unérqices no son estimulados, lo que a su vez significa que la oerac ón de oopamina no es inhibida. (2) De rnooo similar, en el tallo
cerebra ra beraoon reducida de serotonina ímphca que los receptores S~C2A oe as nterneuronas GABAérg1cas no son est mutados. y por
tanto, no hay ibe-ac1on oe GABA (indicado mediante e1 oorde punteado de la neurona GABAérgica,. Asi, la dopamina puede ser liberada en
e estriado.

149
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Vía nigroestriatal

receptor D2

......
DA

¿ l.
no liberación de DA

neurona DA

estimula
receptor el receptor
5HT2A

A B
Figura 5-17. Vista ampliada de las interacciones de serotonina (SHT) y dopa mina (DA) en la vía DA nigroestriatal en los terminales
axónicos del estriado. Norma1mef"lte. e1 srr .nhíbe .a oeraoon de DA. A, La DA es berada porque no hay SHT que lo impida.
Específicamente no hay presencia de 5 -F en este receptor SH-_.:. en.a neurona DA mqroestnatel Bl Ahora la liberación de DA es nhibda
por el SH~ en a vía doparnlnérqka nigroestriatal. Cuando el Shl ocupa su receptor :>11-_~ en ra neurona DA (círculo inferior roio esto 1nf'\1be
la liberación de O.A de modo Que no hay DA en la sinapsis {círculo roro superior).

cualquier extremo de las neuronas de la substantia nigra cirían SEP en el momento en que la ocupación de los re-
hipotéticamente bloquea la liberación de dopamina en el ceptores 02 alcanzara el 80% o más (Figura 5-18A). Esto
estriado (Figura 5- l 6A). Por otro lado, el antagonismo del es exactamente Jo que ocurre con un antipsicótico con-
receptor SHT2A por un antipsicótico atípico en estas mis- vencional. Sin embargo, los antipsicóticos atípicos tienen
mas zonas hipotéticamente estimula la posterior liberación una segunda propiedad, la de bloquear los receptores
de dopamina en el estriado (Figura 5­ l 6B). Esa liberación SHT lA• que como hemos visto antes tienen múltiples me-
de dopamina en el estriado debería mitigar los SEP, que en canismos para aumentar la liberación de dopamina en el
teoría es el motivo por el que los antípsícóticos con pro- estriado (Figuras 5-lSB, S-16B, 5-18B). El resultado de
piedades de antagonistas SHT 2A son atípicos. Los recep- este aumento de liberación de dopamina es que la dopa-
tores SHT1A también regulan Ja liberación de dopamina mina compite con los antagonistas del receptor 02 en el
en el estriado (Figura 5-16C, explicado a continuación). estriado y reduce la unión del receptor D2 en este punto
por debajo del 80% hasta en torno al 60%, suficiente para
El antagonismo del receptor 5HT2A teóricamente hace eliminar los síntomas extrapiramidales (Figura 5-18B).
que un antipsicótico sea atípico: SEP reducidos Esta es la hipótesis más frecuentemente relacionada con
la explicación del mecanismo de las propiedades clínicas
Entonces, ¿cómo reduce esta liberación de dopamina por
más relevantes propias de los antipsicóticos atípicos, con-
antagonismo SHT 2A los SEP? La respuesta se muestra en
cretamente unos síntomas extrapiramidales (SEP) reduci­
las Figuras 5-17 y 5-18. Normalmente, la serotonina re-
dos con acciones anti psicóticas comparables.
duce la liberación de dopamina desde el estriado median-
te las acciones de serotonina en Jos distintos receptores El antagonismo del receptor 5HT2A teóricamente hace
SHT2A anteriormente explicadas (Figuras 5-lSA, 5-16A,
5-17). Por el contrario, las dos acciones de un antipsicó-
que un antipsicótico se defina como atípico:
tico atípico, concretamente el bloqueo de los receptores hiperprolactinemia baja
D2 y receptores SHT lA• se muestran en la Figura 5-18, ¿Cómo reducen la hiperprolactinemia las acciones anta-
una por una. A la izquierda, los receptores D2 son blo- gonistas de 5HT 2A? La serotonina y la dopamina tienen
queados por las acciones antagonistas 02 del antipsicótico roles recíprocos en la regulación de la secreción de pro-
atípico, como un antipsicótico convencional (Figura 5- lactina de las células lactotropas de la pituitaria. Es decir,
18A). Si esta fuera la única acción del fármaco, se produ- Ja dopamina inhibe la liberación de prolactina a través de

150
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Vía nigroestriatal: bloqueo Vía nigroestriatal: el bloqueo de los receptores 5HT2A


de los receptores 02 desinhibe la liberación de DA y reduce el bloqueo 02

bloqueo
del
receptor
5HT2A
-o-
B cQ>

SEP

A 8
Figura 5-18. Antagonistas serotoninérgicos 2A en la vía dopaminérgica nigroestriatal. En el recuadro A los receptores D2
oosts.naoncos son brooueados por un antagonista de seroton na cooar-noa AS.J' en .a v.a doparnlnérqica nlqroestriatal. Esto muestra que
ocurrirías solo estuviese activa la acción de bloqueo D2 de un ant osrcot ca at pico -a saber, el fármaco ~e uniría tan solo a los receptores D
oostsínéoncos y los bloquearia. Por el centrado. el recuadro B muestra la acción dual de los antagonistas ASD, por la cual tanto los receptores
D2 corno los SHT:.:. son bloqueados. Lo interesante es que la segunda acdón del antaqorusmo SHT_A de hecho revierte la orimera acción
resultante de bloqueo de D:. Esto ocurre porque. cuando la serotonína no la inhibe, la dopamina es liberada. Otra expresión para esto es
desinh1b1c1ón. Por tanto. bloquear un receptor SHT1,;desinhibe la neurona doparnlnerqka ocasionando que la dopamina salga de esta En
conseccencia la DA compite con el ASD por el receptor Di y remite a inhibicion. De esca forma el bloqueo D2 es revertido y los ASDs
prcducen pocos o ningún SEP o dísouínesla tardía.

la estimulación de los receptores D2 (Figura 5-19), mien- nal solo puede disminuir la dopamina y lo hará a través
tras que la serotonina promueve la liberación de prolac- de los receptores D2 por todo el cerebro, los antipsicóti-
tina a través de la estimulación de los receptores 5HT2,1. cos atípicos, con sus propiedades antagonistas de
(Figura 5-20). Por tanto, cuando los receptores D2 son 5HT 2A, tienen acciones netas mucho más complejas so-
bloqueados por un antipsicótico atípico, la dopamina no bre la actividad de la dopamina, dado que no solo dis-
puede seguir inhibiendo la liberación de prolactina, por minuyen su actividad mediante el bloqueo D2, sino que
lo que los niveles de prolactina aumentan (Figura 5-21). también incrementan su liberación y, por tanto, la acti-
Sin embargo, en el caso de un antipsicótico atípico, hay vidad dopaminérgica al estimular indirectamente los re-
una inhibición simultánea de los receptores SHTZA• por ceptores de dopamina. Sin embargo, estas acciones pa-
lo que la serotonina no puede estimular por más tiempo recen ser muy diferentes en las distintas partes del
la liberación de prolactina (Figura 5-22). Esto tiende a cerebro. En la vía dopaminérgica nigroestriatal y en la
mitigar la hiperprolactinemia derivada del bloqueo de los vía dopaminérgica tuberoinfundibular, hay suficiente li-
receptores D2. Aunque esto es interesante desde el punto beración de dopamina por parte de los antipsicóticos
de vista de la farmacología teórica, en la práctica, no to- atípicos como para revertir, en parte, las acciones no de-
dos los antagonistas de serotonina dopamina reducen la seadas de SEP e hiperprolactinemia. No parece que esto
secreción de prolactina en la misma medida, y otros no ocurra en la vía dopaminérgica mesolímbica, ya que las
reducen en absoluto las elevaciones. acciones antipsicóticas de los atípicos son tan sólidas
como las de los convencionales, presumiblemente debi-
El antagonismo del receptor SHTiA teóricamente hace do a diferencias regionales en la forma en que los recep-
que un anti psicótico se defina como atípico: acciones tores SHT ZA pueden ejercer o no ejercer control sobre la
anti psicóticas comparables liberación de dopamina. El truco está en explotar estos
¿Por qué el antagonismo de 5HT iA no revierte las accio- mecanismos farmacológicos con diferencias regionales
nes antipsicóticas? Aunque un antipsicótico convencio- para lograr los mejores resultados clínicos, a menudo

151
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura 5-19. La dopamina inhibe la


prolactina. ~a dopamina inhibe la
1berac1ór de prolacrina en las células
ractotrooas de l.i qlándula pituiraria
5HT2A cuando se une a los receptores D2
receptor
(círculo rojo).

dopamina
&otonina

Figura 5-20. La serotonina estimula la


prolactina. La se-otonina (SHT) estirnue
.a 'oeraoón de prolactina desde las
ceiuras actotropas de la glándula
p1ru1ta•ia cuando se une a los receptores
SHT:.:. (círculo rojo}. Así, la serororina y la
doparmna t.enen una acción reciproca
sobre a regulación de ioeración de
proractína

por el bloqueo simultáneo de los receptores D2 y 5HT iA La constitución de una ventana terapéutica
que puede conllevar de manera fortuita un bloqueo neto
de cantidades distintas de receptores D2 en diferentes Una forma de mostrar este fenómeno de las diferentes ac-
áreas del cerebro al mismo tiempo ¡con un único fárma- ciones clínicas de los antipsicóticos consiste en contrastar
co! Aunque, obviamente, hay muchos otros factores en lo que ocurre con la unión de dopamina D2 en el estriado
juego aquí y esto es una explicación simplista y general, cuando se administra un antagonista 02 pum (Figura 5-4)
es un punto de partida útil para empezar a apreciar las frente a lo que ocurre cuando se administra un antipsicó-
acciones farmacológicas de los antagonistas de seroto- tico atípico que combina una potencia de bloqueo de re-
nina-dopamina como clase definida de fármacos antip- ceptores SHT 2A igual o mayor con antagonismo 02 (Figu-
sicóticos atípicos. ra 5-23). En el caso de un antagonista 02 puro como un

152
Capitulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura 5-21. Antipsicóticos


convencionales y prolactina. Los
fármacos antipsicotkos convencionales
son antagonistas 02 y, por tanto, se
oponen al papel nhioitono de la
doparnlna sobre a liberación de
prolacrlna desde fas células tactotropas
de la pituitaria Por eso estos fármacos
célula lactotropa
Incrementan los niveles de prolectlna
de la pituitaria
(círculo rojo).

antagonista 02

Figura 5-22. Antipsicóticos atípicos y


_.,. _antagonista prolactina. Esta figura muestra como e1
antagonismo SHl2~ reviene la propredao
del receptor del antagonismo 02 de incremen:ar la
5HT2A secreción de orolacroa. Dado que la
dopamlna y la serotonina tienen papeles
recíprocos, una anula a la otra. Por eso 1a
estirnulacíón de los receptores 51 T2;.
revierte e1 efecto de estimular los
receptores 02. Lo mismo ocurre a la
inversa el cloqueo de los receptores
SHT A mostrado aqu' revierte el e'ecro
del bloqueo de los receptores 02
(mostrado en la Figura 5 21).

antipsicótico convencional, la cantidad de antagonismo de nidad por el bloqueo de 5HT iA que es igual o superior a
receptor D2 mostrada en la Figura 5-4 para el estriado se su afinidad para el bloqueo de receptores D2, Ja cantidad
considera que es la misma cantidad en el área limbica y en de antagonismo D2 en el estriado es rebajada en la misma
la pituitaria. Por eso se producen SEP e hiperprolactinernia dosis en Ja que los fármacos tienen acciones antipsicóti-
en la misma dosis que se producen las acciones antipsicóti- cas. Esto crea una ventana entre la dosis que ejerce accio­
cas, concretamente cuando todos estos receptores D2 en nes antipsicóticas y la dosis que causa SEP o elevación de
todas estas áreas del cerebro son bloqueados de manera los niveles de prolactina (Figura 5-23). Mientras el blo-
sustancial (en general, calculado entorno a un 80%). Que- queo de los receptores D2 se estima en un 80% en las áre-
da muy poco, si acaso algún, espacio en blanco entre las ac- as límbicas para causar acciones antipsicóticas, los recep-
ciones terapéuticas y los efectos secundarios (Figura 5-4). tores D2 en el estriado y en la pituitaria tan solo tendrían
Sin embargo, en el caso de un antipsicótico atípico, un bloqueo del 60% aproximadamente, por debajo del
donde básicamente todos estos fármacos tienen una afi- umbral para efectos secundarios. Por supuesto, si un an-

153
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Umbrales hipotéticos para los efectos de los antipsicóticos atípicos

t Umbral de efecto antipsicótico

Dosis; concentración en plasma


Figura 5-23. Umbrales hipotéticos para los efectos de los antipsicóticos atípicos. Todos los antlpsicótkos conocidos se unen al
receptor de dopamina 2 y el grado de unión determína ia t>xp~r1n'entación de efectos terapéurcos y/o efectos ~t>< undarlos. Para la rneyona
de los eruioskórkos atípicos, es necesaria una ocupación del re(eptor D2 por encima del 80% en .a vía rnesolimbka para obtener efectos
terepeuncos; en el estriado dorsal. una ocupación del receptor ü2 ~uperior al 80% en el estriado dorsat se asocia a e:ectos secundartos
exrreouarníceles1SEP) y una ocupación superior al 80% en la pltuttarla se asocie ¡¡ hlperprolectinemta Para los ant+pslcóticos convendonales
(es decir, antagonistas 02 puros) se asume que se bloquea el mismo número de receptores D2 en tocas las áreas cerebrales (ver Figura 5-4
Sin embargo, las propiedades SHT¡A y SHT A de los aruípsicótcos anpicos pueden presumiblemente reduor 'ª cantidad de antagonismo D2
en e estriado corsa' y en la prtuüaria, aunque no en e area · irnoka: así. puede haber una mayor ocupación de receptores 07 en el área
límbica de: rooeus occumbens (no mostrado), quizá hasta un 80So, míentras que los receptores D2 nigroesmatales o de la pituitaria solo
tienen una ocupación de 60% debido a las propiedades 5HT1" y SHT A de tos annpsícótícos atípicos.

tipsicótico atípico se administra elevando su dosis lo su- más potente (mayor afinidad) se muestra a la izquierda
ficiente, se llegará a un bloqueo del 80% incluso en el es- del valor del receptor D2; la unión menos potente (menor
triado )' pituitaria y el fármaco perderá sus propiedades afinidad) se muestra a la derecha. Dado que estos agentes
atípicas. Así, el fármaco es solo "atípico" en la ventana de se dosifican para obtener una ocupación en torno al 60%
dosificación mostrada en la Figura 5-23. Esta ventana se o más del los receptores 02 estriatales (Figura 5-23), todos
crea por el hecho de que los antipsicóticos atípicos casi los receptores a la izquierda de D2 en la Figura 5-24 tienen
siempre tienen una afinidad superior a los receptores una ocupación del 60% o más de los niveles de dosifica-
SHT iA que a los receptores D2. ción anti psicóticos. Para estos receptores de la izquierda,
Podemos visualizar las acciones relativas de los anti- también hay acciones de receptor que en potencia son clí-
psicóticos atípicos obre los receptoresSHT 2A versus D2 ob- nicamente relevantes incluso a dosis por debajo de las
servando simultáneamente las potencias relativas de cada empleadas para tratar la psicosis. Los receptores a la de-
fármaco antipsicótico atípico para la unión a los recepto- recha de D2 en la Figura 5-24 tienen niveles de ocupación
res 5HT 2A versus receptores D2 (Figura 5-24). Los anti- de menos del 60% a niveles de dosificación antipsicóticos.
psicóticos atípicos puedes clasificarse de muchas maneras, Solo los receptores que se unen mediante fármaco con
pero en este capítulo, los organizaremos como las "pinas" una orden de magnitud de potencia de afinidad a D2 son
(figura 5-24A), las "donas" (Figura 5-248), o "dos pips y mostrados a la derecha de D2. Estas acciones de receptor
un rip" (Figura 5-24C). Específicamente, las propiedades tienen potencialmente acciones clínicas relevantes a pesar
farmacológicas de unión de cada fármaco son representa- de tener unos niveles de ocupación menores que los re-
das como una fila de potencias de unión sernicuantitativas ceptores D2, con niveles de ocupación decrecientes con-
y de orden de potencia relativa en numerosos receptare de forme el receptor aparece listado más a la derecha y tam-
neurotransmisores. Estas figuras son conceptuales y no bién cuando se administran a dosis por debajo de los
tienen precisión cuantitativa, pueden variar de un labo- niveles de dosificación antipsicótica normales.
ratorio a otro, de una especie a otra y de un método a La cuestión es que aunque no hay dos antipsicóticos atí-
otro; además, los valores de consenso para las propieda- picos que tengan exactamente los mismos perfiles farma-
des de unión evolucionan a lo largo del tiempo. La unión cológicos de unión, resulta fácil ver que para las pinas (Pi-

154
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura 5-24. Unión a SHT2A


Unión a 5HT2A mediante pinas
mediante anti psicóticos atípicos. Aquí
se muestra una representac or gra'ica
de los perfiles de unrón de los
! 1 a1t'psicóticos atioicos (ver Figura 5-1 ).
Caca cuadro de color representa una
propredad de uruón di'erente y el
[1 11 tamaño y la s.tuacon de cuadro rerlela
la potencia de unión de la propiedad (es
e
1 1 cectr, el tamaño ndka la potenc a
quetiapina. relativa a una escala Ki estándar,
mientras que la posición reíleja la

A 1
ssenspina
1 1 11. h:n
potencia relativa a las otras propiedades
ie unión de ese fármaco). la línea
punteada vertical cona a través cel
Unión a 5HT2A mediante donas c.radro de unión del receptor dopamrna


2 (Di). con las propiedades de unión que
son mas potentes que las oe D~ en la
~11 t:rri lzqulerda y las que son menos potentes

1'r
risperidona que D~ en la derecna. Es Interesante


observar que la unión a 02 ro es a
to propíecad más potente en nrngL.f'IO de
pallperidons los antípskóucos atípicos. (A) Las pinas·

!t 1:
(c ozeo.na, otanzsoíne. quetlaplna.


a sena pina) se unen con mucha más
potencia al receptor 5HT:~ que al
ziprssidona receptor D•. IB) Las "donas"(risperidona,
paliperidona. aprasicona. iloperldona,

lioperidons J::r••
~
lurasldona) también se unen con mas
potencia a receptor SHT:; que al
receptor D o muestran potencia similar
en ambos receptores. (C~ Anpiprazol y
caripracina se unen con mas potencia al
B
/urasidona receptor D2 que a SHT,A mientras que
brexplprazol nene srnilar potencia en
Unión a 5HT2A mediante dos plps ambos receotores,
y un rip

aripiprazoi

• h
brexpiprazo/

caripracina

e
más potente que 02 menos potente que 02

155
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

gura 5-24A) y para las donas (Figura 5-24B), la unión al re- que también pueden serlo en las dendritas y cuerpos ce-
ceptor SHT lA siempre está a la izquierda de la unión a D2. lulares de las neuronas serotoninérgicas en el rafe mesen-
Esta propiedad de unión de potencia superior para SHT 2A cefálico (Figura 5-25A). De hecho, el único tipo de recep-
sobre D2 es lo que se cree que hace a estos fármacos anti- tor 5HT presináptico en el extremo somatodendrítico de
psicóticos "atípicos" y que crea la "ventana" de acción de an- una neurona serotoninérgica es un receptor SHT IA (Fi-
tipsicótico atípico que teóricamente está asociada a SEP re- gura 5-25A). Cuando se detecta 5HT en los receptores
ducidos así como a una baja propensión a la elevación de la SHT JA somatodendríticos presinápticos en dendritas
pro lactina. Obsérvese que para dos pips y un rip, la potencia neuronales y en el cuerpo de la célula neuronal, esto acti-
de unión a 5HT lA queda a la derecha de la unión a D2 y por va una función de autorreceptor que causa un enlenteci-
lo tanto es menos potente que la unión D2 (Figura 5-24C). miento del flujo del impulso neuronal a través de la neu-
El hecho de que los dos pips y un rip se consideren antipsi- rona serotoninérgica y una reducción de la liberación de
cóticos atípicos en sus propiedades clínicas se atribuye a serotonina desde su terminal axónico (Figura 5-25B). La
otras acciones, tal como veremos en las secciones siguientes regulación a la baja y desensibilización de estos autorre-
sobre los receptores 5HT IA y el agonismo parcial de recep- ceptores SHT JA somatodendríticos presinápticos se con-
tores 02. Más que tener una unión a SHT lA más potente que sideran determinantes para las acciones antidepresivas de
a D2, como es el caso de las pinas y las donas, la unión a recep- los fármacos que bloquean la recaptación de serotonina
tores SHT IA y el agonismo parcial de receptores D2 podría (esto se trata en el Capítulo 7 sobre antidepresivos).
contar para las propiedades atípicas de los dos pips y un rip. Cuando la serotonina ocupa un autorreceptor 5HT1A
somatodendrítico presináptico en el rafe mesencefálico
(Figura 5-lSC, cuadro 2; Figura 5-16C, cuadro 2), las
El agonismo parcial 5HT1A también puede neuronas serotoninérgicas quedan desactivadas. Las vías
hacer que un antipsicótico sea atípico serotoninérgicas desde el rafe (Figura 5-16C, cuadro 2)
hacia la substantia nigra (Figura 5- l 6C, cuadro 2) y el es-
Para comprender cómo el agonismo parcial 5HT IA tam-
triado (Figura 5-16C, cuadro 1) quedan así "apagadas" en
bién puede reducir los SEP, es importante entender cómo
presencia de la serotonina en los receptores SHT !A presi-
funcionan los receptores 5HT IA en diversas partes del ce-
nápticos; como consecuencia, la serotonina no es libera-
rebro y cómo pueden regular la liberación de dopamina
da en los receptores SHT 2A postsinápticos de las neuro-
en el estriado.
nas nigroestriatales, cuya activación normalmente
Los receptores postsináptico
s 5HTiA en el córtex inhibiría la liberación de dopamina en el estriado (Figura
5-16A). La falta de liberación de serotonina debido a la
prefrontalson aceleradorespara la liberación de
estimulación de receptores SHT IA presinápticos permite
dopaminaen el estriado así la activación de las neuronas dopaminérgicas nigro-
Si la estimulación de 5HT 2A es el "freno" que detiene la estriatales y la liberación de dopamina en el estriado (Fi-
posterior liberación de dopamina (Figura 5-lSA) y el an- gura 5- l 6C). Los receptores SHT IA pre- y postsinápticos
tagonismo 5HT 2A "corta el cable del freno", reforzando la trabajan juntos para reforzar la liberación de dopamina
liberación de dopamina (Figura 5-158), ¿cuál es el acele- en el estriado y cuando ambos son estimulados por cier-
rador para la posterior liberación de dopamina en el es- tos antipsicóticos atípicos, los SEP son teóricamente mi-
triado? La respuesta es los receptores postsinápticos tigados.
SHT !A de las neuronas piramidales en el córtex (Figura Algunos, no todos, antipsicóticos atípicos tienen po-
5- lSC, cuadro 1). La estimulación del receptor 5HT JA en tentes propiedades de agonistas parciales de receptor
el córtex hipotéticamente estimula la posterior liberación SHT IA (Figura 5-26). En particular, los dos pips y un rip,
de dopamina en el estriado, reduciendo la liberación de concretamente aripiprazol y los antipsicóticos experi-
glutamato en el tallo cerebral, que a su vez no logra acti- mentales brexpiprazol y caripracina, tienen acciones de
var la liberación de GABA inhibitorio en las neuronas agonista parcial de 5HT IA no solo más potentes que sus
dopamina doparninérgicas de esta zona (Figura 5- l 5C, acciones antagonista de SHT 2A, sino comparables a sus
cuadro 2). Las neuronas dopaminérgicas son así desinhi- acciones de antagonista D2 (Figura 5-26C). Las acciones
bidas, al igual que lo hacen mediante un antagonista antagonistas de 5HT2A también pueden contribuir a las
5HT iA­ Esto teóricamente provoca la liberación de dopa- propiedades atípicas de estos agentes (Figura 5-26C),
mina en el estriado y mitiga así los SEP. pero la reducción de SEP en estos agentes probablemente
recibe un empuje principal por la presencia adicional de
Los receptores5HTiA presinápticos del rafe también son potentes acciones de agonistas parciales de 5HT JA· Ade-
aceleradores de la liberaciónde dopaminaen el estriado más, hay que tener en cuenta que las acciones de agonista
Los receptores 5HT IA no solo pueden ser postsináptícos parcial de 5HT IA clínicamente relevantes en potencia es-
a lo largo del cerebro (Figuras 5-lSC, 5-16B, 5-16C), sino tán presentes para unas pocas pinas (especialmente do-

156
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

autorreceptor
somatodendrítico
5HT1A

Figura 5-25. Autorreceptores SHT lA· Los receptores orcsmécticcs 5Hi1A son autorreceptores localizados en e1 cuerpo ce ular y as
denar tas denomínandose, por tanto, eutorreceptores sornerodendntkos (A). Cuando la serotonina (SH r) se une a tos receptores SHT .,,
provoca un corte en e flujo neuronal del SHT. representado aquí como una disminución de la actividad eléctrka y una reducción en'ª
liberación de 5 C en a sinapsis de la derecha (B).

157
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Unión a 5HT1 A mediante pinas Figura 5-26. Unión a SHT1A


mediante antipsicóticos atípicos. Aquí
~e muestra una representaoon g·a'ica
••.- ........"rr -,....,,,. . . . ,. .,. ,.. . ., . . . . . . .,. . . . , __~ 1 de ros oerfiles de unión de los
clozaplna
• ennosicorcos atípicos (ver F1qura 5-1).


(A}. La dozaolne y la quetiilpina. se unen

olanzaplna
1 1 11 1 o • con más potencia al receptor SH 1 ~ que
al receptor D:. mientras que la
~. asenapina se une con menor potencia al
IC]111111 rrr;; 1 1 1 receptor 5HT1A y la olaozepma no se une
quetlaplna
en absoluto. (B) las 'donas· (risperidona,
paliperidona. zioresídona, iloperfdona.
urasídona) también se unen con menor
A
asenapina potencia al receptor SHT,A que al
receptor D2. (C) El ar.plprazol el
Unión a 5HT1 A mediante donas brexplprazol y la canpracma nenen
similar potencia de unión a los
r-r-11---r¡-r-[.--••___,....,....T"""T"'..,.....,~ receptores D~ y :iHT1~. La unión a 5HT1,.
risperidona es en realidad la oropíedao más potente
del brexplprazol,
~t-11---r-1--..----._,...-r-r--.-.---r-r-1~
paliperidona

ziprasidona '· 1

Unión a 5HT1 A mediante dos pips


l/operidona

furas/dona •
: 1 ITTb

y un rip

o•
":
arlplprazol ''

brexplprazol
1 1
• h

caripracina

e
más potente que 02 • menos potente que 02

158
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

zapina y quetiapina) (Figura S-26A) y algunas de las do- en la liberación de 5HT y del flujo neuronal de 5HT. An-
nas (especialmente lurasidona, iloperidona y ziprasido- teriormente hemos presentado los receptores presinápti-
na) (Figura 5-26B), cuyas propiedades de unión situadas cos en el extremo somatodendrítico de la neurona de se-
más a la izquierda son relativamente más potentes y po- roton i na (Figura 5-25). Hay otro tipo de receptor
tencialmente más relevante a nivel clínico también a ni- scrotoninérgicc presináptico, que se sitúa en el otro extre-
veles de dosis antipsicóticos. mo de la neurona, en los terminales axónicos (Figura 5-
27). La detección de SHT en la sinapsis por los receptores
La mayor liberación de dopa mina en el estriado 5HT presinápticos de los terminales axónicos ocurre vía
y la mayor reducción de SEP se puede dar receptores SHT IB/D• también llamados autorrecepiorester­
minales (Figura 5-27). En el caso del autorreceptor termi-
cuando levantamos el pie del freno y pisamos nal 5HT 1310 la ocupación serotoninérgica de este receptor
el acelerador ocasiona un bloqueo de la liberación de SHT (Figura 5-
Si bloquear los receptores 5 HT2A es como quitar el pie del 27B). Por otra parte, los medicamentos que bloquean este
freno, y si estimular los receptores SHT1A es como pisar autorreceptor pueden fomentar la liberación de SHT, y
el acelerador, esto podría servir para explicar por qué es- esto podría permitir acciones antidepresivas, como en el
tas acciones que liberan dopamina desde el estriado po- caso del antidepresivo experimental vortioxetina, presen-
drían sumarse la una a la otra. También podría explicar tado en el Capítulo 7. Entre los antipsicóticos atípicos,
por qué los antipsicóticos atípicos con antagonismo solo la ilopcridona, Ja ziprasidona (Figura 5-28B) y la ase-
SHT iA potente (Figura 5-24) o propiedades de agonis- napina (Figura 5-28A), aún no probados corno antidepre-
tas/agonistas parciales de 5HT1A potentes (Figura 5-26), sivos, tienen una unión a SHT1810 más potente o igual de
o con ambas acciones, tienen una incidencia reducida de potente que la unión a 02, aunque otros muchos agentes
SEP. Así, tanto cualquiera de las dos acciones farmacoló- tienen baja potencia en este receptor (Figura 5-28), inclu-
gicas aisladas o ambas acciones juntas podrían contribuir yendo los antidepresivos probados olanzapina, quetiapina
a los perfiles antipsicóticos atípicos de ciertos fármacos y aripiprazol. Sin embargo, la relación de SHT IB/D con las
antipsicóticos atípicos específicos. acciones antidepresivas de estos agentes, aunque es plau-
No solo hay varios anti psicóticos atípicos que tienen sible, sigue sin estar demostrada.
acciones de agonista parcial de 5HT tA (Figura 5-26),
sino que también hay diversos agentes con acciones an-
tidepresivas conocidas o sospechadas, desde la vilazodo- Receptores 5HT2C
na hasta la buspirona (refuerzo de inhibidores selectivos Los receptores 5HT zc son postsinápticos y regulan la li-
de Ja recaptación de serotonina [SSRis]/inhibidores de la beración de dopamina y de norepinefrina. La estirnula-
recaptación de serotonina-norepinefrina [S RTs]), pa- ción de receptores SHTac es un acercamiento experi-
sando por agentes experimentales con agonismo parcial mental a un antipsicótico novedoso, ya que este suprime
5HT IA selectivo o mixto (por ej., la vortioxetina). Esto la liberación de dopamina, curiosamente más desde la
ha llevado a la especulación de que los antipsicótico atí- vía mesolímbica que desde la nígroestriatal, presentando
picos con acciones de agonista parcial de SHT l.\ que son un excelente perfil preclínico: concretamente, un anti-
antidepresivos probados (como la quetiapina y el aripi- psicótico sin SEP. Un agente como este, el agonista selec-
prazol) podrían funcionar en parte a través de este me- tivo de SHT2c, vabicaserina, ha entrado en la fase de en-
canismo y que otros antipsicóticos atípicos con acciones sayos clínicos para el tratamiento de la esquizofrenia. La
de agonista parcial de SHT1A también son antidepresi- estimulación de receptores SHT zc también es una estra-
vos potenciales (como el brexpiprazol, la caripracina, la tegia experimental para el tratamiento de la obesidad, ya
Jurasidona, la iloperidona y otros). Se desconoce el me- que esto ha dado lugar a pérdida de peso en estudios pre-
canismo por el cual el agonismo parcial SHT L\ ejerce su clínicos y clínicos. Otro agonista selectivo de SHT2c la
posible eficacia antidepresiva, pero podría estar relacio- lorcaserina, ha sido aprobado para el tratamiento de
nado con la liberación de dopamina y norepinefrina en la obesidad. Los tratamientos psicofarmacológicos de la
el córtex prefrontal o con la potenciación de los niveles obesidad, incluyendo la lorcaserina, se tratan en el Capí-
de serotonina en presencia de un inhibidor de la recap- tulo 14.
tación de serotonina, que estaría teóricamente relaciona- El bloqueo de los receptores SHT re estimula la libe-
do con acciones antidepresivas. ración de dopamina y norepinefrina en el córtcxprefrontal
y tiene acciones procognitivas, y especialmente antide-
presivas, en ensayos con animales. Varios antidepresivos
Receptores 5HT1810 conocidos y experimentales son antagonistas SHT zc-
Los receptores presinápticos de SHT son autorreceptores desde ciertos antidepresivos tricíclicos hasta la mirtaza-
que detectan la presencia de SHT ocasionando un corte pina, pasando por la agornelatina; estos se presentan en

159
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

5HT1 B/D
terminal axónico
autorreceptor

5HT1 B/D
terminal axónico
autorreceptor

Figura 5-27. Autorreceptores SHT1810. Los receptores SHT si::) prestnáptkos son autorreceprores ocalizados en e termina axonlco
oresmapnco, Actúan aetectando la presenc.a de seroton'na (SHT' en la sinapsis causando un cierre de'ª uberac ón de SHT. Cuando se
acumu.a 5 IT en la sinapsis .A). está disponible para unirse al eutorreceptor, que enro-ices lnrube .a liberaoón de seroton na '81.

160
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Unión a 5HT1 BID mediante pinas Figura 5-28. Unión a SHT18ro


mediante antipsicóticos atípicos. Aquí
se muestra una representación grafica de
los perfues de unión de los annpstcótrcos
111 1 1 1 1 1 1 at"p1cos 'ver Figura 5-1) (A) La dozapma.
c/ozspins
la o'enzeoma y la asenapina se unen con

olanzapina
o 11 re ativa debilidad al receptor 5HT1 B,
mientras que la queuapina y la asenapina
se unen al receptor 51ff1 o (8) La
l!lr]111111 r'sperioona, paliperidona, ziprasídona e
quetispins ·1operidona tienen cierta afinidad por los
receptores SHTis y SHT o- En particular. la
z'prascona se une con más potencia al
A receptor SHT 1 B que al receptor D ;. La
asena pina
urasidona no se une a SHT18 ::>(()El
Unión a 5HT1 BID mediante donas anprprazol y e brexpíprazol se unen

. . . .,____ !: 9!
---.-1 ~I trn
oebilmente al receptor SHT,6; el
anptprazoí también se une al receptor
SHT10; la canprac na no se une a 5HT18 o
rlsperidona

1 1 • 1'Mr1 to
pallperidons

1111 11.
ziprssidona

l/operidons
:'!rr !~1111

1: 1 rrn-,
lurasidona
B


Unión a 5HT1 BID mediante dos pips
y un rip

t1•~11 1 1 1 1
sripiprazol

1
brexpiprazol

cariprac/na

e
más potente que 02 ' menos potente que D2

161
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

el Capítulo 7 sobre antidepresivos. Algunos antipsicóti- frina, y/o dopamina. Las acciones antidepresivas asocia-
cos atípicos tienen potentes propiedades de antagonistas das a los receptores SHT3 y otros receptores serotoni-
SHT zc- especialmente las pinas, incluyendo aquellas nérgicos se explican en el Capítulo 7 sobre antidepresi-
con acción antidepresiva probada, concretamente la vos. Entre los antipsicóticos atípicos, solo la clozapina
quetiapina y la olanzapina {Figura 5-29A). La olanzapi- tiene una potencia de unión a SHT 3 comparable a su
na suele ser combinada con fluoxetina para reforzar las potencia de unión a D2 y los otros tienen una afinidad
acciones antidepresivas de la olanzapina resistente al muy débil o prácticamente ninguna a este receptor, de
tratamiento y depresión bipolar. La fluoxetina no solo forma que el antagonismo 5HT3 probablemente no con-
es un SSRI reconocido, sino que también tiene potentes tribuye a las acciones clínicas de los antipsicóticos atí-
propiedades de antagonista SHT2c que podrían contri- picos.
buir no solo a sus efectos antidepresivos como monote-
rapia, sino también añadirse a las acciones de antago-
nista SHT2c de olanzapina cuando se administra una Receptores 5 HT 6
combinación de olanzapina-fluoxetina. Para la quetia- Los receptores SHT 6 son postsinápticos y podrían ser
pina, hay cierta evidencia de sinergia farmacológica en- reguladores clave de la liberación de acetilcolina y de
tre sus propiedades de bloqueo de la recaptación de nor- los procesos cognitivos. El bloqueo de este receptor
epinefrina y sus propiedades de antagonista SHT2c (ver mejora el aprendizaje y la memoria en ensayos en ani-
NET para quctiapina en la Figura 5-47, a la izquierda y males. Los antagonistas SHT 6 han sido propuestos
más potente que el antagonismo SHT2c). Estos dos me- como nuevos agentes procognitivos para los síntomas
canismos pueden potenciar la liberación de dopamina y cognitivos de esquizofrenia cuando se añaden a unan-
norepinefrina en el córtex prefrontal, algo teóricamente tipsicótico atípico. Algunos antipsicóticos atípicos son
asociado a acciones antidepresivas. Esto se trata tam- potentes an tagon is tas SHT 6 ( clozapina, olanzapina,
bién en el Capítulo 7 sobre antidepresivos. Las potentes asenapina) respecto a la unión a D2 (Figura 5-30A) y
acciones de antagonista SHT zr; sugieren efectos antide- otros antipsicóticos atípicos tienen una unión a los re-
presivos teóricos para la asenapina (Figura 5-29A), pero ceptores SHT 6 moderada o débil respecto a la unión a
la mayoría de los otros antipsicóticos atípicos solo tie- D2 (quetiapina, ziprasidona, iloperidona, aripiprazol,
nen una potencia de unión relativamente débil a SHT zc brexpiprazol) (Figura 5-30A, B, C), pero sigue sin estar
(Figura 5-29B y C). claro cómo contribuye esta acción a cualquiera de sus
perfiles clínicos.

Receptores 5HT3
Los receptores SHT 3 son postsinápticos y regulan las in- Receptores5HT7
terneuronas GABA inhibitorias en diversas áreas cere- Los receptores SHT 7 son postsinápticos y son importan-
brales que a su vez regulan la liberación de una serie de tes reguladores de Ja liberación de serotonina. Cuando
neurotransmisores, desde la propia serotonina hasta ace- son bloqueados, la liberación de serotonina queda desin-
tilcolina, norepinefrina, dopamina e histamina. Los hibida, especialmente cuando el antagonismo SHT 7 es
receptores SHT3 también participan en el vómito de pro- combinado con inhibición de recaptación de serotonina.
cedencia central y posiblemente en las náuseas. Los re- Esto se trata en mayor profundidad en este capítulo y
ceptores SHT 3 periféricos del intestino regulan la motili- también en el Capítulo 7 sobre antidepresivos. Se cree
dad intestinal. que los nuevos antagonistas selectivos SHT; serían regu-
El bloqueo de los receptores SHT 3 en la zona de ac- ladores del ritmo circadiano, del sueño y del humor, a
tivación quimiorreceptora del tallo cerebral es una es- partir de ensayos en animales. Varios antidepresivos pro-
trategia terapéutica establecida para paliar las náuseas y bados tienen por lo menos una afinidad moderada a los
el vómito provocado por la quimioterapia en el trata- receptores SHT 7 como antagonistas, incluyendo la amo-
miento del cáncer. El bloqueo de los receptores SHT 3 en xapina, desipramina, imipramina, mianserina, fluoxetina
las interneuronas GABA incrementa la liberación de se- y el antidepresivo experimental vortioxetina. Varias pinas
rotonina, doparnina, norepinefrina, acetilcolina e hista- y donas son potentes antagonistas SHT; respecto a la
mina en el córtex y es, por tanto, una novedosa estrate- unión a D2 (a la izquierda de D2 para la clozapina, la que-
gia para un agente antidepresivo y procognitivo. El tiapina y Ja asenapina en la Figura 5-30A y a la izquierda
antidepresivo probado mirtazapina y antidepresivo de D2 para risperidona, paliperidona y lurasidona en la
experimental vortioxetina son potentes antagonistas Figura 5-308). Otras pinas, donas y los dos pips y un rip
SHT 3 y esto puede contribuir a las acciones antidepresi- tienen afinidades moderadas también (a Ja derecha en la
vo de esos agentes, especialmente en combinación con Figura 5-30A, B, C) que son clínicamente relevantes en
la inhibición de la recaptación de serotonina, norepine- potencia.

