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Acta Colomb Cuid Intensivo.

2017;17(4):276---294

Acta Colombiana de
Cuidado Intensivo
www.elsevier.es/acci

REVISIÓN

Porfirias agudas: enfoque diagnóstico y terapéutico


José Julián Mejia B a,∗ , Dayana Caballero a , Jaime Villanueva b
y Carmelo Rafael Dueñas Castell c

a
Medicina Interna, Universidad Metropolitana, Barranquilla, Colombia
b
Hematología, Fundación Hospital Universitario Metropolitano, Barranquilla, Colombia
c
Programa Medicina Crítica y Cuidado Intensivo, Universidad de Cartagena, UCI Gestión Salud, Cartagena, Colombia

Recibido el 13 de septiembre de 2017; aceptado el 5 de octubre de 2017


Disponible en Internet el 2 de diciembre de 2017

PALABRAS CLAVE Resumen Las porfirias agudas son trastornos congénitos poco frecuentes debidos a alteracio-
Porfiria; nes en las enzimas de la biosíntesis del grupo hem. Estas enzimopatías pueden ser de carácter
Porfiria intermitente autosómico dominante (porfiria aguda intermitente, coproporfiria hereditaria, porfiria varie-
aguda; gate) y de carácter autosómico recesivo (porfiria por deficiencia de ácido delta-aminolevulínico
NormosangTM ; dehidratasa). Tradicionalmente las porfirias han sido clasificadas en hepáticas o eritropoyéticas
PanhematinTM ; según el sitio primario de sobreproducción. La importancia clínica de este tipo de enfermeda-
Hem des en los servicios de emergencia y unidades de cuidado intensivo radica, sobre todo, en los
llamados ataques agudos de porfiria, en especial, el ataque agudo de la porfiria intermitente
aguda, la cual se caracteriza por una serie de signos y síntomas inespecíficos, entre los que
el dolor abdominal de características agudas es el síntoma principal de presentación. Se debe
prestar atención a los factores precipitantes de los ataques agudos por la elevada morbimorta-
lidad. Hacer un diagnóstico rápido y oportuno por medios cualitativos y cuantitativos es de vital
importancia, solicitando porfobilinógeno y ácido delta aminolevulínico. El tratamiento se basa
principalmente en evitar factores precipitantes, iniciar de inmediato la terapia intravenosa
®
con derivados hematínicos (Normosang , Orphan Europe SARL, Puteaux, Francia) y en Nortea-
®
mérica como hematina liofilizada (Panhematin , Ovation Pharmaceuticals Inc., Deerfield, IL,
EE. UU.), manejo de las complicaciones con los diferentes medicamentos avalados para su tra-
tamiento. El pronóstico es bueno si la condición es diagnosticada y tratada de forma temprana
con agresividad.
© 2017 Asociación Colombiana de Medicina Crı́tica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier
España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Acute porphyrias: An approach to their diagnosis and treatment


Porphyria;
Acute intermittent Abstract The acute porphyrias are rare congenital disorders due to alterations in the enzymes
of the haem biosynthesis. These enzymopathies can be autosomal dominant in character, such

∗ Autor para correspondencia.


Correo electrónico: jmejia93@gmail.com (J.J. Mejia B).
https://doi.org/10.1016/j.acci.2017.10.002
0122-7262/© 2017 Asociación Colombiana de Medicina Crı́tica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos
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as, acute intermittent porphyria, hereditary coproporphyria, variegate porphyria, and autoso-
porphyria; mal recessive character (ALA dehydratase deficiency porphyria). Porphyrias have traditionally
NormosangTM ; been classified as hepatic or erythropoietic depending on the primary site of overproduction.
PanhematinTM ; The clinical importance of these types of diseases in emergency department and intensive care
Haem units lies mainly in the so-called acute porphyria attack, mainly the acute attack of acute
intermittent porphyria. Acute intermittent porphyria is characterised by a series of signs and
symptoms that are not specific to this disease, with acute abdominal pain still being the main
symptom of presentation. We should be aware of the precipitating factors of acute attacks due
to their high morbidity and mortality. Making a quick and timely diagnosis is of vital importance,
using qualitative and quantitative tests such as PBG (Porphobilinogen) and ALA (aminolevulinic
acid). The treatment is mainly based on avoid precipitating factors, immediately starting intra-
venous therapy with derived haematin products (Normosang® , Orphan Europe SARL, Puteaux,
France), and in North America as lyophilised haematin (Panhematin® , Ovation Pharmaceuticals
Inc., Deerfield, IL, USA), and the management of complications with different drugs appro-
ved for their treatment. The prognosis is good if the condition is diagnosed early and treated
aggressively.
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España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción Breve historia de las porfirias

Las porfirias son un grupo de trastornos metabólicos en los El término porfiria se deriva de la palabra porphuros
que hay defectos en la vía normal para la biosíntesis de (␲ó␳␳o) o porphyra, del griego para rojo o púrpura.
hem, el grupo protésico crítico para numerosas hemoproteí- Porphuros viene del griego porphura, el nombre dado a un
nas tales como la hemoglobina, la mioglobina, la catalasa y molusco que produce moco de color púrpura, que fue uti-
citocromos microsómicos b5 y P450. El término porfiria viene lizado por los antiguos minoicos y fenicios para teñir las
de la palabra griega porphyra, que significa púrpura. El tér- túnicas de los reyes, emperadores y sacerdotes del anti-
mino es apropiado porque el sello distintivo de la bioquímica guo mundo mediterráneo. Algunos creen que Hipócrates
en las porfirias es la sobreproducción y elevada excreción fue el primero en describir las características clínicas de
de compuestos llamados porfirinas, que tienen un profundo la porfiria (como the blood liver disease), en el 460 a. C.
color rojo o púrpura. El término «aguda» en la porfiria aguda En la era moderna, el primer reconocimiento de porfiria
se usa para decir que sus manifestaciones amenazan la vida cutánea se ha atribuido a J.H. Schultz, quien, en 1874, des-
y no para indicar la duración de la enfermedad. Todas las cribió un caso que llamó pénfigo leprosus. El primer caso
porfirias agudas producen similares manifestaciones neu- de porfiria lo informó en 1889 un médico holandés llamado
roviscerales, independientemente del defecto enzimático Stokvis. Describió el caso de una anciana que desarrolló
asociado y, por lo tanto, deben ser manejadas de una manera orina oscura y parálisis después de tomar sulfonato, un fár-
similar. En esta revisión, presentamos en primer lugar una maco sulfa, y que posteriormente murió. También demostró
visión general de la síntesis normal del hem y sus alte- Stokvis, más tarde, que este fármaco inducía porfirinuria en
raciones, que llevan a un cuadro patológico, con énfasis conejos. Por desgracia, Stokvis no pudo identificar correc-
en el papel clave que juega el 5-aminolevulinato o ácido tamente los pigmentos de color púrpura rojizo en la orina
delta-aminolevulínico (ALA) y la hidroximetilbilano sinte- del paciente. Hans Günther, en 1911, informó el famoso
tasa (HMBS), también conocida como porfobilinógeno (PGB) caso de Petrie, quien sufría de lo que hoy llamamos porfi-
desaminasa. A continuación, ofrecemos una actualización ria eritropoyética congénita (PEC), también conocida como
de las porfirias agudas y proporcionamos recomendaciones enfermedad de Günther. Günther postuló por primera vez
con respecto a su diagnóstico. Es importante que se haga un el papel de la «hematoporfirina» en la porfiria. Hans Fis-
diagnóstico claro o que el diagnóstico de porfiria se excluya cher, más tarde, estudió los datos del paciente de Günther
desde el principio, cuando los pacientes presentan signos e hizo descubrimientos seminales, incluyendo las estruc-
o síntomas sugestivos de ella. Es común ver a pacientes turas de las porfirinas y la introducción de un sistema de
con síntomas leves e inespecíficos, con leves a moderados nomenclatura que todavía se utiliza. En 1930, Fischer fue
aumentos en las porfirinas urinarias (en general, copropor- galardonado con el Premio Nobel de Química por su trabajo
firinas) que han sido erróneamente etiquetados de padecer sobre las porfirinas y las moléculas relacionadas con la por-
porfiria y que, con demasiada frecuencia, han sido tratados firina, más notablemente el hem, la clorofila y los ácidos
con hem intravenoso administrado por medio de catéteres biliares1 . Sachs en 1931 informó que la orina de un paciente
venosos centrales. Por último, vamos a discutir el manejo con porfiria aguda contenía una sustancia que reacciona con
tanto preventivo como del ataque agudo y si este ha cam- el aldehído de Ehrlich y forma un pigmento rojo, insolu-
biado en los últimos años. ble en cloroformo. El término «porfiria aguda» fue utilizado

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por primera vez por el gran internista sueco Jan Waldens- puede ser clínicamente silenciosa (tenía una penetrancia
trom para describir la enfermedad de 103 pacientes suecos baja).
con crisis neurológicas episódicas. Él nombró el cromó- En 1937, Waldenstrom las describió con claridad y las
foro que Sachs había descrito «PBG» y lo encontró también nombró «porfiria suecas» o «pirrolo porfiria» porfiria inter-
presente en las muestras de orina de algunos familiares mitente aguda (PIA) y codificó los nombres de características
de pacientes con porfirias agudas clínicamente manifies- definidas y de otras formas de porfiria. En la década de 1960,
tas. Se acertó al determinar que la enfermedad se hereda la mayoría de los tipos conocidos de porfirias habían sido
como un rasgo autosómico dominante y que, a menudo, identificados y caracterizados2 . Algunos han señalado que

