CAPITULO 1

EL FURURO YA ESTÁ AQUÍ

En mayo del 2000 el Dr francis S Colins, jefe del proyecto GENOMA HUNANO indica en un
discurso del congreso anual de científicos que estudian el genoma humano, que se ha
podido “leer” casi el 90% del ADN humano con la participación de dos mil científicos de seis
países, indicando que se alcanzado un punto de inflexión que cambiaría los conceptos de
biología humana, salud enfermedad y hasta nuestro propia forma de pensar.
LA REVOLUCIÓN DEL GENOMA
Actualmente se ha conseguido decifrar el 100% del genoma humano, pero las promesas
de un cambio radical siguen estando en el futuro, el tiempo que transcurre entre los
descubrimientos en una ciencia básica y la práctica de la medicina suele medirse en
décadas.
Pero la avanzadilla ya ha llegado y comienza a afectar varias vidas.
Karen una paciente de 40 años fue diagnosticada con cáncer de mamá, se sometió a una
extirpación segmentaria de un tumor y retiro de 23ganglio linfáticos, su madre había sufrido
de cáncer de mama a los 74 años y tenía antecedentes por el lado paterno.
Al realizarse un aprueba genética de los genes BRCA1 y BRCA2 con resultado negativo,
sin embargo le recomendaron seguir con quimioterapia.
Por su hermano se enteró de una prueba genética que proporcionaba una predicción más
precisa sobre la probabilidad de recurrencia, los resultados indicaron muy baja recurrencia,
se evitó la quimioterapia y se continuó con terapia hormonal,4 años después se encuentra
libre de signos de enfermedad.
Los factores hereditarios de casi todas las enfermedades se identifican como fallos
específicos en el ADN, en consecuencia las personas sanas pueden descubrir los secretos
más íntimos de su cuerpo y ven la oportunidad de controlar mejor su propio destino
EL ADN ES EL LENGUAJE DE LA VIDA.
El conjunto de todo el ADN de un organismo se denomina genoma, formada por pares de
4 sustancias químicas llamadas bases A,C,T yG, además de azúcares y fosfato, ordenadas
a manera de una escalera retorcida donde A siempre hace par con T y C con G .
Nuestro genoma es una escalera de 3100 millones de peldaños, sin embargo una planta
muy simple, parecida a un helecho posee un genoma 100 veces mayor.
Un gen es un segmento de ADN que corresponde a un paquete de información funcional,
algunos genes son cortos con pocos centenares de pares de bases y otros largos como el
gen de la distrofia muscular de Duchenne con más de 2 millones de pares.
Los genes que mejor se conocen son los que codifican proteínas, el ADN humano sólo
contiene 20 000 genes que codifican proteínas.
El proceso se inicia con realizar una copa del ADN del gen en ARN, esta copia se transporta
hasta los ribosomas, donde las letras del ARN se traducen en aminoácidos que forman las
proteínas, Esta traducción se hace por tripletes, así AAA codifica el aminoácido lisina, AGA
arginina. Los errores en el ADN se traducen en errores en el ARN, que puede dar lugar a
una proteína distorsionada.
La mayoría de los genes está formada por secuencias interrumpidas por largas frases de
información de ADN que se cortan o eliminan durante el proceso de creación de la molécula
madura de ARN. Por término medio cada gen posee 8 secuencias removibles o INTRONES,
estas secuencias interrumpen los segmentos portadores de código o EXONES.
Dependiendo de qué intrones y exones se eliminen y en qué orden, un gen determinado
puede producir distintas proteínas, así la secuencia CiAiRiTiEiA, puede dar lugar a CARTA,
CARA, CATA,ARTE, ATEA o ARA, incluso CRiA y AiRE si se retiene algunos intrones.
Los exones e intrones que codifica proteínas constituyen alrededor del 30% del genoma,
de éste 1,5% son exoenes codificadores y 28,5 son intrones removibles, el resto son
segmentos “espaciadores”
EL LENGUAJE DE LA VIDA DIFIERE MUY POCO ENTRE INDIVIDUOS
Comparando la secuencia de ADN de multiples individuos, se está descubriendo que éstas
secuencias son notablemente parecidas, independientemente de nuestra ascendencia, si
se compara mi ADN con una persona de Europa, Africa o Asia, en promedio habría sólo 4
diferencias por 1000 letras del ADN, quedando los genetistas convencidos de que todos los
seres humanos descienden de un conjunto común de unos 10 000 fundadores que vivieron
el Africa oriental hace unos cien mil años.
El genoma de cada persona es el mismo en cada célula del cuerpo (4billones de células),
pero distintas células utilizan un conjunto diferente de genes para sus funciones, estos
distintos programas son ejecutados por distintas proteínas que se unen al ADN y apagan
o encienden genes de su vecindad.
Cada vez que una célula se divide se hace una copia completa, proceso donde se cuelan
errores, estos errores hacen que una célula crezca más de prisa, algo que puede llevar al
cáncer, en todo esto interviene el entorno, ya que los carcinógenos como la radiación y el
cigarrillo incrementan la tasa de errores.
MÁS ALLÁ DEL PROYECTO GENOMA HUMANO
Nuestra capacidad para interpretar los más de tres mil millones de letras de nuestro ADN
es rudimentario aún. Conocer la secuencia de otros organismos como bacterias, hongos o
animales, también proporciona información sobre el genoma humano, porque si
determinado segmento del ADN humano presenta fuertes conexiones con otras especies,
podemos concluir que ese segmento debe haber desempeñado una importante función que
no tolera demasiada variabilidad.
¿QUÉ TIENE QUE VER TODO ESTO CON LA MEDICINA PERSONALIZADA?
La historia clínica familiares, para muchas enfermedades comunes, el más fuerte de todos
los factores de riesgo que podemos medir, pues incorpora tanto información sobre la
herencia genética como sobre el ambiente compartido.
Tener un pariente en primer grado con cáncer de próstata, colon o mama, multiplica por
dos o tres su propio riesgo.
EL NUEVO PARADIGMA
La combinación de la historia familiar con el análisis del ADN, permitirá identificar los errores
específicos que se esconden, no existen individuos perfectos, dentro de ese 0,4% que nos
separa de otros miembros de nuestra especie, podrán existir fragmentos sin importancia,
pero otros supondrán un riesgo mayor de contraer una enfermedad en el futuro.
En el paradigma tradicional el diagnóstico de una enfermedad se basaba en la presencia
de ciertos síntomas y se complementaba con pruebas de laboratorio, los tratamientos se
deben en buena medida a un proceso de ensayo y error, a menudo sin que se tenga
conocimiento claro de por qué funcionan, o por qué a veces no lo hacen.
En el nuevo paradigma cada persona es única, posee ciertas variantes genéticas que tal
vez le proporcionen ventajas y otras que lo hacen más vulnerable, la mayoría indica
solamente un riesgo mayor que no tiene por qué dar lugar a una enfermedad si no es en
combinación con otros riesgos genéticos y ambientales.
LA MEDICINA PERSONALIZADA YA ESTA AQUÍ
La identificación de genes específicos del “síndrome QT largo” y de la mutación en un gen
específico HERG, implicado en el transporte de sodio a través de la membrana de células
musculares cardiacas, explicó la muerte súbita de varios integrantes de una familia que
presentaban dicha mutación.
Gracias a la identificación de esta mutación y de investigaciones posteriores se pudo
concluir que con una medicación de por vida con una clase de fármacos cardiacos
conocidos como bloqueadores beta, el riesgo se puede disminuir de manera significativa.
Conocer la historia familiar puede salvar vidas, investigar las causas de unas muertes
inexplicables ha brindado la oportunidad de una vida plena para otros miembros.

CAPITULO 2
CUANDO FALLAN LOS GENES
Dos recién nacidas de madre japonesa y padre alemán muestran síntomas de oclusión
intestinal, el medico solicita examinar el sudor concluyéndose Fibrosis Quística FQ.
Enfermedad genética con una expectativa de vida corta, 7 años.
La FQ es una enfermedad genética mortal, y común en personas de norte de Europa, pero
rara en Japón, la probabilidad de tener FQ para Anabel e Isabel era del 100%, en el 2008
ambas se habían graduaron de la universidad y tenían 35 años,
La historia de su valerosa lucha de ganar contra todo pronóstico, superando incluso un
doble transplante de pulmón, está bien documentada.
DOMINANTE RECESIVO Y COMPAÑÍA
PRINCIPIO 1 Los seres humanos somos diploides, es decir llevamos dos copias de casi
todos los genes una de madre u otra de padre
Los genes se encuentran en los cromosomas, todos tienen pareja salvo el cromosoma X y
el Y en los varones. Las mujeres tienen dos X
PRINCIPIO 2 ¨Para que se manifiesta una enfermedad como la FQ las dos copias del gen
tienen que llevar la mutación en cuestión, que ocurre cuando los dos padres tienen una
copia defectuosa, a pesar de no padecer la enfermedad son portadores
Los hijos tienen una probabilidad de uno en cuatro
PRINCIPIO 3 En la herencia dominante, la persona afectad posee una copia normal del
gen y una copia defectuosa y con eso basta para que la enfermedad se manifieste,
generalmente estas enfermedades aparecen en generaciones sucesivas, pues los hijos
tienen una probabilidad de 50% y manifestar la dolencia.
PRINCIPIO 4 En realidad, en la mayoría de los casos, un gen defectuoso provoca una
PREDISPOSICIÓN, no una PREDETERMINACIÓN.
Significa que una persona portadora de un gen defectuoso que puede conferir riesgo a una
enfermedad no siempre sufre sus consecuencias, fenómeno conocido como “penetrancia
incompleta”
Así las mujeres que llevan la mutación BRCA1, están sometidas a un riesgo de 80% de
cáncer de mama y 50% de desarrollar cáncer de ovario, sin embargo algunas mujeres
portadoras nunca llegan a tener cáncer. La penetrancia en varones es aún más baja para
cáncer de páncreas, próstata y mama.
PRINCIPIO 5 Muchas enfermedades (diabetes, enf. Cardiacas, cáncer) tienen
componentes hereditarios, existe factores de riesgo genético múltiple, decimos que son
Poligénicas.
De modo que la enfermedad se manifiesta sólo cuando coincidan varios factores de riesgo
en un entorno que brinde los estímulos ambientales apropiados.

Volviendo al caso de las gemelas idénticas Anabel e Isabel, luego de un estudio en varias
familias con pacientes con diagnóstico de FQ, se identificó por fin que el gen de FQ tenía
que encontrarse en un largo segmento de ADN del cromosoma 7, al ver las pruebas que
mostraban que una simple delección de tres letras (CTT) del código genético, situadas en
medio de un gen de función desconocida, concordaba de manera inequívoca con la
presencia de FQ, tal delección provocaba la pérdida de un único aminoácido fenilalanina
de esa proteína, tal delección provoca una enfermedad mutiorgánica que afecta
aproximadamente una de cada 3 mil persona de origen noreuropeo.
Actualmente se han identificado más de mil mutaciones en todo el mundo que causan FQ
Los genetistas denominan ALELOS a las variaciones de un mismo gen, las mutaciones
tienen efectos negativos y la mayoría de variaciones le dan “color” a la vida
Incluso pacientes con mutaciones idénticas para la FQ muestran un curso de la enfermedad
diferente, esto debido a que existen genes modificadores.
Otro importante modulador en el entorno, la exposición al humo de cigarrillo en pacientes
con FQ puede alterar el curso de la enfermedad
Es así que el pronóstico de vida de una persona con FQ ha mejorado en los últimos 30
años.