162
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Unión a 5HT2C mediante pinas Figura 5-29. Unión a SHT2c mediante


anti psicóticos atípicos. Aqu se muestra
una represer-tación gráfica de ros oer.;,es
de unión de ros antipskórkos atípicos
1~111 1 1 1 11
clozapina (ver Figura 5-1 . A Todas las pinas·
(clozapme oranzapma cuet.aoina,
asenapinat se unen con mas potencia al
.-i 11
receptor SHT:c que a D•. B -odas las
olanzapin­
donas· (risperidona. peliperídona,
1[] 1 1 ~~....-,-:i
1 1 1 :E!é_l--.li...--, ......................... nprasídona ·1operidona, lurasldona)
tienen mayor afinldad al receptor ::>HI~-·
aunque ninguna t ene mas potenc a que
en el receptor 01. C, El anpiprazol. e1
asena pina brexpiprazol y la caripracina tienen una
annidad relatlvarnenre débil ol receptor
Unión a 5HT2C mediante donas 5HT2c·

1 1
risperidona

pal/perldona
1 1
.
• 111~

,.....,__,·_¡~~~l"Trr1rr••rr>-.-~~
zlprasldona

lloperidona

lurasidona
B

Unión a 5HT2C mediante dos pips


y un rip

aripiprazol
OJ b•ll~

brexpiprazo/
rr ·""'T""...,__~~1 !: 1 h

caripraclna

e
más potente que D2 menos potente que 02

163
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Unión a 5HT6 y 5HT7 mediante pinas Figura 5-30. SHT6 y SHT7 unión
mediante anti psicóticos atípicos. Aou'


se muestra una representación oréñca oe

1~11~ o los perfiles de urnon de los antlpsicótkos


atípicos (ver F gura 5-1 . A La clozaoioa.

dr1
clozaplna
.a olanzapina y la asenapina se unen con

••
mas potencia al receptor :>I ff,, rn entras
olanzaplna e)
1n1T-n11rt~h,....,.."T"""I
1 1 1 1 1 ~ que la union de la quenaptna a los
receptores SHT6 es reratlvarnente débrl.
C]11~111111 GI La clozaoina. .a queciapina y la esenapme
quetiapina­!" nene una mayor afinidad a receptor SHl-

A
crrrrr CI
asenapina
comparado con el receptor D . ~a
oianzapíoa también se une a receptor
SH- pero con una potenc'a
relativamente deb s; De as donas.solo
la zicrasidona y la iloperidona se unen a


5HT6 y en ambos casos esca afinidad a
SHT6 es más débil que ra de receptor 02 .
La rispertdona, la paliperidona y la
rlsperldona nrrasidona tienen mayor afinidad a'

pal/perldona
• tn
receptor SHT- que al receptor D_. La
z.orasíoona tamo.en tienen una unión
relauvarnente oo.ente a receptor SHT-,
aunque con menor a,n1oad que a los
receptores 02. (CI E anp1prazo y e
1 1 1 11 brexpiprazol tienen una a::in1dad
ziprasldona re'atvamente débil a los receptores SHT6-
E1 aríplprazol e brexpiprazol y la
canpracma se unen a· receptor SHT-.
1 f'.1•~l1111
aunque mnquno con mas potenoa que
lloperldona
a receptor 02
~ : 1 trTb
lurasidona
B

Unión a 5HT6 y 5HT7 mediante dos pips


y un rlp

111!í
arlp/prazol

brexpiprazo/
i e
1 1!!
carlpraclna

e
más potente que 02 menos potente que 02

164
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Se considera plausible, aunque no está demostrado, ¿Qué hace que un anti psicótico sea atípico?
que el antagonismo SHT 7 contribuye a las acciones anti- Acciones de agonista parcial 02 (OPA)
depresivas conocidas de la quetiapina, especialmente en
combinación con SSRls/S 1Rls y en combinación con sus
otros mecanismos antidepresivos potenciales explicados
anteriormente para la quetiapina, como inhibición E1~
antagonismo SHT 2c, y agonismo parcial SHT IA· Tam-
bién es plausible, aunque no está demostrado, que el an-
tagonismo SHT 7 podría contribuir a las acciones antide-
presivas conocidas del aripiprazol, especialmente en
combinación con SSRis/SNRls y en combinación con su
agonismo parcial SHT 1 A" Esto lleva a la especulación de
que la lurasidona, la asenapina, el brexpiprazol y otros
podrían tener potencial antidepresivo en unipolar tras-
torno depresivo mayor, especialmente en combinación
con SSRis/SNRls, aunque se necesitan más ensayos clíni-
cos para demostrarlo. Datos recientes apuntan acciones
antidepresivas de la lurasidona en la depresión bipolar.

El agonismo parcial 02 (OPA) hace que un


antipsicótico sea atípico
Algunos antipsicóticos actúan estabilizando la neuro-
transmisión dopaminérgica en un estado entre el antago-
Figura 5-31. El agonismo parcial 02. Una tercera propiedad que
nismo silencioso y la acción de estimulación/agonista ple-
puede hacer que un anti psicótico sea atípico es e agon1smo
na actuando como agonistas parciales en los receptores D2 parcial 02 (OPA). Estos agemes oueden establlizar la
(Figura 5-31). Las acciones de agonista parcial en los re- neurotransrnlsíón dopam1nérgica en un estaoo entre el
ceptores acoplados a la proteína G, que es como se clasifi- antagonismo silencioso y ta pier a est motac ón,
can los receptores D2, se explican en el Capítulo 2 y se ilus-
tran en las Figuras 2-3 a 2-10. Los agonistas parciales de
dopamina (DPAs) teóricamente se unen al receptor D2 de produciendo la máxima señal de transducción desde el
una forma que no es ni tan antagonizante como un antip- receptor que ocupa (Figura 5-33, parte superior), mien-
sicótico convencional ("demasiado frío': con acciones an- tras que los antagonistas básicamente impiden toda pro-
típsícóticas, pero con síntomas extrapiramidales: Figura 5- ducción desde el receptor que ocupan, y los dejan "silen-
32A), ni demasiado estimulante como un estimulante o la ciosos" en términos de la comunicación con cascadas de
propia dopamina ("demasiado caliente': con síntomas po- transducción de señal posteriores (Figura 5-33, centro).
sitivos de psicosis: Figura 5-32B). Por su parte, un agonis- Los agonistas parciales ocasionan una producción mayor
ta parcial se une de una forma intermedia ("en su justa que la de los antagonistas silenciosos, pero menor que la
medida': con acciones antipsicóticas, pero sin síntomas de los agonistas totales (Figura 5-33, inferior). Por eso,
extrapiramidales: Figura 5-32C). Por este motivo, los ago- son posibles muchos grados de agonismo parcial entre
nistas parciales a veces reciben el nombre de fármacos esos dos extremos. Agonistas totales, antagonistas yago-
"Ricitos de oro" (Goldilocks en inglés, de Ja fábula de los nistas parciales pueden causar cambios diferentes en la
Tres ositos donde la niña buscaba siempre la justa medida conformación del receptor que dan lugar al correspon-
de todo) cuando logran el equilibrio "en su justa medida" diente rango de producción de transducción de señal des-
entre el agonismo total y el antagonismo completo. Sin de el receptor (Figura 5-34).
embargo, tal como veremos, esta explicación es una sim- Una característica asombrosa de los receptores 02 es
plificación exagerada y el equilibrio es diferente para cada que solo es necesaria una cantidad mínima de transduc-
fármaco en la clase de los agonistas parciales de D2. ción de señal a través de los receptores D2 en el estriado
Los agonistas parciales tienen la capacidad intrínseca para que un agonista parcial del receptor D2 evite los
de unirse a receptores de una manera que hace que Ja efectos secundarios extrapiramidales. Así, un grado muy
transducción de señal desde el receptor sea intermedia bajo propiedad de agonista parcial, a veces llamada "acti-
entre una producción plena y una falta de producción ab- vidad intrínseca': puede tener una serie de consecuencias
soluta (Figura 5-33). De forma natural, la neurotransrni- clínicas muy diferentes en comparación con un receptor
síón generalmente funciona como un agonista completo, D2 totalmente silencioso y completamente bloqueado,

165
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

antipsicótico convencional
antagonista: deficiencia de agonista

~
antipsicótico SEP

estimulante dopaminérgico
exceso de agonista total

psicosis

agonista parcial dopaminérgico


estabilizador dopaminérgico:
equilibrio entre acciones agonistas y antagonistas

e anti psicótico
sin SEP

Figura 5-32. Espectro de neurotransmisión dopaminérgica. Explicación simplificada de las acc ones sobre la dccemtna. (A Los
enuosrcóncos corvenoone es se unen a receptor 02 de una forma demasiado fría•; es decir. rienen potentes acciones amagon1stas a la vez
que evitan accooes agonisras y así pueden reducir los smtornas positivos de psicosis aunque también pueden causar smtornas
extraplramida.es rsEP' B) tos <1goni~1as del receptor D2• como la propia coparntne. son demasiado calientes y por tanto, pueden dar lugar o
síntomas oosuvos. C Los agonistas parciales O: se unen de una forma intermedia al receptor Di y, por tanto. se s.n.an en e punto justo:
con acciones annpsicótces. pero sin S~P.

166
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura S-33. Respuesta del receptor


de dopamina. La doparome es en si
misma un agon•s a total y provoca una
respuesta del receptor
respuesta completa por parte del
DA receptor {arnba}. Los annpslcotkos
-,
·····••1111 convencionales son antagonistas totales
y permiten poca o ninguna respuesta por
parte del receptor (centro). Lo mismo
ocurre con ros ant'psicóticos atípicos que
son antagonistas de serotoníne
dopamina. Sin embargo los agonistas
parciales OL DPAs) pueden activar la
respuesta de! receptor de dopamina
parcialmente y dar lugar a un equilibrio
antagonista 02 entre el bloqueo y la esttmutac ión de los

\
receptores dopaminérgicos (abajo} .

••

••••••

que es lo que casi todos los antipsicóticos convencionales nal con SEP y acatisia a menos que tenga otras propieda-
y atípicos hacen. Esos agentes son los que se sitúan en el des SHT 2A/5HT JA que compensen su cercanía al extremo
extremo izquierdo del espectro de los agonistas parciales izquierdo (comparable con "demasiado frío" en la Figura
D2 en la Figura 5-35. Los agonistas parciales capaces de 5-32A). Por otro lado, en el momento en que se desplaza
tratar la esquizofrenia se sitúan hacia el extremo izquier- un poco de más hacia la derecha, se convierte en unan-
do del espectro de los agonistas parciales D2, pero sin llegar tipsicótico atípico sin SEP o acatisia, con mucha activa-
al antagonismo total. Por el contrario, la propia dopamina, ción, capaz de empeorar síntomas positivos de esquizo-
el agonista total natural, se sitúa en el extremo derecho del frenia y también de provocar náuseas y vómitos
espectro de los agonistas parciales 02 en la Figura 5-35. intolerables (comparable a "demasiado caliente" en la Fi-
Los agentes capaces de tratar la enfermedad de Parkinson gura S-32B). La solución intermedia de "Rícítos de Oro"
(como el ropinirol y el pramipexol) se sitúan en el extremo para un fármaco que es un antipsicótico tolerable a altas
derecho del espectro de los agonistas parciales D2. dosis sin SEP y un antidepresivo tolerable a bajas dosis
Lo interesante es observar cómo pequeños desplaza- está siendo investigada empirícamente mediante la intro-
mientos desde la izquierda y hacia el espectro de los ago- ducción repetitiva de series de agonistas parciales que di-
nistas parciales en la Figura 5-35 pueden tener profundos fieren en su actividad intrínseca y que muestran las con-
efectos sobre las propiedades clínicas de un antipsicótico: secuencias de situarse demasiado cerca del extremo
un poco demasiado cercano a un antagonista puro (en el antagonista del espectro, o demasiado lejos. Se trata solo
extremo izquierdo) y resulta un antipsicótico convencio- de una teoría sobre cómo la formación de pequeñas por-

167
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

OPA
\
antagonista total
\

Q
Figura 5-34. Espectro agonista y conformación del receptor. Esta ngura es una representación de los carneros en la conformacion de
un receptor en respuesta a los agonistas totales versus agonistas parciales. Con agonistas totales. la conformación del receptor es tal que hay
una sólida seña, de transducción a través del srsteme de segundo mensajero acoplado a la prote.oa G de lo> recep ores O: (izquierda}. Los
antagonistas. por otra parte, producen una conformac ón de receptor que no es capaz de transmitir ninguna seña (centro). Los agonistas
parciales tares como los agonistas parciales de dopamina (OPA) producen un conformación tal que hay una cantidad ntermedia de señal de
transducc ón oerecha). Sin embargo. el agonista parcial (derecha) no produce tanta señal de transducción corro e agonista total.

dones de agonismo parcial en un antagonista 02 puede ta de la curva, aunque presentó una actividad intrínseca re-
cambiar dramáticamente sus propiedades clínicas, pero lativamente baja. Esto sorprendió a los investigadores, que
hay cierta evidencia razonable acerca de esta posibilidad, descubrieron que aunque el OPC4392 mejoraba los sínto-
dado que existen varios agentes con pruebas clínicas sig- mas negativos de la esquizofrenia, también activaba los
nificativas o experiencia de uso relevante, que se encuen- síntomas positivos, en lugar de mejorarlos consistente-
tran disponibles y que han probado este concepto farma- mente, y en su balance no presentaba un perfil de antipsi-
cológico en pacientes con esquizofrenia. cótico aceptable, de modo que no llegó a comercializarse.
Por ejemplo, es posible que agentes más antiguos Sin embargo, los investigadores lanzaron otro dardo
como la sulpirida y la amisulprida (no disponibles en EE. más cerca de la parte antagonista del espectro e impactó
UU.) se sitúen escasamente fuera de la parte antagonista como es el aripiprazol. Este agente es ciertamente un an-
del espectro, sin acciones SHT iA o SHT J.\ suficientes tipsicótico atípico en el que el equilibrio fue mejorado de
para obviarlo y por eso tienen SEP reducidos, aunque no tal forma que mejoraba los síntomas positivos sin activar
nulos, con actividad antipsicótica sólida a altas dosis, los síntomas negativos a dosis antipsicóticas superiores; y
más acciones clínicas anecdóticas y aún poco probadas a la vez, demostró ser antidepresivo a dosis menores. El
de tipo antidepresivo y sobre síntomas negativos a bajas aripiprazol sigue dando algo de acatisia y se pensó que
dosis (Figura 5-35). Se han desarrollado ensayos más podría deberse al hecho de situarse un poco más cerca del
amplios de otros cinco agonistas parciales mostrados en extremo antagonista del espectro . Así, se lanzó otro dar-
la Figura 5-35, con cantidades progresivamente mayores do más, llamado bifeprunox, esta vez hacia la parte supe-
de acción de agonista parcial conforme se desplazan de rior del espectro, e impactó de un modo más agonista que
izquierda a derecha. El primer dardo lanzado al espectro el aripiprazol pero menos agonista que el OPC4392, con
de los agonistas parciales fue el OPC4392 (estructural- la esperanza de una mejora respecto al aripiprazol, con
mente y farmacológicamente relacionado con el aripi- menos acatisia. El bifeprunox resultó ser un agonista en
prazol y el brexpiprazol, que fueron probados más tarde). toda regla: causa náuseas y vómitos a partir de las accio-
El OPC4392 aterrizó demasiado cerca de la parte agonis- nes agonistas de la dopamina (y acciones de agonista par-

168
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Espectro de los agonistas parciales 02

'
0% 100°0
antagonista d agonista total
Figura 5-35. Espectro de los agonistas parciales de la dopa mina. Los agonistas parciales doparru-ierqlcos se d'stribuyen a •O largo ce un
espectro.donde arg ..mes tienen acciones semejantes a un antagonista silencioso y otros a un agonista total Los agentes con demasiada
acción agonista pueden ser pskororntméticos y, por tamo. no efectivos como ant.osícóncos, En cambio. los agonistas oa'ciales próximos a
extremo antagonista del espectro (como el aripripazol. la carpracma. el brexprprazol. y no e1 bfeprurox) parecen tener per"' es 'avorabies. La
amisulpirida y la sulptrida pueden ser agonistas muy parciales. siendo su efecto clínico de agonista parcia más evidente a dosis mas cejas.

cial de 5HT JA); y las acciones antipsicóticas del bifepru- gan el patrón más complicado de unión a receptores neu-
nox, aunque mejores que placebo, no fueron tan sólidas rotransmisores de muchas clases de fármacos en psicofar-
como las de un antipsicótico atípico antagonista total, de rnacología, y no hay dos agentes con una cartera idéntica
modo que la agencia para Administración de Alimentos de estas propiedades adicionales (Figura 5-24). Las pro-
y Medicamentos de EE. UU. (FDA) no lo aprobó. piedades de unión de cada antipsicótico atípico individual
Dos agentes más con acciones antagonista superiores se explican más adelante en este capítulo. En esta sección,
a las del aripiprazol se encuentran en la última fase de en- revisaremos una serie de interacciones de receptores para
sayos clínicos, concretamente un segundo "pip", el brex- la clase de fármacos antipsicóticos atípicos en general y
piprazol, y el "rip', la caripracina (Figura 5-35). Hasta el mostraremos dónde residen los vínculos potenciales entre
momento, ambos parecen tener eficacia en la esquizofre- farmacología y acciones clínicas. Aunque muchas de las
nia y están en marcha ensayos clínicos y pruebas de dosis acciones de estos fármacos sobre los distintos receptores
en manía y depresión, pero parece que ambos agentes, están bastante bien establecidas, el vínculo entre unión a
aunque tienen solo sutiles diferencias farmacológicas, receptor y acciones clínicas sigue siendo hipotético, con
tendrán significativas diferencias clínicas no solo respec- algunos vínculos mejor establecidos que otros.
to al aripiprazol sino también entre sí. El punto a retener
aquí es que el agonismo parcial D2 puede hacer que un
antipsicótico sea atípico y que cambios sutiles en el grado
Acciones antidepresivas en la depresión
de eficacia intrínseca sobre la escala de agonismo parcial bipolar y unipolar
en el extremo del antagonista total del espectro pueden Los antipsicóticos atípicos en realidad tienen una deno-
tener profundas consecuencias clínicas. minación imprecisa, ya que también tienen acciones an-
tidepresivas solos y en combinación con otros antidepre-
sivos. Jo parece probable que el antagonismo D2 o
Vínculosentre las propiedades SHT2A sean los mecanismos de esto, porque los agentes
de uniónantipsicóticas exclusivamente con esas propiedades no son antidepresi-
vos efectivos y los antipsicóticos con estas propiedades
y las accionesclínicas suelen funcionar a dosis menores que las que son necesa-
Aunque las propiedades de antagonista/agonista parcial rias para obtener acciones antipsicóticas, quizá debido a
D2 pueden explicar la eficacia antipsicótica sobre los sín- otras acciones farmacológicas. Las acciones hipotética-
tomas positivos así como muchos efectos secundarios de mente vinculadas con efectos antidepresivos son las que
los antipsicóticos y las propiedades antagonistas SHT2A, existen para los antidepresivos probados, aunque no to-
agonistas parciales de SHT 1 A y antagonistas muscarínicos dos los antipsicóticos atípicos con potencial de mecanis-
pueden explicar la propensión reducida a SEP o la eleva- mo antidepresivo han demostrado ser antidepresivos en
ción de prolactina de diversos antipsicóticos, existen mu- ensayos clínicos. Las acciones antidepresivas hipotéticas
chas otras propiedades farmacológicas de estos fármacos. de uno o más de los antipsicóticos atípicos se muestran
De hecho, los antipsicóticos atípicos como clase quizá ten- en la Figura 5-36 y cada una de estas acciones farrnacoló-

169
Capitulo 5: Agentes antipsicóticos

acciones
antidepresivas /.cciones
antimaniacas

acciones
cardiometaból/ ""' acciones
'\.a ansiolíticasl
hipnótico­sedantes

Figura 5-36. Propiedades de unión de los antipsicóticos atípicos. os ant'psicóticos atípkos tienen algunas de las combinaciones ce
propiedades farmacológicas mas comple¡as en pstcofarrnacoloqe Mas a'ª del antagonismo de SHT2., y 02• los agentes de esta clase
interactúan con otros muchos suonpos de receptores para dopamina y serotonína y tienen etectos sobre otros sistemas neurotransmisores
también. Algunas de estas multíples propiedades farmacológicas puedes contribuir a los erectos terapéuticos de los antipslcó: cos anpicos
(por ej.• efectos antidepresivos. antlmaniar.os y ansiolürcos). mientras que otros pueden contr buir a sus efectos secundarios (por e¡. efectos
hipnótico-sedantes y cardiometabólicos). No hay dos antlostcótkos atíclcos con la> mismas propiedades de unión, lo que probablemente
ayuda a explicar oor qué todos tienen orooíeoades clínicas dferencladas.

170
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

gicas se trata con más detalle en el Capítulo 7. Ya hemos gunos de estos agentes sean tranquilizadoras en algunos
mencionado numerosas propiedades de unión a receptor pacientes y que sean las responsables de la acción ansío-
vinculadas con distintos receptores serotoninérgicos, in- lítica (Figura 5-36). Los agentes con estas propiedades
cluyendo acciones de agonista parcial de 5HT1A y anta- aparecen listados en la sección siguiente sobre sedación.
gonismo de receptores 5HT1810, SHT2c, SHT3 y SHT7. La quetiapina cuenta con más referencias de uso anecdó-
Otros mecanismos vinculados con acciones antidepresi- tico, con evidencia clínica de utilidad en diversos tras-
vas que son compartidos por diversos antipsicóticos atí- tornos de ansiedad.
picos incluyen:
• Inhibición de recaptación de serotonina y/o Acciones hipnótico-sedantes
norepinefrina. Solo la quetiapina tiene una potencia
superior a su unión a D2, aunque la ziprasidona y la y sedantes
zotepina tienen una débil unión en estas zonas. Ha habido un largo debate sobre si la sedación es una
Antagonismo Alfa-2 (cx.i). El antidepresivo probado propiedad positiva o negativa para los antipsicóticos. La
rnirtazapina es conocido por su antagonismo a2, respuesta parece ser que la sedación es a la vez buena y
aunque hay varios antipsicóticos atípicos que mala. En algunos casos, particularmente para tratamien-
también tienen esta acción con grados variables de to a corto plazo, la sedación es un efecto terapéutico de-
potencia, incluyendo esencialmente todas las pinas seado, especialmente al principio del tratamiento, durante
(mayor potencia especialmentepara la quetiapina y la hospitalización, y cuando los pacientes son agresivos,
la clozapina: Figura 5-37 A) y las donas (mayor están agitados, o necesitan inducción del sueño. En otros
potencia especialmente para la risperidona: casos, especialmente en tratamiento a largo plazo, la se-
Figura 5-378) así corno el aripiprazol dación generalmente es un efecto secundario a evitar ya
(Figura 5-37C). que la reducción de la activación, la sedación y la somno-
lencia pueden dar lugar a deficiencia cognitiva. Cuando
Acciones antimaniacas hay deficiencia cognitiva, los resultados funcionales se
ven comprometidos.
Todos los antipsicóticos son efectivos para la manía psi- El bloqueo de w10 o más de estos tres receptoreses teó-
cótica, pero los antipsicóticos atípicos parecen presentar ricamente responsable de sedación: los receptores mus-
una eficacia superior, o por lo menos una mayor docu- carínico colinérgicos M1, los receptores histamínicos H1
mentación de eficacia, para manía no psicótica, lo que da y los receptores adrenérgicos cx1 (Figuras 5-36 y 5-38). El
lugar a la hipótesis principal de que el mecanismo subya- bloqueo central de los receptores adrenérgicos al está re-
cente es el antagonismo/agonismo parcial D2 combinado lacionado con sedación y el bloqueo de receptores adre-
con antagonismo SHT2A (Figura 5-36). Sin embargo, se nérgicos a 1 periféricos está relacionado con hipotensión
ha demostrado para el aripiprazol y hay evidencia de efi- ortostática. La dopamina central, la acetilcolina, la hista-
cacia preliminar para la caripracina, que los agentes con mina y la norepinefrina intervienen en las vías de activa-
agonismo parcial D2 y con agonismo parcial SHT1A más ción (Figura 5-38), por lo que no es extraño que el blo-
potente que el antagonismo SHT 2A son también efectivos queo de uno o más de estos sistemas pueda dar lugar a
para manía, por lo que las acciones de agonista/agonista sedación así como a problemas cognitívos. Las vías de ac-
parcial SHT IA podrían contribuir a la eficacia antimanía tivación se explican detalladamente en los capítulos sobre
también (Figura 5-36). el sueño (Capítulo 11) y la cognición (Capítulo 13). La
evidencia farmacológica apunta a que los mejores resul-
Acciones ansiolíticas tados a largo plazo en la esquizofrenia se obtienen cuan-
do la ocupación adecuada del receptor Dif5HT 2A/5HT IA
Un uso un tanto controvertido de los antipsicóticos atí-
mejora los síntomas positivos de la psicosis, más que de
picos es el aplicado al tratamiento de diversos trastornos
una sedación no específica resultante del bloqueo de re-
de ansiedad. Algunos estudios apuntan a una eficacia de
ceptores muscarínícos, histamínicos y adrenérgicos. No
diversos antipsicóticos atípicos para trastorno de ansie-
todos los antipsicóticos atípicos son igualmente sedantes
dad generalizada y para reforzar otros agentes en otros
dado que no todos tienen propiedades antagonistas po-
trastornos de ansiedad, aunque quizá sea más controver-
tentes en los receptores histarnínérgicos H 1, muscarínico
tido su uso en trastorno de estrés postraumático (TEPT).
colinérgícos y adrenérgicos a1. Obviamente, los fármacos
Además, los efectos secundarios y las consideraciones
que combinan acciones potentes en los tres receptores se-
relativas a costes, junto con la falta de aprobación nor-
rán los más sedantes:
mativa han pesado a la hora de restringir esta aplicación
de los antipsicóticos atípicos. Es posible que las propie- Potentes acciones antihistamínicas. La clozapina,
dades antihistamínicas y anticolinérgicas sedativas de al- quetiapina, olanzapina e iloperidona son

171
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

unión a ªi mediante pinas Figura 5-33. Unión a a2 mediante


anti psicóticos atípicos. Aqu se muestra

• c/ozspins
., una representación gráfica de ios perrnes
de unión de los anti psicóticos atí~icos
'ver Figura 5-1 ). /'.)Todas las pinos
- _, (clozapina, olanzepma, quenaoine
ICl 1 1 1 1 1 1 J 1 1 1 ITI • 1 1 asenapína) se unen a los receptores a~ en
olanzapfna . ~ dísrmto grado. La clozapma y la
quetiaoína en particular se unen a
ICl 1 11111 1 1~ 4$1
~ 1 a gunos subtipos de receptor cx2 con
quetispins mayor potencia que al receptor D2. (8)
- Todas 1as donas risperidona,
A I ]_·
1....-.. J.l_,__....._--'---11....- .... ...__.. .11•--1....-"--..L---1.-'l1...-iJ:L...L-IL.
~ . .L_hTIL.. .Lpaliperidona,
....L..J zíorasrdona. lopenoona,
asenapina ' lurasidona) se unen a receptores a2 en
---- distinto grado. La risperidona se une al
unión a ª2 mediante donas ~rl:.· receptor ª2c con mayor potencia que a!
_ _ 0 • receptor O,. (C El artoiorazoi se une a
• 1 1 ?1 Ft:rrJ receptores a con menos potencia que al
receptor D:. El brexprprezoi y .a
risperidona
caripracma no se unen a receptores a .

ó
paffperidons

1 1
ziprasidona

1 1 • 111
1
i/operidona
'
1 1
furasidona
B

unión a a.2 mediante dos pips y un rip

aripiprazo/

• h
brexpiprazof

carfprsclns
b•
e
más potente que 02 menos potente que 02

172
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Figura 5-38. Neurotransmisores


Activación cortical de activación cortical. os
neurotransmisores acetircollna (ACh),
histarnma (HA y norep nefrma NE~
ínterv ienen en las vías de activación que
conectan los centros neurotransmisores
con e ta amo (T). hipotálamo (Hy).
prosencé'eío oasal (BF' y córtex. Así. las
acciones tarmaco1óg1cas en sus
receptores oodr'an nflu1r en la ecnvacion,
En panicular. el antagonismo de íos
receptores muscarlokos M1•
h1stam1nerg1cos H y adrenérqkos a escá
asociado a e'ectos sedantes.

receptores a1
-V tilo "'

receptores H,

antagonistas H1 más potentes que los antagonistas realidad hay un espectro de riesgo entre los diversos
02 (todos a la izquierda en la Figura 5-39A y B). Los agentes.
demás antipsicóticos tienen una potencia moderada,
Alto riesgo metabólico: clozapina, olanzapina.
excepto la lurasidona, que esencialmente no tiene
Moderado riesgo metabólico: risperídona,
unión a H1 (Figura 5-39).
paliperidona, quetiapina, iloperidona (solo peso).
Potentes acciones anticolinérgicas. Solo las pinas
Bajo riesgo metabólico: ziprasidona, aripiprazol,
clozapina, quetiapina y olanzapina tienen una alta
lurasidona, iloperidona (bajo para dislipldemia),
potencia para los receptores muscarínicos, mientras
asenapina, ¿brexpiprazol?, ¿caripracina?
que esencialmente no hay unión a receptor
muscarínico colinérgico para los otros antipsicóticos Los mecanismos farmacológicos del impulso de un
atípicos, incluyendo la asenapina (Figura 5-39A). paciente que toma un antipsicótico atípico por Ja "autovía
Potente antagonismo cx1-adrenérgico. Todos los metabólica" (Figura 5-41) de estos riesgos tan solo están
antipsicóticos atípicos tienen por lo menos una empezando a ser comprendidos ahora. La "autovía meta-
potencia de unión moderada a los receptores bólica" comienza con un aumento del apetito y un au-
adrenérgicos a1, los más potentes en cuanto a su mento de peso, y progresa hacia obesidad, resistencia a la
unión a D2 son la clozapína, quetiapina, risperidona insulina y dislipidemia con incrementos en los niveles de
e iloperidona (Figura 5-40). triglicéridos en ayunas (Figura 5-41). Finalmente, la hi-
perinsulinemia avanza hasta fallo de células p pancreáti-
Teniendo en cuenta estas constataciones, no sorpren-
de que en general las pinas sean más sedantes que las do­ cas, prediabetes y después diabetes. Una vez que se esta-
nas, y además la presencia de unión antihistamínica y an- blece la diabetes, el riesgo de eventos cardiovasculares
timuscarínica tiene implicaciones sobre la rapidez con la aumenta aún más, al igual que el riesgo de muerte prema-
que se pueden ajustar o cambiar estos agentes. Las pro- tura (Figura 5-41). Los receptores relacionados con un
piedades antagonistas a1 podrían tener implicaciones te- aumento de peso son H 1 y SHT 2c y cuando estos recep-
óricas en la reducción de SEP mediante un mecanismo tores son bloqueados, especialmente al mismo tiempo,
novedoso. Estos puntos se tratan con más detalle más los pacientes pueden experimentar aumento de peso.
adelante en este capítulo. Dado que Ja ganancia de peso puede dar lugar a obesidad
y la obesidad a diabetes y la diabetes a enfermedad car-
diaca en la "autovía metabólica" (Figura 5-41), al princi-
Acciones cardiometabólicas pio pareció factible que el aumento de peso pudiera ex-
Aunque todos los antipsicóticos atípicos comparten plicar todas las demás complicaciones cardiometabólicas
una advertencia de clase por aumento de peso y riesgos asociadas al tratamiento con los antipsicóticos atípicos
de obesidad, dislipidernia, diabetes, enfermedad car- que causan aumento de peso. Esto podría ser cierto, aun-
diovascular acelerada e incluso muerte prematura, en que solo en parte, r quizá principalmente para los agentes

173
Unión antihistamina/anticolinérgica mediante pinas

1 ~ 1!'!1 1!'!", ,:11 1 11

1 1~!
clozaplna '

o/anzaplna 1 1 1 1m1

lo!Jt,, ,!, quetiapina

Unión antihistamina/anticolinérgica mediante donas ¡

risperidona
1 o
1111
paliperidona

zlprasidona

iloperidona

1 1 h:rb
lurasidona
8
Unión antihistamina/antlcollnérgica mediante
dos pips y un rip

[' j 1 1
aripiprazol

brexpiprazol

caripraclna

e
más potente que 02 · menos potente que 02

Figura 5-39. Unión antihistamina/anticoiinérgica mediante anti psicóticos atípicos. Aqui se muestra una representación gráfica de los
perfiles de ur 10r de tos anncstconcos atípicos ver ~.gura 5-1 A La dozapma, la otanzapme y la quet"apina tienen una fuerte potencia para lo'>
receptores de h1starnir1cJ 1 y muscarínicos. La asenap na nene cerra afinidad a los receptores den starmna 1 y débil afinidad a los receptores
muscanrucos. 8 la risperidona. la palipendona, :a zípraskíone. la uooencona tienen cierta potencia para los receptores de histarnlna 1, aunque
con menos potencia que para los receptores D . _a urasidona no se une a receptores de histamina 1 o muscarínicos. (O E aripiprazol. e
brexpiprazol y la canpraona se unen al receptor de histarnina 1 con menos potencia que a, receptor D: y no se unen a -eceptores rnuscarmicos.

174
Capítulo S: Agentes anti psicóticos

Unión a a, mediante pinas Figura 5-40. Unión a a.1 mediante


antipsicóticos atípicos. Aqu1 ~e
muestra una representación gráfica de
o 11 11
c/ozaplna
1 11 1 1 1
los perfiles de unión de los
antípvkóticos dtípicos (ver Figura 5-1 ).
(A) La clozapina y la quetiapind t1Pn<>ri
mayor potencia para el receptor a 1ue
1!1 1 1 1 1
para D, mientras que la otanzep'r il J' In
~ o/anzaplna :
esenapma se unen con potencia similar
cEI11111111 1
1 1 1 1 1 1 a los receptores a· y D . (B) toces las
que tiapina donas (nspenoona, oanpenoona.

1!'.. "
ziprasidona, iloperidona. urasíoona] se
unen al receptor a1. En panicular, la
A ríspcrídona y ra tlopendona se unen
asenapina
~ con mayor potencia a o­ que a D . re)
Unión a a, mediante donas El aripíprazol. el brexpiprazo y a
caripracina tlenen cierta ootenoa de
unión en el receptor a,.
1: . 1 M trn
.
1J H
risperidona

1 1 tn
.
paliperidona

ziprasidona
Li 1 !

iloperldona
1 1 : u

1 1 tITb
/urasidona
B
Unión a a, mediante dos pips y un rip

aripiprazol

h
brexpiprazol

caripracina

e
mas potente que 02 menos potente que 02

175
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura 5-41. Control en la autovía

a
La autopista metabólica metabólica. Puntos de contra de los
antipskotkos por parte de os
psícofarmacóloqos en ;a autovra
muerte prematura metabólica. Las fases principales de a
y pérdida de 20 autova metabólica en las que os
a 30 años de esperanza RIP
antlpskótlcos pueden producir rie~go
de vida
carciometabólico son los puntos donde
las acciones de estos fármacos deber
ser corurorades. As1, hay oor lo menos
"desviaciones· por donde el nesgo
cardiometabólico de algunos

o
monitor
de acción
antípskóucos atípicos puede entrar en
la autovía metabólica {aquí mostradas).
Pnmero. el aumento del apetito y el
antipsicólica aumento de peso pueden dar lugar a
un elevado índice de masa corpora
{IMC) y ñnalrnente obesidad Por eso es
preciso controlar peso e IMC aquí.
Segundo, los annosícóncos atoicos
pueden provocar resistencia a 'ª
insulina por un mecanismo
desconocido: esto puede ser detectado
mediante medición de ros niveles
plasmáticos de trighceridos er ayuno.
o
insulina
Finalmente. les entioskótícos auokos
pueden causar una aparición repentina

a(1?J
te, do (7 muscu ar
ºoºº
º~º
de cetoacldosis diabética CA) o
síndrome htperosmoiar hioerglucémico
(SH--i) mediante mecanismos
desconocidos. posíolemente
ad poso heoá~co
páncreas incluyendo el bloqueo de receptores
colinérgicos M3. Esto puede ser
detectado informando a los pee.entes

o
monitor
de acción obesidad
de os síntomas de CNSHt 1 y mid'endo
los -nveles de glucosa en ayunas.

antipsicótica
o
monitor
de acción
anti psicótica

que tienen potentes propiedades antihistaminérgicas (Fi- mento de peso, incluso si, ciertamente, representan Jos
gura 5-39) y potentes propiedades antagonistas SHT zc primeros pasos hacia las complicaciones cardiometabóli-
(Figura 5-29), sobre todo clozapina, olanzapina, quetia- cas. Es decir, algunos antipsicóticos atípicos pueden ele-
pina, y el antidepresivo mirtazapina (explicado en el Ca- var los niveles de triglícéridos en ayunas y causar un au-
pítulo 7). mento de la resistencia a la insulina de una forma que no
Sin embargo, ahora parece que el riesgo cardiorneta- puede ser explicada solo por el aumento de peso. Cuando
bólico de ciertos antipsicóticos atípicos no puede ser ex- se produce dislipidemia y resistencia a la insulina el pa-
plicado simplemente por el aumento del apetito y el au- ciente se desplaza por la autovía metabólica hacia la dia-

176
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

betes y la enfermedad cardiovascular (Figura 5-41). Aun- ta la fecha, el mecanismo de este aumento de la resisten-
que esto se da en muchos pacientes con aumento de peso cia a la insulina y elevación de triglicéridos en ayunas ha
solamente, también se da en algunos pacientes que toman sido investigado con atención, pero aún se resiste a ser
antipsicóticos atípicos y antes de una ganancia de peso sig- identificado. La rápida elevación de triglicéridos en ayu-
nificativa, como si hubiera una acción aguda mediada por nas tras la iniciación de algunos antipsicóticos, y la rápida
receptor de estos fármacos sobre la regulación insulínica. caída de triglicéridos en ayunas tras la interrupción de
Este hipotético mecanismo viene indicado como re- esos fármacos, sugiere ciertamente que hay un mecanis-
ceptor "X" en el icono de fármaco en la Figura 5- 36 y en mo farmacológico desconocido que causa estos cambios,
los iconos de los agentes que teóricamente tendrían esta aunque no deja de ser algo especulativo. Las acciones hi-
acción sobre la resistencia a la insulina y los triglicéridos potéticas de antipsicóticos atípicos con esta posible ac-
en ayunas presentada más adelante en este capítulo. Has- ción de receptor se muestran en la Figura 5-42, donde el

Resistencia a la insulina I triglicéridos elevados y anti psicóticos:


¿provocado por acciones tisulares en receptores desconocidos?

Qatípico

O insulina
CD tejido
CJJ adiposo
(:?higado

músculo
() esquelético

t:::1 receptor x

Figura 5-42. Resistencia a la insulina, triglicéridos elevados y antipsicóticos: ¿provocado por acciones tisulares en receptores
desconocidos? Algunos anrips1cóticos at'picos pueden dar ugar a resistencia a la 'nsulina y trigliceridos elevados independientemente del
aumento de peso. aunque el mecanismo aún no esta bien establecido. Esta 'igura representa un mecanismo hipotético en el que un
annpskónco se une a receptor X en tejido adiposo. hígado, y músculo esquelético para provocar resistencia a la insulina.