Tabla 1 Clasificación de las porfirias en formas agudas y no agudas, destacando los aspectos clínicos y epidemiológicos
importantes
Porfirias agudas Incidencia Edad de inicio Aspectos importantes
Porfiria aguda 0,5-1 por 100.000 De la segunda a la cuarta Porfiria aguda más común en el mundo;
intermitente década de la vida; muy ataques neurológicos agudos, pero no presenta
rara vez antes de la síntomas de fotosensibilidad/cutáneos.
pubertad
Porfiria ∼ 1 por 300 en De la segunda a la Síntomas de la piel similar a la porfiria cutánea
variegata Sudáfrica; relativamente tercera década de vida; tarda y ocurren ataques agudos similares a la
rara en otros lugares por lo general, no antes porfiria intermitente aguda (porfiria
de la pubertad neurocutánea); mutaciones identificadas en
Sudáfrica y Chile
Coproporfiria Muy raras (<50 casos Por lo general, no antes Ataque agudo similar a la porfiria intermitente
hereditaria reportados) de la pubertad aguda y síntomas cutáneos, tales como
eritema y ampollas (porfiria neurocutánea)
Porfiria ALA-D Muy raras (<10 casos Temprana y tardía Síntomas neurológicos similares a la porfiria
deficiencia reportados) aparición se han descrito intermitente aguda pueden ocurrir; no hay
síntomas cutáneos/fotosensibilidad

Porfirias no Incidencia Edad de inicio Aspectos importantes


agudas
Porfiria Porfiria más común en Tercera a la cuarta El tipo de porfiria más frecuente en todo el
cutánea tarda todo el mundo década de la vida; por lo mundo; existen variantes hereditarias y
general, no antes de la adquiridas; moderada a severa
pubertad fotosensibilidad. Los síntomas cutáneos
incluyen vesículas y ampollas, erosiones,
costras, cicatrices, hiperpigmentación e
hipertricosis; indistinguible de la porfiria
variegata
Porfiria Segunda más alta La primera infancia (1-4 Los síntomas cutáneos incluyen eritema,
eritropoyética incidencia de las años); inicio tardío edema, púrpura, engrosamiento de la piel,
porfirias cutáneas extremadamente raro cicatrices; por lo general, sin formación de
ampollas; en aproximadamente el 5% de los
casos se puede producir una enfermedad
hepática grave
Porfiria Muy rara (∼150 casos La infancia,/primera Curso clínico muy grave; vesículas y ampollas,
eritropoyética reportados) década de la vida erosiones, excoriaciones, exulceraciones,
congénita costras, cicatrices, hiperpigmentación, e
hipertricosis; mutilación; anemia hemolítica;
hepatoesplenomegalia; deposición de porfirina
en los huesos y los dientes (eritrodontia)
Porfiria Extremadamente rara Primera infancia Variante recesiva de la porfiria cutánea tarda;
hepatoeritro- (∼25 casos reportados) reportadas en los EE. UU. y Europa; marcado
poéetica aumento de la fotosensibilidad y posible curso
clínico grave; vesículas y ampollas, erosiones,
excoriaciones, cicatrización e hipertricosis;
puede ocurrir mutilación
Fuente: Basada en Siegesmund et al.5 .

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un caso particular de porfiria ayudó a dar forma a la historia de la PIA y PV, respectivamente. En Sudáfrica, la PV la intro-
moderna mundial. El rey Jorge III de Gran Bretaña, durante dujo un colono holandés que llegó en 1688 y ahora afecta a,
su largo reinado (1760-1811), presentó episodios recurrentes aproximadamente, 20.000 personas, de las cuales más del
de una enfermedad que, según se propone, eran ataques de 90% tiene la mutación R59W7 . La PIA se estima que afecta a
porfiria y que le causaron debilidad mental y física. Se culpó una de cada 75.000 personas en los países europeos, aparte
a su «locura» durante la revolución americana de la pérdida del norte de Suecia, donde es más frecuente (una de cada
de la guerra de Gran Bretaña y, posteriormente, cambió el 1.000). La PV podría ser la mitad de frecuente que la PIA en
curso de la historia. Otra figura famosa que se sospecha que la mayor parte de los países europeos y es muy común en el
pudo haber sufrido de porfiria aguda fue Vincent van Gogh. sur de África8 .
Aunque los síntomas registrados del pintor tenían algunas de En Colombia, hasta 1998, hay informados 61 pacientes
las características de los ataques agudos de porfiria, parece con PIA en 43 años, pero esto no permite hacer ninguna infe-
dudoso que tuviese la enfermedad. Sin embargo, si van Gogh rencia poblacional. La distribución por sexos en la literatura
tenía efectivamente una porfiria aguda, su afición al alco- muestra predominio de mujeres, con una relación de 1,4 a
hol, sobre todo en forma de absenta, ----que era muy popular 8:19 , lo que es concordante con la mayoría de los diferentes
en Francia en el siglo xix---- el uso repetido de alcanfor como reportes de casos publicados en Colombia.
una panacea y el uso habitual de pigmentos podrían haber
agravado su condición3 .
Desencadenantes ambientales fueron enfatizados por Biosíntesis del hem
Waldenstrom, quien observó que los familiares asintomá-
ticos de pacientes con PIA desarrollaron manifestaciones La biosíntesis de hem es una vía esencial y se produce en
clínicas de la enfermedad después de la ingestión de todas las células metabólicamente activas que contienen
pequeñas cantidades de barbitúricos y sulfona. En el sur- mitocondrias. Es más activa en el tejido eritropoyético,
este de Anatolia (Turquía), de 1955 a 1959, hubo un brote donde se requiere para la síntesis de hemoglobina, y en el
epidémico de porfiria cutánea tarda (PCT). Fue provocado tejido hepático, en el que el hem forma la base de diver-
por las semillas de trigo que habían sido tratadas con el fun- sas enzimas que contienen hem como los citocromos P450,
gicida hexaclorobenceno y luego utilizadas para la cocción catalasa, citocromo oxidasa y pirrolasa triptófano10 . Una
de pan durante una hambruna. serie de 8 enzimas (4 mitocondriales, 4 citosólicas) catalizan
Algunos han propuesto, quizás en broma, que los vampi- la serie de reacciones que comienza con la condensación
ros tienen porfiria cutánea, por eso evitan la luz del sol, son de glicina y succinil CoA para formar 5-aminolevulinato o
activos durante la noche, tienen hirsutismo facial (lo que ALA bajo el control de la enzima mitocondrial ALAS: esta
les da su aspecto parecido a un lobo) y necesitan beber san- enzima requiere fosfato de piridoxal como cofactor. Una
gre, para compensar la deficiencia de hem4 . Tales cuentos serie de enzimas controlan la conversión, primero de ALA
no tienen ninguna base en la realidad: el hem administrado a PBG monopirrol y luego a las diversas porfirinas. El hierro
por vía oral no se absorbe en la sangre portal en canti- se inserta en la protoporfirina por la enzima ferroquelatasa
dades suficientes para regular la baja hepática de ácido para formar hem11 (fig. 1). La sobreproducción de porfirinas
delta-aminolevulínico sintasa1 (ALAS1). y sus precursores en las diferentes porfirias es principal-
mente hepática o eritropoyética. En las porfirias agudas y
en la PCT, el hígado es la principal fuente de la sobrepro-
Epidemiología ducción; en la porfiria congénita, la médula es la fuente
principal y en la protoporfiria eritropoyética, las porfirinas
Las porfirias hepáticas agudas son trastornos raros, que pue- se producen en exceso en el hígado y la médula ósea.
den ocurrir en todas las razas y en ambos sexos. Los ataques El control de la biosíntesis del hem hepático está regu-
agudos son muy raros antes de la pubertad y después de lado por la velocidad de la etapa enzimática inicial (ahora
la menopausia, con un pico de ocurrencia dentro de la ter- designado ALAS1) ALAS. Hay 2 formas específicas de ALAS:
cera década de la vida. Es una enfermedad apenas descrita ALAS-E o ALAS2 y ALAS-N o ALAS112 , la eritroide y la isoforma
en cuatro hombres; a excepción de la porfiria por deficien- no específica que están presentes en casi todos los tejidos,
cia ALA-deshidratasa (ALAD) que no lo hacen, generalmente respectivamente. La deficiencia inherente de ALAS-E es res-
se manifiestan antes de la pubertad o la edad adulta. Las ponsable de la anemia sideroblástica ligada al cromosoma
tasas de prevalencia varían muy poco (0,5 por 100.000 per- X (tabla 2). La deficiencia de las otras 7 enzimas se asocia
sonas) (tabla 1). Sin embargo, la prevalencia precisa de las con las diferentes formas de porfiria. La ALAS1 está bajo
diferentes porfirias hepáticas agudas no se conoce, debido, el control por retroalimentación negativa del hem; el hem
sobre todo, a las diferencias geográficas, a la probable falta reprime la transcripción del gen ALAS1, aumenta la velo-
de diagnóstico y a la penetrancia incompleta observada en cidad de degradación de su ácido ribonucleico mensajero
la PIA, porfiria variegata (PV) y coproporfiria hereditaria (ARNm) y bloquea la translocación de la isoenzima ALAS1
(CPH)5 . En la mayoría de los países, la PIA es la más común en la mitocondria, por lo tanto, se bloquea la síntesis del
y la porfiria por deficiencia de ácido delta-aminolevulínico- hem en el hígado13 . La médula ósea eritroide es el princi-
deshidratasa (ALAD-P) es la porfiria aguda menos común. pal tejido de formación de hem en el cuerpo, que produce
Todas las porfirias agudas son autosómicas dominantes, con el 85% del requerimiento diario. La síntesis del grupo hem
la excepción de ALAD-P, que es un trastorno autosómico en células eritroides es distinta de de la de los hepatocitos;
recesivo6 . esto está vinculado a la diferenciación de tejidos y la vida
Por razones de aislamiento en el pasado, el norte de media del mismo producto final en los 2 es bastante dife-
Escandinavia y Sudáfrica tienen una inusual alta prevalencia rente. En cuanto al control de la biosíntesis del hem en los