¿DEL GEN A LA CURA?

Si pudiéramos insertar una copia normal del gen en un virus con propensión a infectar las
vías respiratorias, los pacientes podrían aspirar un resfriado y este implantaría copias del
gen sano, pero el reto ha resultado ser extraordinariamente difícil.
SU DIETA PUEDE SALVARLE LA VIDA
Otro camino hacia una terapia se encuentra en los enfoques ambientales al tratamiento de
la enfermedad, es posible contrarrestar sus efectos de forma precisa solo modificando la
dieta.
Tracy Beck astrofísica, al nacer se mostraba normal, pero durante su primer mes de vida
su madre comenzó a preocuparse por su somnolencia, una prueba de cribado neonatal
reveló que su novel de fenilalanina en sangre era de casi diez veces superior a lo normal,
debido a que un defecto genético la priva de la enzima fenilalanina hidroxilasa, necesario
para metabolizar adecuadamente esta sustancia, provocando que estos niveles elevados
resultaran muy tóxicos para un cerebro en desarrollo. Condición conocida como
Fenilcetourea
El tratamiento indicado fue una dieta estricta baja en proteínas, completada con una fórmula
que le aporta todos los otros aminoácidos que mantiene hasta la actualidad.

CAPITULO 3
HA LLEGADO EL MOMENTO DE CONOCER SUS SECRETOS
Sergey Brin cofundador de motor de búsqueda google fue uno de los primeros en
someterse a un análisis de genoma teniendo leve riesgo para algunas enfermedades pero
al evaluar al variante genetica LRRK2, Sergey tenía una probabilidad de 74 por 100 a los
80 años al igual que su madre, el ahora joven tenía la oportunidad de prepararse, lo cual lo
consideraba una ventaja.
Las bombas de relojería de nuestros genomas
No existe virtualmente ninguna enfermedad o trastorno de la salud en la que la herencia no
juegue un papel. Los factores de riesgo puede deducirse de nuestra historia clínica familiar
.
Herencia poligénica es aquella donde no hay un único gen que explique la enfermedad
sino docenas de variantes genéticas que predisponen a esta afección ejemplo la diabetes
de inicio tardío tipo 2 (DT2)
Todos tenemos una colección de esas variantes que pueden elevar nuestro riesgo de DT2
por encima de la media o mantenerlo en un nivel promedio o reducir la probabilidad de
contraer la enfermedad. Una persona con una carga genética elevada puede acabar
desarrollando la enfermedad sin apenas exposición a factores ambientales que la
desencadenen. Alguien con riesgo moderado puede desarrollar DT2 solo si otros factores,
como la obesidad, la falta de ejercicios, o la dieta lo empujen a traspasar el umbral y ollar
el territorio de la enfermedad. Una persona con un riesgo genético bajo puede evitar la
enfermedad aun con un estilo de vida poco sano. Así que es una combinación de los genes
heredades y del entorno en que se vive lo que determina el resultado entonces “los genes
cargan la escopeta y el ambiente aprieta el gatillo. Esto funciona igual para el cáncer,
cardiopatías. Las estrategias funcionan bien cuando se trata de enfermedades de un solo
gen como la fibrosis quística.
En el 2003 el proyecto Genoma Humano se ocupó primero de las variaciones comunes la
mayoría de estos son variaciones en un solo par de bases entre individuos por lo que
reciben el nombre de polimorfismo de un solo nucleótido (SPN). Hoy es posible un estudio
de asociación del genoma completo para docenas de enfermedades esto gracias al
proyecto HapMap. Resulta que los SPN son animales sociales que viajan en manadas. El
origen de nuestra especie a partir de un grupo relativamente pequeño de fundadores a dado
lugar a un tipo limitado de tipos cromosómicos denominados haplotipos entonces la
diferencias genéticas se encuentran organizados en vecindarios y algunos son pequeños
si estos se escoge con cuidado un conjunto de SPN representativos se puede lograr un
atajo para el análisis del genoma reduciéndose el numero de SNP que analizar y el costo.
El primer éxito la degeneración macular se identificaron dos genes para la degeneración
macular que están implicados en el proceso inflamatorio desempeñando un papel muy
importante la prevención estaría en consumir fármacos que tiene como diana el sistema
inflamatorio para prevenir o tratar la degeneración macular. O también el consumo de una
dieta rica en ácidos grasos omega 3 generan protección.
Un diluvio de descubrimientos, se descubrió que el error afectaba a la activación o
inactivación del gen responsable en el momento y en la cantidad adecuada. También que
cada variante común contribuye por si sola a aumentar el riesgo por si sola.
Una misma variante desempeña un papel en mas de una enfermedad Ejemplo algunas
variaciones de un solo gen parecen estar implicadas en la diabetes juvenil (tipo1), la artritis
reumatoide y la enfermedad de Cronh. Además las variaciones de una pequeña región del
cromosoma 9 han resultado desempeñar papeles independientes en la diabetes de tipo 2
y en la cardiopatía coronaria.
Descubrir factores de riego genético nos enseña a diferenciar entre DT2 (no se produce
ataque del sistema inmunitario y esta asociada a la obesidad) y DT1 (donde el sistema
inmunitario ataca las células beta del páncreas que normalmente secretan insulina y con el
tiempo las destruye, aparece en la infancia no esta asociada a la obesidad)
La predicción del riesgo y al regla RCI se resume en:
Deseo de conocer = Riesgo x Carga x Intervención
Ejemplo: De los mas de 20 factores de riesgo DT2, el gen TCF7L2 que tienen riego relativo
alto que es de 1,4, Que significa? Para entender debemos saber el riesgo basal queen
EEUU es de 23 por 100 personas a los sesenta años de edad (Una de cada cuatro personas
habrá recibido un diagnóstico de diabetes antes de alcanzar los 60 años de edad. Si una
persona tiene el alelo de riesgo TCF7L2, su riesgo de DT2 aumenta en un factor de 1,4 lo
que arroja un riesgo absoluto del 32 por 100 (23 x 1,4) o aproximadamente uno de cada 3.
La diabetes tipo 2 puede prevenirse en personas susceptibles se hizo un estudio por el
Programa para la Prevención de Diabetes, sus resultados son categóricos y se considera
fundamentalmente prevenible. El colesterol no es un predictor absoluto del riesgo de
enfermedades cardiacas.
Donde está el genoma, la herabilidad perdida.- gracias a los estudios de familias y gemelos
idénticos que la mayoría de las enfermedades como la diabetes es altamente heredable.
 CAPITULO 4
CARA A CARA CON LA TERRIBLE C
El trabajo en conjunto del autor con la Dra Mary-Claire King quien había descubierto un
gen ligado al cáncer de mama y el autor que había descubierto un gen para la
neurofibromatosis en la región del mismo cromosoma 17 y trabajar con la “familia 15”(familia
en la que sus miembros habían padecido cáncer de mama de inicio temprano) este trabajo
de investigación trajo como resultado hacia 1992 la certeza de que esta familia era
portadora de una mutación en el cromosoma 17 en el gen denominado BRCA1( por las
siglas inglesas de “gen del cáncer nro 1”o las siglas que pertenecen a Berkeley California
por el laboratorio de la Dra King)
El riesgo asociado a BRCA1 puede transmitirse a través de los varones. Estos tienden a
presentar solamente un riesgo algo mayor de cáncer de próstata, cáncer de páncreas, y
cáncer de mama masculino, pero pueden transmitir la mutación a sus hijas, que en este
caso se enfrenta a una probabilidad del 80 por 100 de cáncer de mama y del 50 por 100 de
cáncer de ovario.
El cáncer es una enfermedad del genoma :
En los años 80 el cáncer se centraba en los retrovirus que podían causar la enfermedad
en otras especies en realidad se encontró que los genes del cáncer que portaban eran ,en
realidad versiones activadas de genes que formaban parte del genoma de los animales
normales (descubierto por Michael Bishop y Harold Varmus; galardonados con el premio
Nobel) demostró que nuestro genoma contiene determinados genes que desempeñan un
papel importante en el crecimiento celular y que, si mutan de forma desafortunada, pueden
dejar de portarse bien para portarse mal, provocando un crecimiento celular sin freno.
Así el Cáncer puede atacar cualquier tejido del cuerpo con distintos síntomas y
consecuencias, el mecanismo básico subyacente de todos los canceres es una alteración
de la secuencia de ADN que produce señales de crecimiento celular incontrolado. Estas
células mutadas crecen cuando no deben, Dañando los tejidos subyacentes. Pero lo peor
es que estas células pueden alcanzar los sistemas circulatorio o linfático y entonces viajan
por todo el cuerpo estableciendo filiales de cáncer que demasiado a menudo producen la
muerte.
Renato Dulbecco (premio Nobel) argumento que si queríamos entender el Cancer lo
bastante bien como para prevenirlo y tratarlo con eficacia necesitábamos acceso a todo el
libro de instrucciones de los seres humanos.
Hasta el momento la mayoría de los genes que pueden implicarse en el cáncer pertenece
a una de tres categorías:
La primera constituida por los ONCOGENES, estos son genes que codifican proteínas que
, en situación normal promueven el crecimiento celular y reparan el cuerpo después de una
lesión o en el proceso natural de renovación celular para mantenerse sano. El primer gen
del cáncer descubierto en el genoma humano es un oncogen llamado RAS. Una mutación
de una sola letra de la región codificadora de RAS puede producir una proteína que queda
bloqueada en la posición de encendido. El gen RAS mutado se encuentre en los canceres
de colón y vejiga.
Segunda categoría son los genes conocidos como supresores de tumores, estos frenan el
crecimiento celular en los momentos en que este necesita ser suprimido. Pero si una
mutación inactiva un supresor tumoral esta función de restricción desaparece. Un aspecto
importante de los genes supresores se deriva del hecho de que los seres humanos son
diploides. Si se inactiva una copia de un gen supresor de tumores todavía queda otra que
funciona, pero si también se pierde la segunda copia, aparecen los problemas. El mas
celebre de los genes supresores es el p53 o “guardián del genoma”. El gen BRCA1 también
es un gen supresor.
El tercer tipo de gen es el que codifica una proteína implicada en la corrección de errores
en el ADN. Así ocurre para un grupo de proteínas implicadas en la reparación de errores
de apareamiento de ADN, estas comprueban que las dos hebras de la doble hélice
concuerden a la perfección, si encuentra un error de apareamiento de bases, las enzimas
de reparación la corrigen. Los genes son MLH1, MSH2, y MLH3. Como veremos estos
provocan un riesgo bastante elevado de cáncer de colon y de útero.
El cáncer es un proceso en varios pasos que requiere una acumulación de mutaciones
Antes de que se produzca un tumor maligno.