177
Capitulo 5: Agentes antipsicóticos

tejido adiposo, el hígado y el músculo esquelético desarro- Caja de herramientas del psicofarmacólogo
para el control metabólico
llan resistencia a la insulina en respuesta a la administra-
ción de ciertos fármacos antipsicóticos (por ej., fármacos de
alto riesgo aunque no fármacos "metabólicamente amiga-
bles" de bajo riesgo) por lo menos en ciertos pacientes. In-
dependientemente de cuál sea el mecanismo de este efecto,
está claro que los triglicéridos en ayunas y la resistencia a la
insulina pueden ser significativamente elevados en algunos
pacientes que toman ciertos antípsicóticos, y esto aumenta
el riesgo cardiornetabólico; además, desplaza a estos pa-
cientes por la autovía metabólica (Figura 5-41) y funciona
como otro paso por la cuesta abajo hacia el destino fatal de
eventos cardiovasculares y muerte prematura. Esto no ocu- + tabla
de IMC
rre en todos los pacientes que toman cualquier antipsicóti-
co: el desarrollo de este problema puede ser detectado me- báscula
diante seguimiento (Figura 5-43) y así puede ser gestionado
fácilmente cuando se produce (Figura 5-44).
TGsen glu en
Hay otro problema cardiometabólico raro pero que
ayunas + ayunas
pone la vida en peligro relacionado con los antipsicóticos
atípicos: concretamente, una relación con la aparición re-
pentina de cetoacidosis diabética (CA) o el síndrome hi-
perosmolar hiperglucémico asociado (SHH). El mecanis-
mo de esta complicación se encuentra bajo una intensa
investigación y probablemente sea complejo y multifac-
torial. En algunos casos, puede resultar que pacientes con
resistencia a la insulina, predíabetes o diabetes no diag- TA
nosticadas, en un estado de hiperinsulinemia compensa-
da en Ja autovía metabólica (Figura 5-41), cuando reci- DIAGRAMA
ben un antipsicótico atípico, quedan descompensados Juan Nadie
por algún mecanismo farmacológico asociado a estos fár-
valor inicial visita 1 visita 2
macos. Dado el riesgo de CA/SHH, es importante saber
la ubicación del paciente en la autovía metabólica antes peso/lMC
de prescribir un antipsicótico, especialmente si el pacien- TGs en ayunas
te tiene hiperinsulinemia, prediabctes, o diabetes. Tam-
glu en ayunas
bién es importante controlar (Figuras 5-41 y 5-43) )'ges-
tionar (Figura 5-44) estos factores de riesgo. TA
Específicamente, hay por lo menos tres paradas en la Figura 5·43. Caja de herramientas para el control metabólico.
autovía metabólica en las que el psicofarmacólogo debe- La Cc1Jc1 de herramientas oel pscorarmacoioco para el centro
ría hacer el seguimiento del paciente que toma un antip- metabólico incluye elementos para el segu1m1ento de cuatro
sicótico atípico y gestionar el riesgo cardiometabólico de parámetros principales: peso/índice de masa corporal
los antipsicóticos atípicos (Figura 5-41). Esto empieza [IMC). triglicéridos en ayunas t TGs). glucosa en ayunas (glu) y
tensión arterial (TA) estos elementos son simplemente un gráfico
con un control del peso e índice de masa corporal para
que se inicia a la llegada de paceore, con registros en cada vrsua
detectar aumento de peso, y control de la glucosa en ayu- una báscula, una tabla de IMC para convenir e peso a IMC, un
nas para detectar el desarrollo de diabetes (Figuras 5-41 esfigmomanómetro para 'ª tensíon arterial y resultados de
y 5-·B). También significa que hay que establecer una lí- laboratorio para triglicéndos en ayunas y giucosa en ayunas
nea basal de los niveles de trtglícéridos en ayunas y deter-
minar si hay historia familiar de diabetes. La segunda ac-
ción es controlar si Jos antipsicóticos atípicos están no cause estos problemas. En pacientes obesos, con disli-
causando dislipidemia y aumento de la resistencia a la in- pidemia y en estado prediabético o diabético, es especial-
sulina, midiendo los niveles de triglicéridos en ayunas mente importante controlar la tensión arterial, la glucosa
antes y después de poner en marcha un anti psicótico atí- en ayunas y la circunferencia a la altura de la cintura an-
pico (Figura 5-41). Si el índice de masa corporal o los tri- tes y después de iniciar un antipsicótico atípico. Las bue-
glicéridos en ayunas aumenta significativamente, se de- nas prácticas apuntan a un seguimiento de estos paráme-
bería plantear un cambio a un antipsicótico diferente que tros en todo paciente que tome un antipsicótico atípico.

178
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Resistencia a la insulina, ¿qué pueden hacer los psicofarmacólogos Figura 5-44. Resistencia a la
insulina, ¿qué pueden hacer los
psicofarmacólogos? Varios factores
nfluyen sobre si un individuo desarrolla
psicofarmacólgo o no resistencia a la ínsul na. algunos
son manejables por el

,, ,
oscofarrnacoloqo y otros no. Los
'actores no gestionables incluyen .a
carga genet ca y a edad. mientras q.re
, opción más
otros moderadamente gestionables
son E' est o de vida (ejercicio, dejar de
1 posibilidades controlable
fumar 'ªdieta .). Los
no hay opciones t de éxito
pskoferrnacótoqos ejercen su mayor
,,
t modestas
ínflueneia sobre .a resistencia a la
insulina a través de a seeccion de
ant psicótkos que puedan o no
producir esa resistencia.

edad o genes

resistencia a la insulina

En pacientes de alto riesgo, resulta especialmente impor- nen nuevos factores de riesgo. Estos cuatro parámetros
tante vigilar la aparición de CA/SHH y si es posible, re- son: peso (como índice de masa corporal), triglicéridos
ducir ese riesgo manteniendo al paciente con un antipsí- en ayunas, glucosa en ayunas y tensión arterial.
cótico que tenga un menor riesgo cardiometabólico. En La gestión de los pacientes con riesgo de enferme-
pacientes de alto riesgo, especialmente aquellos con ries- dad cardiometabólica puede ser baste simple también,
p
go de, o con fallo de célula pancreática manifestado a aunque los pacientes que ya han desarrollado dislipide-
través de hiperinsulinemia, prediabetes, o diabetes, glu- mia, hipertensión, diabetes r enfermedad cardiaca pro-
cosa en ayunas y otros parámetros químicos y clínicos, se bablemente requerirán una gestión de estos problemas
puede hacer un seguimiento para detectar los primeros a cargo de un especialista. Sin embargo, el psicofarma-
signos de CA/SHH, que suele ser raro pero potencial- cólogo queda con un conjunto muy simple de opciones
mente fatal. para gestionar a los pacientes con riesgo cardiometabó-
La caja de herramientas metabólicas del psicofarrna- lico y que reciben la prescripción de un antipsicótico
cólogo es bastante sencilla (Figura 5-43). Incluye un dia- atípico (Figura 5-44). Los factores principales que deter-
grama que registra quizá tan solo cuatro parámetros a lo minan si un paciente progresa por la autovía metabólica
largo del tiempo, especialmente antes y después de los hacia una muerte prematura incluyen aquellos que no
cambios de un antipsicótico a otro, o conforme evolucio- son gestionables (por ej., la carga genética del paciente

179
Capitulo 5: Agentes antipsicóticos

y la edad), aquellos que son moderadamente gestiona- propiedades farmacológicas distintivas de cada antip-
bles (por ej., cambio de estilo de vida, como dieta, ejer- sicótico atípico para asignar el mejor agente antipsicó-
cicio y dejar de fumar) y aquellos que son más controla- tico a cada paciente individual.
bles, concretamente la selección del antipsicótico y quizá
el cambio de uno que cause un aumento del riesgo en un Las pinas
paciente en particular, a uno cuyo control demuestre
una reducción de ese riesgo. Clozapina
La clozapina es un antagonista serotonínérgíco SHT2A/
dopaminérgico D2 (ASD) (Figura 5-45) que es conside-
Propiedadesfarmacológicas rado como el antipsicótico atípico "prototípíco" y tiene
de antipsicóticos concretos: uno de los perfiles farmacológicos más complejos de to-
dos los antipsicóticos atípicos. Aunque los antipsicóticos
las pinas, las donas, dos pips generalmente se dosifican para obtener una ocupación
de aproximadamente el 60% de los receptores D2 (Figura
y un rip ... y más 5-23), esto podría ser menor para la clozapina por moti-
Aquí revisaremos algunas de las diferencias entre vos que aún se desconocen. La clozapina fue el primer
17 agentes antipsicóticos seleccionados, a partir del antipsicótico que se definió como "atípico': r por lo tanto
arte y la ciencia de la psicofarmacología. Para más de- como causante de poco , i es que de algún, efecto se-
talles sobre la prescripción de estos fármacos concre- cundario extrapiramidal, no causante de disquinesia tar-
tos se puede consultar la Psicofarmacologia Esencial de día y no elevador de la prolactina. A pesar de su comple-
Stahl: Guía del prescriptor y otras referencias estándar. ja psicofarmacología, estas propiedades atípicas estaban
Las propiedades farmacológicas representadas en los relacionadas con Ja presencia de antagonismo serotoni-
iconos mostrados en la siguiente sección son concep- nérgico 5HT2A añadido al antagonismo dopamínérgico
tuales y exactamente cuantitativas y se muestran de 02 de los antipsicóticos convencionales, y esto se ha con-
dos formas: una clasificación de las potencias de unión vertido en la característica prototípica de unión del con-
en una franja por debajo y un icono que contiene las junto de la clase de antipsicóticos atípicos, concretamen-
propiedades de unión más importantes. Para cada fár- te el antagonismo SHT2A combinado con antagonismo
maco, estas son las mismas franjas mostradas anterior- D2. Sin embargo, es interesante observar el patrón de
mente en este capítulo en varias figuras que contienen unión para los diversos receptores de clozapina (Figura
todos los fármacos en las diversas categorías (por ej., 5-45) y cómo la clozapina realmente tiene una potencia
Figura 5-24). Como anteriormente, la unión potente se superior para tantos de ellos que la potencia que tienen
muestra a la izquierda del valor para el receptor 02, la incluso para los receptores D2.
unión menos potente se muestra a la derecha. Estos En cualquier caso, la clozapina es el antipsicótico atí-
agentes se dosifican en el tratamiento de psicosis para pico más reconocido como particularmente efectivo
ocupar un 60% o más de los receptores 02 (Figura 5- cuando otros agentes anlipsicóticos fallan, y por tanto, es
23). Así, todos los receptores a la izquierda de D2 tie- el "patrón oro" de la eficacia en la esquizofrenia. También
nen una ocupación de en torno al 60% o más en los ni- puede tener un lugar particular en el tratamiento de la
veles de dosificación antipsicótica. Para los receptores agresividad y la violencia en pacientes psicóticos. Se des-
a la izquierda de D2, también hay acciones sobre el re- conoce qué propiedad farmacológica lleva a este nivel de
ceptor que en potencia son clínicamente relevantes, in- eficacia, pero no parece probable que sea simplemente el
cluso a dosis por debajo de las empleadas para tratar antagonismo serotoninérgico 2A, dado que la clozapina
psicosis. Los receptores a la derecha de 02 tienen una puede mostrar mayor eficacia que otros antipsicóticos
ocupación a un nivel inferior al 60% a niveles de dosi- atípicos que comparten esta propiedad farmacológica.
ficación anti psicótica. Los que se encuentran dentro de Aunque algunos pacientes tratados con clozapina pueden
un orden de magnitud de potencia de 02 se muestran ocasionalmente experimentar un "despertar" (en el sen-
a la derecha de 02 y potencialmente tiene una acción tido de Oliver Sachs), caracterizado por un retorno a un
clínica relevante a pesar de tener niveles de ocupación nivel próximo al normal tanto cognitivo como interper-
menores que los receptores D2, que disminuyen con- sonal así como de su funcionamiento diario y no sólo de
forme el receptor se sitúa más a la derecha y también los síntomas positivos de la psicosis, esto es desafortuna-
por debajo de los niveles de dosificación anlipsicótica. damente raro. Sin embargo, de todas formas el hecho de
Lo importante es que no hay dos antipsicóticos atípi- que se pueda observar ese despertar da esperanza a la po-
cos que tengan exactamente los mismos perfiles de sibilidad de que algún día pueda alcanzarse un estado de
unión farmacológicos, incluso aunque muchas de sus bienestar en la esquizofrenia con la mezcla correcta de
propiedades se solapen. Merece la pena señalar las mecanismos farmacológicos. Estos despertares se han

180
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

clozapina

H1 ~1 5HT2B M1
----.-------.5HT2A 5HT65HT2C~2C M4 ~26 04 5HT7 M3 ~2A M2 •
+++ +++ +++ 5HT1 A 5HT3 DF 03 01 5HT1 B5HT1 E
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ...__+......­­­­­­­..­­­­.­­­­­
+ + ++ + +

Figura 5-45. Perfil farmacológico y de unión de la clozapina. Las propiedades de unión más destacadas de la clozapina se
representan aquí; tal vez sea una de las carteras de unión más compiejas de toda la psicofarmacología. Las propiedades de unión de la
clozapina varían en gran medida según la técnica y especies y de un laboratorio a otro. Este icono presenta un consenso cualitativo del
pensamiento actual sobre 1as propiedades de unión de la clozapina, que son constantemente revisadas y actualizadas. Además del
antagonismo 5HT2A-D2 {propiedades ASD), se han identificado otras muchas propiedades de unión para la clozapina, siendo la mayoría
más potentes que su unión al recepror D2. Se desconoce cuá de estas contribuye a la especial eficacia de la clozapina o a sus efectos
secundarios exclusivos

observado en ocasiones con el tratamiento con otros an- Aunque de hecho la clozapina es un ASD, el mecanismo
tipsicóticos atípicos pero casi nunca en relación con el de su aparente perfil de eficacia elevada comparada con
tratamiento antipsicótico convencional. otros antipsicóticos sigue siendo un tema que suscita un
La clozapína es también el único antipsicótico con el intenso debate. Obviamente,va más allá del antagonismo
que se ha visto una reducción en el riesgo de suicidio en SHT2A-D2 compartido por muchos agentes, pero la pre-
la esquizofrenia. Puede ser especialmente útil para sofo- gunta sigue abierta: ¿es el conjunto único de propiedades
car la violencia y la agresividad en casos difíciles y puede de unión a receptor de la clozapina lo que aporta su sólida
de hecho reducir la gravedad de la disquinesia tardía, es- eficacia, o se trata más bien de algún mecanismo desco-
pecialmente en intervalos de tratamiento a largo plazo. nocido?

181
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

La clozapina es también el único antipsicótico aso- 5-40A). La olanzapina no suele aumentar los niveles
ciado al mayor riesgo de desarrollar una complicación de prolactina. Está asociada de forma consistente a
que pone la vida en peligro, ocasionalmente fatal, en ganancia de peso, quizá debido a sus propiedades an-
el 0,5%-2% de los pacientes: la agranulocitosis. Por tagonistas 5HT2c y antihistamínicas (Figura 5-36 y 5-
este motivo, los pacientes deben tener un seguimiento 46). Es el antipsicótico con mayor riesgo cardiometa-
de sus recuentos sanguíneos durante todo el trata- bólico, dado que aumenta de forma importante los
miento. La clozapina, especialmente a altas dosis, in- triglicéridos en ayunas y la resistencia a la insulina
crementa el riesgo de convulsiones, Puede ser muy se- por un mecanismo farmacológico desconocido que se
dativa, provocar excesiva salivación, y está asociada ha postulado como activo para algunos antipsicóticos,
con un riesgo incrementado de miocarditis así como por lo menos en algunos pacientes (receptor X, Figu-
con un mayor grado de ganancia de peso; además, po- ras 5-42 y 5-46).
siblemente tenga el mayor riesgo cardiometabólico de Se tiende a usar a la olanzapina en dosis superiores
entre todos los antipsicóticos. De esta forma, la cloza- (> 15 mg/día) a las originalmente estudiadas y aproba-
pina puede tener la mayor eficacia pero también los das para su comercialización 10-15 mg/día), dado que
mayores efectos secundarios de todos los antipsicóti- se piensa que dosis más elevadas podrían estar asocia-
cos atípicos. das no solo con mayor eficacia (mejoría de los sínto-
A causa del riesgo de estos efectos secundarios, de mas clínicos) sino también con mayor efectividad (re-
forma general, no se considera a la clozapina como sultado clínico basado en el balance entre seguridad y
una primera opción de tratamiento sino que se em- eficacia), especialmente en entornos institucionales
plea cuando otros antipsicóticos no tienen éxito. El donde la dosis puede superar 40 mg/día con un uso
mecanismo por el cual la clozapina produce agranulo- fuera de ficha. La olanzapina no solo mejora el humor
citosis, convulsiones y miocarditis es desconocido, en la esquizofrenia sino también en el trastorno bipo-
mientras que la ganancia de peso puede estar asociada lar y en la depresión resistente a tratamiento, particu-
al bloqueo de los receptores histaminérgicos H 1 y los larmente cuando se combina con antidepresivos como
receptores 5HT2c (Figuras 5-29A, 5-36, 5-39A). La se- la fluoxetina. Quizás las propiedades antagonistas
dación está probablemente asociada al potente anta- 5HT zc de la olanzapina, junto con sus propiedades
gonismo de los receptores muscarínicos M1, histami- más débiles de antagonista 5HT7 y o:1 (Figuras 5-36 y
nérgícos H1 y adrenérgicos o:1 (Figuras 5-36, 5-39A, 5-46), especialmente cuando se combinan con las pro-
5-40A). La clozapina está entre los antípsicóticos más piedades antagonistas 5HT zc del antidepresivo fluoxe-
destacados a la hora de incrementar el riesgo cardio- tina (Capítulo 7), puedan explicar algunos aspectos de
metabólico, incluyendo el incremento en plasma de la aparente eficacia de la olanzapina sobre los síntomas
los triglicéridos en ayunas así como de la resistencia a del humor.
la insulina por un mecanismo farmacológico desco- Para pacientes con ganancia de peso importante o
nocido (receptor X en la Figura 5-42). Debido a estos para aquellos que desarrollan riesgo cardiometabóli-
efectos secundarios y el trastorno de los análisis de co significativo, como dislipidemia (triglicéridos en
sangre, el uso de la clozapina es escaso en la práctica ayunas elevados) o diabetes, la olanzapina debe ser
clínica, quizás demasiado. Es importante no perder el considerada como un agente de segunda línea. La
"arte" de cómo y a quién prescribir la clozapina, ya olanzapina puede, sin embargo, ser considerada una
que esta sigue siendo una potente intervención tera- elección apropiada cuando los antipsicóticos con una
péutica para muchos pacientes. baja propensión a la ganancia de peso o a las altera-
ciones cardiometabólicas fracasan)' no alcanzan una
Olanzapina eficacia suficiente, dado que a menudo puede tener
Aunque este agente tiene una estructura química pa- una eficacia superior a otros agentes en determinados
recida a la de la clozapina y es también un ASO, es pacientes, sobre todo con dosis más altas en entornos
más potente que la clozapina y tiene varias caracterís- institucionales. La decisión de usar un antipsicótico
ticas farmacológicas (Figura 5-46) y clínicas diferen- atípico requiere monitorizar no solo la eficacia sino
ciadoras. La olanzapina es "atípica" porque general- también los riesgos, incluyendo los riesgos cardiorne-
mente no causa SEP, no solo a dosis antipsicóticas tabólicos, y es un ten con ten entre los riesgos y los
moderadas sino incluso a dosis mayores. La olanzapi- beneficios; además, debe determinarse de forma in-
na carece de las propiedades sedantes tan extremas de dividual en cada paciente y en cada fármaco. La olan-
la clozapina, pero puede, en cierto modo, sedar a al- zapina está disponible en formato bucodispersable,
gunos pacientes, dado que posee propiedades antago- como inyección intramuscular aguda, y como depot
nistas sobre los receptores muscarínicos M 1, histamí- intramuscular con acción prolongada durante 4 se-
nicos H1 y adrenérgicos o:1 (Figuras 5-36, S-39A, manas.

182
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

olanzapina

H1 5HT2A
+++ .,_;SHT6 5HT2B 04 M4 5HT2C MI [1'; ~1
. . ­.....­­.....­­.....­­...,.;.­_.­­.....;­ 1....-- ... 03 M2 M3 01 ~ 2C 5HT7"><2A 5HT185HT3 5HT10
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ . ++ 1-_.1--1-..;_,1~---.1..--.­ ++ . ++ ­ ++ . ++ ­ ++ .­. :. . + 1
.,1"><28
$1 + 1 + 1 + 1 + 1

Figura 5-46. Perfil farmacológico y de unión de la olanzapina. Esta figura refleja el consenso cuaínatvo actual sobre las propiedades de
unión de 1a olanzaprna. Tiene una cornpreja Iarmacoloqla. a veces solapada con la clozepína. La olanzaplna se une a varios receptores con
mas potencia que al receptor 01; de hecho, su mayor potencia de unión es para los receptores de hlstarnlna H1 y serotonína SHT1:.. Las
propiedades de antagonista SHT1C pueden a contribuir a su eficacia sobre el humor y los síntomas cognitivos aunque sumadas a sus
propiedades antthístamínkas H1 también pueden contribuir a la propensión de olanzapina a causar aumento de peso. Como ha sido
explicado a lo largo de este capítulo. al igual que los otros antípskótkos atípicos. las propiedades de unión varían en oran medida con cada
técnica y en cada laooratorio; son constantemente revisadas y actualizadas.

Quetiapina orales (Figura 5-47). Las acciones farmacológicas netas


La quetiapina tiene una estructura química similar a la de la quetiapina en realidad se deben a las acciones
de la clozapina y es un ASD, pero tiene varias propie- combinadas de su metabolito activo, la norquetiapina.
dades farmacológicas diferenciadoras, especialmente La norquetiapina tiene propiedades farmacológicas
con diferentes dosis y con diferentes formulaciones únicas respecto a la quetiapina, especialmente la inhi-

183
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

quetiapina

H1· ~1
_.--......,5HT2B· M3º M1· 5HT2A' NETº 5HT7º
+++ 1--...--.....----.--"""'"-----.sHT1E· 5HT2Cº 01· M4" 5HT1A"(:x 2C 03 (:)(2A" o? SHT10·
(:)(28 M2' 5HT6
++ ++ ++ ++ ++ ++ 1r-----r--~-------.......----__,..--.---....---....-------.
+ + + + + ++ + + + + + +

·unión principalmente debida a la norquenapma (un metabolito de la quetiapina)

Figura 5·47. Perfil farmacológico y de unión de la quetiapina. Esra figura refleja el consenso cualitativo actual sobre las propiedades de
unrón de la quet.aptna mas norquetiapina. En realidad, la quetiapina no nene una unión especialmente potente a los receptores D2. Las
prominentes propiedades antagonistas H1 de la quetiapina probablemente contribuyan a su capacidad para reforzar el sueño, lo que
también contribuye a su capacidad de mejorar los trastornos del sueño en .a depresión bipolar y unipolar así como en los trastornos de
ansiedad Sin embargo, esta propiedad también puede contribuir a la sedación diurna. especialmente cuando se combina con sus
propiedades de antagonismo muscannico M1 y adrenérgico a1• Recientemente se ha dennñcado la norquctíep.na, un rnetabohro de la
quettapma potenc.alrnente rnportante. la norquetiapina puede contribuir a acciones adicionales sobre los receptores. tal como se indica en
el perfil de unión con un asterseo. Las acciones agonistas parciales SHT "'la inhibicion del transoorrador de noreplnetrtna (NET) y l;is
acciones antagonistas SH- ~ pueden contribuir a las propiedades de mejora de1 humor así como de mejora cognitiva de la quetiapina. Sin
embargo. las acciones antagonistas SHT e combinadas con el antagonismo H 1 pueden contribuir al aumento de peso. Las acciones de
antagonista colinérgico pueden provocar efectos secundarios amicolinergicos. Al igual que en los otros anti psicóticos atípicos comentados
en este capítulo, las propiedades de unión varían mucho con la técnica y de un aboratono a otro; son constantemente revisadas y
actualizadas.

184
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

bidón del transportador de norepinefrina (NET) (es no es ideal para un hipnótico, porque el pico se alcanza
decir, inhibición de la recaptación de norepinefrina), con mucho más retraso desde el momento de la admi-
sino también antagonismo 5HT7, 5HT2c y a2 así como nistración, retrasando el inicio del sueño, y con bastante
acciones de agonista parcial de 5HT1A, que podrían cantidad de fármaco residual presente cuando el pacien-
contribuir al perfil clínico global de la quetiapina, es- te se levanta, aumentando la probabilidad de causar
pecialmente a sus sólidos efectos antidepresivos (Figu- efectos de resaca.
ra 5-47). La quetiapina tiene un conjunto de propieda- ¿Diferente fármaco a dosis diferentes? Si la farma-
des de unión muy complejo a numerosos receptores de cología de los agonistas parciales de D2 como el aripípra-
neurotransmisores, muchos de los cuales tienen poten- zol sigue el proceder de "Ricitos de Oro" en su búsqueda
cia de unión superior que al receptor D2 resto podría del punto medio, la dosificación de la quetiapina corres-
explicar por qué este fármaco parece ser mucho más pondería a la de los tres ositos (Figura 5-49). El antípsicó-
que un simple antipsicótico. tico quetiapina es un papá oso de 800 mg, ideal en la for-
¿Diferentes fármacos con diferentes formulacio- mulación XR. El antidepresivo quetiapina es una mamá
nes? La quetiapina es un agente muy interesante, dado osa de 300 mg, también ideal en la formulación XR. El
que actúa como varios fármacos diferentes, dependiendo hipnótico sedante quetiapina es el osito de 50 mg, ideal en
de la dosis y de Ja formulación. La quetiapina se presenta la formulación IR. A medida que las dosis son mayores,
como formulación de liberación inmediata (IR) y como no solo se ocupan más y más receptores D2, sino que
formulación de liberación prolongada (XR). La formu- compromete el bloqueo de receptores adicionales, con un
lación IR tiene un inicio de acción relativamente rápido desplazamiento hacia la derecha en la línea de receptores
y una breve duración de acción, aunque la mayoría de los de la parte inferior de la Figura 5-47 conforme las dosis
pacientes solo necesitan tomarla una vez al día y normal- aumentan. La dosis menor actúa en los receptores que tie-
mente la toman por Ja noche porque la quetiapina es más nen la mayor afinidad a la quetiapina (a la izquierda en la
sedante al poco de tomarla, debido en gran medida a sus línea de receptores en la parte inferior de la Figura 5-47).
propiedades antihistamínicas. En cierto modo, esto lo Empezando por el osito hijo, solo son relevantes las
convierte en un hipnótico ideal, aunque no en un antip- propiedades de unión más potentes de la quetiapina, en
sicótico ideal. el extremo izquierdo de la franja de la parte inferior de la
A 300 mg al día, probablemente la mínima dosis an- Figura 5-47, especialmente las propiedades antihistarní-
tipsicótica efectiva, Ja quetiapina IR ocupa rápidamente nicas H 1. Con la formulación IR, casi todos los receptores
más del 60% de los receptores D2, suficiente para la ac- H1 son bloqueados en cuestión de minutos desde la ad-
ción antipsicótica, pero después cae rápidamente por de- ministración oral (Figura 5-50A), aumentando la proba-
bajo del 60% (Figura 5-48A). Esto significa que el efecto bilidad de aparición rápida del sueño, mientras que con
antipsicótico se desgastaría tras unas pocas horas, o bien la formulación XR (Figura 5-508), este pico no se alcanza
que necesitaría una dosificación de más de una vez al día hasta casi el momento de levantarse, asumiendo que se
o muy altas dosis para mantener una adecuada ocupa- tome la quetiapina en el momento de acostarse. Además,
ción del receptor D2 por encima del 60% para un día con la formulación IR, la quetiapina desciende rápida-
completo, ya que sus niveles de fármaco en plasma des- mente en cuanto a ocupación H1, disminuyendo la pro-
cienden rápidamente (Figura 5-48A). Por el contrario, a babilidad de resaca (Figura 5-50A), aunque esto es justo
300 mg al día, la formulación XR de quetiapina alcanza lo contrario para la formulación XR (Figura 5-SOB). Las
su máximo más lentamente, aunque tiene un inicio de ac- dosis correspondientes al osito hijo, no están aprobadas
ción suficientemente rápido del 60% de ocupación D2 para uso como hipnótico y esta puede resultar una op-
para ser efectivo y sin la sedación de quetiapina IR; ade- ción cara con riesgos metabólicos; por eso no se conside-
más, su duración de acción por encima del 60% dura va- ra una opción de primera línea para el sueño. Téngase en
rias horas más que la quetiapina IR (Figura 5-48A). cuenta que con cualquiera de las formulaciones, solo se
A la dosis máxima de quetiapina generalmente em- bloquea un número muy pequeño de los receptores
pleada, excepto en casos de resistencia al tratamiento, 5HT 2c relacionados con los antidepresivos y que el trans-
800 mg de quetiapina IR solo ocupan los receptores D2 portador de norcpinefrina es bloqueado, lo cual es teóri-
durante unas 12 horas por encima del umbral del 60%, camente insuficiente para una eficacia antidepresiva.
con el consiguiente riesgo de aparición de síntomas al Además, la cantidad de ocupación D2 queda muy por de-
final del día; pero la quetiapina XR mantiene una ocu- bajo del umbral del 60%, por lo que es insuficiente tam-
pación de 02 totalmente efectiva hasta la siguiente dosis bién para una eficacia antipsicótica,
24 horas más tarde (Figura 5-48B). La formulación XR Mamá osa, es el oso sorpresa de varias formas. Aun-
es, por tanto, ideal para un antipsicótico, con menor se- que desarrollada como anti psicótico, se observó anecdó-
dación en el pico de la dosis pero con una duración de ticamente que la quetiapina tenía efectos antidepresivos
acción de todo el día; sin embargo, la formulación XR en pacientes deprimidos bipolares y unipolares, ademas

185
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Estimación de ocupación estriatal del receptor 02 a 300 mg de quetiapina Figura 5-48. Estimación de ocupación
estriatal del receptor D2 a diferentes
- IR -XR dosis de quetiapina. La ocupación
cm ata de D para su unión a quetieplna
100 difiere segun a dosis y la formulación. (A)
A 300 mg de lil formulación de liberación
Inmediata (IR). la ocupación del receoror
90
D2 alcanza su máxlmo ráoidarnerue en
aoroximadamente el 90% y después cae
N 80
o bastante rapioo. A 300 mg de la
e: formulación de liberación prolongada

"(3
70
ro XR . a ocupación del receptor D2 alcanza
a. e máximo aproximadamente en un 80 J
o
:::i 60
o tras seis horas y después presenta un
Q)
"O 50 descenso gradual en las siguientes 18
e: horas. 'BJ A 800 mg oe a formuecíón IR,

"(3 la ocupación del receptor D l alcanza e
ro 40 máximo pronto en casi un 100% y
.!;
iii después cae bastante rápido, aunque no
w 30
tan drásticamente como con la dosis
Inferior. A 800 mg de la formulación XR, la
20
ocupación del receptor D alcanza su
máximo por encima del 90% tras
10 seis horas y después presenta un
descenso lento hasta aproximadamente
o e o-, en las siguientes 18 horas.
o 6 12 18 24
A Tiempo (h)

Estimación de ocupación estriatal del receptor 02 a 800 mg de quetiapina

-IR -XR

100

90

N 80
o
e:
·O
"(3
70
ro
a.
:::i
o 60
o
Q)
"O 50
e:
·O
"(3
ro 40
.!;
iii 30
w
20

10

o
o 6 12 18 24
B Tiempo (h)

186
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Papá Oso

Mamá Osa

Osito

800 mg 300 mg 50 mg
antipsicótico antidepresivo hipnótico
Figura 5-49. Perfil de unión de la quetiapina a diferentes dosis. Las propiedades de unión de a qJetiapina varían dependiendo de
a dosis e'T'pleadd A dosis entípsicoucas es dec r hasta 800 mg/dia, la quetiapina tiene un perfil de urion relativamente amplio, con
acciones soore muchos receptores serotonmeroicos. rnuscaríntcos.y a-adrenergicos. E bloqueo del receotor ri·stamino 1 también está
presente. A dosis ent depresivas (es decir. aprox.madarnente 300 mq/dla . e1 perf11 de unión de la queueo na es mas se ecrivo y consiste
pr'ncioalmente en acciones sobre los receptores D 5¡..~1,,. 5HTx y SHT;;. así como a •nh b oon dd transportador de norepinefrina. A
dosis nlpnótko-secentes (es decir, SO mg/día,, .a orcceoao farmacológica más prom re!"l•e de la quetiaptna es el antagonismo de
hista'Tlina 1.

de ayudarles a dormir y en ausencia de síntomas psicóti- liado corno antipsicótico para la esquizofrenia. Aunque
cos. Con el tiempo, los ensayos clínicos han demostrado tanto la formulación IR (Figura 5-SOC) corno la XR (Fi-
repetidamente que en el rango de 300 mg, la quetiapina gura 5-SOD) parecen tener eficacia antidepresiva, la for-
tiene algunos de los efectos antidepresivos más sólidos mulación XR tiene una ocupación de receptor más con-
de cualquier agente en depresión bipolar. A principio, esto sistente a Jo largo del día de los receptores SHT se y de los
no tenía sentido farmacológicamente para un antagonis- transportadores de norepinefrina así como de otros re-
ta SHT 2A-D2 con propiedades antihistarnínicas, pero ceptores clave}' por eso, teóricamente, sería la formula-
después se descubrió el metabolito activo norquetiapina, ción preferida para el tratamiento de la depresión. La
con su bloqueo de la recaptación de norcpinefrina y sus quetiapina está aprobada para la depresión bipolar y
propiedades de antagonista SHT zc- muy superiores a las como agente de refuerzo a SSRis/S 1 Rls en depresión
de la propia matriz de quctiapina. Estos dos mecanismos unipolar que no llega a responder suficientemente a mo-
pueden aumentar individualmente Ja liberación de noterapia SSRI/SNRI. Así, la combinación de quetiapina
dopamina y norepinefrina y juntos tendrían acciones si- con estos otros antidepresivos en depresión unipolar re-
nérgicas con dosis por debajo de las que causan una ocu- sistente al tratamiento tendrían el triple de acciones mo-
pación D2 del 60% (Figura 5-SOC y D). Además, la que- noam i nérgicas de aumentar serotonina (vía acciones
tiapina tiene agonismo parcial SHT IA• y antagonismo SSRI/SNRI), doparnina y norepincfrina (estos dos últi-
SHT í• a2 y SHT 1810, propiedades teóricamente relacio- mos neurotransmisores teóricamente vía acciones anta-
nadas con acciones antidepresivas. Estas múltiples accio- gonistas SHT zc de quetiapina/norquetiapina más que-
nes farmacológicas concurrentes teóricamente han con- tiapina y bloqueo del -ET en el córtex prefrontal con
tribuido a la introducción del antidepresivo quetiapina, SNRI), mientras se trata simultáneamente los síntomas
una mamá osa de 300 mg. Esto supone un gran cambio de insomnio y ansiedad mediante acción antihistamíni-
de paradigma para un fármaco originalmente desarro- ca (Figura 5-50C y D).

187
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Ouetiapina IR 50 mg Quetiapina XR 50 mg
-02 -NET 5HT2A 5HT2C- H1 1 -02 -NET 5HT2A 5HT2C - H1 1
100 100

~90 ~ 90
~ 80 ~ 80
:Q
e
~ 70 ~ 70
<ti
c.
Bo 60 g. 60
8
.s 50 C)
-o 40
50

.g 40
s
."'! ~~
w 10
Osito
o
<ti
.s¡¡;
w 10
30
20

o o
o 6 12 18 24 B o 6 12 18 24
A Tiempo (h) ~ Tiempo (h)

Quetlapina IR 300 mg Quetiapina XR 300 mg


-02 -NET 5HT2A 5HT2C- H1 1 -02 -NET 5HT2A 5HT2C - H1 1
100 100
~90 ~90
'#. '#.
~80 -;:- 80
-g
ce
70 ~ 70
c.
::: 60 g. 60
~ 50 Mamá osa 8o 50
u -o
e: 40 e 40
-o -o
·o ·0 30
"'30
§ 20 .~ 20
w"' 10
<ll
w 10
o o
o 6 12 18 24 o 6 12 18 24
e Tiempo (h) o Tiempo (h)

Quetiapina IR 800 mg Quetiaplna XR 800 mg


-02 -NET SHT2A - SHT2C - H1 1 -02 -NET SHT2A 5HT2C - H1 1

~ 90
-;:- 80
-o
~ 70
g. 60
Papá oso
~ 50
-o
e 40
-o
·~ 30
~
11)
20
w 10 10
o o
o 6 12 18 o 6 12 18 24
E Tiempo (h) F Tiempo (h)

Figura 5·50. Perfil de unión de la quetiapina con diferentes dosis y formulaciones. (A, B) Aquí se muestra 1a estimación de ocupación
de receptor para la quetiapina R y XR a 50 mg/día Aunque a querlapína se une a múltiples receptores con esta dosis. su acción más
prominente es sobre ros receptores de histarnina 1, lo que explica su uso como hipnótico-sedante a esta dosis. (C. DJ A dosis antidepresivas.
el antagonismo de histarnina 1 y SHTlA es la propiedad de unión más relevante de la quetiapina IR y XR, con unión adicional a receptores 02•
el uansponacor de norepinefnna y los receptores SH- .c E F A dos s antípstconcas, las propiedades de union más fuertes de la
quetiapina R y XR también son el antagonismo de h.starnlna 1 y el ce SHT,A. Sin embargo, la ocupac ón en el receptor 07, en el
tra-iscortador de norepinefrina y er el receptor SH T x es superior que a dosis menores.