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CITOPLASMA
Porfiria ALA Deshidratasa
MITOCONDRIA ALA (Plumboporfiria)
ALA DE HIDRATASA
{Hepático}
ALA SINTASA
PBG DEAMINASA Porfiria Aguda Intermitente
Protoporfiria GLICINA + SUCCINIL CoA PBG {Hepático}
Eritropoyética
(Eritropoyética)
HEM Porfiria Eritropoyética
Retroalimentación UROPORFIRINÓGENO Congénita
negativa Hidroximetilbilano COSINTETASA
{Eritropoyética}
FERROQUELATASA Fe2+

Protoporfirina IX
PROTOPORFIRINÓGENO
OXIDASA Uroporfirinógeno III
Uro porfirinógeno I
Protoporfirinógeno IX
Porfiria Variegata
(Hepática)
Coproporfirinógeno III
COPROPORFIRINÓGENO
UROPORFIRINÓGENO
OXIDASA
DESCARBOXILASA Coproporfirinógeno I

Coproporfiria Porfiria Hepatoeritropoyetica


Hereditaria (Porfiria Cutánea Tarda)
(Hepática) {Hepático/Eritropoyética}

Figura 1 Biosíntesis del hem en células de mamífero. La primera etapa en la ruta es catalizada por la ALA sintasa (ALAS) y se
produce dentro de la mitocondria utilizando piridoxal 5’-fosfato como un cofactor. El 5-aminolevulinato (ALA) luego sale de la mito-
condria y es convertido por la ALA deshidratasa para dar un monopirrol (porfobilinógeno). Cuatro moléculas de este compuesto son
convertidas por el porfobilinógeno desaminasa en un tetrapirrol lineal (hidroximetilbilano). Esta molécula se cicla por el uroporfiri-
nógeno iii sintasa a uroporfirinógeno iii, que se descarboxila a coproporfirinógeno iii. Esta molécula entra en la mitocondria y se oxida
en sucesión por el coproporfirinógeno iii oxidasa y protoporfirinógeno oxidasa iii. El producto es protoporfirina ix, un sustrato para
la ferroquelatasa que cataliza la inserción de Fe2+ para formar hem. Se muestran los pasos defectuosos asociados con las porfirias
específicas y la anemia sideroblástica hereditaria ligada al cromosoma X.
Fuente: Herrick y McColl25 .

eritroblastos, el hierro citosólico aumenta la traducción de Patogénesis del ataque agudo


ARNm de la pre-ALAS2, pero el hem también puede inhibir
la translocación de esa ALAS2 en la mitocondria. También La mayoría de los ataques agudos se manifiestan como una
ALAS2 puede prevenir la acumulación de hierro intracelular combinación de dolor abdominal, síntomas neurológicos y
mediante el control de la adquisición de hierro de la trans- disfunción autonómica. Por lo general, la patogénesis es
ferrina. Además del transporte de hierro a partir del plasma iatrogénica, debida principalmente a la administración de
al citosol por el receptor de la transferrina, se requiere un fármacos porfirinogénicos cuando el diagnóstico de porfi-
segundo paso de transporte para la absorción mitocondrial ria aguda se retrasa. Los factores tanto endógenos como
de hierro. Este paso se cumple por la mitoferrina locali- exógenos (tales como ciertos medicamentos, alcohol, infec-
zada en la membrana interna de la mitocondria. El resultado ciones, baja ingesta calórica) o cambios en el equilibrio
global es que la tasa de la síntesis de hem está estre- de las hormonas sexuales durante el ciclo menstrual o el
chamente vinculada a la disponibilidad de hierro para la embarazo pueden provocar manifestaciones clínicas de un
ferroquelatasa14 . ataque agudo de porfiria, especialmente en la PIA. Todos
Un segundo paso limitante de la velocidad en la ruta de estos factores inducen la síntesis de hem, ya sea directa
biosíntesis del hem se encuentra a nivel de la PBG desa- o indirectamente a través de la activación de ALAS en el
minasa (PBGD) (también conocida como hidroximetilbilano hígado, lo que resulta en la acumulación de porfirinas y sus
sintasa). Es la tercera enzima en la vía del hem, que tiene precursores en los tejidos y la circulación17 (fig. 2).
una actividad endógena baja y es inhibida por el protopor-
firinógeno y coproporfirinógeno. También hay 2 formas de
PBGD. Una isoforma se expresa en todas las células, mien- Patogénesis de la disfunción neural
tras que una segunda se limita a los glóbulos rojos. La PBGD
eritroide es estimulada por la eritropoyesis in vitro y puede A pesar de una mayor comprensión de la biología molecu-
desempeñar un papel regulador en la biosíntesis de hem lar y celular de la PIA, todavía no sabemos lo que causa
durante la diferenciación15 . exactamente la neurotoxicidad. Se han propuesto varios
Una serie de reacciones secuenciales de descarboxilación mecanismos patogénicos para explicar las manifestaciones
tienen lugar, primero en el citoplasma y luego dentro de neurológicas de la porfiria. Todos los mecanismos identifica-
la mitocondria. En este último sitio actúa una sola enzima dos se relacionan con el primer producto en la cadena de la
citosólica, llamada protoporfirinógeno oxidasa, para formar síntesis del hem, ALA, que está en exceso en todas los por-
protoporfirina IX (PP). El paso final de la biosíntesis de hem, firias neuroviscerales. Los mecanismos pueden dividirse en
catalizada por la enzima ferroquelatasa también conocida efectos relacionados de forma directa con la toxicidad del
como heme sintasa, es la inserción de hierro ferroso en PP ALA sobre el sistema nervioso y, posiblemente, con la disfun-
para producir hem16 . ción celular metabólica, lo que conllevaría un deterioro de la

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Tabla 2 Enzimas y genes de la biosíntesis del hem en humanos


Enzima Símbolo Locación cDNA, bp Genes Proteína, Locación Mutaciones Estructura 3Dd
de genes cromosómica aminoácidos subcelularb conocidasc
Tamaño, kb Exonesa

ALA-sintasa
Housekeeping ALAS1 3p21.1 2199 17 11 640 M 0 -
Eritroide específica ALAS2 Xp11.2 1937 22 11 587 M 62 R
ALA-deshidratasa
Housekeeping ALAD 9q32 1149 15.9 12 (1A+2-12) 330 C 12 Y
Eritroide específica ALAD 9q32 1154 15.9 12 (1B+2-12) 330 C 0 Y, P, E
HMB-sintasa
Housekeeping HMBS 11q23.3 1086 11 15 (1+3-15) 361 C 374 H
Eritroide específica HMBS 11q23.3 1035 11 15 (2-15) 344 C 2 E
URO-sintasa
Housekeeping UROS 10q26.2 1296 34 10 (1+2B-10) 265 C 35 H, T, S
Eritroide específica UROS 10q26.2 1216 34 10 (2A+2B-10) 265 C 4
URO-descarboxilasa UROD 1p34.1 1104 3 10 367 C 109 H, A, N, B, F
COPRO-oxidasa CPOX 3q12.1 1062 14 7 354 M 64 H, Y, E, L, D
PROTO-oxidasa PPOX 1q23.3 1431 5.5 13 477 M 166 H, B, N, X, ES
Ferroquelatasa FECH 18q21.31 1269 45 11 423 M 138 H, Y, B
ALAS2: Hay 60 mutaciones de pérdida de función en los exones 1-11, que causan anemia sideroblástica ligada al cromosoma X y 2 mutaciones con ganancia de función que ha causado
protoporfiria ligada al cromosoma X (PLX).
A: Aquifex aeolicus; B: Bacillus subtilis; D: Desulfovibrio desulfuricans; E: Escherichia coli; ES: Exiguobacterium sibiricum; F: Shigella flexneri; H: Cristalizado de humano; L: Leishmania
donovani, naafi y major; M: murino; N: Nicotiana tabacum; P: Pseudomonas aeruginosa; R: Rhodobacter capsulatus; S: Shewanella amazonensis; T: Thermus thermophilus; X: Myxococcus
xanthus; o Y: enzima purificada de levadura.
a Número de exones y estos codifican las no eritroides o «de gestión interna» (housekeeping) y formas eritroides específicas indicadas entre paréntesis.
b M indica la mitocondria y C el citoplasma.
c Número de mutaciones conocidas a partir de la Human Gene Mutation Database (www.hgmd.org) el 1 de mayo del 2012.

Referencias en Protein Data Bank (www.rcsb.org).


Fuente: Basada en Balwani y Desnick26 .

281
282 J.J. Mejia B et al.