CAPITULO 5.-
QUE TIENE QUE VER LA RAZA CON TODO ESTO?
Es la historia de un director de escuela de 51 años casado con hijas, orgulloso de su
herencia negra, estamos hablando de Wayne Joseph. Él se había esforzado mucho para
llegar al lugar donde estaba, pero al mismo tiempo miraba hacia el futuro en la que la raza
dejara de ser un centro de atención es así que publico un artículo muy controvertido “ por
qué recelo del mes dedicado a la historia negra”, en la que argumentaba que es más útil
promover una sociedad ciega a los colores que separar sus logros solo por su color.
Wayne vio un anuncio de una compañía AncestryByDNA, que afirmaba que podía ayudarle
a descubrir su herencia original y no dudo en someterse a una prueba de ADN, los
resultados lo sorprendieron ya que resulto ser 57 por 100 indoeuropeo, 39 por 100 nativo
americano, 4 por 100 asiático oriental y 0 por 100 africano.
El estaba muy confundido hasta llego a pensar que era adoptado cosa que su madre le
quito esa idea y hasta su hermano le dijo que lo más probable es que se equivocaron de
muestra. Pero a medida que fue indagando sobre su historia familiar, concluyo que
procedía de muy diversas raíces y quizá ninguna llegaba hasta Africa.
Durante 5 años, después que supo el resultado de su origen en ADN, fue haciendo las
pases con su identidad, ya que se encontraba muy confundido, fue en ese tiempo también
en que murieron su madre, su esposa y un amigo y llego a la conclusión de que la raza al
momento de morir era irrelevante, sin embargo para sus alumnos con los que discutía
temas, llegaron a la conclusión de que la raza si era importante.

PERO QUE ES LA RAZA?

Para Evelin Brooks, cuando hablamos del concepto de raza la mayoría cree conocerla
cuando la ve, pero se confunden cuando se les pide que lo definan. Una definición científica
de la palabra raza “población reproductora geográficamente aislada que comparte ciertas
características con una frecuencia mayor que otras poblaciones de esa especie”
No es una definición muy clara, pese a ello en el siglo XVII, los biólogos que clasifican
plantas y animales, intentaron clasificar a los seres humanos, Lineo definió 4 categorías
raciales: Americanus, Europaeus, Asiaticus, y africanus.
Partiendo de la clasificación de Linneo, Johan Blumenbach acuño la palabra “ caucásico” a
las personas de piel blanca simplemente porque pensaba que las personas que procedían
de Cáucaso eran de un atractivo físico especial, peor aún tomo la posición horizontal de
Lineo y la convirtió en vertical de tal manera que los caucásicos ( blancos ) estaban en lo
mas alto, este pensamiento que se impregno de forma tal que durante tres siglos siguientes
, fue la manera en que los seres humanos se veían unos a otros.
Acaso existe un base biológica que justifique las actuales categorías? Nuestro ADN, puede
decirnos algo sobre nuestra ascendencia geográfica. Algunas variaciones de ADN,
constituye un registro histórico de las migraciones que realizaron nuestros antepasados
alrededor del planeta.

TODOS LOS SERES HUMANOS TIENEN SECUENCIA DE ADN PARECIDAS

La secuencia de ADN de dos individuos cualesquiera es idéntica en un 99.6 por 100, con
independencia del lugar del mundo de donde provengan sus antepasados.
Los genetistas poblaciones han examinado las variaciones del genoma humano de todo
el mundo y han llegado a la conclusión que los seis mil millones de humanos descendemos
de un grupo de diez mil antepasados muy probablemente la mayoría de Africa Oriental y
que gran parte de la variación genética se debe a que se han mezclado, recombinado a
medida que distintos grupos migraban de un lugar a otro.

LA FRECUENCIA DE CIERTAS VARIACIONES PUEDE DIFERIR ENTRE REGIONES

DEL MUNDO.
Nuestra diversidad de ADN, no ha quedado distribuida de manera uniforme desde que los
seres humanos comenzaron a expandirse partiendo de Africa. Las migraciones de grupos
humanos desde Africa hacia Europa y Asia , fue en número relativamente bajo, si uno de
esos antepasados era portador de la variación relativamente infrecuente en Africa, en el
nuevo territorio se haría mucho más común., este efecto conocido como el “efecto fundador”
puede explicar las diferencias significativas de ciertas variantes genéticas. Además de
este efecto se tiene el fenómeno conocido de “ deriva genética” que también produjo
cambios aleatorios en la frecuencia de ciertas variaciones genéticas.

LA SELECCIÓN HA CONFIGURADO ALGUNAS PARTES DEL GENOMA HUMANO..

Hay indicios sólidos de que los antepasados del homo sapiens tenían piel oscura, eran
individuos desprovistos de pelo que vivían cerca del ecuador, por lo tanto la pigmentación
era una necesidad, ya que su piel morena les proporcionaba una protección contra los rayos
solares.
Por otro lado los individuos de África que migraron hacia latitudes más septentrionales
tenían problemas para mantener niveles adecuados de vitamina D, por lo que individuos
de piel oscura en zonas con poca radiación solar padecían de este mal, lo que conducía
al raquitismo, por otro lado individuos de piel más clara tenían éxito en los climas del norte
lo que conducía a un predominio de la piel blanca
Otro de los motores de la selección natural es la dieta humana, por ejemplo la capacidad
de digerir el azúcar de la leche, hay indicios de que la capacidad de digerir la leche se
inactivaba a los dos años de edad, sin embargo existen tribus de África que beben leche
toda su vida porque aún tienen presente la enzima lactasa y es que se debe a una mutación
distinta, a este resultado se conoce como “ evolución convergente”.
Otra fuerza significativa de selección natural es la resistencia a las infecciones.

EL ADN PUEDE HACER PREDICCIONES SOBRE LA ASCENDENCIA.-

Existe la capacidad de análisis del ADN, para predecir la ascendencia, siempre y cuando
los antepasados hayan vivido en esas zonas geográficas, sin embargo existe también una
ascendencia mixta y esto se debe a las constantes migraciones de nuestros antepasados
constantemente. La precisión con que este tipo de análisis haya ido creciendo ha sido
beneficioso para las ciencias forenses en la identificación de los asesinos. Actualmente los
científicos se ocupan de identificar las variaciones de ADN, que influyen en los rasgos
faciales texturas de cabello y estatura del adulto.

INCONGRUENCIA DE LAS CLASIFICACIONES RACIALES.

Existe una larga tradición fomentada por prejuicios sociales de intentar dividir al homo
sapiens en sub grupo, en ningún otro lugar del mundo ha sido tan aparente y perniciosa
la racionalización como en los EEUU. Tales efectos se manifiesta en la “regla de una gota”,
donde los niños nacidos de mujeres violadas por los propietarios blancos eran
considerados negros, lo mismo que muchas personas que tuvieran un antepasado negro,
ahora sabemos que todos descendemos de antepasados africanos negros, esta regla solo
sirvió para la supremacía económica y social de un grupo sobre otro.

DISPARIDAD DE LA SALUD.
Deberíamos deshacernos de los prejuicios y designación racial sin embargo existe un
argumento médico para no hacerlo y es la disparidad de la salud, ya que ciertos grupos
de poblaciones experimenta el aumento de la incidencia, morbilidad y mortalidad a causa
de determinada enfermedad en comparación con la población en general, por ejemplo el
cáncer de estómago es más alta en asiáticos que en europeros o africanos, la enf. De
Crohn , es mayor en europeos que en otros grupos.
Sin embargo las diferencias genéticas entre grupos son pequeñas, los factores
ambientales, como exposición a toxicos, alimentación cultura, educación pueden
condicionar la enfermedad.

PUEDE ACERCARNOS LA RAZA A LA MEDICINA PERSONALIZADA.

La Dra. Sally Satel, publico un artículo de opinión en el New York Times, con el titulo “ soy
un doctor que hace perfiles raciales ”en la que explicada que utilizaba la ascendencia racial
de los pacientes para recetarles la medicación. Argumentaba que su forma de usar los
perfiles raciales estaba basada en datos empíricos además de la motivación personal de
hacer mejor su trabajo con los pacientes. Hay en todo ello una cierta lógica. Reviste una
especial importancia la historia clínica familiar que constituye una guía mucho más
específica pero que muchas veces se ignora por completo.