Finalmente, papá oso representa a la quetiapina 800 mg, los receptores relacionados con los antidepresivos con
que satura completamente los receptores H1 y SHT iA cualquiera de las formulaciones, pero esta cantidad de
continuamente en ambos casos, pero tiene una ocupa- bloqueo SHT zc y del transportador de norepinefrina no
ción más consistente por encima del 60% para los recep- es necesaria para acciones antidepresivas, ya que la ma-
tores D2 con la formulación XR (comparar Figura 5-SOE yoría de los estudios demuestran que incluso 300 mg una
y F). También se produce una ocupación sustancial de vez al día tienen la misma eficacia antidepresiva que

188
Capítulo S: Agentes antipsicóticos

600 mg. La dosis de 800 mg (Figura 5-SOE y F) es real- sis moderadas a altas r con riesgo intermedio a alto res-
mente una dosis antipsicótica y potencialmente excesiva pecto a otros antipsicóticos atípicos, posiblemente a tra-
y no tan bien tolerada para el tratamiento de Ja depre- vés del mismo mecanismo farmacológico desconocido
sión. que postula como activo para otros antípsícóticos atípi-
Independientemente de Ja dosis o la formulación, la cos (receptor X en las Figuras 5-42 y 5-47).
quetiapina es "muy atípico" en cuanto a que no causa
prácticamente ningún SEP a ninguna dosis, ni elevación Asenapina
de prolactina. Así, se tiende a preferir a la quetiapina La asenapina es uno de los antipsicóticos atípicos más
como antipsicótico atípico para pacientes con parkinson nuevos (Figura 5-51 ). Tiene una estructura química rela-
que requieren tratamiento de psicosis (como clozapina). cionada con el antidepresivo mirtazapina y comparte Ya-
La quetiapina puede provocar aumento de peso, en par- rias de las propiedades farmacológicas de unión de la
ticular cuando se administra en dosis moderadas a altas, mirtazapina, especialmente antagonismo 5HT2A, 5HT2c,
ya que bloquea los receptores de histamina l (Figura 5-47); H1 y a2, además de otras muchas propiedades que la mir-
las acciones de antagonista 5HT2c de su metabolito activo tazapina no tiene, especialmente antagonismo D2, y ac-
norquetiapina podrían contribuir a un aumento de peso a ciones sobre varios subtipos de receptores serotoninérgi-
dosis moderadas a altas de quetiapina (Figura 5-47). La cos (Figura 5-51). Esto apunta a que la asenapina sería un
quetiapina puede aumentar los niveles de triglicéridos en antipsicótico con acciones antidepresivas, pero solo se
ayunas y la resistencia a la insulina, particularmente a do- han demostrado acciones antipsicóticas/antimaniaca .

asenapina

5HT2C 5HT2A 5HT7 04 5HT6


03 ~2 0.1 H1 5HT5 <><26 5HT28 <>< 2A 01 5HT10
++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ +++ +++ i----r--..,...-~---,r---T'""'.:"":""'.'-,<><2C
+++ +++ +++ +++ +++ +ff
5'iTIAS'iT1E 5"1118
++ ++ ++ ++ ~U &.!1 M2
+ + +

Figura 5-51. Perfil farmacológico y de unión de la asenapina. Esta figura re:'le1a el consenso rualttatlvo actust sobre las orco edades ce
unión de rd escnap.na ~a aSP'1ap na t ene un comr 10 perf de unión, con unión mas potente i:-:i múluples recectcres seroton nérqicos
doparninérqkos que en los receptores D:. En partcutar, ras proo.ccaoes de antagonista SHT2c podrian conrnbuír a su eñcacta oara tratar e
humor y los síntomas coqnmvos. mientra-. que las propiedades de sntaoorusta SHT- podrían contribuir a su eficacia sobre síntomas d
humor, roqrnnvos y de sueno. Al gua! aue el resto de ant oslcoticos auprcos trataoos en este capuuío. ras o-ooiedades de uruon varan en
gran medida con las d'st ntas técnkas y de un laboratorio a otro; son constanternente revisada'> y actua zedas,

189
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

La asenapina es inusual en cuanto a que es adminis- La asenapina (como otros antipsicóticos atípicos) no
trada como formulación sublingual, porque el fármaco solo tiene acciones de antagonista 5HT2c (Figura 5-51),
activo tiene una biodisponibilidad muy escasa si se traga, sino que además tiene otras muchas potentes acciones
debido a un extenso metabolismo de primer paso. El área farmacológicas teóricamente ligadas a acciones antide-
de la cavidad oral para absorción oral podría limitar el ta- presivas que deberían aumentar los niveles de norepine-
maño de la dosis y el grado de absorción del fármaco a al- frina, serotonina y dopamina via antagonismo cx2 (ver
tas dosis, de modo que la asenapina generalmente se Capítulo 7) y potenciar la elevación de niveles de seroto-
toma dos veces al día a pesar de su prolongada vida me- nina en presencia de bloqueo de recaptación de seroto-
dia. Dado que la asenapina es rápidamente absorbida su- nina por un SSRI/SNRI vía 5HT1810 así como antagonis-
blingualmente con rápidos picos de niveles de fármaco, a mo 5HT7 (ver Capítulo 7). Estas mismas propiedades de
diferencia de formulaciones orales similares de otros an- unión y acciones sobre monoaminas de la asenapina en
tipsicóticos como olanzapina que simplemente se disuel- modelos preclínicos también sugieren una teórica utili-
ven rápidamente en la boca pero que van seguidas de una dad para síntomas negativos de Ja esquizofrenia, y de he-
absorción desfasada, las consideraciones teóricas y las ob- cho, un primer estudio ha sugerido una mejor eficacia
servaciones anecdóticas sugieren que la asenapina puede que su comparador para tratamiento de síntomas nega-
ser usada como antipsicótico oral de acción rápida PRN tivos, aunque no se ha podido replicar. El convincente,
(a demanda) para "completar el pastillero" de algunos pa- aunque teórico, perfil farmacológico antidepresivo de la
cientes psicóticos y perturbados rápidamente sin tener asenapina aún está por ser estudiado adecuadamente en
que recurrir a una inyección. Un efecto secundario de la pacientes con depresión resistente al tratamiento o de-
administración sublingual en algunos pacientes es la hi- presión bipolar.
poestesia oral; también, conviene que los pacientes no co-
man o beban hasta 10 minutos después de la administra- Zotepina
ción sublingual, para evitar que el fármaco sea lavado
La zotepina es un antipsicótico atípico disponible en Ja-
fuera de las zonas de absorción oral y en el estómago,
pón y Europa, pero no en EE. UU. La zotepina tiene una
donde el extenso metabolismo de primer paso causaría
estructura química relacionada con Ja clozapina, pero
una biodisponibilidad del fármaco activo mínima. La
con ciertas propiedades farmacológicas (Figura 5-53) y
asenapina puede ser sedante, especialmente en la primera
clínicas diferenciadoras. Aunque normalmente es clasifi-
dosificación, pero no tiene una alta propensión a SEP o a
cado como antipsicótico atípico, se han observado ciertos
aumento de peso/dislipidemia a pesar de sus propiedades
SEP, como elevación de la prolactina. Al igual que la clo-
de antagonista 5HT2c y otras antihistamínicas más dé-
zapina, existe un mayor riesgo de convulsiones, especial-
biles.
mente a altas dosis, además de aumento de peso y seda-
Las acciones antagonistas de la asenapina en los re-
ción. La zotepina probablemente aumenta el riesgo de
ceptores SHT zc- SHT 7, SHT IB/D y cx2 con acciones de
resistencia a la insulina, dislipidemia y diabetes, pero no
agonista parcial en los receptores SHT IA• además de al-
ha sido lo bastante estudiada en cuanto a estos efectos se-
gunos informes clínicos puntuales, apoyan la posibilidad
cundarios. A diferencia de Ja clozapína, sin embargo, no
de demostrar propiedades antidepresivas para Ja asena-
hay una evidencia clara de que la zotepina sea efectiva
pina. Es decir, la acción antagonista en los receptores
para pacientes que no logran responder a los antipsicóti-
SHT re libera dopamina y norepinefrina en el córtex pre-
cos convencionales. La dosis de zotepina prolonga el in-
frontal, lo que, hipotéticamente, mejoraría la depresión.
tervalo QTc proporcionalmente, y generalmente e admi-
El mecanismo de esto se muestra en las Figuras 5-52A y
nistra tres veces al día. La zotepina es un antagonista
5-52B. La entrada de serotonina en los receptores
SHT zc- un antagonista cx2• un antagonista SHT 7, y un dé-
5HT2C de las interneuronas GABA -tanto en el tallo ce-
bil agonista parcial de receptores 5HT1A, además de un
rebral como en el córtex prefrontal- normalmente causa
débil inhibidor de la recaptación de norepinefrina (NET
liberación de GABA en las neuronas de norepinefrina y
o transportador de norepinefrina) (Figura 5-53), lo que
dopamina, lo que después inhibe la liberación de norcpi-
apunta a efectos antidepresivos potenciales que aún no
nefrina y dopamina desde estas neuronas en el córtex
han sido demostrados en ensayos clínicos.
prefrontal. Estas acciones 5HT zc en el tallo cerebral se
muestran en la Figura 5-52A. Cuando estos receptores
SHT zc son bloqueados, la liberación de norepinefrina y Las donas
de dopamina queda desinhibida en el córtex prefrontal,
lo que teóricamente tiene un efecto antidepresivo (Figu- Risperidona
ra 5-52B). Antidepresivos establecidos como la agome- Este agente es una "dona", y por tanto tiene una estructu-
latina y la mirtazapina, entre otros, tienen propiedades ra química diferente y un perfil farmacológico diferente
antagonistas 5HT2c. a las "pinas" (comparar Figura 5-24A y B; ver Figu-

190
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

La serotonina normalmente inhibe la liberación de DA y NE vía receptores 5HT2C

NE
.
DA
.. . . .
. ··:~ @) . . .
'
- . . ... .
. . \_V
,,, .;
, .... "
• •

/l
1 '
cottex ptetromei
""""'------------::::::::::::::::::::::::~--------"
)~\
'

' '
'

• hiperactivación 1 •
1 •
1 1
1 1
l 1

' l
1 l
l 1

.. .
.• . . . . ,, 'neurona, • _._-.•
.
.' ...' .,, ... ... .
• •... ' DA ' .. : • . . ~
... ... . . :. /
• • • • • • neurona• •• _.:
• • • • ·, NE • ·: •• - locus coeruleus AVT , .. ,.. ,
:-~··, .
,',,-'·

., .
,
.
' . . "'.
,"'•". , interneurona
.
,'
,•,•
,
,. . '
•' •,
:.. •\. .
,
'. ..
1 '

,
/ GABA
..

',
1
' ,

se añade
antagonista 5HT2C

centros neurotransmisores del tallo cerebral

Figura S-52A. La serotonina inhibe la liberación de norepinefrina y dopamina. r-.iormaímente d "l10n a seroronloa en los receor rt:"•
r1 ~: de as 1n~err euronas ce ac.d" \' ~,..... ,,obu: co G.),tjA e cu o OJO ni.:· r nh be a 1 aeración de norepinetrma y ooparrunaen e
cortex prefrontal (círculo rOJO superort

191
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Mecanismo de antagonistas 5HT2C como desinhibidores de norepinefrina


y dopamina en el córtex prefrontal

liberación NE liberación DA

córtex prefrontal

• hiperactivación

AVT­

/ interneuronas
GASA

antagonista antagonista
5HT2C 5HT2C

centros neurotransmisores del tallo cerebral

Figura 5-528. El antagonista SHT2c desinhibe la liberación de norepinefrina y dopamina.Cuando un antagonista 5HT2C se une a
receptores S -:<. er .as nterneurcnas de ácido v-arruoobutr'co GASA círcuio rojo .nfer.or impide la unión de serotoruna aqu' ev tando
as, a inhibición oe la 1:berac1ón de norepmefrma y dopamlna en el córrex prefronta! en otras palabras. desinhibe su iberacíón ,C:rculo 'OJO
superior).

192
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

zotepina

;
5HT2A Hl 5HT2C 5HT6 ">< 2B ">< 1 5HT7 D2'
04 03 5HT5 5HT1B 01
+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ 5HT10~2C ~ 5HT3 5HT1ASERT SHT1E NET

+ + + + + + + +

Figura 5-53. Perfil farmacológico y de unión de la zotepina. Esta ígura reile1a e consenso cua tat vo actue: sobre as propiedades de
unión de la zotepina. Sus propiedades de antagonista SH, x y H1 pueden contribuir al aumento de oeso: .as propiedades de antagonista H1
y adrenérgico a1 pueden contribuir a sedación; y las propiedades ce antagonista SHT:c y SHT- sugieren una posíbie eñcac a para los
síntomas del humor. Al igual que en el resto de anti psicóticos anpícos tratados en este capitulo. las propiedades de unión varían en gran
medida con las distintas técnicas y de un laboratorio a otro; son constantemente revisadas y actualizadas.

ra 5-54). La risperidona tiene propiedades de antipsicóti- cha para el controvertido tratamiento -debido a una ad-
co atípico, especialmente a dosis menores, pero puede re- vertencia máxima de seguridad de "recuadro negro"- de
sultar más "convencional" a altas dosis en cuanto a que agitación y psicosis relacionadas con la demencia. Esto
pueden darse SEP si la dosis es demasiado alta. La rispe- ocurre a pe ar de la evidencia del hecho de que los pa-
ridona ha favorecido, por tanto, ciertos usos en la esqui- cientes con psicosi a ociada a demencia tratados con un
zofrenia y manía bipolar a dosis moderadas, pero tam- antipsicótico en comparación con aquellos otros tratados
bién en otros estados en los que se pueden emplear dosis con placebo tienen un riesgo incrementado de muerte,
de antipsicóticos entre bajas y moderadas, como en el aunque el riesgo global es bajo. Obviamente, el riesgo
caso de niños y adolescentes con trastornos psicóticos. La frente al beneficio debe de ser cuidadosamente sopesado
risperidona está aprobada para el tratamiento de la irri- para cada paciente antes de prescribir un antipsicótico
tabilidad relacionada con el trastorno autista en niños y atípico sea cual sea su uso. La risperidona está disponible
adolescentes (5-16 años), incluyendo síntomas de agresi- en una presentación depot inyectable de frecuencia quin-
vidad hacia los demás, autolesión deliberada, rabietas y cenal. Este tipo de formulaciones pueden mejorar el cum-
rápidos cambios de humor, para el trastorno bipolar (10- plimiento, y de esta manera pueden mejorarse los resulta-
17 años) y para la esquizofrenia (13-17 años). Ocasional- dos a largo plazo. Hay, además, una presentación oral de
mente, se emplean bajas dosis de rispcridona fuera de fi- comprimido bucodispersable y una formulación líquida.

193
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

risperidona

5HT2A
~ 1 5HT7 ~ 2C oe1
03 04
5HT1B5HT2C SHTl D <::x2B <::x2A SHT2B
++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ --r---,....--""T""--.---.----.5HT5 01 SHTlA
++ ++ ++ ++ ++ ++ i.----.---.-- ....
+ + +

Figura 5-54. Perfil farmacológico y de unión de la risperidona. Esta figura refleja el consenso cua itativo actual sobre las propiedades oe
unión de la risperidona Sus propiedades de antagonista Alfa-2 (cx2) podrían contribuir a una eficacia en depresión. pero esta puede
dsrnírunr por propiedades de antagonista Ct.1 simultáneas, lo que también puede contribuir a hipotensión ortostétka y seoaclón, Como
todos los ennpsícótícos atípicos tratados en este capítulo, las propiedades de unión varían en gran medida con las cistimas técnicas y oe un
laboratorio a otro; son constanterrente revisadas y actualizadas.

Aunque "atípico" en términos de SEP reducidos a anti psicótico atípico con antagonismo de 5HT 2A y 02 (Fi-
dosis bajas, la risperidona sí aumenta los niveles de pro- gura 5-55). El perfil de unión de la paliperidona (Figura
Jactina, incluso a bajas dosis. La risperidona tienen un 5-55) es similar al de la risperidona (Figura 5-54). Sin
riesgo moderado de aumento de peso y dislipidemia. El embargo, una diferencia farmacocinética es que la palí-
aumento de peso puede ser especialmente un problema peridona no es metabolizada hepáticamente; su elimina-
en niños. ción se basa en la excreción urinaria y por eso tiene me-
nos interacciones farmacocinéticas. Otra diferencia
Paliperidona farmacocinética es que la forma oral de la paliperidona se
La paliperidona, el metabolito activo de la risperidona, es presenta con una formulación de liberación prolongada,
también conocido como 9-hidroxi-risperidona, y es un que la risperidona no tiene, y esto en realidad modifica

194
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

paliperidona

<;::>e:
2C

1
5HT2A SHT7 [7,2 03 ~1 ~2C
~2A ~28 01 5HT1 B 5HT1 O 04 5HT2B 5HT2C
++++ I-+++- --+·+·+
.... 1--+-+-+--.--+-+ -+-r--++~~,......~....-~--.-~.....,.~~r-~....-~-.-~--.5HTS
-+--. SHT1A
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ~--T-
+ +
.....

Figura S-SS. Perfil farmacológico y de unión de la paliperidona. Esta figura refleja el consenso cualita•ivo aGual sobre 1as propiedades
de un1ó1"1 de a pa1 oeridona. e meta bolito ect vo de a t sper dona. La paüper'dona comparte muchas prop'edades farrnecoióqices con la
r soe: dona Como en todos los annpsícóucos atio1cos tratados en este capítulo, las propiedades de unión varian en gran medida con as
distintas técmcas y de un laboratorio a otro; son constantemente rev sacias y actualizadas

algunas de las características clínicas de la paliperidona drían estar relacionados en parte con la rápida absorción
respecto a la risperidona; se trata de un hecho que no y los picos de dosis superiores con una mayor fluctuación
siempre se reconoce bien y puede dar lugar a una infra- de nivel de fármaco que produce una duración de acción
dosificación de la paliperidona oral. La liberación pro- más corta, propiedades que son eliminadas por la formu-
longada oral significa que la paliperidona solo necesita lación de liberación controlada de la paliperidona.
ser administrada una vez al día, mientras que la risperi- A pesar de las características similares de unión a re-
dona, especialmente cuando se inicia el tratamiento y es- ceptor de la paliperidona y la risperidona, la paliperidona
pecialmente en niños o ancianos, podría requerir una ad- tiende a ser más tolerable, con menos sedación, menos
ministración de dos veces al día para evitar sedación y ortostasis y menos SEP, aunque esto se basa en la expe-
ortostasis. Los efectos secundarios de la risperidona po- riencia clínica anecdótica y no en estudios clínicos uno a

195
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

uno. La paliperidona puede producir aumento de peso, cumplimiento pacientes, a usarlos para pacientes poco
resistencia a la insulina y diabetes relacionados con su después de la aparición de la psicosis. El cumplimiento
uso así como elevaciones de prolactina en plasma, en del tratamiento garantizado con un antipsicótico atípico
gran medida el mismo riesgo que la risperidona. en depot más tolerable en lugar de un antipsicótico con-
El hecho de que la paliperidona sea un metabolito ac- vencional en depot al principio de la enfermedad tiene el
tivo de un antipsicótico conocido en una formulación de potencial para aportar resultados más favorables.
liberación controlada puede llevar a algunos clínicos a
creer erróneamente que solo existen diferencias triviales
entre la paliperidona y la risperidona, que son esencial- Ziprasidona
mente los mismos fármacos y que deberían dosificarse de La ziprasidona es otro antipsicótico atípico con un nove-
manera similar, con la misma dosificación en mg y el doso perfil farmacológico (Figura 5-56). La principal ca-
mismo tipo de ajuste progresivo. Cuando esto ocurre así racterística diferenciadora de la ziprasidona es su escasa
en la práctica clínica, puede dar lugar a la falsa percep- o ninguna propensión al aumento de peso, a pesar de sus
ción de que la paliperidona no es tan efectiva como la ris- moderadas acciones antagonistas 5HT2c y H1 (Figura 5-
peridona, pero ese problema se suele compensar recono- 56). Además, parece haber poca asociación de la ziprasi-
ciendo que 1 mg de paliperidona no es igual a 1 mg de dona con la dislipidemia, elevación de triglicéridos en
risperidona. Un error común es comenzar administrando ayunas, o resistencia a la insulina. De hecho, cuando los
a los pacientes 3 mg de paliperidona, asumiendo inco- pacientes que han desarrollado aumento de peso y disli-
rrectamente que requiere ajuste al alza como risperidona pidemia por antipsicóticos de alto riesgo son cambiados
y que 3 mg de paliperidona es más o menos lo mismo que a ziprasidona, puede darse una pérdida de peso y a me-
3 mg de risperidona. En realidad, 6 mg de paliperidona nudo se da un descenso de triglicéridos en ayunas, mien-
es mejor dosis de inicio y generalmente es mejor tolerada. tras se continúa con el tratamiento con la ziprasidona. Se
Un aumento a 9 mg empezando Ja segunda semana de desconocen las propiedades farmacológicas que hacen
tratamiento en el día 8, o incluso hasta 12 mg empezando que la ziprasidona sea diferente en términos de su menor
la tercera semana de tratamiento en el día 15, puede dar riesgo cardiometabólico, pero podrían ser explicadas si
lugar a una eficacia óptima para la paliperidona. Otros consideráramos que la ziprasidona no tiene la capacidad
consejos podrían ser empezar con una dosis superior de de unirse a receptores que supuestamente permiten la re-
paliperidona (9 mg) si el paciente se encuentra en riesgo sistencia a la insulina e hipertrigliceridemia.
inminente de recaída, o si el paciente siempre ha necesi- La ziprasidona es inusual también por su modo de
tado una dosis superior de antipsicóticos, o si el paciente dosificación, concretamente dos veces al día y con comi-
tiene síntomas persistentes que le causen trastorno a pe- da. Si no se administra con una comida de unas 500 calo-
sar de dosis relativamente altas dosis del antipsicótico an- rías puede darse una menor absorción oral hasta la mitad
terior. Por otro lado, dosis menores (por ej., 3 mg al día) y una eficacia inconsistente. Las primeras preocupacio-
podrían ser útiles si el paciente es muy sensible a los efec- nes sobre una peligrosa prolongación del intervalo QTc
tos secundarios, por lo menos al comienzo de la dosifica- por ziprasidona ahora carecen de justificación. A diferen-
ción. cia de la iloperidona, la zotepina, el sertindol y la amisul-
Está disponible una formulación de palmitato de pa- prida, ziprasidona no causa prolongación del QTc depen-
liperidona en depot para administración a largo plazo diente de la dosis r hay pocos fármacos con potencial para
cada cuatro semanas y ha ganado un lugar preeminente aumentar los niveles plasmáticos de ziprasidona. Cual-
como el antipsicótico atípico en depot actualmente prefe- quier antipsicótico que prolongue el intervalo QTc -y esto
rido sin necesidad de recurrir a tratamiento oral al prin- incluye varios antípsicóticos convencionales )' atípicos-
cipio de las inyecciones, más una inyección cada do debe administrarse con precaución en pacientes que re-
semanas como risperidona inyectable de acción prolon- ciban otros fármacos que prolonguen el intervalo QTc,
gada. La formulación depot de paliperidona también está pero generalmente no se recomiendan ECGs de rutina.
libre de los problemas potenciales de la sedación grave y Obviamente, es prudente tomar precauciones al utilizar
el seguimiento recomendado para la olanzapina inyecta- cualquier anti psicótico atípico o fármaco psicotrópíco en
ble de acción prolongada durante cuatro semanas. Aun- pacientes con problemas cardiacos, o en pacientes que to-
que los antipsicóticos en depot siempre han sido más po- men otros fármacos que afecten la función cardiaca, o en
pulares en algunos países europeos que en EE.UU., ahora aquellos con historia de síncope o historia familiar de
que los antipsicóticos atípicos como la paliperidona em- muerte súbita, y esto es parte del cálculo rutinario de ríes-
piezan a estar disponibles como formulaciones depot, los go-benefio que se debe hacer para cada individuo antes
clínicos de EE. üU. empiezan no solo a utilizarlos más, de prescribir cualquiera de los fármacos antipsicóticos
sino a cambiar sus tipos de paciente objetivo, pasando de atípicos. La ziprasidona cuenta con una formulación in-
solo administrar depots a los más caóticos y con menor tramuscular para uso rápido en circunstancias urgentes.

196
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

ziprasidona

'
SHT2A SHT1 B 02 5HT1D 5HT7 03
+++ +++ _....,::+++
. :. :_=,,....:~__,-=:___,
r.+~+~+~+~~::..:_.:.:._...i.· ff+ +++ <:xi SHT2C 5HT265HT1A NET 1:><26 H1 SHT6 1:><2C
01 1:><2A SHTS 04 SERT 5HT1E
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ­­­­­­~­­­­­­­~­­­
+ + + + + +

Figura 5-56. Perlil farmacológico y de unión de la ziprasidona. Esta figura refleja el consenso cualitativo actual sobre las propiedades de
urson de la ziprasidona. Este compuesto no parece tener as acc'ones farmacológicas relacionadas con aumento de peso y un mayor nesgo
ca-orometaboüco como aumento de los niveles en plasma de triglicéridos en ayunas o aumento de ia resistenc'a a la insulina. La zlprasidona
tampoco tiene muchas de las propiedades farmacologicas re acionadas con sedación significativa. Como en todos los antipslcórlcos at'orcos
tratados en este capítulo, las propiedades de unión varían en gran medida con las distintas técnicas y de un laboratorio a otro; son
constantemente revisadas y actualizadas.

La ziprasidona tiene varias propiedades farmacológi- lloperidona


cas que apuntan a que podría tener acciones antidepresi-
vas, incluyendo antagonismo SHT zo 5HT 7, 5HT lB/D y La iloperidona es uno de los antipsicóticos atípicos más
o:2 y agonismo parcial 5HT lA y un débil bloqueo de la re- recientes con propiedades antagonistas SHT 2A-D2 (Figura
captación de serotonina y norepinefrina (Figura 5-56), 5-57). Sus propiedades clínicas más distintivas incluyen
pero nunca se ha demostrado que tenga acciones antide- un muy bajo nivel de SEP, un bajo nivel de dislipidemia y
presivas en ensayos clínicos amplios. un nivel de aumento de peso moderado. Su propiedad far-

197
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

iloperidona

5HT2A 02
++++ +++ +++ t>c2A t>c2B

+ +

Figura 5·57. Perfil farmacológico y de unión de la iloperidona. Esta figura refle;a el consenso ci.alltatlvo actual sobre las
propiedades de unión de la · operídcna. Entre os ant psicóticos anpícos, la lloperídona tiene uno de los perfnes d<' unión farmacológ ca más
simples y se acerca a un antagonista de seroronína-dopamtoa SDA Sus otras propiedades farmacológicas prominentes se basan en su
potente antagonismo a, que podría ser responsable del nesgo de hipotensión ortostétka pero tarnbén podría contribuir a su bajo nesgo
de Sl:P. Al igual que •OS otros anroskótlcos atípicos tratados en este capitulo, la'> propiedades de unión varían en gran medida con las
distintas técnicas y de un taooratono a otro: son constantemente revisadas y actualtzadas.

macológica más destacada es su potente antagonismo a.1. ción lenta puede retrasar la aparición de los efectos antip-
Como hemos visto anteriormente en este capítulo, el an- sicóticos, por Jo que la iloperidona se suele usar como
tagonismo a.1 está generalmente relacionado con el poten· agente de cambio en situaciones sin carácter urgente.
cial de hipotensión ortostática y sedación, especialmente Aunque se desconoce por qué la iloperidona, como la
si se dosifica rápidamente. Aunque la iloperidona tiene quetiapina y la clozapina, tiene una incidencia tan baja de
una vida media de 18 a 33 horas que teóricamente admite SEP, podría deberse en parte al hecho de que los tres
una dosificación de una vez al día, generalmente se dosi- agentes tienen una alta afinidad a los receptores a1 así
fica dos veces al día y se ajusta a lo largo de varios días al como a los receptores 5HT2A (Figura 5-40). Teóricamen-
inicio para evitar la ortostasis y la sedación. Una dosifica- te, los SEP reducidos están relacionados con una alta afi-

198
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

nidad a receptores SHT 2A (Figura 5-24), SHT JA (Figura 59). Este compuesto presenta alta afinidad a receptores
5-26) y muscarínico colinérgicos (Figura 5-39), como se SHT 7 y SHT 2A, así como una moderada afinidad a recep-
explica anteriormente en este capítulo. Las acciones en tores SHT1A y cx.2, aunque una afinidad mínima a recep-
los receptores a1 van correlacionadas mayormente con tores histaminérgicos H1 )' colinérgicos M1, propiedades
efectos secundarios como sedación y ortostasis (Figu- que explicarían parte del perfil clínico de la lurasidona.
ras 5-38 y 5-40). Sin embargo, más recientemente, los re- Es un antipsicótico efectivo generalmente sin sedación
ceptores a1 centrales han sido vinculados con efectos te- (especialmente si se dosifica por la noche) y junto con la
rapéuticos potenciales como mejora en pesadillas por el ziprasídona y el aripíprazol, tiene poco o ningún aumen-
antagonista a1 prazosina en trastorno de estrés postrau- to de peso o dislipidemia. De hecho, al igual que estos
mático (TEPT) (explicado en el Capítulo 9 sobre ansie- otros fármacos, cuando un paciente es cambiado a lura-
dad) y podría haber incluso reducción de SEP. Esta últi- sidona desde un agente anterior relacionado con aumento
ma posibilidad viene sugerida por el hecho de que hay de peso y dislipidemia, esos efectos secundarios pueden
estudios preclínicos que muestran que la actuación de dar marcha atrás. Para el paciente habitual, existe poca o
norepinefrina en los receptores a1 postsinápticos (Figu- ninguna sedación, por lo que la dosis inicial de 40 mg es
ra 5-58A} puede estimular las mismas neuronas pirami- una dosis anti psicótica efectiva, aunque hay estudios que
dales en el córtex prefrontal que la serotonina en su actua- sugieren que para una eficacia máxima a largo plazo,
ción sobre los receptores 5HT 2A postsinápticos (Figu- pueden ser útiles dosis de hasta 160 mg al día en algunos
ra 5- l 5A). Por analogía, por tanto, si el bloqueo de recep- pacientes y en ciertos casos podría ser más efectivo que
tores 5HT 2A reduce SEP por las acciones posteriores de algunos otros antipsicóticos. Pueden darse SEP modera-
esas neuronas (Figura 5-15B), sería posible que el blo- dos con la lurasidona, pero esto se reduce si la lurasidona
queo de receptores a1 en esas mismas neuronas redujera es administrada por la noche. Al igual que la ziprasidona,
también los SEP (Figura 5-588). Esta posibilidad está res- la absorción de lurasidona es mucho mayor cuando se
paldada por el hecho de que la clozapina (Figura 5-45) y toma con 500 calorías de comida -recomendado para ob-
la iloperidona (Figura 5-57) tienen las potencias de unión tener resultados consistentes. No hay prolongación del
más altas de antagonismo o:1 respecto a antagonismo D2 QTc. Ensayos clínicos a gran escala muestran una sólida
de todos los antipsicóticos atípicos; la quetiapina (Figura eficacia antidepresiva en depresión bipolar, y además hay
5-47) también tiene potentes propiedades a1. Estos tres ensayos en marcha sobre depresión mixta (depresión con
agentes presentan pocos, si es que algún, SEP en el uso síntomas subsindrómicos de manía). El perfil de unión a
clínico, aunque otros antipsicóticos atípicos con mayores receptor de lurasidona en los receptores 5HT7, 5HT1A y
tasas de SEP también tienen una alta unión a receptor a1 a2 teóricamente explica por qué este fármaco tiene una
(Figu-ra 5-40). Quizá la combinación de altas afinidades aparente eficacia antidepresiva.
a SHT 2A r a1 sea una explicación plausible en particular Los efectos antidepresivos potenciales de antagonis-
para los bajos EP de la iloperidona y la clozapina, pero mo 5HT 7 (Figuras 5-60 y 5-61) serían teóricamente rele-
esto no está probado y requiere más investigación. El uso vantes para varios antipsicóticos atípicos incluyendo la
clínico de antipsicóticos atípicos con alta unión a recep- lurasidona. También puede ser relevante para la acción
tores a 1 como iloperidona para pesadillas en TEPT teó- varios antidepresivos conocidos, como veremos en el Ca-
ricamente también es atractivo pero requiere mucha más pítulo 7. Brevemente, los receptores 5HT ¡se sitúan en las
investigación clínica. neuronas GASA del rafe y en el córtex prefrontal (Figuras
Además de las potentes propiedades de antagonista 5-60A y 5-61A). En ambas regiones cerebrales, se cree
al y un muy potente antagonismo 5HT 2A respecto al an- que la estimulación serotoninérgica de receptores SHT 7
tagonismo D2, la iloperidona también tiene acciones mo- libera GABA (Figuras 5-60B y 5-61B). En el tallo cere-
deradas de antagonista a2, 5HT1610, y SHT 7 y agonista bral, la estimulación del receptor SHT 7 sirve como circui-
parcial de 5HT JA> lo que sugiere efectos antidepresivos to de feedback negativo y corta la liberación de seroton i na
potenciales. Sin embargo, no contamos con estudios clí- (Figura 5-60B). En el córtex, la estimulación de recepto-
nicos a gran escala de la iloperidona en depresión y sigue res SHT- excita las interneuronas GABA y esto a su vez
sin estar probada como antidepresivo. La iloperidona inhibe las neuronas piramidales en el córtex, reduciendo
presenta prolongación del QTc dosis dependiente. Puede su liberación posterior de glutamato (Figura 5-61B).
darse aumento de peso moderado con iloperidona pero Por otro lado, el bloqueo de receptores 5HT 7 en el
una baja incidencia de dislipidemia. Hay una preparación rafe troncoencefálico evita su inhibición por GABA, y
en depot de cuatro semanas en fase de ensayos clínicos. produce un aumento de liberación de serotonina desde
esas neuronas del rafe, independientemente de dónde se
Lurasidona proyecten, causando teóricamente una acción antidepre-
La lurasidona es uno de los antipsicóticos atípicos más siva (Figura 5-60C). Este refuerzo de Ja liberación de se-
nuevos con propiedades antagonistas SHT iA-D2 (Figura 5- rotonina es aumentado en presencia de la recaptación de

199
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Los receptores corticales Alfa 1 podrían reducir la liberación de dopamina

2 1
neurona NE

neurona NE
-, neurona
glutamatérgica
substantia
nigra piramidal
activada

/ocus
coeruleus

liberación de glutamato
• desde neurona
•••• glutamatérgica

•••
•:

Figura 5-SSA. La estimulación cortical del receptor a1 podría reducir la liberación de dopamina. Las proyecciones noradrenergicas
dei ocus coeoüeus a córtex establecen a sinapsis con las neuronas piramidales glutamatérgicas. donde la norepinefrina se une a receotores
a en a neurona g utarnaterqica cornea .2. Esto produce tíbereoor de qlutarnato en el tallo cerebral. que a su vez produce iberación de
GABA en .a subsront10 ruqta, ínhrorenoo as neuronas doparnlnérqicas y disminuyendo así la liberacion de dopamina en el estriado md cado
mediante el borce punteado oe a neurona oopamoerqke),

200
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

El bloqueo de receptores cortlcales Alfa 1 podría aumentar la liberación de dopamina

aumento de
liberación de DA ... - ... ~......
''\
'
.....-, '',
.. 'f
...........'-............._
nucleus
accumbens

2 1

Neurona NE
-, inactivo
neurona
neurona DA
piramidal
activada
antagonista Alfa 1 glulamatérgica

. ..
receptor Alfa 1
/
,, ,,
locus •

.

coeru\leus •••••• •• •
~.,.-J~ ,,,,,,
••
,,
••
••
••••
/
X liberación de glutamato
reducida desde neurona
,, ,,
, ,'
..... •
/ glutamatérgica

•••
..•••
•• ••
•••
••
Figura 5-588. El bloqueo de receptores n1 corticales podría aumentar la liberación de dopamina. 1 Cuando os receptores CL de las
neuronas piramidales glutamatérgicas son bloqueados, esto inactiva la neurona glutamatérgica indicado mediante el borde punteado la
neurona qlutarnatérqca; 2) La iberación de qlurarnato en el tallo cerebral es, por tanto, reducida y no estimula la liberación GASA indicado
mediante el borde punteado de la neurona GASA). Sin entrada inhibitoria desde GASA, las neuronas dopamínérqícas que se proyectan
desde la suostonua nigra al estriado son activadas y la doparnina es así liberada.

201
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Figura 5-59. Perfil farmacológico y de


unión de la lurasidona. Esta figura
representa e1 consenso cuahtatvo del
pensarn.ento actual sobre las
prooiedades de unión de la lurasldona,
Entre íos antipsicóticos atípicos. la
uras.cona t ene ..in perfu farmacológico
re at varnente s.mpie Se une con más
oorenc.a al receptor D~, cuyos efectos
aún no se comprenden bien y al receptor
SHT-, lo que podr:a contribuir a su
eficacia sobre e humor, smtornas
furas/dona cogn1t1vos y sueño. Al igual que en e
resto de ent psicóticos atípicos
presentados en este capítulo, las
propiedades de unión varían en gran
medida con las otsnntas técnicas y de un
.aboratorio a otro; son constantemente
rev•saoas y actualizadas.

r.+-::-::-:+-r-=,s-::-::-:,:-11
..s;;;,;;.;,~:;:~1-+++.;º;;.~-1....:.5HT~1A~I
be 2C be 2A be 1 5HT2C

l. ­ ~ ­ ­ +++ ++l++l++ttJ

bloqueo de serotonina en animales, lo que sugiere un pa- sigue siendo una explicación teórica muy plausible para las
pel para los antagonistas SHT 7 en los SSRiss/S1 Rls de re- acciones antidepresivas aparentes de lurasidona en depre-
fuerzo en depresión/ansiedad. sión bipolar y sugiere una potencial eficacia clínica en de-
El bloqueo de receptores SHT¡ en el córtex prefrontal presión unipolar y resistente al tratamiento también.
causa menos inhibición de ciertas poblaciones de neuronas
piramidales en esta zona, y así una mayor liberación poste- Dos pips y un rip
rior de glutamato desde ellas (Figura 5-61 C). Potencial-
mente, existe una amplia variedad de consecuencias funcio- Aripiprazol
nales del antagonismo SHT 7, que en ensayos en animales Este agente es un agonista parcial del receptor dopami-
parece ser procognitívo, antidepresivo y sincronizador del nérgico D2 (agonista parcial DPA, D2), una característica
ritmo circadiano (Figura 5-61C). Se desconoce todavía si farmacológica diferenciadora principal en comparación
estas acciones ocurren igualmente en pacientes humanos, con los antagonistas de serotonina dopamina que son an-
ya que los agentes SHT7 selectivos no han sido probados ex- tagonistas silenciosos en los receptores D2 (Figuras 5-35
tensivamente en el hombre, y las acciones que muchos an- y 5-62). Debido a sus acciones de agonista parcial D2, el
tipsicóticos atípicos con propiedades antagonistas 5HT7 aripiprazol es teóricamente un antipsicótico atípico con
pueden tener sobre el humor y la cognición en pacientes tan SEP reducidos e hiperprolactinernia a pesar de no tener
solo están empezando a ser exploradas ahora y aún no están propiedades antagonistas SHT 2A a mayor afinidad que su
probadas. Sin embargo, el antagonismo del receptor 5HT7 afinidad a los receptores 02 (es decir, SHT ZA se sitúa a la

202
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura 5-60A. Función de


Línea basal
receptores SHT7 en el núcleo del rafe.
Aqu se muestra una neurona
seroronínérqrca que se proyecta desde e'
núcleo de1 rafe al córtex prefrontal (PFC).
donde 'bera serotonins. La liberación de
serotonme es regulada en parte por
neuronas GABAérgicas en el núcleo del
rafe que connenen receptores 5HT;.

- liberación 5HT en la
línea basal

PFC

I• hiperactivación

neurona
neurona GASA
-SHT

rafe

derecha de 02, a diferencia de casi el resto de antipsicóti- en diversos grupos de niños y adolescentes, incluyendo
cos atípicos en Ja Figura 5-24). Además, el aripiprazol tie- esquizofrenia (13 años en adelante), manía aguda/mixta
ne acciones de agonista parcial SHT !A que son más poten- (10 años en adelante) e irritabilidad relacionada con au-
tes que sus acciones de antagonista SHT lA• pero menos tismo en niños entre 6 y 17 años. El aripiprazol no tiene
potentes que su afinidad de unión 02 (Figura 5-62) y esta las propiedades farmacológicas normalmente asociadas
propiedad hipotéticamente contribuye a sus propiedades con sedación, concretamente, propiedades de antagonista
clínicas de antipsicótico atípico, tal como se explica ante- muscarínico colinérgico M1 e histamínico H1, y por tanto
riormente en este capítulo. generalmente no es sedante. Una característica diferencia-
El aripiprazol es efectivo en el tratamiento de la esqui- dora principal del aripiprazol es que, como la ziprasidona
r y
zofrenia la manía también está aprobado para su uso y la lurasidona, tiene escasa, si es que alguna, propensión

203
Capitulo 5: Agentes antipsicóticos

La estimulación de receptores 5HT7 en el rafe reduce la liberación de serotonina Figura 5-608. La estimulación de
receptores SHT 7 en núcleo del rafe
reduce la liberación de serotonina.
Cuando la serotonina se une a receptores
SHT- en interneuronas GABAérg1cas en e
nucleo de rafe, esto activa a neurona
GABA (indicado mediante el color rojo de
.a neurcne) para la liberación de GABA
GABA inhibe entonces las proyecciones
serotonínérqrcas desde
el núcleo del rafe hacia e cortex
prefrontal, reduciendo así .a 'iberaoón de
serotonína (indicado mediante el borde
punteado de la neurona serotoninérgica}.

- liberación de 5HT reducida

PFC

I• hiperactivación

/ 5HT
neurona GABA
- reducida

rafe

al aumento de peso, aunque el aumento de peso sin disli- triglicéridos en ayunas. Las propiedades farmacológicas
pidemia puede ser problemático para algunos pacientes, que hacen a diferente al aripiprazol en términos de su me-
incluyendo niños y adolescentes. Además, parece haber nor riesgo metabólico aún se desconocen, pero podrían
poca asociación del aripiprazol con la díslípidernia, la ele- ser explicadas si aripiprazol carece de la capacidad de
vación de triglicéridos en ayunas, o la resistencia a la in- unirse a ciertos receptores postulados que median la resis-
sulina. De hecho, como con la ziprasidona y la Iurasidona, tencia a la insulina y la hipertrigliceridernia (Figura 5-42).
cuando los pacientes con aumento de peso y dislipidemia El aripiprazol está aprobado como antidepresivo de re-
causado por otros antipsicóticos cambian a aripiprazol, fuerzo para SSRis/SNRis en trastorno depresivo mayor re-
puede haber pérdida de peso y descenso de los niveles de sistente al tratamiento y aunque no está específicamente

204
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

El bloqueo de receptores 5HT7 en el rafe aumenta la liberación de serotonina Figura 5-60C. El bloqueo de
receptores SHT 7 en el núcleo del rafe
aumenta la liberación de serotonina. 5
los receptores SH - en las mterneuronas
GABAérg1cas en e nuc!eo del rafe están
biocucadas. a 1 berac on de GABA queda
inhibida (indicado por ei borde punteado
de la neurona GABA). Sin la presencia de
GAS~. 1as proyecciones serotonínerqtcas
desde e' núcleo del rafe hacia el córtex
prefronra pueden quedar sooreact varías
(indicado mediante el color rojo de la
neurona). dando uga' a un aumento de
__ aumento de liberación la liberación de serotomna en el córtex
de5HT pre'ronta;

PFC

antagonista I• hiperactivación

<:
5HT7

"­' ? 5HT7
...", ,~ ....
"- . '~::, .. ..........
...........
............
/ ............
neurona GASA '~,,, neurona
,,,, -SHT
,,,,
GASA - I,'
reducido

rafe

aprobado, se suele usar también en la depresión bipolar. Por nista en los receptoresdopaminérgicos a bajas dosis, de he-
supuesto, se desconocecómo funciona el aripiprazolen de- cho potenciando ligeramente más que produciendo el blo-
presión en comparación con su funcionamiento en la es- queo hipotéticamente deficiente de la neurotransmisión
quizofrenia, pero sus potentes propiedades de agonista par- doparninérgicaen depresión, pero esto no está probado.
cial SHT IA y antagonista SHT 7 son explanaciones teóricas Entonces, ¿es el aripiprazol el agonista parcial D2
de potenciales acciones antidepresivas, ya que estas estarían "Ricitos de Oro" perfecto? Algunos creen que es "dema-
activas con la dosis baja generalmente empleada para tratar siado caliente;' lo que significa que tiene demasiado de
depresión. También es posible que las acciones de agonista agonista y no suficiente de antagonista y que el aripipra-
parcial en los receptores D2 y D3 signifiquen que el aripi- zol sería optimizado si tuviera algo más de antagonista,
prazol podría actuar más como agonista que como antago- indicando que el aripiprazol puede a veces tener accío-

205
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Línea basal

- neurona piramidal

neurona GABA

PFC

- liberación basal de glutamato

l 11 hiperactivación

- neurona 5HT

rafe

Figura 5-61 A. Función de receptores SHT 7 en el córtex prefrontal. Una función principa de os receotores 5H 1- podría ser la regulación
de .as nreracuor-es serotonina-glutamaro. Las proyecc ones seroronmérqícas desde el núcleo de r3'e a :a sinapsis del cortex prefrontal con
interneuronas GABAérgicas que contienen receptores e T'·Las neuronas GA8Aérg1cas. por su parte hacen su sinapsis con las neurones
piramidales g utarnsrérqtcas.