↑ALA sintasa ↓Formación de Hem por ALA Los ataques agudos suelen ocurrir en mujeres entre la
segunda y cuarta décadas de la vida. Los ataques a menudo
Glicerina
↑ALA ↑PBG ↓Hem
están vinculados a los ciclos menstruales, lo que pone de
Succinil - CoA relieve la importancia de los esteroides endógenos, espe-
cialmente, la progesterona en la patogénesis. Sin embargo,
Neurotóxico Neurotóxico Neurotóxico las mujeres embarazadas no suelen sufrir ataques seve-
Inhibe la transmisión
mediada por GABA ros, a pesar del aumento de los niveles de estrógeno y
progesterona24 . Por el contrario, los ataques agudos tienden
Figura 2 Patogénesis de las características neuroviscerales de a ocurrir en el período posparto por razones desconocidas6 .
la porfiria aguda. El dolor abdominal, que es el síntoma domi-
nante de la mayoría de las porfirias (en especial en las porfirias
agudas [porfiria por deficiencia de ALA dehidratasa], PIA, CPH, Factores desencadenantes del ataque de
y PV), es probablemente debido a una neuropatía autonómica porfiria aguda
que afecta el intestino. La patogénesis probable de las mani-
festaciones neurológicas se refiere a un exceso de ALA o PBG, En sujetos sanos se excretan cantidades muy pequeñas de
por lo general, precipitado por un aumento en el hígado de la porfirinas y sus precursores. En la mayoría de los individuos
actividad de ALAS1 o a una deficiencia de hem dentro de las con el defecto enzimático heredado de PIA, la porfiria es
neuronas u otros tejidos, como el hígado. «latente». En otras palabras, no hay descompensación de
Fuente: Basadaen Chemmanur y Bonkovsky56 . la vía y solo puede haber ligera elevación de la porfirina y
excreción de sus precursores. Sin embargo, si la vía del hem
se altera, por ejemplo, si hay una mayor necesidad de hem
energía intracelular18 . El ALA cruza la barrera hematoence- ----como podría ocurrir en el hígado durante la inducción de
fálica y se informa que tiene efectos tóxicos directos sobre el la hem que contiene la citocromo P450----, a continuación,
cerebro. Experimentos in vitro demuestran que, en las con- aumenta la actividad de ALA y puede dispararse un ataque.
diciones apropiadas, el ALA se somete a una autooxidación Hem es degradado por la hemooxigenasa a biliverdina ix
que conduce a la formación de radicales libres de oxígeno; y luego a bilirrubina. Cualquier aumento en el hem induce
los radicales libres generados provocan la peroxidación de la hemooxigenasa. Si se induce hemooxigenasa por otras
lípidos y el daño oxidativo a las mitocondrias en el hígado razones, por ejemplo, mediante el ayuno, entonces hay un
tanto de las ratas como de los humanos19 . El estrés oxidativo agotamiento de la reserva hem libre y se induce ALAS. Una
se ha propuesto que tiene un papel crítico en los trastornos variedad de mecanismos puede agotar el hem y precipitar
desmielinizantes y existe evidencia in vitro de que el ALA un ataque de porfiria25 (fig. 3).
induce la inhibición de la formación de mielina por los oligo- Una extensa lista de medicamentos que pueden desen-
dendrocitos. La alta demanda de energía y los bajos niveles cadenar ataques agudos están disponibles en los siguientes
de glutatión hacen que las células gliales sean susceptibles sitios web: American Porphyria Foundation (www.porphyria
al estrés oxidativo20 . ALA también afecta la afinidad que foundation.com/drug-database), European Porphyria Initia-
tiene el amino gamma ácido butírico con sus receptores, sin tive (www.porphyriaeurope.org)y Porphyria South Africa
un efecto agonista o antagonista directo. Este es un efecto (www.porphyria.uct.ac.za), http://www.porphyria-europe
selectivo sobre el amino gamma ácido butírico y no afecta de .com6 . Por tanto, la precaución debe estar siempre en la
manera similar a la serotonina ni a la dopamina17 . El hígado prescripción para el paciente con PIA.
ha sido confirmado como la fuente del exceso de ALA en la
porfiria, porque los pacientes intervenidos de trasplante de
hígado por síntomas intratables se curan21 . Clasificación de las porfirias
Hem es esencial para la producción mitocondrial de ade-
nosina trifosfato y la interrupción del transporte axonal Tradicionalmente, las porfirias han sido calificadas en
rápido, que depende en gran medida de energía, puede hepáticas o eritropoyéticas según el sitio primario de
resultar en la muerte axonal. ALA también inhibe reversi- sobreproducción y la acumulación de precursores o de las
blemente la energía dependiente de la Na+ /K+ ATPasa en el porfirinas, aunque algunas porfirias tienen características
tejido cerebral humano. Esto puede ser una consecuencia de superpuestas. Las porfirias hepáticas se caracterizan por
la deficiencia relativa del hem, de la disfunción mitocondrial la sobreproducción y acumulación inicial de los precurso-
por el daño oxidativo ----como se describió anteriormente---- o res de porfirina, ALA y PBG o porfirinas principalmente en
un efecto directo del ALA en el transportador. Sin embargo, el hígado, mientras que, en la porfirias eritropoyéticas, la
los requerimientos de hem en el cerebro son mucho menores sobreproducción y acumulación inicial de los compuestos
que los de los hepatocitos y, por lo tanto, las fluctuaciones en intermedios de la vía ocurren sobre todo en las células
la concentración de hem pueden no ser tan importantes en eritroides de la médula ósea. Por razones de simplicidad,
el sistema nervioso central22 . En los pacientes con episodios hemos clasificado las 8 principales porfirias en 3 grupos: 1)
de porfiria aguda sin neuropatía clínica, los parámetros de las 4 porfirias agudas hepáticas; 2) la única porfiria hepática
la excitabilidad de los nervios reflejan cambios tempranos cutánea (PCT) y 3) las 3 porfirias cutáneas eritropoyéticas26
por hipoxia celular y fueron similares a lo visto en la dia- (tabla 3). Se debe apreciar que existe un cierto solapa-
betes mellitus. Por lo tanto, puede ser que el deterioro de miento, ya que los pacientes con porfiria hepática aguda,
las funciones celulares metabólicas juegue un papel impor- CPH y PV pueden presentar lesiones cutáneas y hay formas
tante en la generación de la neuropatía aguda vista durante raras homocigotas dominantes de PIA, CPH y PV, además
los ataques agudos23 . de la forma rara homocigótica recesiva de la PCT ----la

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Porfirias agudas: enfoque diagnóstico y terapéutico 283

Medicamentos porfirinogenicos / químicos

Degrada el hem ; Ejemplo: Allyl isopropyl Inducen el citocromo P450, por


O ejemplo, Rifampicina, barbitúricos
acetamida (AIA)

Estrógenos, Progesterona
Citocromo P450↑
(Sintéticos, premenstrual)

Inducción de hem Fumar


oxigenasa, ejemplo: ayuno, HEM ↓
fiebre
Alcohol

Inducción ALA Sintasa

Ataque de
porfiria aguda

Figura 3 Desencadenantes del ataque de porfiria aguda.


Fuente: Basadaen Herrick y McColl25 .

Tabla 3 Clasificación de las porfirias: principales características clínicas y de laboratorio


Porfiria Enzima deficiente Herencia Síntomas principales, NV o CP Actividad enzimática, % de lo normal
Porfirias hepáticas agudas
ADP ALA-deshidratasa AR NV ∼5
PIA HMB-sintasa AD NV ∼50
CPH COPRO-oxidasa AD NV y CP ∼50
PV PROTO-oxidasa AD NV y CP ∼50
Porfirias cutáneas hepáticas
PCT URO-decarboxilasa Esporádico o AD CP <20
Porfirias cutáneas eritropoyéticas
PEC URO-sintasa AR CP 1-5
PPE Ferroquelatasa ARa CP ∼20-30
PLX ALA-sintasa 2 XL CP >100b
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; CP: fotosensibilidad cutánea; NV: neurovisceral; PEC: porfiria eritropoyética
congénita; PLX: protoporfiria ligada al cromosoma X; PPE: protoporfiria eritropoyética; XL: ligada al cromosoma X.
a Un polimorfismo en el intrón 3 del alelo de tipo salvaje afecta el nivel de la actividad enzimática y la expresión clínica.
b Aumento de la actividad resultante de mutaciones «ganancia de función» en ALAS2 exón 11.

Fuente: Basada en Balwani y Desnick26 .

porfiria hepatoeritrocitaria---- que tienen manifestaciones dados intensivos estarán involucrados en el diagnóstico y
eritropoyéticas27 . manejo de estas enfermedades. Debido a que el diagnós-
tico tiene importantes implicaciones para el tratamiento,
debe ser hecho tan pronto como sea posible, idealmente,
Recomendaciones para diagnosticar porfirias mientras el paciente está en el servicio de urgencias.
agudas Para realizar el diagnóstico, las características clínicas
por sí solas no son tan específicas y adecuadas para con-
Las porfirias agudas a menudo son enfermedades mal diag- firmar un diagnóstico de ataque agudo de porfiria ni para
nosticadas debido a sus manifestaciones clínicas variables, distinguir entre las diferentes formas de porfiria aguda: el
que pueden imitar a muchas otras enfermedades que son conocimiento y la correcta interpretación de las pruebas
más comunes; se entiende, entonces, por qué se le ha deno- son obligatorios para el preciso diagnóstico y manejo de
minado «la pequeña imitadora». Por esta razón, muchos estas enfermedades. Un retraso en el diagnóstico y un tra-
especialistas tales como cirujanos, psiquiatras, neurólogos, tamiento inadecuado de un ataque de porfiria aguda pueden
gastroenterólogos, internistas y médicos de unidades de cui- ser mortales.