RAZA Y PRESCRIPCIONES.
La historia de un fármaco Bi Dil, para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.
Fue el primer fármaco para uso exclusivo de afroamericanos, un hecho celebrado pero a
su vez con cierta consternación.
Los estudios clínicos se iniciaron en la década de los 70, pero fue en los años 80 que se
realizó el estudio con hombres del ejército. Los resultados a pesar del descenso general de
la mortalidad no fueron muy convincentes. Diez años después, se realizó un nuevo ensayo
pero tomaron en cuenta la recomendación del estudio primigenio, de que el efecto es más
significativo en afroamericanos. La decisión de la oficina de patentes de los estados unidos
fue positiva, obteniendo por primera vez la patente de un fármaco para una raza especifica.
Fue un hecho sin precedentes ya que la mayoría de los ensayos clínicos se realiza en
gente blanca. La venta de BiDil no colmo la expectativa de la compañía Nitro MEd, sin
embargo ha persistido la impresión de que es posible desarrollar medicinas específicas
para una raza.
CONCLUSION.-
No hay razas humanas en un sentido biológico estricto sabemos que descendemos de un
grupo común de africanos negros y formamos una sola familia. Los factores hereditarios
desempeñan un papel en casi todas las enfermedades, la medicina personalizada debe
avanzar los más rápido posible ya que se precisa identificar los factores de riesgo
individual, ambiental o genético en relación al riesgo de enfermar
 CAPITULO 6
GENES Y GERMENES
Se trata de Uri Davis un hombre de 42 años, que enfrentaba dos enfermedades mortales,
el SIDA y la leucemia este último recientemente diagnosticado. Para su medico el Dr Gero
Hhutter, era necesario un trasplante de células madre, pese al riesgo encontraron un
donante que se ajustaba a las características de Uri. Antes de la operación se suspendió
el tto para el SIDA , y debía reiniciarse prontamente , pero para la sorpresa de todos,
nunca se reinició ya que luego del trasplante no se encontró ninguna traza del virus del
SIDA, prácticamente estaba funcionalmente curado. Que paso aquí?, para entender
debemos zambullirnos del componente de la biología humana es decir del sistema
inmunitario.
LOS GENES COMO DEFENSA CONTRA LOS PATOGENOS.
Todo el tiempo estamos rodeados de muchos patógenos entre virus bacterias y otros que
pueden provocar alguna infección, sin embargo nuestras funciones biológicas están
codificadas en nuestros genes, esto implica la respuesta inmune, ya que nuestro organismo
ha diseñado un plan para restringir las oportunidades de estos patógenos, ha creado
barreras mecánicas como la piel boca, tracto gastrointestinal vagina, estas variaciones
desempeñan un papel en la susceptibilidad o resistencia a determinadas enfermedades.
VIH / SIDA Y LA MEDICINA GENOMICA.-
En los años 80 apareció una enfermedad que debilita el sistema inmunológico y que ha
cobrado millones de víctimas y es el SIDA, síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Fue
identificada por primera vez en la comunidad gay de California, Se demostró además que
se transmitía por contacto sexual, transfusiones sanguíneas, agujas infectadas, madre –
hijo. Los que la padecían estaban afectados por diversas infecciones y a medida que
avanzaba la infección el sistema inmunitario se destruía gradualmente, además que se veía
impedido de luchar ya que el virus mutaba con mucha frecuencia.
Estudios epidemiológicos indican que los antepasados del virus del SIDA, estaban
presentes en los chimpances y quizá la transferencia se dio entre 1884 – 1924 en Africa,
durante la matanza de estos animales para consumo humano. Lo cierto es que sin tto, la
mediana del tiempo desde la infección hasta la muerte es de 10 años. Todos los sectores
público y privado se unieron para luchar contra esta epidemia, se desarrolló la terapia
antiretroviral de alta actividad (TARAA), al día de hoy es una enfermedad crónica , mas no
una sentencia de muerte, siempre y cuando se acceda a la terapia, además de haberse
creado las estrategias para reducir la expansión, como es la prevención.
Existe algunos pacientes con hemofilia que habían sido expuestos a cientos de unidades
de sangre contaminada con VIH, pero que no han desarrollado la enfermedad, los
investigadores postularon que existe alguna forma genética de resistencia. Los
investigadores comenzaron a estudiar el gen CCR5, en hemofílicos resistentes al SIDA,
descubrieron que muchos de ellos tenían una mutación en este gen y que estos individuos
están protegidos frente a infecciones de la mayoría de las cepas del VIH. La historia del
VIH desvela muchas características de interacción entre un patógeno y su huésped así
como el papel que desempeña la genética.
LA MALARIA .- asi como el VIH, existen factores genéticos que influyen en la probabilidad
de una infección grave con el parasito de la malaria. Los portadores de la beta – talasemia,
parecen beneficiarse de cierta resistencia a la malaria, así mismo las personas cuyos
glóbulos rojos carecen de la enzima llamada G6PD, se recuperan mejor de una exposición
de malaria. No obstante las estrategias de prevención y todas las acciones de la salud
pública generan grandes esperanza. Actualmente se está analizando la información sobre
que parte del parasito son invariantes, por consiguiente, más vulnerable ante una vacuna.
LA TUBERCULOSIS.- muchos creen que la tuberculosis es una enfermedad del pasado,
sin embargo la TB, esta volviendo con fuerza, ya que le gusta infectar a hospederos
debilitados, actualmente existe mucha resistencia a la mayoría de los fármacos. Hace poco
se ha probado que el gen llamadoSLC11A1, alberga una variación genética que influye en
la susceptibilidad. Otro gen llamado TLR2, parece que ayuda a contener la infección.
LA GRIPE.- Al igual que el VIH, el virus de la gripe puede mutar gradualmente y modificar
su carácter biológico Una cepa del virus de la gripe denominada H5 N1, esta diezmando
las poblaciones de aves, basta una o dos mutaciones mas en el genoma de este virus para
que se consiga transmitir directamente entre humanos con graves consecuencias.
Descubrir la naturaleza de esta variantes es una prioridad para proporcionar una pista en
la prevención y tto. En el 2009 la aparición de una nueva cepa clasificada como H1N1,
tomo a todos por sorpresa, no obstante la tasa de mortalidad no es muy elevada.
EL PROYECTO MICROBIOMA HUMANO.-
La nueva área de investigación científica no se centra en los estudios del genoma humano,
sino del genoma de los microbios, ya que no solo hay más células microbianas que humana
sino que también son variadas por lo tanto existimos en una relación simbiótica con estos
microbios, simbiosis que puede verse perturbada.
Un caso reciente y asombroso es de la ulcera gástrica, que era atribuido al exceso de ácido
gástrico de ahí el tto con antiácidos, pero que actualmente son provocadas por la bacteria
helicobacter pylori por lo tanto el tto debe ser con antibióticos
FUTURO, en la actualidad hay pocas pruebas genéticas específicas que pueda solicitar
una persona para averiguar su riesgo futuro de enfermedades, sin embargo este tipo de
información formara parte de la medicina personalizada; es decir:
 el descubrimiento de diversos factores de algún modo interviene en la
susceptibilidad a enfermar,
 será posible predecir la respuesta a vacunas,
 es muy probable que el muestreo de microbioma personal se convierta en una
batería de diagnóstico,
 finalmente cuando uno adquiera la infección es probable que los fármacos
prescritos se basen en el análisis de nuestros genes y de los patógenos agresores.

CAPITULO 7
LOS GENES Y EL CEREBRO
Mucho se ha visto acerca de la vinculación de genes específicos con diversas
enfermedades cerebrales e incluso con rasgos de personalidad o determinadas conductas,
cayendo así en la falsa impresión de una explicación genética para todo lo que hacemos.
El Dr. Robert Nussbaum se interesó e identifico la causa genética precisa de la enfermedad
de Parkinson en un grupo de familias griegas e italianas, estas incluían muchos miembros
afectados por la enfermedad a edad temprana ( 40 o 50 y tantos). La pauta de herencia en
estas familias sugería que debía estar implicado un único gen dominante. Identificaron que
en medio del gen llamado alfa-sinucleina había un cambio en apariencia inocente en un
aminoácido, este cambio bastaba para causar esta enfermedad. La proteína alfa-sinucleina
contribuye a la degeneración de neuronas en una parte específica del cerebro: la sustancia
negra. Las neuronas de esta parte del cerebro producen como neurotransmisor a la
dopamina. Pero, las mutaciones que afectan a la alfa-sinuclieina son causas poco
frecuentes de la enfermedad de Parkinson, siendo solo un pequeño porcentaje de los
casos.
En 1976. Barry Kidstone (23 años), quería sintetizar un compuesto llamado MPPP, un
análogo al Demerol para su consumo personal, inyectándose el fruto de su trabajo y, a los
3 dias desarrollo todos los síntomas de la enfermedad de Parkinson, siendo motivo de
investigación, descubriéndose que en los recipientes de vidrio que Barry había utilizado
quedaban trazas de otro compuesto relacionado , llamado MPTP, por lo que los
investigadores sospecharon que el MPTP del cerebro humano podía ser toxico para las
células productoras de dopamina. En investigación posterior, en un grupo de jóvenes
adictos a una droga ilegal con síntomas de Parkinson, una vez más se descubrió una
contaminación significativa con MPTP.
Estas dos historias -las familias griegas e italianas con mutaciones del alfa-nucleina y el
experimento torcido de Barry- acotan los límites de la enfermedad de Parkinson, desde una
causa totalmente genética a una completamente ambiental. La mayoría de los casos se
sitúan a medio camino, en este sentido la enfermedad de Parkinson puede considerarse un
modelo común a casi todas las enfermedades humanas comunes.

EL ORGANO MAS COMPLEJO

El cerebro humano es el órgano mas complejo de cualquier organismo de la tierra, contiene
de 50 mil a 100 mil millones de neuronas que transmiten señales entre ellas a través de
unos cien billones de conexiones.
El cerebro expresa la mayoría de veinte mil genes: pocos hay que estén siempre
<<apagados>> a lo largo de toda la vida del cerebro. Algunas de las complejidades
anatómicas del cerebro son el resultado de un elegante baile de sincronización del
desarrollo, en el que unos y otros genes se encienden y apagan en el momento justo.
La estimulación externa en la infancia es esencial para el desarrollo normal del cerebro,
produciendo un profundo efecto sobre qué conexiones se establecen y cuales se rompen;
en la edad adulta el aprender nueva información ocasiona cambios en las conexiones
neuronales. Estas conexiones también pueden verse perturbadas por enfermedades,
drogas, fármacos.
Entonces debido a la complejidad del cerebro, la variación genética individual y la influencia
de las exposiciones ambientales, no hay dos personas, ni siquiera si son gemelos idénticos,
que no sean profundamente distintas y estas diferencias pueden conducir a dolencias
graves.

LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS.

La enfermedad de Huntington es un ejemplo clásico de una afección de herencia dominante
con inicio tardío. Cada hijo de una persona afectada tiene probabilidad del 50 por 100 de
heredar la mutación genética y desarrollar la enfermedad. La edad promedio de inicio es de
37 años. En la actualidad los investigadores luchan por encontrar el avance crucial que
tanto esperan.
La enfermedad de Huntington es solo una mas de la larga lista de enfermedades
neurodegenerativas altamente heredables, muchas de ellas raras, dentro de las que se
encuentran la de Charcot-Marie-Tooth, existen otros trastornos neurológicos mas complejos
cuya herencia no es tan fácil de entender aun sabiendo que hay factores genéticos
implicados, como el caso de la enfermedad de Parkinson y la de Alzheimer.

PRINCIPALES TRANSTORNOS MENTALES

El órgano mas complejo del cuerpo es el lugar donde las alteraciones de la función pueden
provocar conductas perturbadas y la mas abyecta miseria humana. Las enfermedades
mentales aparecen con frecuencia en los jóvenes, y se pueden interpretar como trastornos
del desarrollo mas que como trastornos neurodegenerativos. Siguen siendo una difícil
frontera debido a que el conocimiento de las causas, métodos diagnosticos y tratamiento
están lejos de ser óptimos.

- ESQUIZOFRENIA: La esquizofrenia no es un trastorno de <<doble personalidad>>

(formalmente llamado <<trastorno de personalidad multiple>>). Este trastorno es común y
afecta a 1 de cada 100 personas, se caracteriza por alucinaciones, delirios y razonamiento
desorganizado e inusual. Desde hace ya 50 años se dispone de medicamentos que
controlan algunos síntomas problemáticos, pero estos no resuelven los problemas
cognitivos y, por lo tanto no constituyen una cura.

- TRASTORNO MANIACO-DEPRESIVO (TRASTORNO BIPOLAR): La Dra. Kay Jamison

analizo el trastorno bipolar (que ella también padecía), llega a la conclusión de que una
proporción significativa de las figuras literarias y artísticas de los últimos siglos sufrieron el
trastorno maniaco-depresivo, donde la creatividad puede alcanzar los picos fenomenales
durante la fase maniaca, mientras que los valles de depresión a menudo han conducido al
suicidio. Alrededor del 1 por 100 de las personas de todas las sociedades padecen esta
enfermedad.

- TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR: La persona afectada experimenta estados

prologados de tristeza, irritabilidad, perturbaciones del sueño, pérdida de apetito y perdida
de la capacidad de experimentar placer, que se extiende mas de 2 semanas e interfieren
en el trabajo y relaciones. Esta enfermedad es la mas común de las enfermedades mentales
y afecta a mas del 12 por 100 de los hombres y mas del 20 por 100 de mujeres a lo largo
de la vida. Responde en forma impredecible al tratamiento.

- AUTISMO: Actualmente 1 de cada 150 niños recibe este diagnóstico, siendo 4 veces mas
frecuente en el sexo masculino que en el femenino. Este trastorno suele comenzar a
manifestarse antes de los 3 años, se caracteriza por un deterioro de la comunicación y las
interacciones sociales, así como conductas restringidas y repetitivas. Por la edad de inicio
y aparente aumento de la incidencia, preocupaba la relación con las vacunas que contenían
el conservante timerosal. En 1991 se eliminó el timerosal y pese a ello el autismo siguió en
aumento (En Reino Unido y EEUU). Por lo que no se ha mostrado ningún indicio que exista
conexión, sin embargo, la promoción de la idea de conexión que es refutada, comienza a
convertirse en amenaza para la utilización de vacunas, en consecuencia están apareciendo
nuevas epidemias de sarampión.
FACTORES GENETICOS EN LOS PRINCIPALES TRASTORNOS MENTALES: Para los
anteriores trastornos -esquizofrenia, trastorno bipolar, la depresión mayor y el autismo-
existe indicios firmes de factores genéticos. Los gemelos idénticos muestran una fuerte
concordancia para estos trastornos.
- El gemelo idéntico de un esquizofrénico tiene una probabilidad del 50 por 100 de
ser diagnosticado con la misma enfermedad, el gemelo fraterno solo tiene una
probabilidad del 15 por 100.
- En el trastorno bipolar, la concordancia en gemelos idénticos es de alrededor de 60
por 100.
- En el trastorno depresivo mayor, alrededor del 40 por 100 en gemelos idénticos.
- En el autismo, la concordancia puede llegar al 90 por 100, dependiendo del estudio
y definición precisa de la enfermedad.
El entorno intrauterino compartido podría explicar estos niveles de concordancia tan altos
sin necesidad de implicar la herencia de ADN per se , el hecho de que los gemelos fraternos
pasen nueve meses en el mismo útero y, pese a ello, tengan tasas de concordancia mucho
menores, sugiere que la herencia es crucial.
Lo que se necesita para resolver el misterio es la secuencia completa del ADN de personas
que sufran estos trastornos, esto nos permitiría descubrir nuevas variaciones en el número
de copias u otras variantes que tengan un gran efecto.
Algunas pruebas de susceptibilidad a las enfermedades metales ya se están
comercializando, aunque con una validez cuestionable. Lo peor es que este tipo de pruebas
no validadas pueden hacer mas mal que bien si una persona o su médico las usan para
decidir un diagnostico grave en una situación incierta.
GENETICA DEL COMPORTAMIENTO.
En los rasgos de personalidad o de conductas que nos son tan raros o debilitantes, los
factores genéticos se han revelado importantes. Algunos de estos rasgos pueden interesar
al sistema sanitario, pudiendo influir en nuestra respuesta a las recomendaciones medicas
personalizadas.
- DEPRESION MOTIVADA POR ACONTECIMIENTOS DE LA VIDA: En un estudio de
veinteañeros realizado en Nueva Zelanda revelo que el 17 por 100 de ellos había
experimentado un episodio de depresión durante el año anterior. Los investigadores
conjeturaron que esto podía tener algo que ver con las diferencias individuales en
serotonina, una de las sustancias químicas del cerebro que produce sensación de
bienestar. Las variaciones en el gen que codifica una proteína trasportadora de serotonina
en el cerebro, determinaron mayor probabilidad de tener una respuesta depresiva en los
portadores de dos copias del llamado alelo corto, una variante que reduce la captación de
serotonina. Pero algo mas intrigante es que las personas con alelo corto que también
habían experimentado abusos durante la infancia eran especialmente sensibles a episodios
de depresión, concluyendo que los genes que heredamos sientan los cimientos sobre los
cuales el entorno se construye. Ridley escribe sobre la interacción entre los genes y el
ambiente: “Los genes son activos durante toda la vida; se encienden y apagan entre si;
responden al entorno. Pueden construir e inmediatamente se disponen a desmantelar y
reconstruir aquello que hicieron, en respuesta a la experiencia. Son a un tiempo causa y
consecuencia de nuestras acciones”.
- ADICCION AL ALCOHOL: Muchos suponen que el alcoholismo es pura y simplemente
una cuestión de elección. El alcohol en si puede producir una experiencia placentera de
“estar colocado”, pero a medida que se acumula el acetaldehído, la experiencia se va
tiñiendo de síntomas placenteros. Cuando por fin el alcohol se metaboliza a acetato, la
experiencia se acaba.
Los factores genéticos que afectan la eficacia relativa de estas dos enzimas pueden
desempeñar un papel crucial en si la persona, disfruta con lo que le produce el alcohol o si
este le produce mas penas que placeres. En particular, las personas que tienen una forma
eficiente de la primera enzima, pero una forma lenta de la segunda, acumulan los niveles
mas altos de acetaldehído y son los que con menor probabilidad se convertirán en
alcohólicos. Usando la analogía de la montaña rusa, a las personas a quienes la montaña
rusa se torna desagradable a los pocos minutos evitaran comprar otro billete para subir. En
cambio las que tienen una química opuesta, o sea , una forma de la primera enzima de
acción lenta y una forma de la segunda mas eficiente, el proceso de intoxicación con alcohol
les resulta bastante placentero, y quieren subir a la montaña rusa tantas veces como
pueden.
En particular las personas de ascendencia asiática tienen más probabilidad de caer en la
primera categoría, y quizás se deba a que después de beber alcohol sienten mareos y
enrojecimiento de la piel, por lo que posiblemente el alcoholismo sea menos frecuente en
esta parte del mundo. En personas de ascendencia europea pueden tener menor
probabilidad de experimentar los desagradables efectos secundarios del alcohol, pero
muchos de ellos fisiológicamente tienden a rechazar el abuso del alcohol a causa de sus
efectos desagradables.
- ADICCION AL TABACO: Igual que en el caso del alcoholismo, los estudios de familias y
gemelos idénticos han demostrado que la tendencia a la adicción al tabaco varia entre
personas y parece tener una base genética significativa.
No solo la adicción al tabaco está sometida a influencia genética, sino también las
consecuencias a largo plazo de fumar sobre la salud también varia de persona a persona y
dependen en parte de la herencia genética. El porque algunos fumadores desarrollaban
cáncer de pulmón mientras otros no, a pesar de la exposición a humo equivalente, motivó
a que barrieran el genoma en busca de variantes que pudieran intervenir en la
susceptibilidad. Las investigaciones de tres grupos independientes, acabaron centrándose
en la misma parte del cromosoma 15, donde residen tres genes que codifican receptores
de la nicotina. Tener dos copias de la versión de riesgo de estos genes receptores
incrementa el riesgo de adicción, pero también podría aumentar la probabilidad de
desarrollar cáncer de pulmón asociado al tabaco en fumadores empedernidos.
- RASGOS DE LA PERSONALIDAD: Todos creemos que nuestra identidad se basa en
algo mas que nuestro ADN. La educación y el libre albedrio deben desempeñar un papel
central, tal vez contradiciendo la herencia, cuando se trata del tipo de persona que somos.
Se aplican test de personalidad (Myers-Briggs) para cuantificar aspectos de la personalidad
humana, ayuda a las personas a conocer como se enfrentan a los problemas de la vida,
tambien se usa para evaluar el rendimiento de empleados. Los genetistas sostienen que
los test de la personalidad podrían ser utiles para identificar componentes hereditarios del
comprotamiento humano.
Robert Cloninger estudio la personalidad de gemelos e identifico siete características de la
personalidad humana. 4 de estas parecen tener un fuerte componente hereditario: la
búsqueda de la novedad, la evitación del daño, la dependencia de recompensas y la
persistencia. Los otros 3 caracteres eran cuantificables, pero eran menos heredables y
parece maduran con la edad adulta: autodirección, cooperatividad y autotranscendencia.
Se han llevado esfuerzos para identificar variantes específicas de genes que puedan estar
implicados en aquellos rasgos:
- Variante del gen DRD4, implicado en el metabolismo de la dopamina, asociado con
la búsqueda de la novedad. (estudios posteriores no lograron confirmarlo)
- Estudio reciente que el gen relacionado DRD2 parece estar relacionado con la
búsqueda de la novedad, solo en mujeres, no explica mas del 3 por 100 del rasgo.
Cualquier afirmación de una supuesta capacidad de predecir los rasgos de la personalidad
a partir de pruebas de ADN debe tomarse con escepticismo.

- CRIMINALIDAD: La genética de la criminalidad se remonta a los años sesenta cuando