206
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

La estimulación de receptores 5HT7 en el córtex prefrontal reduce


la liberación de glutamato desde las neuronas piramidales

- neurona piramidal

neurona GASA

~ ••
.....
••
• ••

SHT
••
••
PFC •
- liberación de glutamato reducida

, _ hiperactivación

- neurona SHT

rafe

Figura 5·61 B. La estimulación de receptores SHT7 en el córtex prefrontal reduce la liberación de glutamato desde las neuronas
piramidales. La serotoruna se une a receptores SHT, en interneuronas GABA en e' córtex pre· orvai Esto estimula la liberación de GABA
(indicado mediante el color rojo de la neurona), lo que a su vez inhibe la liberación de qlutamato (indicado mediante el borde punteado de
la neurona g1utamatérg1ca).

207
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

El bloqueo de receptores 5HT7 en el córtex prefrontal refuerza


la liberación de glutamato desde las neuronas piramidales

neurona GABA

PFC
- aumento de la liberación
de glutamato

l 11 hiperactivación

- neurona 5HT

rafe

Figura 5-61 C. El bloqueo de receptores SHT 1 en el córtex prefrontal aumenta la liberación de glutamato desde las neuronas
piramidales .. Si íos receptores SH-, de .as mterneurones GABAérq1cas en el córtex prefrontal son bloqueados. la liberación de GASA queda
inhibida (indicado mediante e borde punteado de la neurona GABA). Sin la presencia de GABA, las neuronas piramidales glutamatergicas en
el córtex prefrontal pueden quedar sobreacttvadas ünoicado mediante el color rojo de la neurona), dance luqar a un aumento de la
liberación dP qlutameto.

208
Capítulo 5: Agentes antipsicoticos

aripiprazol

~ 5HT1A 03
5HT2B
5HT7 5HT2A '\:><1 H1 '\:>< 2C 5HT10 '\:>< 2A
++++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++
2B 5HT2C 5HT3 5HT6 04 5HT1B

+ + + + + +

Figura 5-62. Perfil farmacológico y de unión del aripiprazol. Esta figura refleja e corsenso cualitativo actual sobre las
propiedades de unión del aripiprazol. '.:I aripiprazol difiere de la mayoría de os otros antipsicóticos en cuanto que es un agonista
parcial en los receptores D: más que un antagonista. Otras importantes propiedades fa·macológicas que podrían contribuir a su
perfil chnico me uyen acciones de antagonista SHT2A agonista parcial de SKI,. y acciones antagonistas SHT. El aripiprazol carece o
t ene una débil potenc a de union en receptores normalmente relacionados con sedación significativa. : arípiorazot también parece
carecer ce las acciones 'armacológicas relacionadas con aumento de peso y mayor r esgo cardiornetabólko. como aumento ce los
niveles e11 plavna de tr g icéndos en ayunas o aumento de resistencia a la nsu ma Al gual que todos los ant ps cot cosa· pkos
tratados en este capiuno. .as propiedades de unión varían en gran medida con es e st mas ·ecn·cas y de un aborator o a oco; son
constantemente re. isa das y actualizadas

nes de agonista dopaminérgico como ser activante en las dosis superiores a cierto punto dejan de ser efectivas
algunos pacientes, causando una agitación media en lu- o incluso resultan ligeramente menos efectivas que do-
gar de tranquilización y acciones antipsicóticas y tam- sis algo menores. Esas observaciones sugieren que el
bién puede causar náusea y ocasionalmente vómito. aripiprazol podna ser mejorado en esos pacientes con
También, a veces altas dosis de aripiprazol no parecen acciones antagonistas superiores, con una situación más
aportar suficiente eficacia antipsicótica en algunos pa- cercana a la parte de antagonista total de Ja izquierda del
cientes difíciles de tratar; en algunos casos psicóticos, espectro mostrado en la Figura 5-35.

209
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Por otro lado, hay quien cree que el aripiprazol es de agonista parcial de 5HT1A y antagonista de SHT¡ (Fi-
"demasiado frío", lo que significa que es demasiado an- gura 5-63) también sugieren acciones antidepresivas
tagonista porque puede tener acciones de tipo antago- como el aripiprazol. Finalmente, el brexpiprazol es un tra-
nista como el causar acatisia en algunos pacientes, que tamiento potencial para la agitación y la psicosis en de-
normalmente se reduce con la reducción de la dosis o mencia, pero aún quedan muchos ensayos clínicos para
administrando un anticolinérgico o una benzodiacepi- confirmar su eficacia y su seguridad para esta aplicación.
na. En este caso, el aripiprazol podría ser mejorado si-
tuándolo más cerca de la parte agonista del espectro
mostrado en la Figura 5-35. La verdad es que no hay
Caripracina
ningún fármaco "Ricitos de Oro" que se adapte a todos La caripracina es otro agonista parcial de dopamina 02
los pacientes. Hay fármacos en las últimas fases de de- en la última fase de ensayos clínicos para la esquizofrenia,
sarrollo clínicos que son más antagonistas en el espec- manía bipolar aguda, depresión bipolar y depresión resis-
tro que el aripiprazol (ver exposición sobre el brexpi- tente al tratamiento. La caripracina es más antagonista de
prazol y la caripracina a continuación y Figura 5-35). los receptores 02 que el arípiprazol, lo que la desplaza ha-
Pronto contaremos con una cartera de opciones de ago- cia el extremo antagonista del espectro de la Figura 5-35.
nistas parciales para personalizar la oferta a las distin- Sin embargo, la caripracina también es menos agonista
tas necesidades de cada paciente, ya que aquí no vale la que el agonista parcial asociado, bífeprunox, un agente
"talla única". que no recibió la aprobación de la FDA y tuvo efectos clí­
Está disponible una formulación intramuscular del nicos consistentes con un exceso de agonismo -concreta-
aripiprazcl para uso a corto plazo, como comprimido mente, menos eficacia que los antipsicóticos de compara-
bucodispersable y una formulación líquida. También hay ción, demasiado actívante, ajuste de dosis demasiado
un inyectable de cuatro semanas en la última fase de des- lento y demasiadas náuseas y vómitos. En teoría, la cari-
arrollo clínico y se lo espera con expectación como otra pracina sería preferible a dosis superiores para la manía
opción potencial de antipsicótico atípico en depot para y la esquizofrenia, para enfatizar sus acciones antagonis-
garantizar el cumplimiento, especialmente en psicosis de tas y a bajas dosis para la depresión, para enfatizar sus ac-
aparición temprana donde el perfil favorable de tolera- ciones agonistas y potencialmente sus propiedades únicas
bilidad del aripiprazol podría ser particularmente bien de preferencia D3. Dosificación, eficacia y efectos secun-
recibido. darios siguen en investigación, pero hasta el momento se
han identificado pocos problemas de aumento de peso o
metabólicos. Este compuesto tiene dos metabolitos acti-
Brexpiprazol vos de muy larga duración con el novedoso e interesante
Como su nombre indica, el brexpiprazol está química- potencial de desarrollo como depot oral, semanal, quin-
mente relacionado con el aripiprazol. Difiere del aripipra- cenal, o incluso mensual.
zol de varios modos desde la perspectiva farmacológica La caripracina ha mostrado una baja incidencia de
(comparar Figuras 5-63 y 5-62). El brexpiprazol sigue en SEP en ensayos clínicos, quizá porque tiene potentes ac-
la última fase de ensayos clínicos, por lo que las correla- ciones de agonista parcial 5HT !A y menor antagonismo
ciones clínicas de estas diferencias farmacológicas tan SHT iA (Figura 5-64). A dosis superiores, la caripracina
solo están empezando a ser establecidas ahora. En primer potencialmente bloquearía los receptores SHT 7 y SHT zc
lugar, el brexpiprazol es más antagonista D2 que el aripi- en cuanto a hipotéticas acciones antidepresivas. A dosis
prazol, lo que lo desplaza a Ja izquierda hacia la parte de muy bajas hay interesantes posibilidades teóricas sugeri-
antagonista total del espectro en la Figura 5-35. En se- das por la afinidad con preferencia única de la caripraci-
gundo lugar, el brexpiprazol tiene un antagonismo 5HT 2A, na por 03 sobre 02, siendo ambas acciones acciones de
agonismo parcial 5HT JA y antagonismo a 1 más potente agonista parcial más que de antagonista (Figura 5-6~). La
respecto a su agonismo parcial 02 (Figura 5-63) que el función de los receptores 03 es mayormente desconoci-
aripiprazol (Figura 5-62), lo que teóricamente reforzaría da, aunque podría estar relacionada con cognición, hu-
sus propiedades de antipsicótico atípico y reduciría los mor, emociones y recompensa/abuso de sustancias. Ha
SEP a pesar de ser más antagonista D2 que el aripiprazol. sido difícil diseccionar la función de los receptores D2
Los ensayos clínicos hasta la fecha de hecho lo confir- desde los receptores D3, dado esencialmente que todos
man, dado que hay una incidencia muy baja de SEP y solo los antipsicóticos actúan en ambos receptores, con los
rara acatisia para el brexpiprazol. Esto aún debe ser con- efectos clínicos atribuidos a sus acciones 02. Sin embar-
firmado en ensayos a gran escala que ya están en marcha. go, con la caripraclna, hay una ventana de selectividad
Es esperable que el brexpiprazol tenga actividad antipsi- para acciones 03 a bajas dosis donde los receptores 03
cótica y anti maniaca como el aripiprazol, pero quizá con son preferentemente ocupados (Figura 5-64), y esto crea
un perfil de tolerabilidad más favorable. Sus propiedades la oportunidad teórica de determinar si las acciones de

210
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

brexpiprazol

5HT1A D.'2 5HT2A


' 03 5HT2B 5HT7 04
++++ ++++ ++++ t­­+++­­­­..­­+­+_+
__ +++ ___,,.­­­­.. 5HT1B 5HT6
+++ +++ ++ ++

Figura 5-63. Perfil farmacológico y de unión del brexpiprazol. Esta figura refleja e' consenso rualitativo actual sobre las propiedades de
un on de' brexpiprazol. El orexprprazoí tiene un perfil farmacológico similar al del aripiprazol: es un aqorusta parcial en los receptores D: más
que antagonista y también se une potentemente a SHT:~· SHT· ~y SHT . El brexo prazol parece carecer de acciones en receptores
normalmente relacionados con sedación, aumento de peso y mayor nesgo caroiometabólico significativos. aunque es cemaslaco pronto
para evauar e perfil clínico de esta medicación. Al igual que los demás an: ps ce: cos a: picos tratados en este cao uno las proo edades de
unión varían en gran medida sequr la técnica y de un laboratorio a otro: son ccosteoternente re, tsacas y actua zades,

preferencia D3 tienen un perfü clínico diferente a las ac- mente causa SEP y elevación de prolactina a Ja dosis anti-
ciones 02 (más 03) del resto de antipsicóticos. psicótica usual, podna er activante y tener eficacia sobre
los síntomas negativo de la esquizofrenia y sobre la depre-
Los otros sión a bajas dosis, donde tiene preferencia por 03. Este
agente, aunque agonista parcial D2, probablemente tenga
Sulpirida propiedades farmacológicas muy cercanas a las de un an-
La sulpirida es un compuesto anterior estructuralmente re- tagonista silencioso y podría funcionar solo como agonista
lacionado con la amisulprida que fue desarrollado corno parcial a bajas do is)' como una antagonista 02 más con-
anti psicótico convencional (Figura 5-65). Aunque general- vencional a dosi antipsicóticas más altas (Figura 5-35).

211
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

...........
.. . .
Figura 5-64. Perfil farmacológico y de
unión de la caripracina. Esta ígura
representa el consenso cuelneivo sobre
las propiedades de unión de la
caripracina. La canoracma t,ene potentes
acciones sobre los receptores D, SHT &.
D: y SHT- A· con relativa menor afinidad a
SHT2.; y H1. Al igual que todos los
antípstcótkos atípicos tratados en este
capitulo, las propiedades de unión varían
en gran medida con la técnica y de un
laboratorio a otro; son constantemente
revisadas y actual zedas,
caripracina

'
03 5HT2B Q2
SHT1A

++++ 1 ++++ 1 ++++ 1 +++ ~SHT7 5HT2C ~1

~- ~---L.-~---1---~~-~~l__lll
1 +I +I +I

Amisulprida gada. Puede producir prolongación del QTc dosis depen-


diente. Dado que la amisulprida puede producir eleva-
Al igual que la sulpirida, la amisulprida fue desarrollada
ción de prolactina, aunque se le puede clasificar apropia-
en Europa r otros países antes de que se llegara a apreciar
damente como agonista parcial, está más próxima a un
plenamente el concepto de agonismo parcial dopaminér-
antagonista silencioso que lo que está el aripripazol den-
gico. Así, no se ha probado en los mismos sistemas que
tro del espectro agonista parcial, y solo puede funcionar
los agentes más nuevos, pero hay algunas pistas clínicas
como agonista parcial a dosis bajas y como un antagonis-
que muestran que la amisulprida no es sólo un anti psicó-
ta D2 más convencional a dosis altas (ver Figura 5-35).
tico atípico, sino que tiene estas propiedades clínicas de-
bido a que es un agonista parcial muy cercano al extremo
antagonista del espectro 02 (Figura 5-35). La amisulprida Sertindol
no tiene una afinidad apreciable a los receptores SHT 2A El sertindol es un antipsicótico atípico con propiedades
o SHT IA que explique su baja propensión a SEP, así como antagonistas 5HT 2A -02 (Figura 5-67). Fue original mente
la mejoría observada sobre los síntomas negativos en la aprobado en varios países europeos, retirado posterior-
esquizofrenia, particularmente a bajas dosis, pero es an- mente a partir de estudios sobre su seguridad cardiaca y
tagonista de los receptores 5HT 7 (Figura 5-66). Como to- el potencial de prolongación del QT, y finalmente rein-
dos los antipsicóticos, no se sabe cómo la acción de la troducido en varios países como un agente de segunda lí-
amisulprida sobre los receptores D3 puede contribuir a su nea. Puede ser útil para algunos pacientes en los que
perfil clínico. otros antipsicóticos han fracasado y que pueden disponer
La propiedad de la amisulpirida de producir ganancia de una monitorización estrecha de su estado cardíaco e
de peso, dislipidemia y diabetes no ha sido muy investi- interacciones farmacológicas.

212
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura 5-65. Perfil farmacológico y de


unión de la sulpirida. Esta ngura
representa el consenso cual tanvo actua
sobre as propiedades de unión de la
sulpirida. A dosis usuales. la sulpirida
r.ene el perfil de un antips1cót1co
convenctonal, pero a bajas dosis puede
ser agonista parcial sobre los receptores
D aunque probablemente más cercano
al extremo antagonista del espectro.
Como en todos los anti psicóticos atip1cos
sulpirida tratados en este capítulo. .as propiedades
de unión varían en gran medida con .as
distintas tecmcas y de un laboratorio a
otro: son constantemente revisadas y
acu.. a1 :aoas.

º' :
1 ++I ++1++1
03

'
''
'
'

Perospirona importante para los psicofarmacólogos apreciar que dife-


rentes antipsicóticos atípicos pueden tener efectos clíni-
La perospirona es un antipsicótico atípico con propieda-
cos distintos sobre cada paciente individual en la práctica
des de antagonista SHT2A y D2 disponible en Japón (Fi-
clínica, y estos no siempre son bien estudiados en ensayos
gura 5-68). Sus acciones de agonista parcial de SHT lA po-
aleatorizados controlados. Esto también significa que los
drían contribuir a su eficacia. Su capacidad de provocar
efectos clínicos medidos en los ensayos clínicos pueden
aumento de peso, díslipidemia, resistencia a la insulina y
no ser los mejores indicadores del rango de posibles res-
diabetes no está bien investigada. Generalmente se admi-
puestas clínicas en un paciente individual, Además, las
nistra tres veces al día, contándose con más experiencia
dosis óptimas sugeridas en los ensavos clínicos no son a
en el tratamiento de la esquizofrenia que de la manía.
menudo las mismas do is optimas empleadas en la prácti-
ca clínica demasiado altas para algunos fármacos: dema-
Antipsicóticos en la prácticaclínica siado bajaspara otro . Finalmente,aunque prácticamente
La prescripción de los antipsicóticos en la práctica clínica todos los estudio on comparaciones de monoterapias
puede ser muy diferente de su estudio en ensayos clíni- y/o placebo, muchos pacientes reciben dos antipsicóticos
cos. Los pacientes reales son a menudo más complicados, o un antipsicoáco iunto a otros fármacos psicotrópicos
muchos tienen diagnósticos que no cumplen criterios en el marco de la practica clínica. Algunas veces esto es
diagnósticos para las indicaciones formalmente estudia- racional y esta justificado, y otras veces no. Aquí expon-
das, y en general tienen mucha más comorbilidad que los dremos brevemente algunos de los problemas que han
pacientes estudiados en los ensayos clínicos. Por eso es surgido al intentar aplicar el conocimiento sobre los me-

213
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura 5-66. Perfil farmacológico y de


unión de la amisulprida. Esta figura
representa e consenso cualitativo sobre
las propiedades de unión de la
amisulprida. La amisulpnda no tiene
afinidad a receptores SHT2A o SHT,A, pero
puede ser un agonista parcial sobre los
receptores O: más que un antaqorusta. Al
gual que en todos los anrlpskótkos
atípicos tratado en este capitulo, la\
propiedades de unión varían en gran
amisulprlda medida con las distintas técnicas y de un
laboratorio a otro; son constenremente
revisadas y actualizadas.

03

+++
D2
f'"
1 +++' ++I *I
1
SHTI

canismos farmacológicos de acción presentados hasta antipsicótico cuando se inicia el tratamiento. Sin embar-
ahora en este capítulo a la utilización de los antipsicóticos go, en un escenario de cambio de antipsicóticos, normal-
atípicos en la práctica clínica. mente es necesaria alguna forma de transición si se quie-
re que la situación clínica permanezca estable o mejore.
En este caso, los mejores resultados consisten en cruzar
El arte de cambiar de antipsicóticos los ajustes a lo largo de varios días o semanas (Figura 5-
Podría parecer que cambiar de un antipsicótico a otro es 70). Esto genera una administración concomitante de
fácil, pero esto ha demostrado ser problemático para mu- dos anti psicóticos durante un tiempo mientras se sube la
chos pacientes. El cambio de antipsícóticos requiere la dosis de uno y se baja la de otro, y esto es una polifarma-
habilidad de cambiar al paciente en sí. De otra forma, cia aceptable, y de hecho deseable, hasta que la transición
puede desarrollar agitación, activación, insomnio, psico- queda completada (Figura 5-70).
sis de rebote y efectos de abstinencia, especialrnente re- Algunas veces esta transición entre dos agentes seme-
bote anticolinérgico si se hace demasiado rápido o sin jantes puede llevar mucho tiempo. Sin embargo, es im-
delicadeza; esto es particularmente evidente cuando se portante completar la transición y no quedarnos en el
intenta detener de manera abrupta un antípsicótico e in- ajuste cruzado, como se muestra en la Figura 5- 71. A ve-
troducir el otro a plena dosis (Figura 5-69). Por supuesto, ces ocurre que cuando se inicia el ascenso de dosis de uno
en ocasiones hay que hacerlo así bajo ciertas circunstan- de los fármacos a la vez que el descenso del otro, el pa-
cias cuando no hay tiempo de una transición más cuida- ciente empieza a estar mejor, lo que provoca que el clínico
dosa. Por supuesto, las dosis plenas pueden ser adminis- pare en el ajuste sin completar la transición a una dosis
tradas a un paciente que no este tomando ningún plena del agente nuevo y la interrupción del antiguo. Esto

214
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

sertindol

SHT2A SHT2C ~1 02 03 5HT6 04


r.:+~+:'.+:+:­.._:::.:.:::..­­~~­~;_,...:::__~~:._~::::.___,
5H7 5HT1D
+++ +++ +++ +++ +++ +++ P--...----. 01 5HT1B H1 5HT1E~26 ~2C ~2A 5HT1A
++ ++
+ + + + + + +

Figura 5-67. Perfil farmacológico y de unión del sertindol. Esta figura refleja el consenso cualitativo actual sobre las propiedades de
unión de serundo Sus potentes acciones antagonistas sobre los receptores o.1 podrían contribuir a algunos de los efectos secundarios de!
sertíndoi A igual que en todos los em.psccncos tratados en este capítulo, las propiedades de unión varían en grñn medida con las distintas
técnicas y de un laboratorio a otro; sol" constantemente revisadas y actualizadas.

no se recomienda de forma general, dado que el objetivo do de una pina a una dona (Figura 5-73). Tal como que-
es un ensayo completo con el segundo agente, y la poli- da tratado ampliamente en este capítulo, las caracterís-
farmacia a largo plazo de dos agentes no ha sido bien es- ticas de unión de las pinas v las donas on diferentes,
tudiada y puede ser bastante cara. Si el segundo agente no siendo la diferencia mas sorprendente que las pinas por
es satisfactorio, es en general preferible intentar con un lo general tiene más acciones anticolinérgicas y antihis-
tercero (Figura 5-70) más que volver al empleo de dos tamínicas (Figura 5-39 v mas acciones antagonistas cx1
agentes juntos de forma indefinida en lo que sería una (Figura 5-40 , y, por tanto, uelen ser más sedantes que
polifarmacia inaceptable (Figura 5-71 ). las donas, que tienen menor potencia de unión en estas
El cambio entre dos agentes que tengan una farma- zonas.
cología similar normalmente es más sencillo, más rápi- Por tanto, al cambiar de una pina a una dona, suele
do y tiene las complicaciones mínimas; concretamente ser conveniente detener la pina lentamente -durante al
pasar de una pina a otra, o de una dona a otra, a lo largo menos dos semanas- para permitir que el paciente se re-
de tan solo una semana (Figura 5-72). Sin embargo, adapte a la abstinencia del bloqueo de los receptores coli-
puede haber problemas si el cambio es demasiado rápi- nérgicos, histamínicos y a1, haciendo la transición más

215
Figura 5-68. Perfil farmacológico y de
unión de la perospirona. Esta ígura
representa el consenso cualitativo sobre
las propiedades de unión de a
perospirona. Las acciones de agonista
parcial SHT1A podrían contribuir a su
eficacia para síntomas de1 humor y
cognitivos. Al igual que en todos los
annpsícóncos tratados en este capitulo.
las propiedades de unión varían en gran
medida con la técnica y de un laboratorio
otro; son constantemente revisadas y
actualizadas.
perospirona

Cómo no cambiar de anti psicóticos Figura S-69. Cómo NO cambiar de


antipsicóticos. Pasar a los pacientes de
un encpsicónco a otro requiere mucho
agitación cuidado para garantizar que no
activación desarrollen síntomas de abstinencia.
insomnio psicosis de rebote o agravamiento de los
psicosis de rebote efectos secundarios. Generalmente. esto
anticollnérgicos de rebote significa no interrumpir de forma abrupta
el primer antlpsícóttco, no permitir

... .. ...,
dosis .~ desfases entre la administración de los
eoupsrcóncos e niciar el segundo
ennpsícónco a plena dosis .

.. .. .. ..
.. ..

1 semana

atípico #2
tiempo

216
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Polifarmacia aceptable al cambiar de un Figura 5-70. Cambio de un


antlpsicótlco a otro anti psicótico a otro. Cuando se cambia
de un antipsicótico a otro. normalmente
es prudente hacer un ajuste cruzado -es
decir, reducir la oos.s de! pr mer 'armaco
a la vez que se aumenta .a dosis oe otro
a lo largo de unos días o semanas. Esto
polifarmacia aceptable
supone una administrac ón transitoria de
los dos fármacos, pero esta JUSt 'icado
dosis para reducir efectos secundarios y el
riesgo de síntomas de rebote y acelerar la
transición con éxito al segundo fá·maco.

atípico #1 atípico #2 atípico #3

tiempo

Atrapado en el ajuste cruzado Figura 5-71. Atrapado en el ajuste


cruzado. Cuando se cambia de un
anti psicótico atipko a otro. el pac ente
podría mejorar en el transcurso de un
ajuste cruzado. Se produce poi tarmac.a si
el ajuste cruzado es detenido en este
punto y el paciente continúa con ambos
polifarmacia inaceptable
fármacos indefinidamente.
Generalmente, es mejor completar el
ajuste cruzado tal como se muesrra en la
dosis Figura 5-70. con tnterrupoon de primer
agente y un ensayo adecuado de
11onoterapia con e segunao 'ármaco
antes de tener que intentar una
cohtarrnaoa a largo prezc

antipslcóncc 1 antipsicótico #2
tiempo

tolerable, sin rebote antícolínérgico, agitación ni insom- Cambiar desde r hacia el aripiprazol es un caso espe-
nio (Figura 5-73). Cuando se interrumpe la pina especí- cial, en parte porque tiene propiedades farmacológicas
fica clozapina, siempre se debe detener muy lentamente, diferentes y en parte porque tiene mayor potencia para el
durante cuatro semanas o más si es posible, para minimi- receptor 02 que otros muchos fármacos, lo que significa
zar las posibilidades de psicosis de rebote así como anti- que su administración causa esencialmente una retirada
colinérgicos de rebote (Figura 5-74). inmediata del primer fármaco de los receptores 02. Estos
Cuando se cambia en la otra dirección, concretamen- principios probablemente sean aplicables a los nuevos
te, de una dona a una pina, generalmente es mejor ajustar "pip y un rip" (concretamente, brexpiprazol y caríprací-
al alza la pina durante dos semanas o más, aunque nor- na), dado que ambos tienen características de unión a D2
malmente se puede detener la dona en tan solo una sema- y potencias similares, y son agonistas parciales 02, pero
na. Esto permite al paciente construir su tolerancia a los hay poca experiencia hasta el momento sobre el cambio
efectos sedantes de Ja mayoría de las pinas (Figura 5-75). desde o hacia el brexpiprazol o la caripracina.

217
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Cambio de una pina o dona a otra: Figura 5-72. Cambio de una pina
pinas a pinas o donas a donas o dona a otra. (A) Cuando se cambia de
una pino (clozapme, olanzepma,
Pinas quetrapma. asenapina) a otra, es
prudente hacer el cambio en tan solo
una semana, mientras se mantiene
constante la estimación de ocupac ón dPI
receptor D:. (B) De mismo modo, cuando
Tan solo una semana para cambiar, mientras se mantiene se cambia de una dono (rispendona,
la estimación de ocupación de 02 constante paliperidona. zíprasidona ilopendona.
lurasidona) a otra, es prudente hacer el
cambio en tan solo una semana, mientras
dosis se mantiene constante la estrnac.cn de
ocupación del receptor D:.

- - -·
1 semana 1 semana 1 semana

p na t:l pina #3

A tiempo

Donas

Tan solo una semana para cambiar, mientras se mantiene


la estimación de ocupación de 02 constante

dosis

1 semana 1 semana 1 semana

dona #2 dona #3

B tiempo

Cambio a aripiprazol por lo tanto para que el aripiprazol alcance su dosis tera-
péutica rápidamente. El ajuste a la baja más lento de la
Específicamente,cuando se hace un cambio a aripiprazol
pina permite la readaptación de los receptores colinérgi-
desde una pina, en muchos pacientes puede ser una bue-
cos e histaminérgicos para minimizar la abstinencia y el
na idea comenzar con una dosis media, y no baja, al in-
ajuste también permite una aparición más lenta de las po-
troducir el aripiprazol, estableciendo la dosis de aripipra-
sibles acciones sedantes mientras se establece la dosis ple-
zol rápidamente en 3-7 días mientras se dejan dos
na de aripiprazol (Figura 5-76). Cuando se realiza el cam-
semanas para ajustar la pina (Figura 5-76). La recomen-
bio a aripiprazol desde una dona (Figura 5-77), también
dación para un ajuste al alza rápido del aripiprazol parte
puede ser útil iniciar una dosis media, y no baja, de aripi-
del hecho de que esencialmente sustituye el primer fár-
prazol y aumentar rápidamente durante 3-7 días, aunque
maco en el receptor D2 inmediatamente y puede ser útil

218
Figura 5-73. Cambio de una pina a
Cambio de una pina a una dona:
una dona. Cuando se cambia de '),;¡
Detener la pina lentamente
oira «lozapma olanzapina. que·iap·na,
asenaoina) a una dona (risperidona,
Por lo menos dos semanas para detener la pina, manteniendo pal'peridona, ·1prasidona. ilopendona,
constante la estimación de ocupación 02 con la adición luras.dona es prudente emplear por lo
de la dona menos dos semanas para detener la pina,
mientras se mantiene constante 1a
estimación de ocupación del receotor o,
durante la adclón de la dona. •

dosis
-----·------·- '

1 semana 1 semana 1 semana 1 semana 1 semana

t-'lllQ

tiempo

Siempre detener clozapina lentamente Figura 5-74. Retirada de clozapina.


Cu.,ndo se detiene 1a administración de
dozapma, es siempre necesario hacerlo
ientamenre. con cuatro semanas de
ajuste a la baja antes de comenzar con
otro ant osrcot co.
c/ozapina

monoterapia 4 semanas

t semana 1 semana 1 semana 1 semana

tiempo

Cambio de una dona a una pina: Figura 5-75. Cambio de una dona
Iniciar la pina lentamente a una pina. Cuando se cambia d .. una
acoa rispertdona, paliperidona.
ztprasídona. ilopendona, lurasidona) a
Para una me¡or tolerabilidad, a menos que sea clínicamente urgente, una oino (clozapina, olanzeoina
emplear dos semanas para in1etar la pma, manteniendo
constante la estimación de ocupación 02 conforme se retira la dona ouenaplna asenaptna), se puede obtener
una mejor to erabilidad si se ajusta la ono
al a :a a lo largo de dos semanas.
m entras se mantiene constante la
es¡ mac ón de ocuoación D: conforme se
retira la dona.
dosis

------· .

1 semana 1 semana 1 semana 1 semana 1 semana

tiempo

219
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Cambio a arlplprazol desde una pina Figura 5-76. Cambio a aripiprazol


desde una pina. fl aríp.orezol tiene
mayor a:in1dad a los receptores 02 que la
mayoría de pinas (clozapina, olanzapina.
cuettapíoa, asenapma): así. los smtornas
Empezar con una dosis media, no baja,
mientras se añade aripiprazol rrupt vos a cesar de la medicación
sen más orobables cuando se cambia
desde una piria al aripiprazol. Una
estrategia prudente, por tanto. es
dosis empezar con e aripiprazol a una dosis
media más que con una dosis baja.
mientras se ejusra a la baja
la pina entarnenre durante dos semanas.

1 semana
pip
tiempo

Cambio a aripiprazol desde una dona

Figura 5-77. Cambio a aripiprazol


Empezar con una dosis media, y no baja, desde una dona. Cuando se hace el
al añadir aripiprazol cambio de enpiprazoí desde una dono'
(risperidona. paliperidona, z1pras1dona,
iloperidona. lurasidona), se recomienda
mioar e ar'píorazol a una dosis media
dosis más que baja, mientras se ajusta a la baja
la dona durante una semana.

1 semana
plp

tiempo

es posible ajustar la dona en una semana, dado que las do­ da inmediata del aripiprazol e iniciar una dosis media, y
nas tienen menor probabilidad de ser asociadas con sín- no baja, de la dona, ajustada al alza durante una semana
tomas de abstinencia anticolinérgicas y antihistamínica. (Figura 5-79).
Estas son generalidades muy básicas que obviamente
Cambio desde aripiprazol no son aplicables a todas las situaciones para todos los
En la otra dirección, cuando se detiene el aripiprazol y se antipsicóticos aquí expuestos, pero puede ser útil como
hace el cambio a una pina, es posible plantearse la reti- directrices basadas no solo en las propiedades de unión
rada inmediata del aripiprazol, que no solo tiene alta po- del receptor sino también en la experiencia clínica em-
tencia para receptores D2 sino una vida media muy pro- pírica. En muchos casos individuales, el cambio puede
longada (más de dos días), mientras se inicia una dosis requerir incluso un ajuste más lento que lo que aquí ilus-
media, y no baja, de la pina, ajustada al alza durante dos tramos -aunque generalmente no más rápido, a menos
semanas (Figura 5-78). Cuando se cambia desde el aripi- que se den determinadas circunstancias clínicamente ur-
prazol a una dona, también hay que considerar la retira- gentes.

220
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Cambio desde aripiprazol a una pina Figura 5-78. Cambio desde


aripiprazol a una pina. Cuando se
camba desde arto.prazo a una otra
Retirada inmediata
.clozapi'la otanzao na. quetiaoina.
de aripiprazol
asenapina se recomenda detene-
Empezar con una dosis media, y no baja,
aripiprazo inmediatamente y comenzar
al añadir una pina

con pino a una dosis med a más baja.
La omo puede ser ajus¡ada ai a za durante
oos semanas.
dosis

1 semana 1 semana 1 semana

plp p
tiempo

Cambio desde arlpiprazol a una dona Figura 5-79. Cambio de


aripiprazol a una dona. Cuando se
cambia desde arip1prazo a una dono
Retirada inmediata de
aripiprazol (r;speridona. paüoerídona. z prasidona,
uoper dona. lurasidona). se recomienda
Empezar con una dosis media, y no baja, retirar e ar oiorezot Inmediatamente y
al añadir una dona comenzar con la dono a dosis rredia. más
oue baja. La oono puede ser ajustada al
a·:a durante una semana.
dosis

1 semana para:
añadir dona

1 semana 1 semana 1 semana 1 semana

plp
tiempo

directrices de tratamiento sugieren el uso de la dozapina


Resistencia al tratamiento y violencia en este punto. Sin embargo, ¿qué pasa si la clozapina no
Aunque en este capítulo se explican los usos bien investí- funciona o no podemos prescribirla por motivos médi-
gados r aprobados de los anti psicóticos en la esquizofrenia, cos, o si el paciente la rechaza?
concretamente como monoterapias con dosis amplia- Y ¿qué ocurre si el problema consiste en síntomas
mente estudiadas y con seguridad y eficacia documentada agresivos, hostilidad, impulsividad e incluso violencia sin
en poblaciones de pacientes estándar que participan en respuesta a la dosis estandar de varios antipsicóticos di-
ensayos clínicos, también hay que considerar qué hacer ferentes o incluso a la clozapina? Este es un problema co-
cuando el antipsicótico no funciona. Esto suele denomi- mún en entornos in titucionales y forenses r las directri-
narse psicosis resistente al tratamiento y suele caracteri- ces de tratamiento desde ensayos multicentro a gran
zarse por delirios, alucinaciones r trastorno del pensa- escala no aportan recomendaciones específicas para estos
miento; es decir, síntomas predominantemente positivos escenarios clínicos. Los principios de la psícofarrnacolo-
que no responden a dosis estándar de varios ensayos con gía unidos con la evidencia de casos sí aportan algunas
anti psicóticos convencionales o atípicos individuales. Las soluciones potenciales para la resistencia al tratamiento

221
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

con o sin violencia; sin embargo, estas soluciones son con la conducta psicótica a pesar de una dosificación
controvertidas para algunos expertos y no se basan en la antipsicótica estándar puede estar causada por una ocu-
evidencia tradicional dado que esos pacientes, por razo- pación inadecuada de los receptores 02 por un fallo de
nes éticas y prácticas (incompetencia legal formal e insti- farmacocinética (Figuras 5-80 y 5-81). Es decir, la farma-
tucionalización, etc.), no pueden ser estudiados en ensa- cocinética ideal se asume a dosis estándar para alcanzar
yos aleatorizados controlados. En cualquier caso, la un 60% o más de ocupación 02 estriatal, pero si el fárma-
dosificación alta, el empleo de dos antipsicóticos conco- co no es adecuadamente absorbido o si es excesivamente
mitantes, y el refuerzo de un antipsicótico con un estabi- metabolizado, puede provocar un fallo farmacocinético
lizador del humor son prácticas habituales en la práctica (Figura 5-81). El diagnóstico formal de esto es posible
clínica como soluciones para resistencia al tratamiento y mediante la medición de las concentraciones terapéuticas
violencia. ¿Se trata de algo racional o justificado? del fármaco y documentando que sean bajas. La solución
El fundamento para tratar la violencia cuando las de tratamiento consiste en elevar la dosis por encima de
monoterapias antipsicóticas fallan se muestra en la Figu- la dosis estándar para compensar la baja cantidad de fár-
ra 5-80, y se basa en la etiología especifica hipotética de maco que llega a los receptores D2. También se puede do-
la agresividad y la violencia. Así, la violencia vinculada cumentar que los niveles de fármaco en plasma aumen-

Tratamiento psicofarmacológico de circuitos relacionados con violencia

7 >> 60º'º de
7>> 60% ocupación 02 estriatal
ocupación 02 estriatal ,?
<, agresividad/violencia
agresividad/violencia --( psicótica
psicótica
<,
córtex mesocortical/ /
mesolímbico prefrontal /
nucleus accumbens
/circuitos de recompensa

,/
córtex prefrontal córtex prefrontal
ventromedial
,/ I \ dorsolateral

agresividad/violencia
........
córtex yamígdal/
orbitofrontal agresividad/violencia
afectiva
instrumental
sociopatía
( estabilizadores del humor ) ........
agresividad impulsiva tratamientos conductuales
! aislamiento, encarcelamiento

7 >>60% de
ocupación 02 estriatal

Figura 5-80. Tratamiento psicofarmacológico de circuitos relacionados con violencia. [a conducta violenta puede estar retaoonaoa
con circuitos que son relevantes para la esquizofrenia, y por tanto puede ser atacada con estrategias psicofarmacológicas que arruan sobre
esos circuitos. Las vas mesollrnbicas y mesocorticales, en teoría responsables de los sintornas posmvos y negativos. cambien pueden
intervenir en la agresividad y la violencia. Es posible que agente> que buscan una ocupación de: receptor D2 muy por encima del 60%
puedan reducir estos síntomas. Del mismo modo, el córtex orbirofromal y la amígdala podrían deserrpenar un pape re1evante en a
agresividad impulsiva, que teóricamente sera aliviado mediante agentes que busquen una ocupación del receptor D mu) por ene ma de
60'o. Los síntomas afectivos que pueden contr'buír a una conducta violenta oodrían ser mediados por el córrex prefrontal venrrorned.al y
ser'an potencialmente tratados con estabilizadores del humor. Finalrriente. a agres1v1dad instrumental y la sociopatía violenta pueden ser
mediadas por el córtex prefrontal dorsoeteral y probablemente sería mejor gestionada con estrategias conductuales. incluyendo
aislamiento y encarcelación.