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284 J.J. Mejia B et al.

Tabla 4 Principales características clínicas y bioquímicas de las porfirias agudas


Enfermedad Características Plasma de Eritrocitos Orina Heces
clínicas fluorescencia
Porfiria aguda Ataques agudos Pico de emisión en Aumento de los Normal
intermitente (PIA) neuroviscerales, la longitud de niveles urinarios
neuropatía, o onda de de ALA y PBG
ambos 618 ± 2 nma (PBG > ALA) (más
No hay lesiones alta durante los
cutáneas ataques agudos)
Aumento de las
porfirinas
urinarias (URO »
COPRO)b
Coproporfiria Ataques agudos Pico de emisión en El aumento de los Aumento de las
hereditaria (CPH) neuroviscerales, la longitud de niveles urinarios porfirinas fecales
neuropatía, o onda de 618 ± 2 de ALA y PBG (COPRO »PROTO,
ambos nm * (PBG> ALA) la con prevalencia de
Lesiones de mayoría solo COPRO III)
ampollas en la piel durante los
y fragilidad de la ataques agudos
piel (en el 30% de Aumento de las
los pacientes) porfirinas urinarias
(URO y COPRO)
Porfiria variegata Ataques agudos Pico de emisión El aumento de los El aumento de las
(PV) neuroviscerales en en la longitud de niveles urinarios porfirinas fecales
el 20-30% de los onda de de ALA y PBG (PBG (PROTO »COPRO,
pacientes (50% con 626 ± 2 nma > ALA) la mayoría con prevalencia
ampollas y solo durante los de COPRO III)
lesiones en la piel) ataques agudos
Aumento de las
porfirinas
urinarias
(prevalencia
COPRO)
Porfiria por Ataques agudos Pico de emisión en Protoporfirina Aumento de los Normal
deficiencia de ALA neuroviscerales, la longitud de eritrocitaria niveles urinarios
dehidratasa neuropatía, o onda de 618 ± 2 totales elevadas de ALA (ALA »
(ALAD-P) ambos nm * (alta ZnPP) PBG)
No hay lesiones Aumento de las
cutáneas porfirinas en orina
(COPRO;
prevalencia de
COPRO III)
Envenenamiento Ataques agudos Pico de emisión en Protoporfirina Características Normal
por plomo neuroviscerales, la longitud de eritrocitaria bioquímicas que
(plumboporfiria) neuropatía, o onda de 635 nma totales elevadas se asemejan
ambos (alta ZnPP) ALAD-P
Exposición al (prevalencia de
plomo (incidental, COPRO I)
profesional) Alto nivel de
Anemia plomo en suero y
microcítica orina
Se resaltan en negrita los rasgos bioquímicos más característicos para cada tipo de porfiria aguda.
ALA: ácido ␦ aminolevulínico; COPRO: coproporfirinas; PBG: porfobilinógeno; PROTO: protoporfirina; URO: uroporfirinas; ZnPP: zinc
protoporfirina.
a Descrito en la literatura, pero no es frecuente.
b A veces COPRO puede ser frecuente.

Fuente: Ventura et al.28 .

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Porfirias agudas: enfoque diagnóstico y terapéutico 285

Tabla 5 Frecuencia de los signos y síntomas del ataque agudo de porfiria


Signos/síntomas % Signos/síntomas %
Dolor abdominal 95-97 Hiponatremia (<120 25-35
Taquicardia 65-80 mEq/L) 20-30
Oscurecimiento de la orina 70-75 Hipo/arreflexia 20-30
Neuropatía periférica motora 40-60 Dolor de espalda 20-28
Estreñimiento 46-52 Neuropatía sensorial 15-22
Náuseas, vómitos 48-85 Hipotensión 10-20
Cambios mentales/psicosis 10-40 Convulsiones 8-15
Hipertensión 38-64 Dolor de pecho 2-10
Coma
Fuente: Ventura et al.28 .

Tabla 6 Signos y síntomas comunes de la porfiria aguda


Síntomas y signos Comentario
Gastrointestinal
Dolor abdominal Usualmente sin mejoría (por horas o más) y mal localizado puede ser del tipo calambres
Vómito De origen neurológico y raramente acompañada de signos peritoneales, fiebre, o leucocitosis
Estreñimiento Las náuseas y los vómitos a menudo acompañan el dolor abdominal. Puede estar acompañada
de la parálisis de la vejiga
Diarrea
Neurológico
Dolor en las El dolor puede comenzar en el pecho o la espalda y pasar al abdomen
extremidades, la Fuerte dolor en el pecho, el cuello o la cabeza indica la implicación de los nervios sensitivos;
espalda pérdida sensorial objetiva se informó en un 10-40% de los casos
Paresia Puede ocurrir temprana o tardíamente durante un ataque severo. La debilidad muscular suele
comenzar proximalmente más que en sentido distal y más a menudo en miembros superiores
que en las extremidades inferiores
Parálisis Precedida por la neuropatía motora progresiva periférica y paresia
respiratoria
Síntomas mentales Pueden variar desde cambios mínimos de comportamiento a agitación, confusión,
alucinaciones y depresión
Convulsiones Una manifestación neurológica central de la porfiria o debido a la hiponatremia que, a
menudo, resulta del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética
Cardiovascular
Taquicardia
Hipertensión Puede requerir tratamiento durante los ataques agudos y en ocasiones se convierte en crónica
arterial sistémica
Fuente: Basada en Bonkovsky35 .

Hasta la fecha, se carece de algoritmos de diagnóstico casi indistinguibles de las otras porfirias menos comunes:
bien definidos por las diferentes entidades clínicas y de uso PV31,32 , CPH31 y de la extremadamente rara porfiria debido
unificado a nivel mundial de estas enfermedades raras, a a la deficiencia de ALAD-P33 . Manifestaciones clínicas agu-
pesar de la disponibilidad de pruebas bioquímicas sensibles y das bastantes similares también pueden ocurrir en caso de
específicas28,29 . A continuación proporcionamos información envenenamiento por plomo (una condición que también se
actualizada y recomendaciones para el diagnóstico de las conoce como plumboporphyria), que se puede considerar
porfirias agudas sobre la base de revisiones de la literatura. un ejemplo típico de perturbación del metabolismo del hem
Cuatro diferentes «porfirias» pueden presentarse con adquirida debido a un bloqueo de ALAD por el plomo34 . Las
ataques recurrentes de síntomas neuroviscerales (crisis neu- principales características clínicas y bioquímicas de las por-
rovisceral o ataque de porfiria aguda) y están clásicamente firias agudas mencionadas se resumen en la tabla 4.
definidas como «porfirias agudas» (o también «porfirias A continuación describimos los pasos clínicos básicos para
hepáticas agudas»), ya que los defectos enzimáticos se el diagnóstico de una porfiria aguda, desde el diagnóstico de
encuentran sobre todo en el hígado30 . Los ataques agudos un ataque de porfiria aguda hasta la definición de la clase
de PIA son clínicamente más graves a pesar de que son específica de porfiria aguda responsable de él28 .

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286 J.J. Mejia B et al.