comenzaron a ser posibles los estudios de cromosomas. Unos pocos y pobres informes
indicaron que algunos hombres de instituciones penitenciarias tenían un cromosoma Y
adicional. Hoy se sabe que este trastorno cromosómico XYY se produce en
aproximadamente 1 de cada 1,000 hombres de las prisiones. La secuenciación de un gen
determinado del cromosoma X, MAOA , implicado en la función de neurotransmisión en el
cerebro, revelo que todos los hombres afectados tenían una mutación de inactivación en
este gen. Como los varones solo tienen un cromosoma X, esto implicaba una deficiencia
de esta función. Un estudio en hombres en Nueva Zelanda revelo que la variante asociada
con una menor actividad MAOA se encontraba relacionada con el comportamiento violento
y condenas criminales, pero solo si la persona también había experimentado maltratos
significativos durante la infancia. La variante MAOA sola, sin abuso infantil, no tenía ningún
efecto. (interacción genes- ambiente en la conducta humana)
Los factores genéticos implicados en el comportamiento criminal tendrán consecuencias
bastante débiles para las decisiones judiciales basadas en el ADN, ya que estaría mal
fundadas. Aproximadamente la mitad de la población de los Estados Unidos es portadora
de un factor de riego genético que les hace tener una probabilidad 16 veces mayor de
encarcelamiento que la otra mitad (cromosoma Y). Ninguno de los factores genéticos tendrá
tanta influencia sobre la criminalidad como el cromosoma Y.
- FIDELIDAD MASCULINA: En estudios realizados en campañoles (pequeños mamíferos
emparentados con los ratones) de América del Norte, han arrojado interesante luz sobre la
base biológica de la monogamia: Un péptido del cerebro con funciones hormonales, la
arginina vasopresina (AVP), ejerce, a través de su receptor (V1Ar), un papel crítico en este
comportamiento de formación de vínculos de pareja.
Algunos investigadores han explorado las variaciones naturales del gen V1Ar humano, con
la intención de determinar si estas desempeñan algún papel en la fidelidad masculina. Tras
estudiar más de 500 parejas de gemelos del mismo sexo y sus cónyuges en Suecia, se
identificó una variante del V1aR humano que mostraba una asociación estadísticamente
significativa con diversas medidas de estrés o satisfacción marital. A modo de ejemplo:
 - Los hombres que tienen 2 copias de la variante de “riesgo” para V1aR refirieron un
34 por 100 de incidencia de crisis maritales o amenazas de divorcio frente a un 15
por 100 para los hombres sin ninguna copia del alelo de riesgo.
Aunque la asociación puede ser real, y conlleva cierto interés científico, su influencia sobre
la conducta de un hombre es bastante moderada y de ningún modo debe utilizarse para
seleccionar una pareja o como excusa para engañarla.
- ORIENTACION SEXUAL: Hasta el momento de escribir el libro, no se conocen variantes
específicas de genes que predisponga a la homosexualidad masculina o femenina ( pese
a un presunto hallazgo de este tipo que fue publicado hace 14 años). Si un miembro de un
par de gemelos idénticos de sexo masculino es exclusivamente homosexual, la probabilidad
que el otro gemelo sea gay es del 20 al 30 por 100 dependiendo del estudio. Esta
concordancia es menor en gemelos fraternos y los hermanos no gemelos. La incidencia de
referencia de la homosexualidad masculina varía dependiendo del estudio, entre 2 y 4 por
100, esto respalda la conclusión de que hay factores hereditarios que de algún modo
predisponen a la homosexualidad masculina, pero que no son determinantes, sino la tasa
de concordancia en gemelos idénticos seria del 100 por 100.
Otro hallazgo sobre la homosexualidad masculina sugiere la presencia de factores
biológicos, se refiere a la observación de que el orden de nacimiento influye en la
homosexualidad masculina: la probabilidad aumenta alrededor de un 30 por 100 con cada
nuevo hermano. Las hermanas mayores y los hermanos menores no tienen ningún efecto.
Lo que ha llevado a conjeturar que debe producirse alguna respuesta inmune de la madre
contra el cromosoma Y que de algún modo afecta al desarrollo sexual de la descendencia
masculina posterior, pero actualmente no hay datos que confirmen tal hipótesis.
- MEDIDAS DE INTELIGENCIA: Los test específicos de coeficiente intelectual (CI) están
influidos por la cultura, el lenguaje y las oportunidades educativas. En grupos relativamente
homogéneos con factores bien equilibrados, el rendimiento en un test de CI refleja
aproximadamente un 50 por 100 de herencia y un 50 por 100 de factores no hereditarios.
En una investigación sobre 6,000 niños seleccionados para analizar los extremos del
resultado del CI, los estudios de asociación del genoma completo no sacaron nada en claro.
Al parecer, los genes implicados en la inteligencia son muy numerosos y cada una de las
variantes especificas contribuye con un efecto muy pequeño. A largo plazo es posible que
se consiga desentrañar esta compleja correlación entre genes e inteligencia.
- ESPIRITUALIDAD: En el libro titula El gen de Dios, afirmaba haber descubierto una
variante genética que estaba correlacionada con a la auto trascendencia, esta correlación
nunca se ha confirmado y de ser cierta, su efecto sería minúsculo.

LECCIONES SOBRE LOS GENES Y EL CEREBRO.

- El conocimiento de la función de miles de neuronas en el cerebro, con sus billones
de interconexiones, hace que, en comparación, la comprensión del genoma humano
parezca algo sencillo
- Es probable que en los próximos años se vayan conociendo algunos factores
genéticos que predisponen a los principales trastornos mentales.
- Es esencial que se realice una completa reclasificación molecular que permita
mejorar el diagnostico, la prevención y el tratamiento de estos trastornos graves y
comunes.
 - En los trastornos con influencias ambientales significativas, se espera que en el
futuro cercano se produzcan progresos en el descubrimiento de muchos de los
factores de susceptibilidad genética.
- Conociendo si una persona es susceptible a estos trastornos, una oportunidad como
esta habría de producirse con la garantía de que no se estigmatizara a la persona
susceptible.
- La secuenciación del genoma pasara a formar parte de los programas de cribado
neonatal dentro de pocos años.
- En lo que respecta a los rasgos no patológicos de la personalidad, dada la multitud
de factores genéticos de débil efecto, y el papel significativo del ambiente y de la
voluntad personal, lo mas probable es que los análisis de ADN no encuentren más
que una utilidad limitada, por su pobre valor predictivo.