222
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Resistencia al tratamiento:
¿Es adecuado que el fármaco llegue a los receptores hasta una ocupación> 60%?
(Fallos farmacoclnéticos)

-.. 100
~~
.._
~C1l 80
s
"'
CI)

~ 60
.... t
.9 ant1psicótico usual
á} umbral de efecto
u 40
~
~ faflo termecocinetico por debajo
o de' umbra usue' a dosis es:andar
CI)
:J
20
o-
~
.Q
o
dosis dosis para
estándar fallo
farmacocinético
dosis; concentraciónen plasma
Figura 5-81. Resistencia al tratamiento o fallo farmacocinético. En general. es necesana una ocupación de receptor D~ superior al 80%
en la vía rnesolúnbtca para lograr efectos anti psicóticos. mientras que una ocupaoón D1 por encima del 80% en el estriado dorsal está
relacionada con efectos secundarios extrepfrarnidales SEP' y una ocupación de D2 superior a 80% en la pituitaria está relacionada con la
hiperprolactlnernia. Sin embargo. aunque la mayoría de pacientes podrían alcanzar una ocupación del 80% del receptor D en .a
mesolimbica vía y un 60% de ocupación del receptor D en er estrlaco con dosis estandar de entipskótkos. esto podría no ser as1 para todos
los pacientes. Es decir los factores farmacocinéncos podrían nfluir en hasta qué punto el farrnaco alcanza el receptor objetivo. Por ejemplo.
los tndívíduos con ciertas variantes del CYP450 podr-an ser rápidos rnetabot zadores de determinadas medicaciones y así nunca llegar a una
ocupación adecuada del receptor 01 con la dosis estándar,También pueden darse baJOS niveles de farmaco debido a una malaaosorcion del
fármaco. lo que seria el caso en pacientes con byposs gastrico, bandas gástrkn'>, ileo'>tcmías. colecromías. o por motivos desconocidos. La
comida también puede afectar a la absoroon de ciertos ant psicóncos Si la dostñcac ión t>~t.índar alcanza menos de un 80S'O de ocupación
del receptor D: en la reqión mesoíímbka o 60So de ocupacion del receptor D: en el esuíado. esa dosis podría no ser efectivo
lndepend'enternente de cuántos fármacos se prueben. Llegados a ese punto, podriamos sospechar fallo Iarmacoonéuco para pac emes
que no responden a una secuencia de rronoterapias y que además no tienen efectos secundarios. Esto se puede confirmar rnldlendo los
niveles terapéuticos oel fármaco; si se confirma. estaría justificado emplear una dosis por encima de lo normal.

tan hasta el rango normal cuando se administran altas triatal del 60% del receptor 02 (Figura 5-82). La eviden-
dosis (Figura 5-81). En el caso de fallos farmacocinéticos, cia de ensayos clínicos a largo plazo va demostrando que
las altas dosis en realidad son un estándar de dosis para muchos pacientes responderán con una aparición tardía
esos pacientes, ya que es necesario más antipsicótico oral de la eficacia, en particular para la remisión de psicosis o
administrado periféricamente para alcanzar la cantidad para la mejora de síntomas negativos y tras muchos me-
estándar de ocupación D2 (Figura 5-81). ses de tratamiento (Figura 5-82). La solución para esos
Aunque algunos pacientes tienen fallos [armacociné­ pacientes que pueden esperar hasta el "arranque" de sus
ticos que explican su falta de respuesta al tratamiento, efectos clínicos es emplear el "tiempo como fármaco" y
muchos tienen, sin embargo, lo que podría denominarse tratar durante muchas emanas con la esperanza de llegar
fallos [armacodinámicos: es decir, no logran respuestas a un buen resultado Figura 5-83). No hay forma de pre-
clínicas adecuadas a pesar de alcanzar un 60% o mas de decir quien tendrá esas respuestas tardías, de modo que
ocupación estriatal del receptor 02. En la Figura 5-80 se la detenninacion de estos pacientes es en gran medida
ilustran muchas causas potenciales de esto. Por ejemplo, una cuestion de ensayo y error.
una causa de fallo de tratamiento antipsicótico a pesar de Otra estrategia potencial ante los fallos farmacodiná-
alcanzar una ocupación estriatal de D2 del 60% o más micos del tratamiento antipsicótico consiste en aceptar
puede ser que el paciente tenga una perturbación afectiva que algunos pacientes requieren mucho más del 60% de
que requiera refuerzo con un estabilizador del humor, es- ocupación de D2 para una respuesta adecuada al trata-
pecialmente divalproex o larnotrigina, e incluso litio o un miento (Figuras 5-84 a 5-87). Estos pacientes podrían te-
antidepresivo (Figura 5-80). Otra causa de fallo del trata- ner síntomas psicóticos y/o síntomas impulsivos asocia-
miento anti psicótico en esos casos puede ser que algunos dos con agresividad y violencia que requieran una
pacientes tienen una lenta respuesta a la ocupación es- gestión urgente para evitar daños a terceros (Figura 5-

223
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

El tiempo como fármaco: Figura 5-82. El tiempo como fármaco.


cuanto más tiempo tratamos, más responden los pacientes (síntomas totales) Puede ocurrv que el mantenimiento de
100....-~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~---. un paciente con a misma rnedcac ón
durante un amplio periodo de tienpo. en
lugar de cambiar cada poco. de lugdr a
una mejora eoicíonel en los sintomas.

5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49
semanas en seguimiento

Solución novedosa a la falta de respuesta/violencia: Figura 5-83. Falta de


tratamiento muy prolongado usando el tiempo como fármaco respuesta/violencia: tratamiento muy
(si se tiene el tiempo... ) prolongado usando el tiempo como
fármaco. Es posible que arqunos
pacientes experimenten fallos
farmacodmérmcos. Para esos pac.enres,
podría ser que os erectos oostenores del
bloqueo de 02 necesiten mas t.empo
para manifestarse que las típicas
seis semanas asig.,adas para un enseyo
del rármaco. Para estos individuos, e1
tiempo en s mismo puede ser un
tratarníento tereoeuuco

muy largo plazo (1-2 años)

tiempo

80). Empíricamente, los pacientes así pueden responder cientes -aquellos con violencia psicótica o impulsiva - sí
a dosis muy altas asociadas a altos niveles de fármaco en responden a la monoterapia en altas dosis (Figura 5-85)
plasma y se puede asumir que los fármacos administra- y que el balance entre efectos secundarios y acciones te-
dos en altas dosis ocupan más del 60% de receptores 02 rapéuticas puede decantarse sorprendentemente a favor
(Figura 5-84). Sin embargo, esto nunca ha sido probado del tratamiento mantenido con altas dosis (Figuras 5-84
en ensayos controlados aleatorizados ni tampoco ha sido y 5-85).
medido cuantitativamente mediante escáner PET. Nor- Otra forma de buscar una ocupación del receptor 02
malmente, estos pacientes están demasiados perturbados superior al 60% consiste en emplear dosis estándar de
para dar un consentimiento informado o para cooperar dos anti psicóticos al mismo tiempo, a veces denominado
en estudios de investigación, o para recibir tratamientos polifarmacia anti psicótica (Figuras 5-86 y 5-87) más que
a ciego que podrían no funcionar, de modo que solo altas dosis de un antipsicótico (Figuras 5-84 y 5-85).
anécdotas de casos que respalden esta estrategia. Hasta Dado que la curva del aumento de la ocupación de D2 es
donde la evidencia basada en casos puede ser empleada muy plana en el rango superior de la dosificación en rno-
para establecer recomendaciones de tratamiento en au- noterapia (Figura 5-84), en realidad puede ser una estra-
sencia de ensayos controlados, parece que algunos pa- tegia más efectiva el administrar una dosis estándar de

224
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Violencia y psicosis resistente al tratamiento: Figura 5-84. No respuesta/violencia:


¿son alterados los umbrales hipotéticos para ¿son alterados los umbrales
los efectos de los antipsic6tlcos atípicos? hipotéticos para los efectos del
(¿fallo farmacodlnámico?) fármaco? Es pasible que a1gunos
oaceotes exoer.menten fallo
:armacodinámico. Para esos pacientes.
....... 100
pueoe ser necesario más de un 80% de
.....
Ciº ¿umbral para violenc1s,ps1cos1s
resistente si trststtuemo? .¡. ccuoaoon de receptar D: en ra vfa
~ 80 rnesolímbke para lograr efecto'>
'-
.9 terapéuticos. Esto puede ser cierto
~ particularmente para pacientes que no
~ 60
t han logrado responder a múltiples
~ umbral usual del agentes. adecuadamente dosificados y
?§ efecto ant1ps1cóuco que siguen presentando agresividad o
40
~ víolenda. Es oosuxe que, para estos
~ pacientes. sea necesario e· uso de altas
al:J 20 dosis Que logren una ocupaocn límbica
de 80%- 100% del receptor D _ para
f o
ootener efectos terapéuticos.

dosis ¿dosis para


estándar agresividad/
violencia? Figura 5-85. No respuesta/violencia:
dosis; concentración en plasma dosis altas-muy altas. os oeoentes que
no han ioqrado resoorxíer a múlttptes
agemes adecuadamente dosificados y
que tienen agresividaa o violencia
podrían tener ·a1 o tarrnacodinarntco y
Solución novedosa para no respuesta/violencia:
requerir dosis en un 80%-100% de
dosis altas-muy altas por encima del rango generalmente
ocupación estriara del receptor :>_.Por
recomendado
tamo, ooonan requerir una dosis suoerior
al rango genera mente recomendado. La
base de evrcenoa para rnoroteraoía en
altas dosis vana para os d rerentes
ennpskótícos atípicos y nay c ertos
agentes para los que pod(a no estar
dosis índíceoa
muy ·- --------------)
alta
·~
.g dosis
máxima· -
usual

tiempo

dos antipsicóticos, dado que la curva de ocupación del quizofrenia, pero otros pacientes puede tener efectos se-
receptor del segundo antipsicótico podría ser pronun- cundarios intolerables, mayormente sedación, SEP y au-
ciada (Figura 5-86). Algunos clínicos prefieren clozapina mento de peso, incluso ocasionalmente íleo paralítico
de refuerzo para casos resistentes al tratamiento )' esta (especial menee con dosis muy altas de pinas como cloza-
forma de polifarmacia antipsicótica es la que más ha sido pina, quetiapina r olanzapina) y dísfunción cognitiva.
estudiada. Otros intentan reforzar un antipsicótico atípi- De un modo general, las dosis muy altas en monoterapia
co con un antipsicótico convencional, o dar dos antipsi- o polifarmacia antipsicótica deberían ser empleadas con
cóticos atípicos juntos. Todas estas soluciones cuentan economía y en casos seleccionados de resistencia al tra-
con evidencia de casos que respaldan la mejora de psico- tamiento, violencia )' agresividad, y solo "cuando falla
sis, agresividad )' violencia en algunos pacientes con es- todo lo demás" -e incluso en esos casos solo cuando se

225
Capitulo 5: Agentes anti psicóticos

Umbrales hipotéticos para efectos de los fármacos antipsicóticos atípicos Figura 5-86. No

.. - .. - - .. - - ..
respuesta/violencia: umbrales

.... ......
hipotéticos para efectos del
100 fármaco. Los nacientes oue no han
¿umbralpara violencia.psicosis
ioqrado responder a múltiples
resistenteal tratamiento?
.._
....
agentes, adecuadamente dosificados
.... - ...... -~--~~------------·
---------
.¡,.
y que tienen agresividad o vio encir1,
podrían tener fallo farmacodiramico
y requerir 80%-100% de ocupación
límbica del receptor D,. Esto se puede
t
lograr potencialmente-añadiendo una
umbral del efecto
dosis estancar de un segundo
antips1c6ticousual
anti psicótico a una dosis estándar del
primer ennpsicónco.

dosis dosis
estancar estándar
del 1er del2"
antipsicótico antipsicótico
dosis: concentraciónen plasma

Solución novedosa para no respuesta/violencia: Figura 5-87. No


añadir un segundo antipsicótico (polifarmacia} a un primer antipsicótico respuesta/violencia: polifarmacia.
administrado dentro del rango de dosificación generalmente recomendado Los pacientes que no han logrado
responder a múltiples agentes
adecuadamente dosificados y que
tienen agresividad o violencia pueden
tener rallo farmacodinamico y requerir
una ocupación estnatal de soc,,.100%
segundo • del receptor D . Esto se puede
antipsicótico conseguir potencialmente añadiendo
-~ una dosis estándar de un segunoo
.g dosis anttpscotlco a una dosis estar» J,ir del
máxima primer ermpsicótico. Esta estrategia
usual ne está bien estudiada y en realidad
debería quedar reservada para casos
en los que folla todo lo demás.

tiempo

demuestre que es claramente beneficioso. Otro grupo de


pacientes para los que los fallos farmacodinámicos del
Psicoterapia y esquizofrenia
tratamiento antipsicótico suponen un problema que ge- Aunque este es un libro de texto de psicofarmacología,
neralmente no debería ser gestionado con monoterapia cada vez queda más claro que las psicoterapias pueden
en altas dosis o con polifarmacia antipsicótica es el de ser combinadas con antipsicóticos para impulsar la efec-
aquellos pacientes con agresividad instrumental relacio- tividad de estos agentes. La integración de psicofarma-
nada con sociopatía y trastorno de personalidad antiso- cología y psicoterapia en trastornos psicótico es un área
cial; la cantidad de antagonismo D2 es irrelevante a la de interés creciente y progreso en investigación y se in-
hora de ayudar a estos pacientes, que en cambio necesi- cluye en muchas directrices de tratamiento para la esqui-
tarían tratamientos conductuales, aislamiento, o incluso zofrenia. Esto incluye la suma de psicoterapia cognitivo-
conductual a los antipsicóticos para reforzar la capaci-
encarcelación (Figura 5-80).
dad del paciente para desarrollar un pensamiento nor-

226
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura 5-88. Nuevos tratamientos


Nuevos tratamientos glutamatérgicos para la esquizofrenia:
glutamatérgicos para la esquizofrenia:
Modulador positivo AMPA (AMPAquina)
Modulador positivo AMPA. La
rnoaulaoón oosmvs en los receptores
postsinápticos AMPA pooria ayudar a
regular el tlujo iónico y a despotae'zeción
neuronal en las neuronas oostsméoucas.
dando ugar a una acuveoón adecuada
de receptor NMOA. También se
presentan postslnaptkarnente tos
receptores :-.iMDA receptores de kainaro,
y os receptores metaootropicos
posts'nápricos, todos para qlutarnato. Se
muestra presrnáptlcarnente a bomba de
recaptac ón presínaptka para qlorarnato.
el transportador exdtatorlo aminoácido
(EAAI), el autorreceptor metaborrópico
o-esmáortco mG1uR2/3, y el transportador
de .a veskula sínápuca para
g utamato o vGluT

/
receptor
NMOA

mal empleando ejercicios mentales y autoobservación. Si Las terapias de motivación, que asumen que el profe-
los pacientes son capaces de prestar atención, aprender y sional de la salud mental no siempre tiene todas las res-
recordar, entonces son capaces de afrontar mejor los sín- puestas y demandan un acuerdo y participación activa
tomas positivos residuales y tienen mayor probabilidad del paciente, han demostrado ser efectivas en la esquizo-
de llevar una vida independiente. Los pacientes que son frenia.
estabilizados con antipsicóticos a menudo son capaces La terapia de rehabilitación cognitiva es una nueva
de recibir instrucciones en ese punto de su enfermedad psicoterapia que esta ganando rápidamente popularidad
para analizar críticamente sus alucinaciones y examinar para el tratamiento de la esquizofrenia. Utiliza terapias
cualquier creencia subyacente en sus alucinaciones y de- informatizadas diseñadas para mejorar la neurocogni-
lirios. ción en áreas como la atención, memoria de trabajo, fle-
El apoyo familiar y externo es fundamental para im- xibilidad cognitiva y capacidad de planificación y ejecu-
pulsar las interacciones sociales positivas, que a su vez tiva, dando lugar a un mejor funcionamiento social.
podrían ayudar a mantener los delirios bajo control. El
apoyo familiar es esencial para animar a los pacientes a
cumplir con el tratamiento de sus antipsicóticos y reco-
Futurostratamientos para
nocer los primeros signos de recaída o efectos secunda- la esquizofrenia
rios. También ayuda a los familiares a comprender la en-
fermedad y reducir sus propias reacciones emocionales Mecanismos ligados al glutamato
hacia el paciente y esta enfermedad devastadora, de
modo que sus propias emociones no den lugar a un mal y nuevos tratamientos para la
comportamiento del paciente.
Los programas comunitarios de tratamiento son
esquizofrenia
muy beneficiosos, ayudando a los pacientes con inten- AMPAquinas
ción de rehabilitación, encontrándoles trabajos remune- Los receptores AMPA (ácido a-amino-3-hidrox.i-5-me-
rados, reforzando su autoestima, y ayudándolos a man- til-4-isoxazolepropiónico) son uno de los subtipos de re-
tener su trabajo cuando ya lo tienen, incluso aunque ceptores glutamatérgicos y regulan el flujo íónico y la des-
hasta un 90% de pacientes con síntomas graves estén polarización neuronal que puede dar lugar a la activación
desempleados. del receptor ~Yl:DA (1\'-metil-o-aspartato). Hay una serie

227
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura 5-89. Nuevos tratamientos


Nuevos tratamientos glutamatérgicos para la esquizofrenia:
glutamatérgicos para la esquizofrenia:
Agonistas presinápticos
Agonistas presinápticos. Los receptores
metatotroocos g1utamatérgicos
oresmáoncos mG uR2/3) actúan como
autorrcceotores para impedir la
liberación de glutamato. La estimulación
de estos receotores podría bloquear
la 1 bereclón de glutamato y causar así
una disminución de la actividad en los
receptores q'utarnatérqkos
poststnaprcos.

/
receptor / ¡
receptor AMPA receptor receptor
NMDA
de kainato rnetabotróplco
postsmáptlco

de moduladores del receptor .At'vlPA en desarrollo, inclu- cesiva de glutamato desde las neuronas glutamatérgicas
yendo los que no actúan directamente en la zona de glu- (Figuras 5-90B y 5-91B), tal como se postula que ocurre
tamato del receptor A~lPA, pero en zonas de modulación como consecuencia de la hípoactívidad NMDA (Figuras
alostérica positiva (es decir, PAM) de este receptor, por 4-29B, 5-90A, 5-9 lA) y mejorar así los síntomas de la es-
ej., CX 516 (Figura 5-88). A veces, estas AMPA PAMs son quizofrenia. Un compuesto así, LY2140023, ha sido pro-
también denominadas AMPAquinas. La evidencia preli- bado con indicios de eficacia en esquizofrenia pero ha
minar a partir de estudios en animales apunta a que la quedado fuera de desarrollo clínico.
AMPAquinas podrían reforzar la cognición, pero los pri-
meros resultados con CXS 16 en esquizofrenia son un Agonistas de glicina
tanto decepcionantes. Sin embargo, se están desarrollan- En el Capítulo 4 expusimos las acciones de los coagonis-
do AMPAquinas más potentes (CX546, CX619/0rg tas en la zona de glicina de los receptores NMDA y los
24448, Org 255i3, Org 25271, Org 24292, Org 25501, ilustramos en las Figuras 4-20, 4-21, 4-25 y 4-26. Los ago-
LY293558) y estas podrían tener más eficacia para sínto- nistas en la zona de glicina de receptores i'iMDA incluyen
mas cognitivos en esquizofrenia sin mostrar activación los aminoácidos naturales glicina y n-serina así como un
de síntomas positivos o neurotoxicidad. análogo de n-serina, denominado o-cicloserina, que tam-
bién es activo en la zona coagonista de glicina de los re-
Antagonistas presinápticos/agonistas ceptores NMDA. Todos estos agentes han sido probados
postsinápticos mGluR en la esquizofrenia y hay evidencia de que pueden reducir
Otra clase de receptor de glutamato, conocida como re- los síntomas negativos y/o cognitivos (Figura 5-92). Más
ceptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs), regula investigaciones están en marcha, y se están descubriendo
la neurotransmisión en la sinapsis glutamatérgica tam- agonistas sintéticos de mayor potencia. Quizá la estimu-
bién (explicado en el Capítulo 4 y ilustrado en las Figuras lación del sitio de glicina potenciaría la actividad del re-
4-22 y 4-23). Normalmente, los mGluRs presinápticos ac- ceptor MOA lo suficiente para superar su hipotética hí-
túan como autorreceptores para impedir la liberación de pofunción (Figuras 4-298, S-90A, 5-91A) y reducir por
glutamato (Figura 4-23B). Así, un agente que actúa en tanto no solo los síntomas negativos y cognitivos sino po-
esta zona como agonista presináptico mGluR2/3 (Figura siblemente incluso los síntomas afectivos positivos en la
5-89) potencialmente podría impedir una liberación ex- esquizofrenia (Figura 5-92).

228
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Hipotética anomalía en la señalización de glutamato


en esquizofrenia

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Figura 5-90A. Hipotética anomalía en la señalización de glutamato en la esquizofrenia. Aquí se muestra un detalle de neuronas
pírarmda es intracorücares que se comunican vra interneuronas GASAergicas en presencia de receptores NMDA hipofuncíonales. , Se bera
glutamato desde una neurona piramidal intracortical. Sin embargo. e receptor NMDA a que normalmente se uniría es hípofunciooa
impidiendo que el glutamato ejerza sus efectos en el receotor ,21 Esto mpide .a íoerecíon de GASA desde la ínterneurona así a
estírnulaclón de receptores e- GASA en el axón de otra neurona 91u~amatérg1ca no llega a tener lugar. (3) Cuando GASA no se une a los
receptores a: GASA en su axón la neurona piramidal deja de estar inhibida, queda desinhibida y sobreactiva, liberando glutamato exce lvo
eri e cortex.

229
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Hipotético mecanismo de acción de los agonistas mGluR2/3 en la esquizofrenia:


Reducción del exceso posterior de liberación de glutamato

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h1pofuncional
,, ••• \JI) ~
y sinapsis

: .r' 3
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mGluR 213 ... r.~
agonista ••••
:~. ~
·.'-!'~'
.e GAT1

Figura 5-908. Hipotético mecanismo de acción de los agonistas mGluR2/3 en la esquizofrenia. Los receptores de glutamato
rnetabotropko 2 3 mGluR2 3' son eutorreceptores presinapticos que actúan para rnpedir la liberación de glutamato. Asl, los agonistas
mGluR2/3 podrian reducir la posterior liberación excesiva de qíutarr-ato (3) incluso en presencia de una inhibición GABA reducida de
neuronas qlorarnatérqcas (2) debido a una hipotética acnvaoon de receptor NMDA en las interneuronas GABAérgicas (l ).

230
Capítulo 5: Agentes anti psicóticos

Mecanismo hipotético de acción de SGRI (lnhibídor selectivo de recaptación de glicina)

Ji]
en la esquizofrenia: refuerzo de la acción de la glicina en los receptores NMDA hipofunclonales

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•• •
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receptor 't
''
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••
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GABAR•

..
hipotuncional
NMDA
y sinapsis


• El

·.E]
i<J

Figura 5-90C. Mecanismo hipotético de acción de los inhibidores selectivos de la recaptación de la glicina (SGRI) en la
esquizofrenia.O:ro mecanismo para reduor una neurotransrmsión de 91utarna·I"\""' "'" a S"'' d reforzar.a acoón de la glicina en los
receptores ~MOA hipofuncionales. Ademásde glutamato, se necesita g 1c;na para act ar los receptoresNMDA.Mediante el bloqueo de su
recaptaoón, habrá más 911c1na disponible en la sinapsispara unirsea os receptores MDA,lo que teoricarnenre reforzaríasu función.

231
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

¿
NMDA hipofuncional NMDA hipofuncional
sinapsis glutamatérgica
__ . . . -- .sinapsi
. s g'ºS'ª'g""

neurona

~ DA\ e ­:;#'O
mGluR.213 ~
ogo~sta gl" J ')-

síntomas
// 1• hiperactivación
~
síntomas
I• hiperactivación 1 posmvos J
positivos

Figura 5-91 A. Receptores NMDA hipofuncionales y Figura 5-91 B. Mecanismo hipotético de acción de agonistas
síntomas positivos de la esquizofrenia. S los receptores l\JMDA mGluR2/3 en la esquizofrenia. Los receptores 2/3 de g1utamato
de las interneuronas GABA comcaes son bipoactivos. a , 1a metaootrcoico ,mGluR2/3, son autorreceprores cresínápncos que
qlutarnerérqíca troncoencefálica cornea hacia el area ventra actúan para impedir la liberación de glutamato. Así. os agon stas
teqrnental (AVT) cuedara sobreacuvada. produciendo una excesiva mGluR2/3 podrían ser capaces de reducir la iberación excesiva de
liberación de qlutarneto en el AVT. Esto dará tuqar a una excesiva glutamato en el área ventrai tcqmentai (AVT). A su vez esto evitaría
esttrnuladón de la vía dopernínércica meso mbica y, por tanto. a la estlmulaclón excesiva de la vía dopaminérgica mesol motea.
una excesiva liberación de doparnme en e nucteos occumbens función del receptor
ünoícado mediante el coior roio de la neurona dopaminérgica). NMDA reforzada
[sta es la base oiotógica teórica para ta broerecuvrdao
doparnmérqice rnesournotca que se cree está re.ac onada con los
síntomas positivos de psicosis.

lnhibidores de GlyTl
En el Capítulo 4 explicamos cómo los transportadores de
glicina en las células de la glía, conocidos como GlyTl,
concluyen la acción de la glicina liberada por las células
gliales en la sinapsis para actuar sobre la zona de glicina
de los receptores NMDA (Figura 4-20). Varios inhibidores
de GlyTl están en fase de prueba actualmente, incluyendo
el agente natural N-metilglicina, también conocido como
sarcosina, RG 1678 (bitopertina) y Org 25935/SCH, así
como otros fármacos en fase preclínica, tales como SSR
504734, SSR 241586 y JNJI 7305600. Los inhibidores de
síntomas
GlyT 1, a veces denominados inhibido res selectivos de la positivos
recaptación de glicina o SGRis, son similares a otros fár-
Figura 5-91 C. Mecanismo hipotético de acción de los
macos que inhiben la recaptación de otros neurotransmi- inhibidores selectivos de la recaptación de glicina (SGRI) en la
sores, como los SSRis y sus acciones sobre el transporta- esquizofrenia. Otro mecanísrno para reducir la excesiva
dor de serotonina o SERT. Cuando las bombas GlyTl son neurotransmisión de qlutarnato podría ser reforzar la acc ón de
bloqueadas por un inhibidor GlyTl, se incrementa la dis- ghona en ios receptores NMDA hipofuncionales. La glicina es
ponibilidad sináptica de la glicina, reforzando de esta for- necesaria ademas del glutamato, para activar los receptores NMDA.
Mediante el bloqueo de su recaptaoco, habrá más glicina
ma la neurotransmisión NMDA (Figura 5-93). La conse-
disponible en sinapsis para unirse a receptores NMDA, lo que
cuencia de la inhibición de GlyTI es la inversión de la teoncarnenre reforzará su función, Esto daría lugar a una
hipofuncionalidad del receptor MDA (comparar Figu- neurotransrmslon GABAérgica reforzada en el córtex que a su vez
ras 5-90A y 5-90C; comparar también Figuras 5-91A y reduciría a neurotrensmislón glutama1érgica (indicado mediante e
5-91 C). borde punteado de 1a neurona qlurematérqlca). La liberación de
g uternato reducida en e1 ares ventral tegmenral (AVT) 'rnpeduan
la excesiva esr'mulación de la vía dopaminergica mesol'mbka.

232
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Figura 5-92. Nuevos tratamientos


Nuevos tratamientos glutamatérgicos para la esquizofrenia: glutamatérgicos para la esquizofrenia:
agonistas de la zona de glicina con acción directa
agonistas de la zona de glicina con
acción directa. Los receptores de NMDA
neurona (N-mctil·o·aspartato) requieren la
de glu1ama10
presencia de glutamato y un coaqorusta
en la zona de glicina para ser totalmente
célula glial activos. Dado que la esquizofrenia podría
estar relacionada con receptores NMDA
hipoact1vos, los agonistas en la zona
coagonista de glicina podrían reforzar e
funcionamiento de NMOA. Se han
probado varios agonistas en esta zona
coagonista -incluyendo glicina, c-serína y
D·cicloserina- en esquizofrenia y de
hecho hay evidencia de que pueden
reducir los síntomas negativos y/o
cognitivos. Los agonistas de glicina
glicina de acción directa O-cicloserina podrían ser futuros tratamientos


zona agonistas
prometedores para sfntomas negativos y
O·clcloserina cognitivos de la esquizofrenia sin
empeorar los smtornas positivos
C> 0-serina

Q glicina

Nuevos tratamientos glutamatérgicos para la esquizofrenia: Figura 5-93. Nuevos tratamientos


Transportador de glicina en células gliales inhibido glutamatérgicos para la esquizofrenia:
Transportador de glicina en células
neurona gliales inhibido. El transportador de
de glutamalo
glicina 1 (GlyTl) norrneirnente termina las
acciones de glicina en los receptores
NMDA en la sinapsis glutamatérgica
mediante el transporte de glicina de
vuelta a las célu as gliales como bomba
de recaoteclón. Así, los lnhibidores en
GlyTl aumentarán la d1spon1b1hoad de
glicina s1nápt1ca. reforzando a act vldac
en los receptores NMDA Esto es análogo
a las acciones de un SSRI (inh1bidor
selectivo de la recaptadón de serotonina)
en la sinapsis serotonlnérqka La
tnhíbídoo ce GlyTl potencialmente
meiorar a os smtornas cognitivos y
nega¡ivos de la esquízofrenía reforzando
QQ la e spon1bilidad de glicina en los
Q Q Q receptores NMDA con hroofunoon _a
Q Q evidencia clínica previa indica mejores
..... g ICina
cognitivas con inhibición de GlyTl y un
inhibidor natural, la sarcoslna ha
demostrado mejorar los síntomas
"
corrientes NMOA reforzadas negativos, coqn.uvos y depresivos de a
esquizofrenia, incluyendo smtornas como
aloqra y afecto aplanado.

233
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

Tratamiento presintomático o prodómico de la esquizofrenia

tratamiento
presintomático tratamiento

100%
i tratamiento
del primer
episodio
tratamiento
y mantenimiento
del segundo episodio

50%

o
40 60

l
15 20r
EDAD

inicio del síndrome esquizofrénico completo


inicio de síntomas negativos,
características disociales. subsindrómico
asintomático, pero con riesgo
endofenotípico y genético

Figura 5-94. Tratamiento presintomático o prodómico de la esquizofrenia. Los estadios de .a esoutzofrenia a 10 largo de la vida se
muestran en este gráfico. E paciente a menudo tiene un funcronarniento normal (100%; al níoo de su vida y es. de hecho. asintomático
(estadio . Sin ernbarqo, durante la fase prodromica (estadio 11 que comienza en la adolescencia. puede haber conductas extrañas y sntornes
negativos leves La fase aguda de la entermedad usualmente anuncia su presenc.a de forma bastante dramática en la veintena (estadio 111)
con síntomas positivos, remisiones y recaídas pero nunca un retorno pleno a los niveles previos de funcionamiento. Este a menudo es un
estadio caótico de la enfermedad, con un curso descendente progresivo. La fase final de la enfermedad (estadio IV) puede comenzar en la
cuarentena o más tarde con smtornas neqauvos o cognitivos prominentes y un ir y venir continuo. mas que un estadio explosivo de
discapaddad permanente. Puede no haber necesariamente un curso descendente continuo y sin remision, pero el paciente puede hacerse
de forma progresiva resistente al tratamiento con rneoicaoones antípsicotkas durante este estadio. Un concepto emergente en
psicofarmacoloqla es que los tratamientos que recuccn los smtornas cambien podrían mod ficar a enrermedad. Es decir, quizá estos agentes
administrados d 'ndlvíduos de alto riesgo tanto en estado presmtornático (estadio 1) como prodórnko estadio 11) podrían prevenir o retrasar
la progresión a través de los siguientes estadios de la esquizo'renia.

La sarcosina ha demostrado mejorar síntomas ne- esquizofrenia, quizá también para reforzar la mejora
gativos, cognitivos, y depresivos, incluyendo síntomas en síntomas positivos del tratamiento con antipsicóti-
como alogia y afecto aplanado en la esquizofrenia. El cos atípicos y así alcanzar una máxima eficacia global
SGRI RG1678 (bitopertina) también ha presentado en la esquizofrenia.
pruebas previas para la reducción de síntomas positi-
vos y negativos en la esquizofrenia. La esperanza es Tratamientos para los síntomas cognitivos
que los inhibidores GlyTl de tipo SGRI sean capaces
de reducir adecuadamente el hipofuncionamiento de en la esquizofrenia
receptores MDA para producir una mejora, particu- Los síntomas cognitivos, por supuesto, no son especial-
larmente en los síntomas negativos y cognitivos de la mente tratables con los antipsicóticos actualmente co-

234
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

mercializados, y aún así los síntomas cognitivos de la es- ya sugieren que el tratamiento con antipsicóticos atí-
quizofrenia son extremadamente importantes para deter- picos, tan pronto como sea posible después del inicio
minar los resultados a largo plazo en esta enfermedad. de los primeros síntomas psicóticos, puede mejorar
Así, una carencia principal en la esquizofrenia es un los resultados (tratamiento del primer episodio en la
agente que pueda mejorar los síntomas cognitivos y así Figura 5-94). ¿Qué pasaría si los pacientes de alto
mejorar el resultado funcional. Hay una larga lista de riesgo totalmente asintomáticos pudieran ser identifi-
agentes con una amplia variedad de mecanismos farma- cados a partir de técnicas de neuroimagen o genéti-
cológicos que han sido añadidos a los antipsicóticos con cas? ¿Qué hay de los pacientes con síntomas cogniti-
la esperanza de que mejoren los síntomas cognitivos; has- vos o negativos prodrómicos que frecuentemente
ta la fecha, los resultados han sido mayormente decepcio- preceden el inicio de los síntomas psicóticos? ¿Podría
nantes. No obstante, el tratamiento de síntomas cogniti- el tratamiento de los pacientes en esos puntos evitar el
vos con terapéuticas novedosas sigue siendo un área de tan común curso a largo plazo de la esquizofrenia con
considerable investigación activa. idas y venidas de síntomas positivos y el empeora-
miento impepinable de los síntomas cognitivos y ne-
gativos (Figu-ra 5-94)?
Tratamientos presintomáticos Los primeros resultados con antipsicóticos atípicos
y prodrómicosde la esquizofrenia: no son definitivos, aunque algunos apuntan a que el tra-
tamiento de los síntomas prodómicos con antipsicóti-
¿prevenirla progresión de la cos, antidepresivos o ansiolíticos puede retrasar el inicio
enfermedado poner la venda antes de la esquizofrenia. Otros estudios no lo confirman, y
obviamente los tratamientos tienen costes en términos
de la herida? económicos y de efectos secundarios y en este punto no
Un concepto emergente en psicofarmacología es lapo- se puede recomendar el tratamiento presintomático o
sibilidad de que los tratamientos que reducen síntomas prodómico en la esquizofrenia. Sin embargo, la promesa
podrían ser modificadores también de la enfermedad de tratamientos capaces de modificar la enfermedad en
(Figura 5-94). En este capítulo hemos visto casi comple- los trastornos psiquiátricos en general y en la esquizo-
tamente cómo los antipsicóticos atípicos tratan los sín- frenia en particular, está llevando a estudios que inves-
tomas de la esquizofrenia una vez que ha emergido to- tigan plenamente esta excitante posibilidad. La valida-
talmente. Sin embargo, cabe la hipótesis de que estos ción de criterios de diagnóstico para la esquizofrenia de
mismos agentes puedan prevenir la aparición de la es- aparición temprana, la esquizofrenia prodrómica, y el
quizofrenia cuando se administran a individuos de alto muy alto riesgo de esquizofrenia podrían ayudar a de-
riesgo tanto en un estado presintomático o de síntomas terminar no solo qué individuos deberían ser puestos a
prodrómicos leves y así prevenir o retrasar la progresión prueba con nuevas intervenciones terapéuticas poten-
de la enfermedad. ciales, sino también cuáles deberían evitar conductas de
Los conceptos actuales sobre la historia natural de la alto riesgo como el empleo de marihuana y otros fárma-
esquizofrenia postulan que esta enfermedad progresa de cos de abuso, privación del sueño y actividades de alto
un estado de alto riesgo sin síntomas (presintomático) a estrés.
uno prodómico con síntomas cognitivos y negativos pero
no psicóticos y finalmente, a un primer episodio con sín-
tomas psicóticos (Figura 5-94). En el campo de la psi-
quiatría se ha debatido si la remisión de los síntomas de
Resumen
cualquier trastorno psiquiátrico con tratamientos psico- Este capítulo repasa la farmacología de los fármacos
farmacológicos puede prevenir la progresión de la enfer- antipsicóticos, incluyendo los antipsicóticosconvencionales
medad, posiblemente previniendo los cambios plásticos con propiedades antagonistas D2 y fármacos antipsicóti-
de los circuitos cerebrales que establecen completamente cos atípicos con propiedades antagonistas D2, antagonis-
y empeoran los trastornos psiquiátricos. En la esquizofre- tas SHT 2A, agonistas parciales D2 y/o agonistas parciales
nia, por tanto, la cuestión es si los antipsicóticos "profi- SHT1A- Hay múltiples propiedades de unión a receptor
lácticos" pueden proteger a un individuo de "agarrarse" o que teóricamente estarían vinculadas con las acciones clí-
"pillarse" una esquizofrenia. nicas adicionales de los antipsicóticos, desde acciones an-
Los resultados piloto de los estudios de interven- timan iacas, hasta efectos antidepresivos, pasando por
ción en los casos de primer episodio de esquizofrenia riesgo cardiometabólico y sedación. En este capítulo ex-

235
Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

ponemos detalladamente las propiedades farmacológicas usar antipsicóticos en pacientes difíciles que son resisten-
y clínicas de más de una docena de antipsicóticos atípicos tes al tratamiento o violentos. Finalmente, se presentan
específicos. El empleo de estos como clase en la práctica varios nuevos tratamientos para la esquizofrenia en
clínica está siendo revisado, incluyendo consideraciones desarrollo, concretamente aquellos que centran su actua-
sobre cómo cambiar desde un antipsicótico a otro y cómo ción en el sistema glutamatérgico.