el síntoma más frecuente (la taquicardia es el signo más fre-


Tabla 7 Manifestaciones neurológicas de las porfirias agu-
cuente). Un ataque agudo puede ir precedido de un período
das (enumeradas en orden decreciente de frecuencia)
de cambios en el comportamiento en diferentes grados,
Neuropatía autonómica (cardiovasculares, vejiga, intestino) tales como ansiedad, irritabilidad, inquietud e insomnio, y
Neuropatía periférica (predominantemente motora) puede evolucionar rápidamente a síntomas de neuropatía
Pérdida de la sensibilidad en el tronco motora y sensorial aguda severa (tabla 7). La debilidad mus-
Manifestaciones neuropsiquiátricas (ansiedad, depresión, cular, en particular, la neuropatía motora proximal (similar
insomnio, desorientación, alucinaciones, paranoia) al síndrome de Guillain-Barré) es bastante común. Puede
Neuropatía craneal (sobre todo los nervios craneales progresar a la parálisis general, lo que lleva a grave deterioro
inferiores, VII y X) respiratorio, hasta la muerte por paro cardiorrespiratorio;
Convulsiones o coma la muerte súbita también puede ser consecuencia de una
arritmia cardiaca que se puede producir durante los ataques
Fuente: Tomada de Chemmanur y Bonkovsky56 .
agudos: las tasas de mortalidad pueden ser de hasta el 10%,
si el paciente no se diagnostica o no se trata a tiempo36 .
Paso 1. El diagnóstico de un ataque de porfiria La hiponatremia (<125 mEq/L) e hipomagnesemia pueden
aguda: presentación clínica ocurrir como resultado de la deshidratación, nefrotoxicidad
o de la secreción inapropiada de la hormona antidiurética,
El diagnóstico de porfiria aguda se debe considerar en cual- pero a veces no se cumplen todos los criterios para el sín-
quier paciente que presente síntomas que son frecuentes drome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.
en esta entidad, en particular, el dolor abdominal, espe- Desequilibrios de los líquidos y electrólitos pueden contri-
cialmente si una primera evaluación clínica no indica otras buir a los síntomas neurológicos y psiquiátricos del ataque
posibles causas (tablas 5 y 6). Una sospecha diagnóstica agudo de porfiria6,37 .
puede ser proporcionada por el oscurecimiento de la orina La edad de inicio clínico también puede ser relevante:
(tinte rojo, p. ej., vino Oporto) colocada a la luz solar (media en contraste con la porfiria por deficiencia de ALAD, que
hora es suficiente), como un efecto de la polimerización empieza en la primera infancia, los síntomas clínicos de
espontánea del PBG a uroporfirinas y otros pigmentos (tal la PIA, CPH y PV nunca han sido reportados antes de la
efecto está típicamente reforzado por la exposición al sol)35 . pubertad33 . CPH y PV son también porfirias cutáneas: en
Las características clínicas presentan una gran variación. estos casos, la fragilidad de la piel y las erupciones ampo-
Aunque de vez en cuando pueden aparecer otros síntomas, llosas pueden ser síntomas de presentación pertinentes. Las
la queja más común es un dolor abdominal severo, general- manifestaciones cutáneas no se producen en la PIA, con la
mente insoportable, que parece un «abdomen agudo» y que excepción de los pacientes con enfermedad renal en fase
provocó una atención inmediata. Este es considerado como terminal, que pueden desarrollar lesiones en la piel con
ampollas6 . Las manifestaciones cutáneas pueden ocurrir en
CPH o PV debido a la acumulación de coproporfirinas o
Tabla 8 Diagnóstico diferencial de ataque agudo de porfi- harderoporfirinas, por lo que se les conoce también como
ria. Condiciones clínicas comunes imitadas por un ataque de porfirias neurocutáneas, PV (alrededor del 50% de los pacien-
porfiria aguda tes) o CPH (menos del 20% de los pacientes). Aunque la PIA
Condiciones quirúrgicas asociadas con abdomen agudo
puede estar caracterizada por síntomas neuroviscerales muy
Peritonitis, apendicitis, colecistitis aguda, pancreatitis,
frecuentes y graves, la presentación neurológica aguda no
obstrucción intestinal, etc.
difiere cualitativamente de las diferentes formas de por-
Condiciones dismetabólicas/disendocrinas
firia aguda, incluyendo el envenenamiento por plomo28,30 .
Hipoadrenalismo agudo (crisis de Addison)
Debe tenerse en cuenta que no existen signos o síntomas
Hipoparatiroidismo agudo y crisis de la hipocalcemia
universales y que hasta en el 5-10% de los pacientes, la
Feocromocitoma
enfermedad puede ocurrir sin las características más gene-
Enfermedades neuropsiquiátricas
ralizadas (como dolor abdominal). La historia familiar puede
Síndrome de Guillain-Barré
ser relevante en el caso de los familiares sintomáticos, la
Migraña
mayoría de los portadores del rasgo en las familias afecta-
Ataque psicótico agudo
das pueden permanecer asintomáticos durante toda la vida.
Delirio
Por otro lado, se recomienda hacer las pruebas pertinentes
Ataque de pánico agudo
de forma inmediata a los pacientes con dolor abdominal u
Epilepsia
otros hallazgos sugestivos y una historia familiar de porfiria
Miopatías agudas
aguda29 .
Afecciones cardiovasculares
Cuando se sabe que un paciente tiene el diagnóstico
Crisis hipertensiva
de porfiria aguda y muestra síntomas de un posible ata-
Taquiarritmia
que agudo, la pregunta obvia es si estos son debidos a su
Condiciones hematológicas
enfermedad o no: no todos los síntomas en los pacientes de
Crisis hemolítica aguda
porfiria se deben a la porfiria. Por otra parte, los pacientes
Crisis drepanocitica aguda
con porfirias agudas pueden presentar otras enfermedades
Condiciones de gastroenterología
más comunes (tabla 8).
Gastroenteritis aguda con vómitos
Debido a su falta de especificidad, las características
clínicas por sí solas no son suficientes para confirmar el
Fuente: Tomada de Ventura et al.28 .

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Porfirias agudas: enfoque diagnóstico y terapéutico 287

Tabla 9 Métodos para detectar el aumento del porfobilinogeno urinario


Método Característica Principio de la prueba Ventajas Desventajas
Watson-Schwartz Cualitativa Separación del Rápido; reactivos Carece de
pigmento por el fácilmente sensibilidad; no hay
reactivo de disponibles normas de referencia;
PBG-Ehrlich de otra requiere de varias
sustancia por etapas de extracción;
extracción con resultados falsos
disolventes orgánicos positivos comunesa ;
no mide el nivel ALA
Hoesch Cualitativa Ácido fuerte favorece Rápido; reactivos Carece de
la detección del fácilmente sensibilidad; no hay
pigmento PBG-Ehrlich disponibles normas de referencia;
resultados falsos
positivos comunesa ;
no mide el nivel de
ALA
Mauzerall-Granick Cuantitativa Resinas de Rápido, si se hace de Algo compleja si se
intercambio aniónico manera rutinaria; hace ocacionalmente
y catiónico separan específico; mide ALA
PBG y ALA, y los niveles de PBG;
respectivamente, de columnas desechables
las sustancias que disponibles
interfieren, y ALA se
hace reaccionar para
formar un pirrol,
antes del uso del
reactivo de Ehrlich
Trace PBC kitb Semicuantitativo Resinas de Rápido; específico; No mide el nivel de
intercambio aniónico, kit disponible ALA
como en el método
Mauzerall-Granick
ALA:5-ácido aminolevulínico (ácido ␦ aminolevulínico); PBG: porfobilinógeno.
a Resultados falsos positivos son especialmente comunes con poca experiencia.
b Thermo Trace/DMA, Arlintong, Texas.

Fuente: Basada en Anderson et al.29 .

diagnóstico de ataque de porfia aguda o para diferenciar la evaluación adecuada de concentraciones de ALA y PBG.
entre sus diversas formas. Por esta razón, una inmediata Hasta la fecha, los análisis de cromatografía líquida de alta
evaluación e interpretación de algunas pruebas bioquími- resolución son los más precisos, pero ya están disponibles
cas de laboratorio apropiadas, es decir, la determinación y pruebas rápidas de columna de intercambio iónico (pruebas
cuantificación de las porfirinas y de los patrones precursores de detección de columnas cromatográficas) (prueba de pri-
no porfirínicos en muestras biológicas, son obligatorias para mera línea)42,43 . En el contexto de una prueba de detección
un diagnóstico exacto (se recomiendan al inicio de la fase positiva de orina para PBG, el diagnóstico de porfiria aguda
aguda de la enfermedad) y, por lo tanto, para el inicio de un debe ser confirmado mediante la medición cuantitativa de
tratamiento apropiado38,39 . ALA, PBG, y porfirinas totales a partir de la misma muestra
de orina que se utilizó para la prueba de detección rápida
inicial6 . En caso de falla renal significativa, los niveles de
Paso 2. El diagnóstico de un ataque de porfiria ALA y PBG deben medirse en el suero44 .
aguda: pruebas bioquímicas La prueba de Watson-Schwartz, la prueba de Hoesch u
otras pruebas basadas en el reactivo de Ehrlich (tabla 9), en
Un ataque agudo de porfiria aguda se asocia invariablemente las que el incoloro pirrol PBG forma un pigmento rojo-violeta
con un empeoramiento en el desequilibrio metabólico del después de la reacción con p-dimetilaminobenzaldehído, se
hem, que se caracteriza por una acumulación y el consi- puede utilizar como un análisis simple, rápido y de bajo
guiente aumento de la excreción urinaria de precursores no costo para probar la presencia de PBG en orina (prueba
porfirínicos (ALA y PBG)40,41 . cualitativa)45,46 . Esta prueba puede ser considerada como
En la evaluación de un paciente sospechoso de tener un una guía de «primera línea» para confirmar o para descar-
ataque de porfiria aguda, una muestra de orina protegida de tar de salida un ataque de porfiria aguda en el caso de las
la luz debe ser enviada a un laboratorio especializado para porfirias agudas más comunes (PIA, PV y CPH) de manera

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288 J.J. Mejia B et al.

Los síntomas clínicos:


La presencia de un fuerte dolor abdominal inexplicable (imitando un abdomen agudo),náusea, vómito, estreñimiento,
dolores neuropáticos/musculares severos (extremidades superiores/inferiores), delirio, hiponatremia.

Considere también:
Clínica y los antecedentes familiares, la edad y el modo de aparición de los síntomas clínicos; el consumo de drogas;
posibles factores desencadenantes. Exposición ambiental o profesional a tóxicos (plomo)
También tener en cuenta → Presencia o historia de signos clínicos de fotosensibilidad (Ampollas, fragilidad
cutánea) (para PV o CPH)

Evaluación cuantitativa PBG urinaria (si


Positivo (*) Negativo (*)
está disponible)

Evolución cuantitativa urinaria ALA y


PBG (Cromatografía / HPLC)

ALA y PBG ALA urinaria alta, con PBG normal o ligeramente ALA y PBG
urinario Alto mayor urinario normales

Medición de plomo en orina y serico


Diagnóstico de porfiria aguda Diagnóstico de ataque agudo
de porfiria confirmado Plomo en Plomo en de porfiria excluido (**)
suero y orina suero y orina
normal (***) alta Envenenamiento
Tratamiento específico
por plomo

Seguir con el diagnóstico del tipo


Porfiria ALA dehidratasa
específico de porfiria
confirmada: determinar
mutación

PIA confirmada: determine


PIA mutación de PBG deaminasa
-
Porfirinas totales
fecales PV confirmada: determine
↑ Protoporfirina PV
+ mutación de PPOX