CAPITULO 8
GENES Y ENVEJECIMEINTO
Si hubiera la posibilidad de saber que se lleva genes que confieren el 80 por 100 de
probabilidad de sufrir enfermedades como el Alzheimer antes de los 85 años, ¿querría
saberlo? Algunos dirán que no, ya que no se cuenta con algún tipo de intervención medica
que ayude a evitar su inicio, otros querrán saberlo y se someterán a las pruebas, se
recuperaran de la conmoción y se abrazaran a la vida con más fuerza, mientras todavía
pueden.
Meg Casey de 23 años, quien padecía de un trastorno de envejecimiento prematuro:
progeria o síndrome de Hutchinson-Gilford (SHG), era un caso atípico ya que había vivido
bastante más de la vida media de estos enfermos, que es de 12 o 13 años. No había historia
familiar de la enfermedad. Falleciendo años después.
La progeria es una enfermedad extraordinariamente rara, no afecta a más de 1 de cada 4
millones de nacimientos.
En la búsqueda de la causa de la progeria llevo al autor al descubrimiento de una mutación
de una única letra en el código del ADN, una T, que debería haber sido una C, situada en
medio de un gen que codifica la proteína lamina A. Para el estudio disponían de muestras
de ADN de 25 pacientes de progeria, muestras guardadas escrupulosamente por muchos
años. Casi todas estas muestras presentaban exactamente la misma mutación de C a T en
la lamina A, mientras que el ADN de los padres era siempre normal. En cada uno de los
casos se trataba de una nueva mutación; por medios indirectos, consiguieron probar que el
error se producía casi siempre en el espermatozoide (esto explicaba que la progeria era
algo más común en los hijos de padres de mayor edad, en quienes el esperma ha pasado
por más divisiones celulares, con más ocasiones de producirse el error). En la colección
había pocas muestras de ADN que no presentaban esta mutación, encontrándose errores
distintos en el mismo gen de la lamina A, siguiendo la enfermedad un curso inusual,
habiendo vivido más que los pacientes con progeria. Este caso era el de Meg Casey.
LA BIOQUIMICA DE LA PROGERIA
La lamina A es uno de los principales componentes de la estructura del núcleo de la célula,
al que ayuda a mantener su forma oval. La lamina A ayuda al núcleo a deshacerse y
volverse a formar cada vez que la célula se divide. Para cumplir con esta función, la lamina
A incluye en la cola de su compleja estructura una elaborada señal que le permite integrarse
adecuadamente en la lamina del núcleo, esta señal seria como una etiqueta de código
postal. Cuando llega a su destino, se quita la etiqueta, de manera que la proteína cumpla
con sus funciones. La mutación de la progeria impide que se corte la etiqueta del código.
PERO ¿POR QUÉ ENVEJECEMOS?
Las bacterias tienen una duración de vida ilimitada, siempre y cuando obtengan los
nutrientes que necesitan para vivir. Pero en los organismos más complejos aparecen las
limitaciones. Se puede imaginar dos razones por lo que esto es así:
1. El desgaste del sistema es inevitable: en un organismo multicelular complejo, cada
vez que se copia el genoma aumenta la probabilidad de se produzcan errores, que
se van acumulando en número y en diversas células del cuerpo. Las proteínas de
las células pueden ser dañadas por exposición a factores ambientales o actos de
plegamiento incorrecto.
2. La evolución no “quiere” que los organismos vivan para siempre. Si las generaciones
más viejas viven demasiado tiempo, pueden llegar competir por unos recursos
escasos.
LECCIONES SOBRE EL ENVEJECIMEINTO A PARTIR DE LOS ANIMALES
En el estudio de levaduras, gusanos, moscas y ratones, es posible hallar genes únicos que
puedan afectar la duración de la vida en un factor de cinco. Una lectura detenida de los
informes sobre los organismos modelo, sugiere que pasara mucho tiempo antes de que
estas observaciones puedan aplicarse los seres humanos.
LIMITAR LAS CALORIAS ES MUY IMPORTANTE
Parece ser que los cambios ambientales que reducen la ingesta de calorías reducen la
señalización de la insulina, pueden alargar la duración de la vida, siempre y cuando la
restricción no sea tan grave que provoque malnutrición, parece que determinados genes
que intervienen son regulados de manera natural, aumentando su función, por la ingesta
reducida de calorías, lo que podría tener un papel central en el proceso de envejecimiento.
Si estos genes se pudieran regular artificialmente, por ADN recombinado, se alargaría la
vida. Estas proteínas producidas por estos genes se denominan “sirtuinas”, uno de los
primeros compuestos descubiertos que las activa es el resveratrol, que se encuentra en el
vino tinto, a la que le atribuye la ligera disminución de cardiopatías.
No todos los científicos están de acuerdo en que las sirtuinas sean el mediador central del
proceso normal del envejecimiento. Actualmente, no está claro si los datos del beneficio de
limitación de calorías en animales se podrían aplicar a humanos, pero si en caso de que se
apliquen, son pocos los humanos que puedan tolerar una reducción del 30 por 100 de su
ingesta normal de calorías durante largos periodos de tiempo (1,200 calorías al día).
LA INTEGRIDAD DEL ADN
Una característica importante para la salud del genoma durante el envejecimiento es la
maquinaria especial necesaria para mantener los telómeros, (las puntas de los
cromosomas), evitando que se deshilachen, mediante una enzima telomerasa. La
secuencia de ADN de todos los telómeros humanos es una larga repetición de seis letras:
TTAGGG, si no se hace el mantenimiento adecuado, la longitud de estas repeticiones se
va encogiendo cada vez que la célula se divide. A medida que los telómeros se acortan, el
genoma de la célula se va encontrando en una situación muy peligrosa, hasta que se
dispara una señal que hace que la célula se suicide. La telomerasa en la enzima que
restablece la extensión de la secuencia repetida impidiendo el deterioro y muerte de la
célula. Las células madre tienen mucha telomerasa y por lo tanto pueden seguir
dividiéndose, pasa algo similar en las células del cáncer. La mayoría de las células
humanas, están destinadas a envejecer y morir, dejan de producir la enzima, teniendo una
capacidad limitada para reproducirse antes que el sistema se agote.
¿SE HEREDA LA DURACION DE LA VIDA?
Los estudios de familias y gemelos idénticos revelan que alrededor del 20 al 30 por 100 de
la duración de vida de una persona tiene que ver con la herencia. En las personas que ha
llegado a los 70, los indicios de heredabilidad son más fuertes. Las personas que escapan
de diversas formas de muerte temprana, la longevidad depende de una manera más
significativa de los genes que del ambiente. Se han identificado variaciones comunes del
gen de la lamina A que podrían desempeñar un papel pequeño pero reproducible en la
duración de la vida. Es probable que el envejecimiento este controlado por numerosos
genes distintos. Su descubrimiento quizás no permita predecir la longevidad, pero podría
ponernos sobre la pista de algunas vías importantes en el proceso normal del
envejecimiento y de esta forma podríamos incrementar la probabilidad de un envejecimiento
con salud. La longitud de los telómeros de los leucocitos de los adultos esta correlacionada
con una mayor supervivencia, esta longitud está relacionada tanto con la genética como
con el ambiente. Las personas con una escala de optimismo alta tienen telómeros más
largos (teoría aun discutida).
EL ROBO DE LOS AÑOS DORADOS: LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La enfermedad de Alzheimer suele iniciarse después de los 70. Es una enfermedad cerebral
irreversible y progresiva que poco a poco destruye la memoria y la función intelectual.
Microscópicamente hay aparición de acumulaciones anormales de una sustancia (las
placas amiliodes) y de haces entrelazados de fibras (marañas neurofibrilares).
El 5 por 100 de personas con esta enfermedad sufren un inicio temprano (entre 40 y 60
años), teniendo una fuerte historia familiar de este tipo. Se ha visto que la mayoría de las
familias tiene mutaciones o bien en el gen amiliode o bien en una de las enzimas que
procesan el amiliode a Aβ. En el resto de los casos, la herencia todavía es importante, pero
no está muy claro.
Se ha comprobado que el alelo <<ε4>> del gen APOE es un factor de riesgo significativo,
las personas que tienen una copia de ε4 tienen un riesgo 3 veces mayor de padecer la
enfermedad de Alzheimer, (30 por 100) y una la que presente 2 copias tiene un riesgo 8
veces mayor (80 por 100), en la población general es de 10 por 100.
Otros factores que contribuyen: Los traumas cerebrales: lesiones de guerra que afectan la
cabeza y provocan pérdida de conocimiento, los boxeadores, que en ocasiones desarrollan
demencia de inicio temprano, siendo los que poseen la variante “mala” de APOE tienen una
predisposición a desarrollar la enfermedad.
En la ecuación RCI (riesgo x carga x intervención), Riesgo, R está asociado con la variante
mala ε4, es significativo y está bien establecido. Carga, C es incuestionablemente pesada
para los enfermos de Alzheimer y sus familias. Factor I, las intervenciones? Las estatinas
para bajar el colesterol pudieran reducir el riesgo; el ejercicio mental vigoroso (crucigramas,
sudokus), pero no se ha confirmado esto; el tratamiento médico es poco o nada
satisfactorio. Así el factor I de la ecuación RCI no es nada impresionante.
En un proyecto a gran escala: estudio de Evaluación del Riesgo y de Educación sobre la
Enfermedad de Alzheimer (REVEAL), participaron hijos adultos de pacientes con
Alzheimer, que fueron distribuidos al azar: un grupo fue informado sobre su genotipo APOE
y el otro no recibió tal información, haciéndoles un seguimiento por un año para evaluar la
respuesta ante tal información. No se halló ningún indicio de que las personas con riesgo
más alto experimentaban ansiedad indebida en comparación con quienes no tenían un
riesgo elevado. Si embargo los portadores de ε4 se mostraron más dispuestos a introducir
cambios en sus conductas de salud. Comenzaron a tomar vitaminas y a hacer dieta y
deporte, aun habiéndoseles explicado que ninguna de estas intervenciones tenía efecto
probado de prevenir o retrasar el Alzheimer.
Entonces surge la pregunta: ¿Significa que las pruebas de Alzheimer se deberían poner a
disposición del público general? El estudio REVEAL se centró en personas con padre y
madre afectados, y de los que, se podía esperar un mayor conocimiento de la enfermedad.
¿Y usted? ¿desea conocer su riesgo de Alzheimer? La respuesta depende sobre todo de
si uno cree que planificar el futuro es razón suficiente para conocer el riesgo.
¿REDUCIR EL RITMO DEL ENVEJECIMIENTO?
La muerte sigue un modelo de herencia dominante con una frecuencia del 100 por 100 del
alelo de la muerte (Revista de los Resultados Irreproducibles). Nada es más seguro que la
muerte y los impuestos. Algunos futurólogos pronostican una era de medicina regenerativa,
que nos permitirá reparar virtualmente todos los tejidos del cuerpo, será mejor suponer que
la tasa de mortalidad seguirá siendo uno por persona.
Consejos básicos para maximizar sus quince lustros y alargarlos:
1. Hacer todo lo que está en las manos para evitar enfermedades crónicas prevenibles,
que pueden reducir la calidad de vida y acortarla. Evitar malos hábitos, dieta
adecuada, hacer ejercicios, tomar una aspirina diaria (hombres), evitar exposiciones
extremas al sol, hacerse revisiones médicas.
2. Probar cosas prometedoras, pero no demostradas pueden retrasar el proceso de
envejecimiento, como, por ejemplo, la reducción de la ingesta calórica en un 30 por
100 por debajo del requerimiento normal, aproximadamente. Seguir el avance de
nuevos fármacos basados en el principio de estimular la acción de las sirtuinas. Una
copa de vino tinto de vez en cuando podría alargar la vida.
Otros métodos para frenar el envejecimiento limitando el “estrés oxidativo”: grandes dosis
de vitamina E, (de opiniones controversiales). Con el tiempo habrá nuevos métodos
farmacológicos para reducir los daños al ADN, ayudar la reparación de los telómeros,
reparación de tejidos dañados por el envejecimiento.
¿QUE PASA CON SAM?
Sam es un niño con progeria y tiene 12 años, o sea está en el promedio de edad de
fallecimiento en pacientes con esta enfermedad, por causa de fallo cardiaco o accidente
cerebrovascular. Como se recordará se había identificado un fármaco que podía reducir la
cantidad de la proteína toxica en células con progeria cultivadas en laboratorio. Este
fármaco fue probado en ratones afectados con progeria, que, si no recibían tratamiento,
tenían los mismos problemas cardiovasculares que siegan la vida de la mayoría de los niños
con progeria, al administrar el fármaco, un inhibidor de la farnesil transferasa (FTI), se
consiguió impedir el desarrollo de la enfermedad cardiovascular, incluso podía revertir los
daños cardiovasculares en ratones que habían dejado varios meses el tratamiento. En el
2007 se inició un ensayo clínico con 29 niños con progeria. Sam fue el primero en
incorporarse, después de 2 años de inicio del ensayo, Sam parece estar bien. Es muy difícil
saber si el fármaco esta reduciendo el riego cardiaco o de ictus, y esto puede llevar varios
años en averiguarlo.
Durante los últimos años se ha demostrado que fabricamos pequeñas cantidades de la
proteína toxica a partir del gen lamina A que causa la progeria en niños, este hallazgo
resulta interesante como perturbador. A medida que envejecemos la proteína toxica se va
haciendo más abundante en nuestras células. Es posible que el desencadenamiento de la
producción de esta proteína contribuya significativamente a la limitación de la duración
normal de la vida humana. La estrategia de estudiar una forma rara y drástica de
envejecimiento podría ayudarnos a descubrir algunas características importantes del
proceso normal del envejecimiento.
CONCLUSION
Cada vez es más evidente que la herencia está implicada en prácticamente todas las
enfermedades, e incluso en el proceso normal de envejecimiento. Con las nuevas
herramientas de la genómica, este conocimiento ha dejado de ser interesante solo desde
el punto de vista académico, ahora sirve para plantear actuaciones. La medicina terapéutica
promete ser una de las primeras áreas de la medicina en las que la personalización acabe
con la “talla única”.
CAPITULO 9
EL FARMACO ADECUADO EN LA DOSIS ADECUADA PARA LA PERSONA
ADECUADA
¿Por qué los fármacos no siempre funcionan como debieran?
Una gran fuente de frustración para médicos y pacientes es que el resultado de una terapia
con fármacos no siempre es el esperado. Si cien pacientes reciben un diagnóstico correcto
para cierta afección y toman la dosis estándar del medicamento más indicado, por término
medio obtendrán el beneficio esperado del 70 al 80 por 100 de los pacientes; no así a los
otros, algunos de los cuales incluso pueden sufrir una reacción toxica, lo que viola el
principio de la ética médica el cual es NO PROVOCAR DAÑO.
¿Que causa las reacciones adversas a los fármacos?
Existen múltiples razones:
- Mala letra, los médicos escriben una letra ilegible y el farmacéutico le sirve el
fármaco equivocado con una dosis errónea a un paciente confiado.

- Falta de registros computarizados be historias médicas.

- Instrucciones sobre las dosis y frecuencias pueden confundirse del personal medico
al pacient5e.

- Interacción entre medicamentos

En conclusión se debe más que todo a un error humano.

Y así se superase todos estos problemas la respuesta individual de cada persona es
diferente y esta variación reside en el ADN, lo que se denomina FARMACOGENOMICA.
¿Cómo pueden afectar los genes a la respuesta a un fármaco?
En primer lugar los fármacos no se ofrecen en su forma activa, sino que precisan de una
enzima (A) que los convierta en un compuesto biológicamente activo que produzca el efecto
deseado. A continuación, se produce un tira y afloja metabólico cuando otros enzimas (B)
del cuerpo intentan degradar la forma cativa del fármaco y convertirla en una sustancia
inactiva que acabara siendo excretada. Entretanto la forma activa del fármaco tiene que
interactuar con algún componente biológico del cuerpo, a menudo un receptor (C), para
inducir el resultado deseado. Todas codificadas por genes y como la mayoría de genes
tienen algunas variantes comunes, por lo tanto es lógico que las personas difieran en su
reacción a la dosis estándar de un fármaco.

ENZIMA A ENZIMA B

METABOLITO
Pro fármaco FARMACO
INACTIVO
Receptor C

EFECTO BUSCADO

Una persona que metabolice lentamente un pro fármaco (enzima A) producirá una cantidad
inadecuada de la forma activa = beneficio limitado.
Una persona que metabolice lentamente la forma activa del mismo fármaco (enzima B) =
toxicidad.
Los receptores C sobre los que actúa el fármaco puede variar de una persona a otra.
Receptor – afinidad baja- fármaco- resultado decepcionante
Receptor – afinidad elevada- fármaco- respuesta toxica.

Los fármacos se conocen por su nombre genérico y su nombre comercial.