236
Trastornosdel humor

Descripción de trastornos del humor 237 La hipótesis del receptor monoaminérgico


El espectro bipolar 243 y la expresión génica 262
El debate sigue abierto 247 Estrés y depresión 268
Estrés, BDNF y atrofia cerebral
¿Es posible distinguir la depresión unipolar
en depresión 268
de la depresión bipolar? 250
Estrés y entorno: ¿cuánto estrés es
¿Son progresivos los trastornos demasiado estrés? 269
del humor? 252 Estrés y vulnerabilidad genética:
Neurotransmisores y circuitos ¿nacido con miedo? 269
en los trastornos del humor 253 Síntomas y circuitos en la depresión 273
Neuronas noradrenérgicas 255
Síntomas y circuitos en la manía 2':"'8
Interacciones monoaminérgicas:
regulación NE de liberación SHT 262 Captación de neuroimagen en los trastornos
La hipótesis monoaminérgica del humor ~. O
de la depresión 262 Resumen ., .,

Este capítulo aborda los trastornos caracterizados por las gícos subyacentes a los mecanismos de acción y al uso de
alteraciones del humor: es decir, la depresión, la manía, o los farmaco antidepresivos y estabilizadores del humor
ambas. Se incluyen descripciones de una gran variedad revisado en lo do capítulos siguientes (Capítulos 7 y 8).
de trastornos del humor que tienen lugar en un amplio Por Ultimo. aportamos unas breves descripciones clí-
espectro clínico. Se incluye, asimismo, un análisis acerca nicas y criterios para el diagnóstico de los trastornos del
de cómo los sistemas de neurotransmisión monoami- humor. El lector deberá consultar las fuentes de referen-
nérgica están vinculados con las bases biológicas de los cia estándar para este material.
trastornos del humor. Los tres neurotransmisores mono-
aminérgicos son la norepinefrina (NE; también llamada
noradrenalina, o IA), que se trata en este capítulo; la do-
Descripciónde trastornosdel humor
pam ina (DA), tratada en el Capítulo 4, y la serotonina Los trastorno- del humor se suelen denominar trastornos
(también denominada 5-hidroxitriptamina, o SHT), tra- afectivos, aunque el afecto es la manifestación externa del
tada en el Capítulo S. humor, una emoción que es, in embargo, sentida inter-
1 uestro planteamiento consiste en deconstruir cada namente. La depresión y la manía se entienden a menudo
trastorno del estado de humor en los síntomas que lo como los extremo de un espectro afectivo o del humor.
componen, y a continuación establecer la corresponden- Clásicamente. la depresión y Ja manía son "polos" opues-
cia de cada uno de dichos síntomas con los circuitos cere- tos, que dan Jugar a los términos depresión unipolar (para
brales hipotéticamente disfuncionales, cada uno de ellos pacientes que olo experimentan el polo bajo o depresí-
regulado por uno o más de los neurotransmisores rnonoa- vo r bipolar para pacientes que en diferentes momentos
mínérgícos. También repasamos, brevemente, la regula- experimentan bien el polo alto o maniaco, o bien el polo
ción genética r la neuroimagen de estos circuitos cerebra- bajo o depresivo). En la práctica, sin embargo, la depre-
les hipotéticamente disfuncionales. La discusión de los sión y la manía pueden ocurrir simultáneamente, en cuyo
síntomas y de los circuitos en este capítulo pretende esta- caso existe un estado de humor mixto. También pueden
blecer la base para comprender los conceptos farmacoló- tener lugar grados menores de manía, conocidos como

237
Capítulo 6: Trastornos del humor

maniaca

Episodio maniaco
Mania (humor anormalmente elevado, expansivo,
o irritable) más otros 3 o 4 síntomas

Episodio depresivo mayor


Humor deprimido o pérdida de interés unido
a otros cuatro síntomas

Episodio hipomaniaco

---
Hipomanía (humor elevado, expansivo,
o irritable, menos grave y duración más corta
que manía) más otros 3 o 4 síntomas
DISTIMIA
Episodio mixto
Cumple los criterios para episodio maniaco
y para episodio depresivo mayor
mixta

Figura 6- 1. Episodios de humor. El trastorno bipolar generalmente se caracteriza por cuatro tiposde episodios de enfermedad:maniaco,
oepresivo mayor, ntpoman.aco y mixto. Un paciente puede tener cualquier combinación de estos episodios en e curso de la enfermedad
también pueden darse episodios suosínororntcos maniacoso depresivos durante el curso de la enfermeoad en cuyo caso no hay síntomas
suficientes o los síntomas no son o suficientemente graves para cumplir los criterios de diagnósticopara uno oe estos episodios. Así, la
presentación de los trastornos de humor puede variar ampliamente.

hipomanía; o bien un paciente puede cambiar tan rápida- de delación rápida (Figura 6-6A). Los pacientes con tras-
mente entre manía y depresión, lo que se conoce como ci­ torno bipolar 1 pueden también sufrir cambios rápidos de
clación rápida. la manía a la depresión y al contrario (Figura 6-6B). Por
Los trastornos del humor pueden representarse vi- definición, esto ocurre al menos cuatro veces al año, pero
sualmente, no solo para distinguir los diferentes trastor- puede suceder mucho más a menudo.
nos, sino también para resumir el curso de la enfermedad El trastorno bipolar 11 se caracteriza por al menos un
en pacientes concretos, mostrando la enfermedad descrita episodio hipomaniaco y un episodio depresivo mayor
en un gráfico del humor. De esta manera, el humor varía (Figura 6-7). El trastorno ciclotímico se caracteriza por
desde la hipomanía a la manía en la parte superior, hacia oscilaciones anímicas menos graves que en la manía y en
la eutimia (o humor normal) en el medio, hasta la distimia la depresión pero fuera de los límites del humor normal
y depresión en la parte inferior (Figura 6-1). El trastorno (Figura 6-8). Pueden existir grados menores de variación
del humor más común y más rápidamente reconocido es del humor normal que son estables y persistentes, que in-
el trastorno depresivo mayor (Figura 6-2), con un episo- cluyen tanto el temperamento depresivo (por debajo del
dio único o episodios recurrentes. La distimia es un tipo humor normal, pero sin ser un trastorno del humor) y el
menos grave, pero a menudo duradero de depresión (Fi- temperamento hipertírnico (por encima del humor nor-
gura 6-3). En pacientes con un episodio depresivo mayor mal, pero sin ser tampoco un trastorno del humor) (Fi-
que tienen una mala recuperación, únicamente hasta el gura 6-9). Los temperamentos son estilos de personali-
nivel de la distimia, que luego va seguida de otro episodio dad duraderos en respuesta a estímulos ambientales que
de depresión mayor, se habla de "depresión doble': en la pueden ser patrones heredados presentes en la primera
que alternan entre depresión mayor y distimia, pero sin infancia y persistentes a lo largo de la vida, e incluyen di-
remisión (Figura 6-4). mensiones independientes de personalidad como la bús-
Los pacientes con trastorno bipolar I tienen episodios queda de novedad, evitación del daño y meticulosidad o
maniacos plenos o episodios mixtos de manía y depre- diligencia. Algunos pacientes pueden tener temperamen-
sión mayor, a menudo seguidos de un episodio depresivo tos que pueden hacerles vulnerables a los trastornos del
mayor (Figura 6-5). Cuando la manía recurre al menos humor, especialmente a los trastornos del especto bipolar,
cuatro veces a lo largo de un periodo de un año, se habla a lo largo de la vida.

238
Depresión mayor
episodio único o recurrente

----------- O ANÍA • • • • • • • • • • •

----- DIST A • -- -- -
episodio único recurrente

Figura 6-2. Depresión mayor.La depresión mayor es el trastorno del humor más común y s¿ delir " por la ocurrencia de por lo menos un
uruco episodio oeoresvo mayor, aunque la mayoría de pacientes experimentan episodios recurrentes.

Distimia

-------------4r:-~------------
• • • • • - - - - - - • - - - • • HIPOMANÍA • - - - • - - - - - - - - - • • •

2+ años

Figura 6-3. Distimia. La drsurrua es una forma menos grave de depresión quea deores on mayor, o-ero de larga duración (más de dos
arios' y a menudo sin remisión.

239
Depresión doble

................................................. ....¡~

- - - - - • • • • - - - • - ·HIPO .
ANÍA~ • - - - - • • • • • • - - - • • -

---~= ====---.. =~[ (): }=¡=,,,,_--------


;. ~i- -- - - -

2+ años 6-24 meses

Figura 6-4. Depresión doble. Los pacientes con distimia sin remisión que también exoenrnentan la sobreposición de uno o más episodios
depresivos mayores se deñnen como con depresión doble Esta es también una forma de episodios depresivos mayores recurrentes con una
pobre recuperación entre episodios.

Bipolar 1
Episodio maniaco o mixto + !­ trastorno depresivo mayor

-- --- - -- - ..
maniaco mixto
depresivo
(de~ués

-- -
episodio
maniaco
o mixto)
• • • • • • • • • • • DISTIMIA

Figura 6-5. Trastorno bipolar l. E trastorno bipolar 1 se define corno la cerne ciencia de por lo menos un episodio maniaco o mixto (man1a
plena y depresión plena srmu.táneamente). Los pee.entes con trastorno bioolar 1 típicamente experimentan episodios depresivos mayores
tarnb en, aunque esto no es necesario para el diagnóstico bipolar l.

240
Manía de ciclación rápida

--- -
------ - DISTI I•
' -------- -
12 meses

Figura 6-6A. Manía de ciclación rápida. ci curso de' trastorno bipo1ar ouede ser de ciclación rápida, lo que significa por lo menos cuatro
eptscoíos eo un periodo de un año. Escose cuece marn'ester como cuatro episoo os maniacos separados, tal como aquí se muestra.
Muchos pacientes con esta forma oe trastorno de ~umor experuncnteo cambios con mucha más frecuencia de cuatro veces a1 año.

Cambios de ciclación rápida

----------------· - - - - - - -·- - - - - - - -

---------- ---- - - - - .... -------

12 meses
Figura 6-68. Cambios de ciclación rápida. Un curso de cktactón rápida (por o menos cvatro episodios de cambio de humor en un ano
también se puede man 'estar corno cambios ráp dos entre eoisocios maniacos y deoresrvos

241
Bipolar 11
Episodios depresivose hipomaniacos

- • • • • - • - - - - - - • • • · HIPOMANIA • ··,.-~ • • - • • - - .. • - - -

------- ---. DISTIMIA


-----------------

Figura 6-7. Trastorno bipolar 11. r trastorno bipolar 1 se define como un curso de enfermedad consistente en uno o mas episodios
depresivos mayores y por 10 menos un eoísodío hipomeniaco.

Trastorno ciclotímico

­­~[~====­
----

--- ------------· -----------------

Figura 6-8. Trastorno ciclotímico. E trastorno oc otírníco se caracrerva por oscilaciones de humor entre hroornania y distimia, cero sín
ningun eorsooio man aco o cepresivo mayor pleno.

242
Capítulo 6: Trastornos det humor

Temperamentos

.., ....... ~
............................................ ...¡~

--

----------------· ·----------------

Figura 6-9. Temperamentos. No todas tas vartaoores del humor son petoóqkas Los ndiVJduos con temperamento depresivo pueden estar tristes
o apat cos de manera consistente pero no cumplen los criterios para díst1m1a y no experimentan necesariamente ninguna disfunción funcional. Sin
embargo, os 'ndividuos con temperamento depresivo podrían tener un mayor riesgo de dexirrotto de un trastorno de humor a lo largo de su vida. El
temperamento hiper umtco, en et que e1 humor se sitúa por encima de lo norma pero no de forma patológica. incluye carectensncas estab e, como
extrovers on optimismo, exuberanc a ,mpulsN dad. exceso de conñanza en uno m smo. grandiosidad y falta de inhibic·ón. .os molvíduos con
temperamento nipertímico pueden tener un mayor nesgo de desarrollo de un trastorno del humor a lo largo de su vida

de definirse como un tipo inestable de depresión unipo-


El espectrobipolar lar que a veces responde rápidamente pero de forma no
Desde un punto de vista estrictamente diagnóstico, nues- mantenida a los antidepresivos; a esta respuesta se la sue-
tra exposición de los trastornos del humor casi estaría le denominar "poop­out" o agotamiento (Figura 6-11 ).
completa. Sin embargo, cada vez contamos con mayor evi- Estos pacientes tienen un humor inestable pero no un
dencia que reconoce que muchos, o incluso la mayoría de trastorno bipolar reglado, aunque aún pueden recibir tra-
los pacientes evaluados en la práctica clínica, pueden te- tamiento con estabilizadores del humor añadidos a trata-
ner un trastorno del humor que no quede bien descrito mientos antidepresivos consistentes.
por ninguna de las categorías resumidas anteriormente.
Formalmente,se los podría denominar "no especificados" Bipolar Yi (o 0,5) y trastorno esqulzeafectivo
o "~E': pero esto crea una gran categoría única para mu- e trata de otro tipo de trastorno del humor que recibe
chos pacientes que es desmentida por la riqueza y comple- distintos nombres segun cada experto, desde bipolar Vi (o
jidad de sus síntomas. Cada vez más, dichos pacientes on 0,5 hasta "esquizobipolar"o a veces "trastorno esquizo-
contemplados como pertenecientes en general al "espec- afectivo Figura 6-12 . Durante más de un siglo los ex-
tro bipolar" (Figura 6-10) y, en particular, a una de las nu- pertos han debatido sobre si los trastornos psicóticos son
merosas categorías adicionales descriptivas propuestas dicotomico de lo trastornos del humor (Figura 6-13A)
por expertos como Hagop Akiskal (Figuras 6-10 a 6-20). o i son parte de un espectro de enfermedad continuo
de de psicosis basta humor (Figura 6-138).
Bipolar1A (0,25) El modelo dicotómico de enfermedad va en la tradi-
Un tipo de trastorno del humor a menudo considerado ción de Kraepelin y propone que la esquizofrenia es una
como "no del todo bipolar" es el bipolar 1i4 (o 0,25) y pue- enfermedad crónica sin remisión con un pobre resultado

243
Capítulo 6: Trastornos del humor

El espectro bipolar

Figura 6-1 o. Espectro bipolar. Existe una tremenda variación en .a presemacíon de pacientes con trastorno bipolar. f-l1stóricamente e
trastorno bipolar ha sido cezeqonzado como 1, 11 o no esoecificado 'l\¡E Pueoe ser más util, en su lugar, pensar en estos pac entes como
pertenecientes a un espectro biporar e identificar subcategorías de oresentac'ones. como han hecho Akiskal y otros expertos: as. queda
iL.istrado en .as siqu'entes figuras.

y declive funcional mientras que el trastorno bipolar es ma de trastorno del humor/bipolar con síntomas psicóti-
una enfermedad cíclica con un mejor resultado y buena cos. Obviamente, cuando los pacientes tienen una mezcla
recuperación de la funcionalidad entre episodios. Sin em- de síntomas del humor y psicosis, puede resultar muy di-
bargo, hay un intenso debate sobre cómo definir los lími- fícil establecer si tienen un trastorno psicótico como es-
tes entre estas dos enfermedades. Una de las propuestas quizofrenia, un trastorno del humor como trastorno bi-
es que los casos con solapamiento de síntomas y cursos polar, o un trastorno esquizoafectivo, tercera condición.
de enfermedad intermedios pueden ser considerados Algunos, incluso, quieren eliminar completamente el
como un trastorno esquízoafectivo, tercera enfermedad. diagnóstico de trastorno esquizoafectivo.
Hoy en día, muchos definen este límite con la idea de que Los que defienden el modelo dicotómico señalan que los
"incluso un atisbo de esquizofrenia es esquizofrenia': A tratamientos para la esquizofrenia difieren de los empleados
partir de esta perspectiva centrada en la esquizofrenia para el trastorno bipolar, dado que el litio raramente resulta
muchos casos de solapamiento de manía psicótica y de- útil en la esquizofrenia y los anticonvulsivos estabilizadores
presión psicótica podrían considerarse como formas de del humor tienen una eficacia limitada para los síntomas
esquizofrenia, o trastornos esquízoafectivos como una psicóticos en esquizofrenia y quizá solo como agentes de re-
forma de esquizofrenia con síntomas afectivos. Compi- fuerzo. Los tratamientos para los trastornos esquizoafectivos
tiendo con el modelo dicotómico está el punto de vista pueden incluir tanto tratamientos para la esquizofrenia
que defiende que "incluso un atisbo de perturbación del como tratamientos para el trastorno bipolar. El debate actual
humor, es un trastorno del humor': A partir de esta pers- dentro del modelo dicotómico viene a ser el siguiente: "Si
pectiva centrada en el humor, muchos casos de solapa- tienes trastorno bipolar, ¿tienes un buen resultado? -pero si
miento de manía psicótica y depresión psicótica podrían tienes esquizofrenia, ¿tienes un pobre resultado?; y ¿qué
considerarse como formas de un trastorno del humor/bi- marcadores genéticos y biológicos, más que síntomas clíni-
polar o como trastornos esquizoafectivos como una for- cos, pueden distinguir a una entidad dicotómica de otra?

244
Capítulo 6: Trastornos del humor

Bipolar%
Episodios depresivos pero rápido poop out de los antidepresivos

• • • • - • - • • • • • • • • - • HIPOMANIA • • • • - - - • - - - • • • • • •

----~------ -- -· -- -- - ---------

antidepresivo antidepresivo
antidepresivo

Figura 6-11. Bipolar 1/.i. Algunos pacientes puede presentar smtornas depresivos y aún as exhibir una respuesto rápida aunque no
mantenida a tratamiento antidepresivo (a veces denominado poop out" rápido). Aunque esos pacientes podrian no tener síntomas de
humor espontáneos por ene ma de lo normal, potencialmente se beneficiarían de tratarmento con estabilizadores del humor. Esta
presentación puede ser denomrrada bipolar ~:. (o bipolar 0.25 .

El modelo de enfermedad continua propone que los mientas para la esquizofrenia se solapan en gran medida
trastornos psicóticos y del humor son manifestaciones de con los del trastorno bipolar, dado que los antipsicóticos
un complejo conjunto de trastornos que se expresa a tra- atípicos de segunda generación son efectivos en los sínto-
vés de un espectro, con la esquizofrenia en un extremo mas positivos de la esquizofrenia y en la manía psicótica y
(más trastorno esquizofreniforrne, trastorno psicótico la depresión psicótica, y también lo son en la manía no psi-
breve, trastorno delirante, trastorno psicótico comparti- cótica y en la depresión bipolar y depresión unipolar. Estos
do, subsindrómico/pródromo de psicosis con riesgo ul- mismos antipsicóticos atípicos de segunda generación son
tra-alto, trastornos de personalidad esquizotípicos, para- efectivos para el espectro de síntomas en trastornos esqui-
noides, esquizoides e incluso de evitación) y en el otro zoafectivos. A partir de la perspectiva de la enfermedad
extremo trastornos del humor/bipolares (manía, depre- continua, la falta de administración de medicaciones esta-
sión, estados mixtos, depresión melancólica, depresión bilizadores del humor podría dar lugar a un alivio sinto-
atípica, depresión catatónica, depresión posparto, depre- mático subóptimo en pacientes con psicosis, incluso en
sión psicótica, trastorno afectivoestacional), con trastor- aquellos CU)'OS síntomas psicóticos prominentes o que sal-
no esquizoafectivo en el medio, combinando caracterís- tan a la vista enmascaran síntomas del humor subyacentes
ticas de síntomas positivos de psicosis con episodios y quiza mas sutiles que a los clínicos les cuesta ver. En el
maniacos, hipomaniacos, o depresivos (Figura 6-138). modelo de enfermedad continua, la esquizofrenia puede
La genómica moderna sugiere que el espectro no es ser vista como el extremo de un espectro de gravedad de
una enfermedad única, sino un complejo de cientos, o tal trastornos del humor y no una enfermedad que no esté re-
vez miles, de enfermedades diferentes,con solapamiento lacionada con un trastorno del humor. La esquizofrenia,
genético, epigenético y de biomarcadores,así como solapa- por tanto, puede compartir con el trastorno esquizoafecti-
miento de síntomas clínicos y resultados funcionales. Los vo grave síntomas psicóticos que oscurezcan los síntomas
que defienden un modelo continuo señalan que los trata- del humor, un curso crónico que elimine Ja ciclación, re-

245
Capítulo 6: Trastornos del humor

Bipolar 1h
Trastorno esquizobipolar
Síntomas positivos de psicosis con episodios maniacos, hipomaniacos y depresivos

manía+ síntomas positivos


-,

-- -- -
hipomanía + síntomas positivos

- - -------- --
humor normal +
H PO A A
/

humor normal +
síntomas positivos
síntomas positivos
<, /

---------------- --------------

Figura 6-12. Bipolar V2. E bipciar v2 (0,5) ha sido descrito como trastorno esquizobipolar, que combina síntomas positivos de psicosis con
episodios maniacos. híoomaruacos y depresivos.

Esquizofrenia y trastorno bipolar Figura 6· 13A. Esquizofrenia y


trastorno bipolar: modelo de
Modelo de enfermedad dicotómico enfermedad dicotómico Vi. La
esqu zofrenia y el trastorno bicorar han
sido conceptualizados como trastornos
dicotómicos y dentro de una evolución
Trastorno Trastorno continua. En el modelo de enfermedad
Esquizofrenia esquizoafectivo bipolar dicotómico. la esquizofrenia consiste en
osiccsts crónica. sin rerruson, con cobres
• psicosis • psicosis ·manía resultados esperados. El trastorno bipolar
consiste en episodios cíclicos rraruacos y
• crónico, sin remisión y • trastorno del humor otros episodios del humor y tiene
mejores expectativas de resultados que la
• pobre resultado • manía ·cíclico esqu zofrenta. Un tercer trastorno
diferenciado es el esqulzoafect 10,
caracterizado por osicosrs y mania así
• "incluso un atisbo de • trastorno del humor • buen resultado
como otros síruornas del humor.
esquizofrenia
es esquizofrenia" • "incluso un atisbo
de perturbación del
humor es un
trastorno del humor"

246
Capítulo 6: Trastornos del humor

Esquizofrenia y trastorno bipolar


Modelo de enfermedad continuo

trastorno csquaoalectivo

Figura 6-138. Esquizofrenia y trastorno bipolar: modelo de enfermedad continuo. Lr1 esqutzofreníe y el trastorno bipolar han sido
conceotua'zados amo como trastornos dicotom1co y como pertenecientes a un proceso continuo. En el modelo de enfermedad continuo.
la esquizofrenia y los trastomos del humor se establecen en un coououum en el que psicosis. delirios y conducta paranoide evililliva se
sitúan en un extremo y depresión y otros smtomos del humor en el otro. En el medio se sitúa ra deores ón ps corlee y el trastorno
esqu zoa'ectlvo

sistencia a los tratamientos antipsícóticos y síntomas nega- monoterapia puede provocar un aumento de las oscila-
tivos prominentes, y aun así ser una forma grave de la mis- ciones anímicas e incluso inducir un episodio maniaco
ma enfermedad. En el modelo de enfermedad continuo, el pleno, de la misma manera que puede suceder en pacien-
trastorno esquízoafectivo sería una forma más leve de Ja tes bipolares I o II con episodios depresivos.
enfermedad con menos características psicóticas graves y
características de humor más graves. Bipolar 111 (3,0)
Los pacientes que desarrollan un episodio maniaco o hi-
El debate sigue abierto ... pornaniaco con un antidepresivo se suelen denominar
Bipolar IY2 (1,5) bipolar llI (Figura 6-16). De acuerdo con los criterios
diagnósticos formales, sin embargo, cuando un antide-
Aunque los pacientes con hipomanía prolongada o recu-
presivo provoca manía o hipomanía, el diagnóstico no es
rrente sin depresión no son formalmente diagnosticados
de trastorno bipolar sino de "trastorno del humor indu-
como trastorno bipolar II, son definitivamente parte del
cido por sustancias". Muchos expertos no están de acuer-
espectro bipolar y podrían beneficiarse del uso de estabi-
do con esta designación y creen que los pacientes que tie-
lizadores del humor que han sido estudiados mayormen-
nen una respuesta maniaca o hipomaniaca a un
te en el trastorno bipolar I (Figura 6-14). Esos pacientes a
antidepresivo tienen un tra tomo del espectro bipolar y
menudo terminarán desarrollando un episodio depresivo
pueden ser más adecuadamente diagnosticados como
mayor y su diagnóstico entonces cambiará a trastorno bi-
trastorno bipolar III Figura 6-16) hasta que experimen-
polar II, pero entre tanto pueden ser tratados para hipo-
ten un epi odio maniaco o hipomaniaco espontáneo en
manía mientras se vigila una futura aparición de epi odio
ausencia de tratamiento farmacológico, en cuyo caso el
de trastorno depresivo mayor.
diagnóstico sena bipolar I o U, respectivamente. La de-
nominacion bipolar III es útil mientras tanto, recordando
Bipolar llY2 (2,5)
a lo clínico que estos pacientes no son buenos candida-
Bipolar 11 Yi es la denominación para pacientes ciclotími- tos para monoterapia antidepresiva.
cos que desarrollan episodios depresivos mayores (Figura
6-15). Muchos pacientes ciclotímicos son simplemente
considerados "malhumorados" y no consultan a profesio- Bipolar lllYi (3,5)
nales hasta que experimentan un episodio depresivo ple- Una variante del trastorno bipolar lll se ha llamado bipo-
no. Es importante reconocer a los pacientes situados en lar IIIYi refiriéndose a un tipo de trastorno bipolar aso-
esta parte del espectro bipolar porque el tratamiento de ciado al abuso de sustancias (Figura 6-17). Aunque algu-
sus episodios depresivos mayores con antidepresivos en nos de estos pacientes pueden utilizar sustancias de abuso

247
Capítulo 6: Trastornos del humor

Bipolar IY2
Hipomanía prolongada sin depresión

- - - - - - ----·' ---

----------------· DISTIMIA •- - - - • - - • • - • •• • ••

Figura 6- 14. Bipolar 1V2. E diagnóstico formal para el diagnóstico del trastomo bipolar requiere formalmente Id presencia no solo de
episodios hioomeruacos sino también depresivos. Sin embargo, a1gunos pacientes pueden experimentar hipomanía rec urrenre \in haber
experimentado un eprsocno depresivo -una presentación que puede denominarse bipolar 11 2. Estos pacientes pueden tener
riesgo de desarrollar un eotsodío depresivo y son candidatos para trararmcnro con estebüízaoores del humor, aunque no hay ningún
tratamiento formalmente aprobado para esta condición.

para tratar episodios depresivos, otros han experimenta- un tra torno bipolar formal, dichos pacientes pueden res-
do previamente manía espontánea o inducida por drogas ponder mejor a los estabilizadores del humor.
y toman sustancias de abuso para inducir manía. Esta
combinación de trastorno bipolar con abuso de sustan- Bipolar V (5.0)
cias es una vía directa al caos y suele ser la historia previa El trastorno bipolar V es la asociación de depresión con
del paciente antes de buscar ayuda de un profesional de hipomanía mixta (Figura 6-19). Los diagnósticos formales
la salud mental. de los estados mixtos requieren la expresión completa de
manía y depresión simultáneamente. En la práctica clíni-
Bipolar IV {4.0) ca, sin embargo, muchos pacientes deprimidos pueden te-
El trastorno bipolar n· es la a ociación de episodios de- ner síntomas adicionales compatibles solo con hipomanía
presivos con un temperamento hipertímico preexistente o síntomas maniacos leves. La depresión coexistente con
(Figura 6-18). Los pacientes con hipertimia son a menu- hipomanía se representa en la Figura 6-1y6-5 y requiere
do personas alegres, optimistas, productivas, individuos tratamiento estabilizador del humor, y no monoterapia
exitosos cuya personalidad ha permanecido estable du- antidepresiva. Se debate si debería haber una categoría
rante años, pero que de pronto pueden sufrir una depre- diagnóstica separada para depresión con hipornanía sub-
sión severa. En estos casos, puede ser útil vigilar la nece- umbral; algunos expertos creen que más de la mitad de los
sidad de otro tratamiento aparte de la monoterapia pacientes con depresión mayor también tienen una histo-
antidepresiva, si el paciente no responde a dicha terapia ria de hipomanía subsindrómica de por vida, y que estos
o desarrolla delación rápida, hipomanía, o estados mix- pacientes tienen muchas más posibilidades de progresar
tos en respuesta a los antidepresivos. Aunque no tengan hasta un diagnóstico bipolar formal. Los pacientes con de-

248
Capitulo 6: Trastornos del humor

Bipolar 111/2
Episodios depresivos con temperamento ciclotímico

----------------· ·----------------

----------------· ----------

Figura 6-1 s. Bipolar 11 Yl. Los pacientes pueden presentar un episodio depresivo mayor en e contexto de un temperamento ciclotímico,
que se caracteriza por oscilaciones entre estados hipercímicos o hlpomaruacos (por encima de o normal) y estados depresivos o d1stím1cos
por deba¡o de o normal) entre las cuales se introduce un episodio depresivo mayor 'bipolar 11 h). Los índividuos con temperamento
oootírmcc que reciben tratamiento para los eoisodios depresivos mayores pueden tener un riesgo aumentado de ciclaciones del humor
inducidas por antidepresivos.

presión e hipomanía subumbral generalmente tienen un nos síntomas hipomaníacos (mD), como ya se ha men-
peor resultado, más episodios de humor, más incapacidad cionado. Además, otras combinaciones de manía y depre-
laboral, más probabilidad de tener un miembro de la fa- sión varían desde manía plena con solo algunos síntomas
milia con manía u otro trastorno bipolar y una aparición depresivos (Md, a veces denominada manía "disfórica")
temprana de depresión. Para la depresión con hipomanía hasta estados subsindrómicos pero inestables caracteri-
subsindrómica, sería más importante enfatizar la sobreac- zados por algunos sintomas tanto de manía como de de-
tividad más que solo una elevación del humor, y una du- presión, pero no díagnosncos de ninguna de ellas (md)
ración de solo dos días en oposición a los cuatro días re- Tabla 6-1 Todo este estados difieren de la depresión
queridos en la mayoría de los sistemas de diagnó tico para unipolar y pertenecen ..... e-pectr bipolar; pueden reque-
hipomanía. Aún se sigue investigando si estos pacientes rir tratamiento con los mismo agente utilizados para
pueden ser tratados con monoterapia antidepresiva sin tratar d trastomc bipolar I o II. con precaución en caso
precipitar manía, o si bien requieren agentes con efectos de tratamiento antidepresivo. El hecho de que un pacien-
secundarios potencialmente mayores como estabilizado- te esté deprímído no significa que deba iniciar tratamien-
res del humor, litio y/o antipsicóticos atípicos. to antidepresi- (; Lo- pacientes con estados mixtos de de-
Entre los estados relacionados con depresión se inclu- presión y manía serian particularmente vulnerables a la
yen estados de humor donde los criterios diagnósticos es- induccion de actívacion, agitación, ciclación rápida, dis-
trictos no se cumplen; estos pueden variar desde estados formia, hipomania, manía o conducta suicida al ser tra-
mixtos plenos (desde criterios diagnósticos estrictos de tados con antidepresivos, y más concretamente sin el uso
manía IMJ y criterios diagnósticos estrictos de depresión simultáneo de un estabilizador del humor o un anti psicó-
[D]) hasta depresión con hipomanía o únicamente algu- tico atípico.

249
Capítulo 6: Trastornos del humor

Bipolar 111
Episodios depresivos con hipomanía inducida por antidepresivos
______________________________... ~ ....

----------------· ----

-- - --
-------- ------------

antidepresivo

Figura 6- 16. Bi~olar 11_1. Aunque el Manua, Diognós(co y Estodlsttco de ios "rastomos Mento tes, cuarta edición (DSM-IV), define (hipo)manía
índucioe por ant'.depres1~os com?un trastorno del humor inducido por sustancias. algunos expertos creen que los individuos que
experimentan (hlpolrnanía inducido por sustanc as en realidad están predispuestos a estos estados de humor y que por tanto oen:enecen
al espectro bipolar (bipolar 111). ' ··

Bipolar VI (6.0) reconocimiento de que muchos pacientes alguna vez con-


siderados con trastorno depresivo mayor en realidad tie-
Finalmente, el trastorno bipolar VI (Figura 6-20) repre-
nen una forma de trastorno bipolar, especialmente tras-
senta la bipolaridad en el contexto de una demencia, don-
torno bipolar II o una de las condiciones del espectro
de puede ser erróneamente atribuida a los síntomas con-
bipolar (Figura 6-21 ). Teniendo en cuenta que los pacien-
ductuales de la demencia en lugar de ser reconocida
tes sintomáticos con trastorno bipolar pasan mucho
como un humor comórbido y tratado con estabilizadores
tiempo en el estado deprimido más que en el maniaco, hí-
del humor e incluso con antipsicóticos atípicos.
pomaniaco, o mixto, esto significa que muchos pacientes
Dentro del espectro bipolar pueden describirse mu-
deprimidos en el pasado eran incorrectamente diagnos-
chos más subtipos de trastornos del humor. La conclu-
ticados con depresión mayor unipolar y tratados con mo-
sión más importante de esta exposición es que no todos
noterapia antidepresiva en lugar de ser diagnosticados
los pacientes con depresión tienen un trastorno depresivo
con un trastorno del espectro bipolar y tratados primero
mayor que requiere tratamiento con monoterapia antide-
con litio, anticonvuJsivos estabilizadores del humor, y/o
presiva, y que hay otros muchos tipos de trastorno del
antipsicóticos atípicos antes de añadir un antidepresivo,
humor dentro del espectro bipolar, aparte de los trastor-
si es que se llegara a emplear alguno.
nos bipolares 1 y 11.
Hasta la mitad de los pacientes alguna vez considera-
dos como con depresión unipolar ahora se consideran
¿Es posibledistinguir la depresión con un trastorno del espectro bipolar (Figura 6-21) y
aunque no sean necesariamente buenos candidatos para
unipolarde la depresiónbipolar? monoterapia antidepresiva, este es a menudo el trata-
Uno de los desarrollos importantes en el campo de los miento que reciben cuando no se reconoce la naturaleza
trastornos del humor en los últimos años de hecho es el bipolar de su estado. El tratamiento antidepresivo de pa-

250
Capítulo 6: Trastornos del humor

Bipolar 1111/2
Trastorno bipolar, abuso de sustancias

------------==::.:; ;~=========------~:

------ --------

--
abuso de sustancias

- ---------- A
-----------
\
abuso de sustancias

Figura 6-17. Bipolar lllY2. 8ipo1ar "'! ~2 (3,5) es un trastorno bipolar con abuso de sustanoas. en e1 cua, e· abuso de susranoas se asocia a1
ntento de provocar una hipoManía. Oicnos parientes deberían ser evaluados detenidamente para determinar si la (hlpoimania ha tenido
Jugar a1guna vez en ausencia ce abuso ce sustancias.

cientes bipolares no reconocidos puede que no solo au- pliar tu historia a partir de alguien cercano a ti", dado que
mente la ciclación del humor, los estados mixtos, y la los pacientes tienden a informar por debajo de lo real en
conversión a hipomanfa r manía, tal como se menciona cuanto a sus síntomas maniacos y las reflexiones y obser-
anteriormente, sino que además contribuya al aumento vaciones de un informante externo como la madre o la
de la tendencia suicida en pacientes más jóvenes tratados esposa pueden describir la historia del paciente de un
con antidepresivos, es decir, niños y adultos por debajo modo bastante diferente de lo que sería su propio infor-
de 25 años. me, ayudando así a establecer un diagnóstico del espectro
Así, es importante reconocer si un paciente deprimido bipolar que los propios pacientes no perciben, o incluso
tiene un trastorno del espectro bipolar o un tra tomo de- niegan. Alguna pi tas, aunque no suficiente para tener
presivo mayor unipolar. Para hacerlo, en realidad, los pa- la certeza para el diagno neo, incluso pueden proceder de
cientes con depresión unipolar o bipolar a menudo tie- sintomas actuales para ugerír una depre ión del espectro
nen síntomas idénticos, por lo que la obtención del perfil bipolar. come. '11~ tiempo de sueño, obrealimentación,
de la síntomatología actual es obviamente insuficiente ansiedad comérbída, retraso motor, labilidad, síntomas
para distinguir la depresión unipolar de la bipolar. La res- p ic t cos o pensamientos uicidas (Figura 6-22). Las pis-
puesta, en parte, puede ser planteada mediante las dos tas de que la depresión podría situarse en el espectro bi-
preguntas mostradas en la Tabla 6-2, concretamente, polar también pueden venir del curso de una enfermedad
"¿Quién es tu papá?" y "¿Dónde está tu mamá?" no tratada ante de los síntomas actuales, como edad
"¿Quién es tu papá?" puede significar "¿cuál es tu his- temprana de inicio, alta frecuencia de síntomas depresi-
toria familiar?" dado que un familiar de primer grado vo , alta proporción de tiempo con alguna enfermedad y
con un trastorno del espectro bipolar puede dar una pista abatimiento agudo o aparición de síntomas. La respuesta
sólida de que el paciente también tiene un trastorno del anterior a los antidepresivos que sugiere depresión bipo-
espectro bipolar más que depresión unipolar. "¿Dónde lar puede tener múltiples fallos antidepresivos, rápida re-
está tu mamá?" puede significar "necesito conseguir arn- cuperación y efectos secundarios activantes como insom-

251
Capítulo 6: Trastornos del humor

Bipolar IV
Episodios depresivos con temperamento hipertímico

L:A
--------------------------------~·~ ~ .. ~ ~9:'.·----------------------------....----

- - • • - • • - • • • - • • • • • HIPOMANIA • - • • - - - - - - - • - - - - -

---- --- l;EMPERA ENTC

---
DEPRESIVO

----------- DISTIMIA
------------

Figura 6-18. Bipolar IV. 81po1ar IV corresponde a individuos con ternoerarnento nlpertünlco estable y duradero en 1os que se desarrolla un
ep sodio depresivo mayor. Los 1nd1v1duos con ternnerernento h1pertím1co q1.;e son -ratados por episodios depresivos pueden tener un riesgo
aumentado de oscilaciones del humor nducido por srukíepresívos y pueden responde' mejor a los estabilizadores del humor.

nio, agitación y ansiedad. Aunque ninguna de estas ca- currencias, conlleva primero episodios de depresión
racterísticas puede discriminar depresión bipolar de de- mayor más rápidamente recurrentes, después pobre re-
presión unipolar con certeza, la clave es vigilar siempre Ja cuperación interepisódica, más tarde progresión a una
posibilidad de que lo que parece una depresión unipolar condición del espectro bipolar, y finalmente resistencia
en realidad sea una depresión del espectro bipolar cuan- al tratamiento (Figura 6-23}. Numerosos trastornos del
do se investiga más detenidamente, y cuando se controla humor resistentes al tratamiento tienen en la práctica
la respuesta al tratamiento. psiquiátrica elementos de un trastorno del espectro bi-
polar que puede ser identificado, y muchos de estos pa-
¿Son progresivoslos trastornos cientes requieren tratamiento con más fármacos ade-
más de los antidepresivos o con estabilizadores del
del humor? humor o antipsicóticos atípicos en lugar de antidepre-
Una de las principales preguntas sin respuesta acerca sivos. Para pacientes ya diagnosticados con trastorno
de la historia natural de las enfermedades depresivas es bipolar, existe un consenso similar acerca de que el
si son progresivas (Figuras 6-23 y 6-24). Parece que trastorno puede ser progresivo, especialmente sin un
muchos más pacientes dentro de Ja práctica de la salud tratamiento adecuado. De este modo, episodios mania-
mental entran dentro del espectro bipolar y no en el cos o depresivos específicos pueden progresar a episo-
unípolar, especialmente en comparación con hace algu- dios mixtos y disfóricos y finalmente a ciclación rápida
nas décadas. ¿Es esto simplemente el resultado del cam- )' resistencia al tratamiento. Existe la esperanza de que
bio en los criterios diagnósticos, o la depresión unipo- el reconocimiento y el tratamiento tanto de las depre-
lar progresa hacia Ja depresión bipolar? (Figura 6-23). siones unipolares como bipolares, haciendo que Ja re-
Un corolario de esta pregunta es si el infratratamiento misión de todos los síntomas se prolongue durante lar-
generalizado de la depresión unipolar, que facilita la gos períodos de tiempo, pueda prevenir la progresión a
persistencia de síntomas residuales y las recaídas y re- estados más graves. Esto no está comprobado, pero es

252
Capítulo 6: Trastornos del humor

Tabla 6- 1 Istaoos mixtos de manía y depresión

Descripción Designación Comentario

DSM-IV mixto MD Criterios plenos de diagnóstico para manía y depresión

Depresión con hipomanía mD Bípoiar v

Depresión con algunos síntomas maniacos mD Bipolar NE

Manía con algunos síntomas depresivos Md Manía disforca

Manía subsindrómica y depresión md Estado pródromo o pres.ntomático de remisión


incompleta subs ndrórn ca

Bipolar V
Depresión con hipomanía mixta

••••••••n-•

------- --- ----· --- --- ---------

Figura 6-19. Bipolar V. Bipolar V se de'ire como eplsodíos depresivos mayores con síntomas hroomaotacos durante el eotsoc o cecreswo
mayor pero sin la presencia de ep sodios tupornaotecos espec ñcos. Puesto que los síntomas no curnpien cr teros esr+tos de manía no se
diagnosricaria a estos pacientes de 'ase mixta. pero sin ernoargo con evan una oresentadón rruxta Pueden recve··· ··a·am·;::mo
estaoilizador de' humor en lugar de monorerapra ant depresiva

una hipótesis principal en la actualidad. Entre tanto, los


clínicos deben decidir si cometen "pecados por omi-
Neurotransmisoresy circuitos
sión" y son conservadores en cuanto al diagnóstico de en trastornosdel humor
trastorno del espectro bipolar de modo que yerren por Tres neurotransmisores principales han sido implicados
infratratamiento, o bien si cometen "pecados por obra", desde hace tiempo tanto en la fisiopatología como en el
sobrediagnosticando y sobretratando síntomas con la tratamiento de los trastornos del humor. Se trata de la
esperanza de que ello permitirá prevenir la progresión norepinefrina noradrenalina), la dopamina y la seroto-
de la enfermedad. nina, y comprenden lo que a veces se denomina sistema

253
Bipolar VI
Bipolaridad en el contexto de una demencia

----------------· ·----------------

------------- ---------
irritabilidad, agitación

Figura 6-20. Bipolar VI. Otra subcategoría dentro de espectro bipolar puede ser la ·b1po1aridad en el contexto de una dernencla; 1 amaoa
bipolar VI. La inestabilidad afectiva en este caso comienza a una edad tardía seguida de alteraciones en la atencíón, 1rmab1hdad, d.sminu(on
de la energía y arerecton del sueño. La presentación puede parecer inicialmente atnbuibre a a cemenc'a o ser considerada una depres ón
unipolar, pero tiende a agravarse con antidepresivos y puede responder a estabilizadores de humor.