CPH confirmada: determine


↑ Coproporfirina CPH
mutación de CPOX

Figura 4 Algoritmo para el diagnóstico del ataque de porfiria aguda (APA); la prueba cualitativa de PBG urinaria aún no está dispo-
nible en todas partes, por lo que el PBG (y ALA) urinario se miden a menudo de forma simultánea (cualitativa y cuantitativamente)
mediante el uso de cromatografía líquida de alta resolución y análisis en columna de cromatografía como pruebas de primera línea.
*
Teniendo en cuenta la extrema rareza de la porfiria ALA dehidratasa (ALAD-P, que se caracteriza sobre todo por un aumento mayor
de ALA), la positividad de la prueba de PBG urinaria cualitativa junto con características clínicas compatibles es muy sugerente de
diagnóstico de ataque porfírico agudo. En caso de que el test para PBG sea negativo, las pruebas de laboratorio para ALA y PBG
pueden ser importantes para descartar afecciones caracterizadas solo por aumento de ALA (envenenamiento por plomo, ALAD-P o
tirosinemia).
**
Tenga en cuenta otras causas de las manifestaciones clínicas.
***
Averigüe ALAD-P; descarte la tirosinemia.
Fuente: Basada en Ventura et al.28 .
Fuente: Basada en Simon y Herkes17 .

temprana. Estos análisis pueden pasar por alto el diagnóstico enfoque clásico de la recogida de orina durante 24 h ha sido
en algunas circunstancias muy poco frecuentes: a) pacientes sustituida de manera reciente por determinaciones de ALA
con la rara porfiria ALAD o con envenenamiento por plomo, y PBG en muestra aislada de orina. Si se incrementan los
2 trastornos que se caracterizan por la acumulación de ALA, niveles de PBG en orina, pruebas adicionales (fig. 4) deter-
pero no de PBG; b) los sujetos tratados inmediatamente minarán el trastorno específico del metabolismo del hem,
con arginato (que disminuye rápidamente ALA y PBG); c) aunque el tratamiento, que es el mismo con independencia
en algunos casos de CPH y PV, en los que el aumento de del tipo de porfiria aguda, no debe demorarse a la espera
los niveles de ALA y PBG puede ser más transitorio, aunque de los resultados.
los síntomas correspondan; d) en los casos de alta excre- Si solo el nivel ALA se incrementa de forma sustancial,
ción urinaria de bilinógeno (debido a la reacción cruzada la ALAD-P y otras causas de la deficiencia de ALAD, como el
con p-dimetilaminobenzaldehído)28,47 . envenenamiento por plomo (plumboporfiria), debe tenerse
Durante un ataque de porfiria aguda, en especial en caso en cuenta antes de iniciar el tratamiento28,29,48 (fig. 4).
de PIA, la ALA y PBG urinarias están generalmente muy altas, Según la experiencia de unos de los grupos más expe-
por lo que las posibles diferencias en los rangos de referen- rimentados en Europa, el Grupo Italiano de Porfiria (GrIP),
cia entre diferentes laboratorios son de poca relevancia. El los valores de ALA y PBG en orina disminuyen mucho con la

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Porfirias agudas: enfoque diagnóstico y terapéutico 289

Tabla 10 Niveles normales urinarios, fecales y sanguíneos de porfirinas y precursores


Análisis Orina Heces ␮g/g peso seco Eritrocitos ␮g/dL concentrado de hematíes Plasma ␮g/dL

␮g/g Cr ␮g/24 h
ALA <3.000 <4.000 - - 15-23
PBG <2.500 <3.500 - - -
URO 10-60 <80 <5 <2 <2
COPRO 50-250 <280 <150 <2 <1
PROTO - - <120 <90 <2
ISOCOPRO - - - - -
Porfirinas (Total) 35-300 50-400 <175 - <2
Los valores normales típicos para adultos fueron tabulados; hay alguna variación en niveles normales, según la realización de la prueba
de laboratorio y los métodos utilizados. Creatinina en orina normal (Cr) = 0,8-2,0 g/24 h.
Los guiones (-) indican niveles no detectables o no probados rutinariamente.
ALA: 5-aminolevulínico; COPRO: coproporfirina; ISOCOPRO: isocoproporfirina; PBG: porfobilinógeno; PROTO: protoporfirina; URO: uro-
porfirina
Fuente: Tomada de Chemmanur y Bonkovsky56 .

Tabla 11 El arginato de hemina (Normosanga )

Dosis 3 mg/kg una vez al día durante 4 días consecutivos por infusión intravenosa
lenta. (Puede repetirse si la respuesta clínica al primer curso es inadecuada). La
dosis máxima no debe superar los 250 mg o 5 mg/kg al día
Concentración 25 mg/ml, en viales de 10 ml. Cada vial contiene 250 mg de hemina humana, 267
mg de arginina, 1 g de etanol, 4 g de propilenglicol, agua
Almacenamiento Refrigerar a 2-8 ◦ C, protegerlo de la luz
Estabilidad Los viales sin abrir son estables durante 2 años si se almacenan correctamente.
Diluido, el arginato de hemina se debe utilizar dentro de 1 hora y protegido de la
luz. Desechar concentrado sin utilizar
Infusión Añadir un volumen requerido del concentrado arginato de hemina (25 mg/ml) a
100 ml de albúmina humana (4-20%) o cloruro sódico (0,9%) en una botella de
vidrio estéril. No agitar
Efectos adversos Tromboflebitis (<1%); hipersensibilidad (muy raro); sobrecarga de hierro en
pacientes que reciben frecuente arginato de hemina durante largos períodos de
tiempo
a Normosang está disponible (Orphan Europe, Isis House, 43 Station Road, Henley-on-Thames, Oxfordshire, RG9 1AT; Tel: 01491-414333,
Fax: 01491414-443; email: infoUK@orphan-europe.com).
Fuente: Tomada de Stein et al.55 .

mejoría clínica y drásticamente después de la terapia, sobre Estas pruebas siguen siendo obligatorias en el segui-
todo después de la infusión de arginato de hemina o de su miento de la enfermedad durante períodos libres de
homólogo hematina en EE. UU. Este último no se utiliza con síntomas, con el fin de evaluar la eficacia del tratamiento
frecuencia en Europa. y el riesgo de desarrollar complicaciones asociadas a las
porfirias agudas en órganos (hígado y riñón), a largo plazo50 .
Subrayamos que la importancia de estas pruebas debe
Paso 3. Definición del tipo de porfiria aguda ser siempre considerada en el caso de los pacientes con
enfermedad aguda, ya que pueden carecer de sensibilidad o
Después de diagnosticar un ataque de porfiria aguda, es obli- especificidad. Los niveles de porfirina urinaria, por ejemplo,
gatorio definir el tipo de porfiria aguda responsable. PAI, PV y pueden aumentar como resultado de muchas condiciones
CPH pueden diferenciarse con facilidad, sobre todo si es clí- diferentes no porfíricas.
nicamente manifiesto, por un grupo de pruebas bioquímicas
(tabla 4) que incluyen la evaluación de la orina, plasma y los
patrones de porfirinas fecales (no tomar durante la infusión o • PIA: El fenómeno de oscurecimiento de la orina en reposo
inmediatamente después de la administración del arginato) o realzado por la exposición al sol, que es más evidente
y algunos patrones de fluorescencia en plasma27,34 . Estas en el caso de la PIA que en otras porfirias agudas y, ade-
pruebas también se pueden usar para identificar incluso los más de, los altos niveles de ALA y PBG (PBG > ALA), un
casos más raros de porfirias duales (enfermedades debidas pico de emisión en longitudes de onda de 619 nm es alta-
a la coexistencia de deficiencias de 2 enzimas a lo largo de mente sugestivo de diagnóstico PIA, aunque a veces este
la vía del hem)49 . resultado no es tan frecuente26,51 . Todos los pacientes con

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290 J.J. Mejia B et al.

Tabla 12 Exámenes iniciales


Prueba Muestra Laboratorio Razón
Porfobilinógeno 10 ml de orina en la Compruebe en el Confirmar el
orininario (PBG) y botella, debe laboratorio de diagnósticob,c
porfirinas totalesa protegerse de la luz química local si hay
disponibilidad de la
prueba
Electrolitos, Plasma Química clínica Detectar
creatinina, urea habitual hiponatremia o
deshidratación
Hemograma completo Sangre Hematología de Detectar infección
rutina
a El análisis de PBG, preferiblemente mediante una prueba cuantitativa, es esencial y debe estar disponible dentro de las 24 h. Un

resultado positivo en una prueba de detección cualitativa o semicuantitativa debe ser seguida por la cuantificación PBG en la primera
oportunidad (lo ideal es usar la misma muestra). Sin embargo, en un paciente gravemente enfermo, el tratamiento no debe demorarse.
b La concentración de PBG urinaria siempre se eleva en un ataque agudo de porfiria debido a PIA, PV o CPH. Algunos pacientes con

porfiria aguda (especialmente PIA) persisten con concentraciones elevadas de PBG en orina. La interpretación de los resultados en estos
pacientes es compleja, ya que requiere la comparación con una reciente línea de base cuantitativa de PBG: creatinina en conjunción
con la evaluación clínica. La PBG no se incrementa en ALAD-P y ALA urinaria también se debe medir en los niños si se sospecha porfiria
aguda.
c La excreción urinaria de PBG puede volver a la normalidad con relativa rapidez cuando los síntomas se resuelven en PV y CPH.