¿Cómo predecir la dosis justa?
La farmacogenomica proviene del hecho que conocer la variación genética puede servir
para determinar la dosis justa de cada individuo. Ejemplo:
6- MERCAPTOPURINA Y LEUCEMIA INFANTIL
Al faltar la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) todo paciente con leucemia puede
fallecer al recibir un tratamiento normal con la 6- mercaptopurina.
CLOPIDOGREL.
Sirve para el tratamiento de enfermedades coronarias, pero si falta una enzima como la
CYP2C19 los pacientes no reciben efectos del fármaco por lo tanto es inservible.
ANTIDEPRESIVOS
No todos los casos de depresión clínica son iguales. Por lo tanto se están realizando
estudios para usar análisis genéticos para optimizar el tratamiento de la depresión.
WARFARINA (Aldocumar)
Ocupa uno de los primeros lugares en fármacos con mayores reacciones adversas que
conllevan a la muerte. Al realizar varios estudios se vio que existen dos genes importantes
CYP2C9 y VKORC1 que ayuda en la variabilidad de la dosis terapéutica en cuanto a su
administración.
PREDICCION DE REACCIONES TOXICAS INFRECUENTES
Cuando un farmaco se receta lo que se busca es que tenga menos efectos indeseables
que pueda convertirse en tragedia. Ejemplo:
ABACAVIR (ziagen)
Se usa en el tratamiento del VIH que bloque la replicación del virus del SIDA, pero se vio
que de cada 6 por 100 que recibían tratamiento desarrollaron hipersensibilidad, fiebre,
erupciones cutáneas, síntomas gastrointestinales y problemas respiratorios. El cual
conllevaba a la muerte.
Es así que buscaron y el gen que si un paciente tenia este HLA-B *5701 no se le pude
administrar este fármaco
ESTATINAS
Fármaco para el tratamiento de colesterol en la sangre, pero existe que de cada 2 de cada
mil individuos desarrollan debilidad y dolores musculares lo que causa un daño muscular.
Es así que si un paciente presenta el gen SLC01B1 es susceptible de este fármaco.
PREDICCION DE LA FALTA DE RESPUESTA A CUALQUIER DOSIS
No tiene ningún sentido administra un fármaco a una persona de la cual se pueda predecir
de manera fiable que no responderá al tratamiento. Ejemplo<.
HERCEPTIN
Usado para el tratamiento de cáncer de mama. Según estudios eficaces solo para pacientes
que presenten el gen HER2. Sino es ineficaz su administración.
TAMOXIFENO
Usado en los canceres de mama positivos para el receptor de estrógenos.
El tyamoxifeno es un pro fármaco que tiene que ser convertido por la enzima CYP2D6 a su
forma activa llamada endoxufeno. Es así que si no existe esa enzima su uso es ineficaz.
OBSTACULOS A LA REVOLUCION FARMACOGENOMICA
En primer lugar realizar estudios convincentes para identificar factores genéticos asociados
a raras reacciones adversas a un fármaco puede convertirse en un reto ya que se necesita
una muestra muy grande de una población de los cuales pocos realizaran efectos adversos.
En segundo lugar cuando lo que se pregunta es la probabilidad de que las personas de
cierto subconjunto no respondan a una terapia, el diseño del estudio debería de ser algo
más simple y más económico.
En tercer lugar la agencia reguladora FDA, se muestra reacia a requerir pruebas genéticas
antes de administrar determinados fármacos.
En cuarto lugar a los proveedores de servicios sanitarios les cuesta adoptar el paradigma
Dx-Rx.
En quinto lugar la logística puede convertirse en una barrera. Ya que hoy en día las pruebas
farmacogenomicas se realizan en laboratorios centralizados.
Una solución definitiva seria obtener la secuencia genómica completa de cada persona,
guardar esa información en registros médicos y ponerla a disposición de profesionales
cuando sea necesario.
 UNA VISION DEL FUTURO
Saint-Exupery dijo “ el futuro no hay que preverlo, hay que hacerlo posible”.
Es así que al ver el proyecto del genoma humano se ve predicciones como lo siguiente:
1. Dispondremos de pruebas genéticas para una docena de enfermedades.
2. Dispondremos de intervenciones para reducir el riesgo de varias de ellas
3. Muchos proveedores de atención primaria comenzaran a practicar la medicina
genética.
4. El diagnóstico preimplantacional de óvulos fecundados estará ampliamente
disponible, y sus límites se debatirán ferozmente.
5. En EEUU se habrá prohibido la discriminación genética.
6. El acceso a la medicina genética seguirá siendo desigual, sobre todo en los países
de desarrollo.

LA TERAPIA GENETICA
Las esperanzas de una terapia genética han crecido y menguado durante las últimas dos
décadas.
La terapia genética puede conseguirse en algunos casos extrayendo células del cuerpo,
añadiendo el ADN que les falta y devolviéndolas después al paciente, este procedimientos
se conoce como terapia génica Ex vivo, pero muchos tejidos del cuerpo( como el cerebro y
corazón) no pueden extraerse y reemplazarse de ese modo y hay que recurrir entonces a
otras estrategias de terapia génica que se basan en la administración directa de genes al
cuerpo humano. Es lo que se conoce como terapia génica In vivo.
Es así que hoy en día muchos investigadores enfrentan 3 grandes retos:
1. Entrega. El ADN es una molécula grande y con carga eléctrica y no es fácil conseguir
que atraviese las membranas de la célula y del núcleo. Además para que la terapia
sea eficaz, el ADSN extraño tiene que entregarse a una fracción sustancial de las
células del órgano al que se dirige la terapia. Los investigadores se han centrado en
el uso de virus naturales, pues la evolución los ha optimizado justamente para hacer
bien esta tarea de entrega. Los virus se inactivan primero para que no causen una
enfermedad, y luego se cargan para transferir la secuencia de ADN deseada hasta
el núcleo de las células diana. Todo esto ha resultado difícil de conseguir.
2. Función. Entregar el ADN a las células apropiadas no sirve de nada si este no se
transcribe después a ARN, que a su vez tiene que ser traducido en la proteína
deseada. Si el vector vírico está diseñado para integrarse en uno de los cromosomas
humanos, el lugar exacto de la integración es crucial. Como cuando se planta una
semilla , la hospitalidad del entorno es importante. A veces el nuevo ADN se inserta
con éxito, pero es inmediatamente desactivado por sus vecinos. Por otro lado si el
ADN no se integra en un cromosoma, es probable que con el tiempo se vaya
diluyendo con cada división celular.
3. Respuesta inmune. Los virus proporcionan un medio eficaz de entrega del ADN,
pero también codifican proteínas extrañas al cuerpo que el sistema inmunitario
reconoce como tales de inmediato. Pese a todos los esfuerzos por modificar los
virus mediante técnicas de ingeniería genética con el fin de evitar su reconocimiento,
el sistema inmunitario suele ser más listo que los ingenieros humanos. Justo en el
momento en que comienzan a manifestarse los beneficios de la terapia génica, a
 menudo ocurre que el sistema inmunitario busca y destruye las células que
expresan el gen terapéutico.

Hoy en día la terapia génica constituye la mejor alternativa para los niños con
Inmunodeficiencia combinada grave( IDCG) ligada al cromosoma X que carecen de un
hermano donante compatible para un trasplante de medula ósea. Al igual que para la
IDCG con deficiencia de un gen ADA.
LA REVOLUCION QUE VIENE : LAS TERAPIAS CON CELULAS MADRE
En esencia, una célula madre es aquella que tiene la capacidad de renovarse a sí misma y
también de reprogramarse para convertirse en otros tipos de células tras recibir el estímulo
adecuado.
La madre de todas ellas es el embrión unicelular, formado por la fusión de un ovulo y un
espermatozoide que tiene la capacidad de implantarse en el útero y desarrollarse hasta
formar un niño. Una célula madre con este potencial recibe le calificativo de toti potente.
Cuando el embrión esférico tiene el tamaño de una punta de lápiz las células de cierto grupo
(masa celular interna) mantienen la capacidad de diferenciarse en cualquiera de los tejidos
del cuerpo humano, aunque ya no pueden formar la placenta. Estas células se denominan
pluripotentes.
En los adultos hay otros tipos de células madre en particular en la médula ósea, pero tiene
una capacidad más limitada para diferenciarse en múltiples tipos celulares , por lo que
reciben el calificativo de Multipotentes. La existencia de células madre en el adulto es lo
que permite el trasplante medula ósea de un donante a un receptor y repoblar el sistema
inmunitario y de formación de células sanguíneas a partir de las células madre
multipotentes aportadas por el donante.
La pluripotencia es mucho más potente que la multipotencia, por eso las células madre
embrionarias ha generado un gran interés científico, pero a la vez trae controversia en
cuanto a la ética.
En enero de 2009 se aprobó el primer ensayo en humanos con células madre de embriones
humanos para el tratamiento de lesiones de la medula espinal.
Dos emocionantes logros recientes sugieren que podría existir una solución potencial para
el problema de rechazo. Si las celulas pluripotentes pudieran obtenerse a apartir del propio
paciente, la supresión inmunitaria probablemente dejaría de ser necesaria.} Hasta el
momento esa idea parecía estar fuera del alcance . Pero eso antes de que la oveja Dolly
existiera. Un clon genético del donante original.
En el 2006 Yamanaka mostraba que la transferencia de tan solo cuatro genes bastaba para
transformar una célula de la piel de un ratón en una célula pluripotente , capaz de
diferenciarse en prácticamente todos los tejidos del ratón. Un año más tarde demostró que
se podía logar lo mismo con células de la piel humanas , de un solo cabello humano.
Este nuevo tipo celular, conocido como célula madre pluripotenete inducida (iPS) ha abierto
una nueva puerta a la investigación y a potenciales aplicaciones clínicas. Pero tiene un
riesgo por el hecho de que uno de los genes utilizados para alcanzar el estado
pluripotencial es un oncogén.
Es así que podrían con los años incluso desarrollarse protocolos que conviene la terapia
génica y células iPS.
 PLANES PARA EL ÉXITO
1. Investigación. Vivimos en una época emocionante para la investigación pero esta
revolución se ahogara sino invertimos adecuadamente en la investigación. En
consecuencia muchos jóvenes investigadores médicos están cada vez más
desmoralizados y dispuestos s abandonar este campo. Tenemos que mejorar.
2. Registro medico electrónico. Dada la necesidad de correlacionar bases de datos
cada vez más voluminosas de secuencias de ADN , datos médicos y exposiciones
a factores ambientales, es inconcebible que pueda alcanzarse todo el potencial de
la medicina personalizada sin un registro medico electrónico. La solución final no
se alcanzara hasta que todos los registros médicos se produzcan en formato
electrónico, con las salvaguardas adecuadas para impedir brechas en la privacidad.
3. Buenas decisiones políticas. La ciencia progresa a un ritmo cada vez más rápido;
en cambio el proceso necesario para establecer políticas adecuadas para implantar
los descubrimientos científicos puede ser de una lentitud exasperante.
4. Educación. La medicina personalizada depende de una manera muy íntima del
principio de que el conocimiento es poder, tanto para el paciente como para el
médico, sin embargo la ciencia genómica ha avanzado y muchos médicos no están
capacitados para recoger sus frutos.
5. Ética en la adopción de decisiones. Aliviar el sufrimiento humano es una
obligación ética que han compartido casi todas las culturas . en el futuro convendría
considerar un modelo más autoritario como la autoridad sobre fecundación humana
y embriología.

Para el futuro la medicina personalizada no es solo para la comunidad científica o la

comunidad médica o el gobierno es para todos y cada uno de nosotros.