¿Qué proporción de trastornos del humor son bipolares?

antiguo paradigma cambio de paradigma

2% 2% 2°0
BPI BPll BPI

86% 50% 33%


TDM TDM Espectro bipolar

Figura 6·21. Prevalencia de los trastornos del humor. En los últimos años ha habido un cambio de paradigma en términos ce
reconocimiento y diagnostico de pacientes con trastornos de humor Esto es, muchos pacientes anteriormente considerados como con
trastorno depres vo mayor (antiguo paradigma. a la izquierda) son reconocidos ahora como con trastorno oípotar u otra forma de
enfermedad bipolar dentro del espectro bipolar (cambio de perscrqma. a la derecna

254
Capítulo 6: Trastornos del humor

Tabla 6-2 ¿Es deoresion unipolar o bipolar? Preguntas a plantear de neurotransmisión monoarninérgico. Estas tres mono-
am i nas a menudo funcionan conjuntamente. Muchos de
¿Quién es tu papá? los síntomas de los trastornos afectivos implican en teoría
¿Cuál es tu historia familiar de: disfunción de varias combinaciones de estos tres siste-
mas. En esencia, todos los tratamientos conocidos para
• trastorno del humor? los trastornos del humor actúan sobre uno o más de estos
• hospitalizaciones psiquiátricas? tres sistemas.
• suicidio? El sistema dopaminérgico ha sido ampliamente ex-
• alguien que haya tomado litio, estabilizadores del
puesto en el Capítulo 4 e ilustrado en las Figuras 4-5 a
humor. antipsicóticos, antidepresivos?
4-11. El sistema serotoninérgico ha sido ampliamente ex-
• alguien que haya recibido TEC?
puesto en el Capítulo 5 e ilustrado en las Figuras 5-13,
Estas pueden ser indicaciones de un trastorno de 5-14, 5-25 y 5-27. Ahora se introduce tanto el sistema de
espectro unipolar o bipolar en familiares. norepinefrina (noradrenérgico) como algunas interaccio-
nes entre estos tres sistemas neurotransmisores monoa-
¿Dónde está tu mamá?
minérgicos.
Necesito ampliar tu historia a partir de alguien cercano a
ti. como tu madre o tu esposa.
Neuronas noradrenérgicas
Los pacientes pueden carecer especralmente de La neurona noradrenérgica utiliza la norepinefrina (nor-
capacidad de reflexión sobre sus síntomas maniacos y adrenalina) como neurotransmisor. La norepinefrina
hacer un informe no acorde con la realidad (NE) es sintetizada o producida a partir del precursor

Identificación de depresión bipolar:


Pistas a partir de síntomas actuales

DEPRESIÓN BIPOLAR
• • • • • • • HIPOMANÍA •• • • • • •
más:
Tiempo de sueño
Sobrealimentación
Ansiedad comórbida
Retraso motor
Labilidad durante episodio
Síntomas psicóticos
Pensamientos suicidas

Figura 6-22. Síntomas de depresión bipolar. Aunque todos los s.ntomas de un eprsocno ceores •• o mayor pueden ocurrir tanto en
depresion unipolar como bipolar. a1gunos smtomas oueden presentarse más a menudo en cepres on bipolar versus unipolar. lo que aporta
pistas cuando ro hay certeza de diagnóst co de que e' paciente (ene un trastorno del espectro bipolar. Estos síntomas incluyen un mayor
tiempo de sueño. sobrealimentación, ansiedad comórbida retraso psicornotor labilidad durante episodios. síntomas ps'cotico y
pensarnlentos suicidas.

255
¿Es el trastorno depresivo mayor progresivo?

• • • • - • • - - • • • • • • - • HIPOMANÍA
---------

-- -- - -------- - -
recurrente espectro resistencia al
bipolar tratamiento
pobre recuperación
interepisodio

Figura 6·23. ¿Es el trastorno depresivo mayor progresivo? Una pregunta ac ualrnente sin respuesta es s los trastornos de humor son
proqresivos. ¿Conlleva el infratratamiemo de 1a depresión uotoolar. en la que persisten síntomas reslduares y tienen lugar recaídas. un
progresivo empeoramiento de 1a enfermedad con recaídas más frecuentes. y pobre recuperación 1nterep1sód1ca?, (puede esto progresar a
una condición del espectro b1po1ar, y • naimente a una resistencia al tratamiento?

¿Es el trastorno bipolar progresivo?

-- - -----------· IP MANÍA • • • • • - - --

------ -------· C STIMIA •• • • • - - --- -


episodios maniacos ciclación rápida
y depresivos y resistencia
episodios mixtos
específicos al tratamiento
y distróficos

Figura 6-24. ¿Es el trastorno bipolar progresivo? Existe cierto consenso en cuanto a que e 'nfratratarnlento de íos epísooios rnaruacos y
depresivos especócos oueoe progresar a episodios mixtos y disfóricos y finalmente a oc.acíón rápida y resistenca a tratamiento.

256
Capítulo 6: Trastornos del humor

Producción de noradrenalina

transportador
de tírosina

TYR DOPA

TOH

~~~

l
~NE (norepínefrina)

Figura 6-25. Producción de norepinefrina. La nrosna (TYR en precursor de Ja norepinefrina (NE). es introducida en los terminales
nerviosos NE por un transportador de tlrosine y convertida en DOºA por .a enzirna tirosína hidroxilasa (TOH). La DOPA es convertida
entonces en doperntne (DA) por a enzima DOPA decarbox .asa DOC .. " nalrnente. la DA es transformada en NE por la dopa mina cera
hidroxilasa OBH). Después de ta síntesis. la NE es almacenada en vesículas sinápt cas por el transportador vesícula· de monoarrunas 'VMAT2),
donde permanece hasta su liberación en .a sinapsis durante la neurouansrnlsión,

aminoácido tirosina, que es transportado desde Ja sangre sa (DBH), convierte la DA en NE. La NE es entonces al-
al sistema nervioso mediante una bomba de transporte macenada en paquetes sinápticos llamados vesículas has-
activo (Figura 6-25). Una vez dentro de la neurona, inter- ta que es liberada por un impulso nervioso (Figura 6-25).
vienen sobre la tirosina una secuencia de tres enzimas, la Dos enzimas rnetabolizadoras principales actúan sobre
primera de las cuales es la tirosina hidroxilasa (TOH), la NE para transformarla en metabolitos inactivos. La prime-
que es la enzima limitadora de la velocidad de la reacción ra es la monoaminooxidasa (MAO) A o B, que se localiza en
y también la más importante en la regulación de la sínte- las rnitocondrias de las neuronas presinápticas y en otras zo-
sis de TE. La tirosina hidroxilasa convierte al aminoácido nas (Figura 6-26). La segunda es la catecol-Ovmetil-transfe-
tirosina en díhídroxifenilalanina (DOPA). Después, ac- rasa (COMT), la cual se cree que se localiza principalmente
túa la segunda enzima, la dopa descarboxilasa (DDC), fuera del terminal nervioso presináptico (Figura 6-26).
que convierte la DOPA en dopamina (DA). La DA es por La acción de la E puede finalizar no solo mediante
sí misma un neurotransmisor en neuronas dopaminérgi- enzimas que la destruyan, sino también por medio de
cas, tal y corno se describe en el capítulo 4 y se ilustra en una bomba de transporte de E, que impide que la NE
la Figura 4-5. Sin embargo, en las neuronas NE la DA es actúe en la sinapsis aunque sin destruirla (Figura 6-27).
solo un precursor de la NE. De hecho, la tercera y última De hecho, esta NE desactivada puede volver a ser alma-
enzima sintetizadora de NE, Ja dopamina beta hidroxila- cenada para ser utilizada de nuevo en un posterior im-

257
Capítulo 6: Trastornos del humor

Terminación de la acción de norepinefrina

MAO-A oB

MAO-A o B
destruye NE
transportador
de norepinefrina i
(NET)~

COMT
destruye NE

Figura 6-26. Terminación de la acción de norepinefrina. a acción de la norepinefnna puede finalizar por múltiples mecanismos. La
dopam na puede ser transportada fuera de la hendidura sinapnca y volver a la neurona presrnáptka a través del transportador de
norcpmefrina (NET donde puede ser almacerada de nuevo para acciones futuras. De forma alternativa, la norepinefr'na puede ser
destruida cxtrace'utarrnente por la enzima catecol-0-metil-transferasa rCOMT). Otras enzimas que destruyen la norepinefrina son la
monoarnínooxrdase A MAO-AJ y rnonoarnlnooxtdasa B (MAO-B' que están presentes en .as mitocondnas dentro ce la neurona preslnáptica
y en otras celu1as ncknoas neuronas y células gliales.

pulso nervioso. La bomba de transporte que acaba con la La neurona noradrenérgica es regulada por múltiples
acción sináptica de la l\E se denomina en algunas ocasio- receptores de NE (Figura 6-27). El transportador de nor-
nes "transportador NE" o "NET", y en otras, "bomba de epinefrina o ET es un tipo de receptor, como el trans-
recaptación de NE': Esta bomba de recaptación de la 1 E portador vesicular de monoaminas (VMAT2), que trans-
se localiza en el terminal nervioso presináptico noradre- porta NE en el citoplasma de la neurona presínáptica
nérgico como parte de la maquinaria presináptica de la hasta las vesículas de almacenamiento (Figura 6-27). Los
neurona, donde actúa como una aspiradora que se lleva receptores NE se clasifican como cx1 o a2A> a28, o <X2c, o
la E fuera de la sinapsis, lejos de los receptores sinápti- P
como ~1, p2, o 3. Todos pueden ser postsinápticos, pero
cos, e interrumpe sus acciones sinápticas. Una vez dentro únicamente los receptores a2 pueden actuar como auto-
del terminal nervioso presináptico, la NE puede o bien rreceptores presinápticos {Figuras 6-27 a 6-29). Los re-
ser almacenada de nuevo para una reutilización posterior ceptores postsinápticos transforman su ocupación me-
cuando llegue otro impulso nervioso, o bien ser destruida diante norepinefrina en los receptores a1, a2A, cx2a, <X2c'
mediante enzimas metabolizadoras de NE (Figura 6-26). P P P
1, 2, o 3 en funciones fisiológicas, y finalmente en

258
Capítulo 6: Trastornos del humor

Receptores noradrenérgicos

TVMA2

transportador ~'~
de norepinefrina T
(NET) ---- autorreceptor
alfa 2
presináptico

receptor
alfa-2A
postsínápuco receptor
receptor
alfa-1 alfa-28
postsináptico

Figura 6-27. Receptores noradrenérgicos. Aqu se muestran los receptores de la noreoínefríne o.ie regulan su neurotransrmsíón. E
transportador de norepinefrina Nt se ocai za ores.napncemente y es resoonsable ae ret rar e exceso de norepinefrina dela sinapsis. !:I
transportador ves cu ar de monoarninas lVMAT2) ntroduce ra norepinefrina en las vesículas sináorcas y la arrnacena para futuras
neurotransmrsiones, Ex ste también un au orreceptor a, oresínéotico, que regula la liberación de nc-epme'r-na cesce a neurona
o-esínaonca Ademas. existen vanos receptores oosrsínepncos. Estos nc.uye» los receptores a,ª:- n-, a .. p. P. P;

cambios en la transducción de señal y en la expresión gé- receptores a2 presinápticos reconocen la :\'E, interrum-
nica en la neurona postsináptica (Figura 6-27). pen su liberación (Figuras 6-27 y 2-28). Así, los autorre-
Los receptores presinápticos a2 regulan la liberación ceptores a~ presinapticos actuan como un freno de la
de noradrenalina, de manera que son llamados autorre­ neurona noradrenérgica, causando también lo que seco-
ceptores (Figuras 6-27 y 6-28). Los autorreceptores a2 noce como señal reguladora de retroalimentación nega-
presinápticos se localizan tanto en el terminal axónico (es tiva, La estimulación de este receptor (es decir, "pisar el
decir, receptores a2 terminales: Figuras 6-27 y 6-28) freno") interrumpe la activación neuronal. Esto proba-
como en el cuerpo celular (soma) y cerca de las dendritas; blemente ocurre fisiológicamente para impedir una sobre-
de este modo, estos segundos receptores et.2 presinápticos estimulación de la neurona noradrenérgica, ya que puede
se denominan receptores a2 somatodendritlcos (Figura 6- detenerse ella misma una vez que la tasa de activación es
29). Los receptores a2 presinápticos son importantes por- demasiado alta y el autorreceptor ha sido estimulado.
que tanto los receptores a2 terminales como los sornato- Conviene resaltar que los fármacos pueden no solo imitar
dendríticos son autorreceptores. Es decir, cuando los el funcionamiento natural de la neurona noradrenérgica

259
Capítulo 6: Trastornos del humor

autoreceptor
alfa-2
adrenérgico
presináptico

la NE que ocupa el autorreceptor


alfa-2 adrenérgico presináptico
bloquea la liberación de NE

Figura 6-28. Receptores a2 en el terminal axónico. Aquí se muestran los autorreceorores o.~-adrenérgicos oresmépt.cos loca':zados en el
termina; axonico de la neurona noracrenéroca Estos autorreceptores son como ceneros para la noradrenafna. Es decir, cuando no estan
ocupados por noradrenalina, estan abiertos. perrniuendo la liberación oe noraorena na (A). Sin embargo, cuando la noradrenalína se acopla
a os receptores porteros. cierran la entrada mo ecolar y evitan que a noradrena na sea 1 berada B .

260
Capítulo 6: Trastornos del humor

autorreceptor
alfa-2

la NE que ocupa el autorreceptor alfa-2 adrenérgico


somatodendrítico produce un descenso de disparos
y una disminución en la íberación de NE

Figura 6-29. Receptores a2 somatodendríticos. os eutorreceptores Ct.[ao ·energices prestnápikos se localizan también en e área
sornatodendnnca de la neurona noradrenérgica como se muestra aquí. Cuando la norepinefrina se une a estos receptores ex. corta e
impulso neuronal en a neurona noradrenérqica ver la perdida de disparos en la neurona en la figura de más abajo), y esto detiene a
liberación de norepinefrina.

261
Capítulo 6: Trastornos del humor

estimulando el receptor a2 presináptico, sino que los fár- las interacciones de monoamina a través del cerebro r en
macos antagonistas de este mismo receptor tendrán el muchos subtipos diferentes de receptores (Figuras 6-31 a
efecto de cortar el cable del freno y aumentar la liberación 6-33). Hay muchas vías interreguladoras e interacciones
de NE. de receptores conocidas entre los tres sistemas neuro-
transmisores monoaminérgicos de modo que puedan in-
fluir los unos sobre los otros y cambiar la liberación no
Interaccionesmonoaminérgicas: regulación solo de sus propios neurotransmisores, sino también de
otras monoaminas.
NE de la liberación de SHT
La norepinefrina regula las neuronas noradrenérgicas La hipótesis monoaminérgica
por medio de los receptores a2 (Figuras 6-28 y 6-29); en
el capítulo 4, vimos que la dopamina también regula las de la depresión
neuronas SHT mediante los receptores 02 (ver Figuras 4- La teoría clásica acerca de la etiología biológica de la de-
8 a 4-10); y en el Capítulo 5 vimos cómo la serotonina re- presión hipotetiza que la depresión se debe a una defi-
gula las neuronas serotoninérgicas mediante los recepto- ciencia de neurotransmisores monoaminérgicos. Inicial-
res presinápticos SHT1A )' 5HTrn10 (Figuras 5-25 )' 5-27) mente, se produjo una gran discusión acerca de si existía
y mediante los receptores 5HT 3 (ilustrado en el Capítu- una deficiencia más importante de norepinefrina (NE) o
lo 7) y los receptores postsinápticos 5HT 7 (Figuras 5-60A bien de serotonina (5-hidroxitriptamina; SHT), y la do-
a 5-60C). Obviamente, cada una de las tres momoaminas pamina fue relativamente dejada de lado. Actualmente, La
es capaz de regular su propia liberación. teoría monoaminérgica sugiere que el sistema de neuro-
Hay otras muchas formas de interactuación de estas transmisión trimonoaminérgico en su conjunto puede
tres monoaminas para regularse entre sí. Por ejemplo, ser disfuncional en varios circuitos cerebrales, con dife-
en el Capítulo 5 vimos que la serotonina regula la libe- rentes neurotransmisores implicados dependiendo del
ración de dopamina vía receptores SHT 1.~ (Figuras 5- perfil sintomático del paciente.
1 SC y 5-16C), receptores 5HT2A (Figuras 5-15A y 5- La conceptualización original era bastante simplista y
16A y 5-17) y receptores 5HT zc (Figura 5-52); también basada en observaciones acerca de que ciertos fármacos
mostramos que la serotonina regula la liberación de " E que disminuían estos neurotransmisores podían inducir
vía receptores SHT ac (Figura 5-52A) y mencionamos depresión, y además, que todos los antidepresivos eficaces
que la serotonina regula la dopamina y la NE vía los re- actuaban estimulando uno o más de los neurotransmiso-
ceptores SHT 3, ilustrado en el Capítulo 7 sobre antide- res monoaminérgicos. Así, la idea era que en ocasiones
presivos. disminuía la cantidad "normal" de neurotransmisores
Ahora mostramos cómo la NE regula las neuronas monoaminérgicos (Figura 6-34A) quizá por un proceso
SHT de forma recíproca vía receptores a1 y 0:2 (Figu- patológico desconocido, estrés o drogas (Figura 6-3.+B)
ras 6-30A a 6-30C): los receptores o:1 son el acelerador dando lugar a los síntomas de depresión.
(Figura 6-30B), y los receptores a2 son el freno (Figura Hoy en día no se dispone todavía de evidencias direc-
6-30C) actuando sobre la liberación de SHT. Es decir, las tas que apoyen la hipótesis monoaminérgica. Se realizó
neuronas E del locus coeruleus viajan una corta distan- un gran esfuerzo, especialmente en la década de 1960 y
cia hasta el rafe mesencefálico (Figura 6-30B, cuadro 2) en la de 1970, para identificar las deficiencias teóricas de
y allí liberan NE sobre receptores al postsinápticos en los neurotransmisores monoaminérgico en depresión r
los cuerpos celulares neuronales de SHT. Esto estimula su exceso en manía. Hasta la fecha este esfuerzo, desafor-
directamente las neuronas SHT y actúa como acelerador tunadamente, ha producido resultados mixtos y a veces
para la liberación de 5HT, provocando la liberación de confusos, abriendo la puerta a la investigación de mejores
SHT desde sus axones aguas abajo (Figura 6-30B, cua- explicaciones del vínculo potencial entre monoaminas y
dro 1). Las neuronas de norepinefrina también inervan trastornos del humor.
los terminales axónicos de las neuronas SHT (Figura 6-
30C). Aquí, la NE es liberada directamente sobre los re-
ceptores a2 postsinápticos que inhiben las neuronas La hipótesisdel receptor monoaminérgico
SHT, actuando como freno de SHT, e inhibiendo así la
liberación de SHT (Figura 6-30C, cuadro 1). Qué acción y expresión génica
de la NE predomine dependerá de qué extremo de la Debido a estas y otras dificultades con la hipótesis mono-
neurona SHT reciba más entrada noradrenérgica en un aminérgica de la depresión, la atención de las hipótesis
momento dado. acerca de la etiología de la depresión se ha trasladado desde
Hay muchas áreas cerebrales donde las proyecciones los propios neurotransmisores monoaminérgicos hacia sus
SHT, NE y DA se solapan, creando oportunidades para receptores y los posteriores eventos moleculares que estos

262
Capítulo 6: Trastornos del humor

Los receptores Alfa1 del rafe y receptores Alfa 2 corticales


median la regulaclón noradrenérgica de liberación de 5HT

FRENO

ACEl.ERADOR
2

receptor e,

ACELERADOR FRENO

2 1
neurona
SHT"-

neurona SHT
neurona
NE - receptor a2

••
••• -,
•• neurona NE

receptor a1
.~/.//
~ locus
••• coeruleus

Figura 6-30A. Los receptores alfa median la regulación noradrenérgica de la liberación de serotonina. La norcoinefnna regula la
liberación de serotonma Lo haceactuando como un freno cee l'P' º~º""ªen os receptoresa~ corticales de los terminales
axónícos (1) y como un acelerador de la liberaciónde serotonínaen los receptoresa1 del area somatcdendot.c ~ (2).

263
Capítulo 6: Trastornos del humor

Los receptores Alfa1 del rafe estimulan la liberación de serotonina

FRENO aumento de
liberación de SHT

receptor °'2

ACELERADOR FRENO

2 1
neurona aumento de
SHT"-. liberación de SHT

neurona neurona SHT


NE - receptor Uz

.•••.• -,
•• neurona NE
....

••
.......·
receptor e,
•••••
..+­ /ocus
••• coenüeus

Figura 6-308. Los receptores a1 del rafe estimulan la liberación de serotonina. Los receptores a1-adrenérgicos se sitúan en las
regiones sornatodenorftkas de las neuronas serotoninérgicas. Cuando escas receptores están desocupados por la norepinefrina, algo de
serotonina es berado desde la neurona de serotonína Sin embargo. cuando a noreptnefrna se une al receptor a. 1.2), esto estimula la
reurona serotoninérqice, acelerardo la liberación de seroton na 1 ).

264
Capítulo 6: Trastornos del humor

Los receptores Alfa 2 corticales inhiben la liberación de serotonina

disminución de
liberación de SHT

neurona
5HT
\

ACELERADOR
2

receptor cx1

coeruleus

ACELERADOR FRENO
2 neurona
1
disminución de
SHT <, liberación de SHT

"-neurona
NE receptor ex"

••
.•••
.:
lt
lt
neurona
NE

lt


••
•••••••
receptor
a, •••
+­locus
.•• coetuleus

Figura 6-30C. Los receptores cx2 corticales inhiben la liberación de serotonina. Los heterorreceptores a~ adrenérqicos se s.túan
en los terminales axónicos de las neuronas serotoninérqtcas. Cuando a roreotoe'r.na se une a receotor c- se mpide la iberec ón
de seroronína (l ).

265
Capítulo 6: Trastornos del humor

Figura 6-31. Principales proyecciones dopaminérgicas. La Figura 6-32. Principales proyecciones de la norepinefrina. La
dopamina t'ene amp as provecc ones ascendentes que se originan norepinefrina tiene proyecciones ascendentes y descendentes. Las
predominanrememe en el tallo cerebra ioar.cularmenre en el área proyecciones noradrenérqcas ascendentes se or"ginan
ventral tegmentdl y subsconuo nKJro¡ y se exnenoer- via hipotálamo principalmente en el ioo» coetueus de ta o cerebra ; se extienden a
hasta el córtex oreronta; prosencéíslo basa estriado. nucleus múltiples regiones cerebrales. tal como aqu· se muestra y regulan el
occumbens. y otras regiones La ne irotr ansrnisión dopammérqíca está humor. la activación, la cognición y otras funciones. Las proyecciones
relacionada con el movimiento. e placer y la recompensa, la cognición, noraorenérotcas descendentes se extienden hacra ebeje de la
la psicosis, y otras funciones. Ademas. hay proyecciones directas desde médula espinal y regulan las vías del dolor. PFC. córtex oref-onta BF
otras 10nas al tálamo. creando e 'sistema talámico doparrunérotco' proscncéfalo basal S. estriado; l\A, nuc'eu. actumbens; T. rá amo; Hy,
que posiblemente interviene en la acnv ación y en el sueño. PFC. córtex hipotálamo; A. arrsqdala: 1-i. hipocampo; NT centros
prefrontal; BF, orosencéfa'o basal; S. estrado. NA, nuaeo: occumbens; T, neurotransmisores del ralo cerebral; SC rreduta espinal; C. cerebelo.
tálamo; Hy, h1pota amo; A, arr gda1a: H. hipocampo; W centros
neurotransmisores de talio cerebrai se. e
médula espinal: cerebelo.
receptores desencadenan, incluida la regulación de la ex-
presión génica y el papel de los factores del crecimiento.
También hay un gran interés puesto sobre la influencia de
la natura versus nurtura (naturaleza frente a crianza) en los
circuitos cerebrales regulados por monoaminas, especial-
mente lo que ocurre cuando se combinan cambios epíge-
néticos por experiencias vitales estresantes con la herencia
de diversos genes de riesgo que pueden hacer a un indivi-
duo vulnerable a esos factores de estrés ambientales.
La hipótesis sobre la depresión de los receptores de los
neurotransmisores monoaminérgicos plantea que una
anomalía en dichos receptores lleva a la depresión (Figura
6-35). Así, si el déficit de neurotransmisores monoamínér-
gicos es el tema central de la hipótesis monoaminérgica de
la depresión (Figura 6-34B), la hipótesis de los receptores
de los neurotransmisores monoaminérgicos sobre la de-
presión lleva este tema un paso más allá: a saber, que el
Figura 6-33. Principales proyecciones serotoninérgicas. Como agotamiento de neurotransmisores causa una regulación
la norepmefrína .a serotonina tíene proyecc ones ascendentes y
compensatoria al alza de los receptores postsinápticos de
descendentes. Las proyecciones serotorunérqrcasascendentes se
originan en el rallo cerebral y se exr'enden a muertas de las mismas dichos neurotransmisores (Figura 6-35). En general, tam-
regiones que las proyeccones noradrenérgicas. con proyecciones bién falta evidencia en este sentido. Los estudios post mor­
adicionales al estriado y nuc.eus accumoers. Esas proyecciones tem generalmente muestran un incremento en el número
ascendentes oueden regu ar e humor, la ansiedad. el sueño. y otras de receptores de serotonina 2 en el córtex frontal de pa-
funciones. .as p-oyecciones serotoninérgicas descendeotes se cientes que se han suicidado. Además, algunos estudios de
exucncen haca abajo de ta 'º ce-ebral y a través de la médula
neuroimagen han identificado anomalías en los receptores
espinal: poarían regu1ar e dolor PfC córtex prefromal: Bf.
prosencéfalo basar S. estriado; NA., noceu: occumbens;T, cálamo; Hy, serotoninérgicos de pacientes deprimidos, pero esta apro-
hipotálamo; A., arruqdara; · hipo:::ampo: W centros ximación no ha tenido éxito en la identificación de lesiones
neurotransmisores del tallo cerebral· SC médu.a espinal; e cerebelo. moleculares consistentes y replicables en receptores mono-

266
Capítulo 6: Trastornos del humor

Figura 6-34A. Hipótesis clásica de la


Hipótesis monoamlnérglca de la depresión monoamina en la depresión, parte 1.
CJando hay una car udad norma oe
actividad de neurotransmisor
monoammérqrco,no hay presencia de
depresión.

estado normal - sin depresión

Figura 6-348. Hipótesis clásica de la


Hipótesis monoaminérgica de la depresión monoamina en la depresión, parte 2.
La h1potes1s mi " armnérqrca de ra
depresión propone que si la cantidad
"normal" de actividad de neurctransmisor
monoaminérqico se reduce, se agota, o
queda disfuncional por cualquier motivo,
l.; depresión podria aparecer.

depresión - causada por


deficiencia de monoamina

arnínérgicos en la depresión. De este modo, no existen evi- dencias claras y convincentes de que las anomalías en los
dencias claras y convincentes de que la deficiencia monoa- receptores monoaminérgicos justifiquen la depresión.
minérgica justifique la depresión; esto es, no existe un Aunque la hipótesis monoaminérgica resulta obviamente
déficit monoaminérgico "real" Igualmente, no existen cvi- demasiado simplista para explicar la depresión, sí ha per-

267
Capitulo 6: Trastornos del humor

Figura 6-35. Hipótesis del receptor


Hipótesis del receptor monoaminérgico en depresión monoaminérgico en depresión. Esta
hípótests extiende la hipótesis clás ca
de la rnonoarnme en deorestor.
proponiendo que una act vioao
deficiente de los neurotransm sores
monoaminérgicos causa
sobrerregulación de receptores oe
neurotransmisores rnonoarnlnérqkos
postsinápticos. dando lugar a la
depresión.

sobrerregulación de receptores
por la falta de monoaminas

mitido focalizar la atención en los tres sistemas de neuro- 6-37, 6-38). Normalmente, el BDNF sustenta la viabilidad
transmisión rnonoamínérgica: norepinefrina, dopamina r de las neuronas cerebrales (Figura 6-37), pero bajo estrés,
serotonina. Esto ha llevado a una mejor comprensión del el gen del BDNF puede quedar reprimido (Figura 6-38).
funcionamiento fisiológico de estos tres neurotransmiso- El estrés puede reducir los niveles de SHT y puede au-
res y especialmente de Jos variados mecanismos por los mentar de manera aguda, y después agotar, tanto la KE
que todos los antidepresivos conocidos actúan estimulan- como la DA. Estos cambios del neurotransmisor monea-
do la neurotransmisión en uno o más de estos tres siste- m inérgico junto con cantidades deficientes de BDNF
mas, y cómo ciertos fármacos estabilizadores del humor pueden dar lugar a la atrofia y posible apoptosis de neu-
también podrían actuar sobre las monoaminas. Ahora la ronas vulnerables en el hipocampo y otras áreas cerebra-
investigación vuelve sobre la posibilidad de que en la de- les como el córtex prefrontal (Figura 6-37). En las Figuras
presión puede haber una deficiencia de la señal de trans- 6-39A y 6-39B se muestra una conceptualización artística
ducción aguas abajo del neurotransmisor monoarnínérgi- de la atrofia hipocampal relacionada con estrés crónico y
co y su neurona postsináptica que ocurre en presencia de con depresión mayor y diversos trastornos de ansiedad,
cantidades normales de neurotransmisor y receptor. Así, especialmente TEPT. Afortunadamente, parte de esta
el hipotético problema molecular en la depresión podría pérdida neuronal es reversible. Es decir, la restauración
residir en los eventos moleculares distales al receptor, en de las cascadas de transducción de señal relacionadas con
el sistema de cascada de transducción de la señal y en la monoaminas a cargo de antidepresivos (Figura 6-36)
expresión génica correspondiente (Figura 6-36). Existen puede aumentar el BDNF y otros factores tróficos (Figura
diferentes problemas moleculares que podrían contribuir 6-37) y potencialmente, restaurar la sinapsis perdidas. En
a la manía y el trastorno bipolar. algunas áreas del cerebro como el hipocampo, no solo se
puede potencialmente restaurar la pérdida sináptica sino
que también es posible que algunas neuronas perdidas
Estrésy depresión sean incluso reemplazadas por neurogénesis.
Las neuronas del área hipocampal y de la amígdala
Estrés, BON F y atrofia cerebral en depresión normalmente suprimen el eje hipotalámico-pituitario-
Un mecanismo que ha sido propuesto como el lugar de adrenal (HPA) (Figura 6-39A), de modo que si el estrés
un posible fallo en la transducción de la señal desde los provoca una atrofia de las neuronas hipocampales y de la
receptores monoaminérgicos es el gen objetivo del factor amígdala, con pérdida de su input inhibitorio al hipotá-
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (Figuras 6-36, lamo, esto podría dar lugar a sobreactividad del eje HPA

268
Capitulo 6: Trastornos del humor

Figura 6-36. La señal de monoamina


La señal de monoamina aumenta la liberación del BDNF y la liberación del factor neurotrófico
que modifica la innervación monoaminérgica derivado del cerebro (BDNF). La
h cotess neurotrofica de la depresión
establece que 'ª deoresión estarra
provocada por una reducción de a síntesis
de erotemas irnp cacas en la neuroqénesls
y la plasticidad sináonca. El BDNF fomenta
el crecirnlento y desarrollo de las neuronas
inmaduras. incluyendo las
monoaminergicas. refuerza la supervivencia
y función de neuronas adultas y ayuda a

l~n ...
\ mantener las conexiones smapncas Dado
que el BONF es importante para la
~ sucerv encla neuronal, el descenso de sus
niveles ocena contribuir a una atrofia
stnaptoqénssts celular. :n a.gunos casos. los bajos niveles
~ M \ neuropla~ticid~d de BONF' pueden incluso causar pérdida
celular. Las rnonoarmnas pueden aumentar

W_ ~
I ~~N••"'"
celular
la disrxmibilldad de BDNí mroando
'"'a~racas de transdccción de sena que aan
ugar a su lioeración. Así, si los niveles de
~ __/ <, rronoarnlna son bajos. entonces os niveles
u neurogénesis de BDN• podrían ser bajos en
consecuencia CaMK proteína quinasa
regulada por ceioo.calrnoduuna CREB.
proteína de unión a elemento de respuesta
cAV.P; PKA. proteína qumasa A.

(Figura 6-398). En depresión, las anormalidades del eje Para pacientes con esos circuitos cerebrales vulnerables
HPA han sido constatadas desde hace tiempo, incluyendo que después son expuestos a múltiples factores vitales de
niveles elevados de glucocorticoides e insensibilidad del estrés como adultos, el resultado puede ser el desarrollo
eje HPA a la inhibición del feedback (Figura 6-39B). de depresión (Figura 6-42). Así, Ja misma cantidad de es-
Contamos con evidencia que sugiere que los glucocorti- trés que sería manejada sin desarrollar depresión en al-
coides a altos niveles podrían incluso ser tóxicos para las guien que no ha sufrido abuso infantil, hipotéticamente,
neuronas y contribuir a su atrofia bajo estrés crónico (Fi- podría causar depresión en alguien con una historia an-
gura 6-39B). Se están ensayando nuevos tratamientos an- terior de abuso infantil. Esto demuestra el impacto po-
tidepresivos que actúan sobre los receptores del factor de tencial del entorno sobre los circuitos cerebrales. Muchos
liberación de corticotropina 1 (CRF-1 ), los receptores de estudios de hecho confirman que en mujeres que han su-
vasopresina l B, y los receptores glucocorticoides (Figura frido abuso de niñas, la depresión puede detectarse hasta
6-39B), en un intento por detener e incluso revertir estas cuatro veces más frecuentemente que en mujeres que no
anormalidades del HPA en depresión y otros trastornos lo han sufrido. En teoría, los cambios epigenéticoscausa-
psiquiátricos relacionados con el estrés. dos por estrés ambiental crean alteraciones moleculares
relativamente permanentes en los circuitos cerebrales en
Estrés y entorno: ¿cuánto estrés es el momento del abuso del niño que no causan depresión
per se, pero hacen los circuitos cerebrales vulnerables a
demasiado estrés? una carda en depresión ante la exposición a futuros fac-
En muchos sentidos, el cuerpo está construido para ges- tores de estres como adulto.
tionar el estrés, y de hecho una cierta cantidad de "carga
de estrés" en huesos, músculos r cerebro es necesaria para Estrés y vulnerabilidad genética:¿ nacido
el crecimiento y funcionamiento óptimo y puede incluso
estar relacionado con el desarrollo de resistencia a futuros con miedo?
factores de estrés (Figura 6-40). Sin embargo, determina- Las modernas teorías de los trastornos del humor no
dos tipos de estrés como el abuso infantil pueden sensi- proponen que un único gen pueda provocar depresión
bilizar los circuitos cerebrales y hacerlos vulnerables más o manía, pero tal como se explica para la esquizofrenia
que resistentes a futuros factores de estrés (Figura 6-41 ). en el Capítulo 4 (ver también Figura 4-33), los trastor-

269
Capítulo 6: Trastornos del humor

Figura 6-37. Producción de la


supresión del factor neurotrófico
derivado del cerebro (BDNF). r B;)N~
desemo r' ~ un pape imoortaw- -n e
crecimiento correcto y el marite'11rn enro
de neuronas y conexiones neurona'es
(derecha), 51 los gene~ oel BDNF están
oesconeccados üzqulerde). e cescenso
resultante de BDNF podría comprometer
0BDNF
la capacidad del cerebro de crea· y
mantener las neuronas y sus conexíones.
Es'o poorra dar lugar a una oero ca
de sinapsis o incluso de neuronas enteras
por aoooros.s.

nos del humor son teóricamente causados por una tra amígdala tiene más probabilidad de sobrerreaccio-
"conspiración" entre muchos genes con vulnerabilidad nar ante caras que den miedo (Figura 6-43), si es más
y muchos factores de estrés ambientales dando lugar a probable que desarrollemos depresión cuando nos ex-
la descomposición del procesamiento de información ponemos a múltiples factores de estrés vitales r que pro-
en circuitos cerebrales específicos y así los diversos sín- babilidad tendrá nuestra depresión de responder a un
tomas de un episodio depresivo mayor o maniaco. Exis- RI/S~RI o incluso si podemos tolerar un SSRI/S:\RI
te un gran solapamiento entre los genes con iderados de (Figura 6-43).
vulnerabilidad genética para la esquizofrenia y aquellos Específicamente, en la Figura 6-43 se muestra una
considerados de vulnerabilidad genética para el trastor- reacción excesiva de la amígdala a caras de miedo para
no bipolar. Este libro no pretende incluir una discusión los portadores de la variante s del gen del SERT. Las caras
exhaustiva de los genes para el trastorno bipolar o la de- de miedo pueden ser consideradas como una carga de
pre ión mayor, pero uno de los genes de vulnerabilidad estrés sobre la amígdala y sus circuitos y esto puede ser
para depresión es el gen que codifica el transportador de vi ualizado empleando las técnicas modernas de capta-
serotonina o SERT (es decir, Ja bomba de recaptación de ción de neuroimagen. Las personas con el genotipos del
serotonina), que es el lugar de acción de los antidcpresi- SERT tienen mayor probabilidad de desarrollar un tras-
\'OS RI y S~RI. El tipo de transportador de serotonina torno afectivo cuando e exponen a múltiples factores de
(SERT) con el que nacemos determina en parte si nues- estrés y podrían tener atrofia hipocarnpal más síntomas

270
Capitulo 6: Trastornos del humor

Figura 6-38. Estres y factor


neurotrófico derivado del cerebro
estrés (BDNF). Un ractor q-.e p e - a
es~strés una potencial atrofia de cerec o es ::
írnoacto que puede tener e estrés
crónico sobre el BDNí, que tiene un
lrnoortante papel en el correcto
crecimiento y mantenimiento de
«t)-...BDNF neuronas y conexiones neuronales.
Durante el estrés crónico. los genes del
'(' gen
BDNí pueden quedar desconectados.
reduciendo porencralrnente su
producción.

El eje hipotalámico - pituitaria - adrenal (HPA)

Figura 6-39A. El eje hipotalámico-pituitaria-adrenal (HPA). d espcesta a estres norma implica la activación del hipotálamo y un
aumento resultante del factor de 'beraoón de corucotropma CRF cce a su ez est mu a la überaoon de la hormona adrenocortlcorróplca
(AC H) desde la pnu.tane. La AC'"I-- causa liberación g1ucocomco1oe cesce a 9 andula adrenal. que alimenta de vuelta al hipotálamo e
inhibe a liberación de CRF terminando la resouesta al estrés.

271
Capítulo 6: Trastornos del humor

Atrofia hipocampal y HPA hiperactlvo en depresión

n(- - - · l antagonista
glucocorticoide
-- ....................
-------.
~ ----- ·--

ACíl-\

1\
Figura 6-398. Atrofia hipocampal y eje HPA hiperactivo en depresión. :I" situaciones oe estrés crónico. la excesiva liberación de
91u corncorde puede ega' d ousar avoña ..., pxarnp?. Dado cce e1 ri pocarnpo inhibe el e,e !-PA fa atrofia en esca región podría dar lugar
a una activac en crónica el e¡e MPA. lo que podrta aumeotar e nesqo oe desarrollar una enf;:rmeaac ps·qu'átnca. Dado q Jf> el eJe ~P~ "5 un
e.ernento centra para el orocesarntento de estrés. podía resultar que localiza nuevos objetivos para el tratamiento de los trastornos
inducidos por estrés en el e¡e LOS mecan smos cue están siendo exarr-r-acos ncluyen e antagonismo ce íos receptores g ucocor: cotces,
los rece peores del factor de be ración de corucotroolna 1 (CRr- 1) y los recepte. res ae vasooresíne 1 B.

cognitivos r menos capacidad de respuesta o toleran