Fuente: Basada en Stein et al.55 .

verdaderas manifestaciones de la PIA han incrementado Porfiria intermitente aguda: protocolo de


notablemente los niveles de ALA y PBG en orina durante un manejo
ataque (hasta 25-100 mg de ALA y PBG 50-200 mg por día;
lo normal de 0-4 mg/día) (tabla 10)6 . El diagnóstico de PIA
El tratamiento de esta enfermedad se debe enfocar en con-
puede confirmarse por el aumento típico de las porfirinas
trolar la crisis porfírica, evitar el uso de medicación que
totales en la excreción urinaria (con la excreción fecal de
desencadene el cuadro clínico, ajustar el tratamiento con
porfirina normal) caracterizado por una muy alta preva-
medicamentos seguros y revertir la actividad de la ALAS.
lencia de uroporfirinas. La demostración de la reducción
de la actividad en el eritrocito de PBGD o hidroxilo-
• Manejo intrahospitalario9 .
metilbilano sintasa puede ser también útil tanto para la
• Eliminar factores porfirinogénicos: fármacos, tóxicos,
confirmación del diagnóstico como para el screening de la
alcohol35 .
familia52 .
• Hidratación con cloruro de sodio al 0,9%55 . Restricción
de fluidos si hay síndrome de secreción inadecuada de
hormona antidiurética56 .
Una vez que los estudios bioquímicos han confirmado el • Aporte calórico para un total de 300-500 g al día: en
diagnóstico de la PIA, el análisis de ADN (análisis de ter- cuadros severos se recomienda el uso de glucosa al 10%
cer nivel) puede identificar mutaciones de genes en PBGD o intravenoso (iv) a dosis de 166 cc/h; por lo menos, 3 L
hidroxilo-metilbilano sintasa53 . de glucosa al 10% se deben administrar diariamente para
Además de la nueva confirmación del diagnóstico, el aná- ataques leves o mientras se espera la terapia con hem1 ,
lisis de ADN es importante para la identificación rápida y o bien la ingesta de 12 barras de snickers que aportan de
precisa de los miembros de la familia como portadores asin- 300 a 400 g/día. Se debe tener en cuenta que grandes
tomáticos, junto con las actividades de asesoramiento54 . cantidades de glucosa al 10% pueden aumentar el riesgo
Las listas de mutaciones actualizadas están disponibles de hiponatremia57 .
en la base de datos de mutaciones genéticas huma- • Inicio inmediato de arginato de hemina (Normosang® )
nas (http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php). En Estados (tabla 11); dosis de 3 mg/kg al día durante 4 días en infu-
Unidos, las pruebas genéticas para todas las formas de porfi- sión por una vena central. Cada ampolla contiene 250 mg
ria están disponibles a través del laboratorio de R.J. Desnick de hemina y debe diluirse en 100 cc de SSN al 0,9%. Des-
(Department of Genetics and Genomics, Icahn School of pués de la dilución, la solución debe administrarse por vía
Medicine at Mt. Sinai, Nueva York, NY)6 . El riesgo de desa- intravenosa durante una hora, seguida de 250 ml de NaCl
rrollar ataques potencialmente graves y mortales, incluso al 0,9% (inicialmente 3-4 bolos de 10 ml, y luego continuar
en portadores asintomáticos, cuando se exponen a posibles con el resto de la solución). La dosis no debe superar los
factores precipitantes (drogas, abuso de alcohol, etc.), hace 250 mg (una ampolla) por día55,58 .
que sea esencial para excluir o confirmar el diagnóstico de • También se puede emplear Panhematin® (3-4 mg/kg al
porfiria en todos los familiares, siempre que se haya diag- día, durante 10 a 15 min por 3 a 5 días)59 : ordenar 5 viales
nosticado en cualquier miembro de la familia5 . de Panhematin, establecer un acceso iv en una vena peri-

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Porfirias agudas: enfoque diagnóstico y terapéutico 291

Tabla 13 Otros exámenes están indicados


Prueba Indicación
Cultivos de sangre y orina, radiografía de tórax, proteína C reactiva Ataque severo, posible infección
Osmolalidad sérica y urinaria, sodio urinario Hiponatremia
Magnesio Ataque severo, convulsiones
Pruebas de función hepáticaa Ataque severo, alcohol, drogas
Pruebas de coagulación Ataque severo
ECG Taquicardia, arritmia
EEG, RM cerebral Encefalopatía, convulsiones
a La función hepática no se ve afectada por la porfiria aguda. El aumento de la actividad en las transaminasas podría ser evidencia en

la rabdomiólisis, la cual puede ser diagnosticada mediante la medición de la creatina cinasa.


Fuente: Tomada de Stein et al.55 .

férica grande o una línea central, determinar la dosis total • Vigilar los signos de neuropatía, como la fuerza muscular,
del paciente basándose en 3-4 mg/kg peso corporal. Cada vejiga y la función intestinal55 . En caso de estreñimiento
vial contiene 313 mg, con una concentración de 7 mg/ml usar lactulosa16 , a dosis inicial de 15 a 45 ml por vía
después de la reconstitución. Ejemplo: una mujer de 70 kg oral y con dosis de mantenimiento de 15 a 30 ml por
recibirá 250 mg o 35 ml de la solución recién preparada; vía oral hasta 2 veces al día, sin sobrepasar los 60 ml
en la cabecera del paciente, se añade agua estéril para día.
el polvo en el vial y se agita suavemente durante 2 min. • Las náuseas y los vómitos pueden ser tratados con
El líquido es de color negro. El volumen que no requiere ondansetron55 a dosis de 4 mg iv cada 8 h.
el paciente se descarta. Se comenzará la infusión del vial • Para la ansiedad y el insomnio se puede utilizar clorpro-
utilizando una línea con filtro para capturar las partícu- mazina a dosis de 10 a 50 mg oral o intramuscular cada 4
las. La velocidad de infusión es de 1-1,5 ml por min. Al a 6 h1 .
final de la infusión, se lava el circuito con solución salina • Análogos de la hormona liberadora de la hormona lutei-
normal2 . nizante (LH) en mujeres con ataques cíclicos de porfiria
• Manejo de hiponatremia severa: infusión de solución asociados a fase lútea del ciclo56 . Leuprolide (1 mg al
salina al 3% y corregir <12 mmol/L por día16,60 con una día)1 . Bajas dosis de anticonceptivos orales (norgestrel:
tasa de corrección inicial de 1 a 2 mmol/L por hora en las 0,3 mg; etinil estradiol: 0,03 mg por vía oral, una tableta
primeras 3 a 6 h. al día).
• Manejo del dolor (neuropatía, dolor abdominal) con opiá- • Nutrición parenteral de forma temprana en aquellos
ceos: meperidina (400 a 1.600 mg/día), morfina (32 a pacientes con inadecuada tolerancia a la vía oral29,67 .
128 mg/día)56 , fentanilo; aspirina o acetaminofen cada 4 a • Laboratorio de control de excreción de porfirina urinaria
6 h sin exceder 3 g al día1 . Considere el uso de una bomba durante el ataque agudo. A diario, si es posible5 (tablas
de analgesia controlada por el paciente para suministrar 12 y 13).
un opiáceo por vía intravenosa55 .
• Monitoreo hemodinámico no invasivo para vigilar si hay Existe cierta evidencia de que las infusiones con arginato
arritmias en pacientes con taquicardia55 . de hemina (Normosang® ) traen beneficios en cuanto a la
• Manejo de la hipertensión y taquicardia con betablo- reducción de la duración y la gravedad de ataques agudos de
queadores: propranolol (40 a 200 mg/día)56 , atenolol, porfiria, con una rápida caída en las concentraciones urina-
labetalol. rias de PBG y de otros metabolitos indicativos de un ataque
• En caso de arritmias: betabloqueadores y manejo en UCI. agudo68,69 . Los síntomas suelen mejorar en pocos días desde
• En caso de paresias de músculos respiratorios: ventila- el comienzo del fármaco y la mayoría de los pacientes tienen
ción mecánica y manejo en UCI. El propofol a dosis de una recuperación completa en 1-2 semanas55 . Las indicacio-
carga de 2 mg/kg seguido de dosis de mantenimiento de nes para arginato de hemina incluyen porfiria aguda, dolor
2 a 10 mg/kg por hora61 se ha probado con éxito como intenso o prolongado, vómitos persistentes, hiponatremia,
sedante. También como antiepiléptico, particularmente convulsiones, psicosis o neuropatía55 . Sin embargo, hay un
en pacientes en terapia intensiva. Se ha usado de forma importante grupo de pacientes, con predominio de mujeres
segura en estados epilépticos refractarios62-65 . en el grupo de edad reproductiva, que tienen ataques agudos
• En caso de convulsiones: manejo en UCI60 . Corrección recurrentes y que por lo general requieren ingreso al hospi-
de hiponatremia, diazepam (10 mg iv en única dosis), en tal. Estas mujeres con ataques cíclicos de porfiria asociados
caso de que se necesite prolongar el tratamiento, se debe a la fase lútea del ciclo se pueden beneficiar de los análogos
utilizar clonazepam, gabapentina o sulfato de magnesio. de la hormona liberadora de LH, ya que bloquean los efectos
Este último también es eficaz para controlar síntomas de la LH-RH (hormona liberadora de hormona luteinizante)
adrenérgicos9 . Levetiracetam (en dosis de 500 a 1.500 mg en la hipófisis y la secreción de LH56 , también se benefician
iv cada 12 h) ha demostrado utilidad y se ha utilizado de la terapia profiláctica.
con éxito en estatus epilépticos en ataques de porfiria A pesar de que se utiliza cada vez más arginato de hema-
aguda65,66 . tina profiláctica, hay poca o ninguna evidencia publicada
• Búsqueda y manejo de infecciones55 . En caso de neumo- para apoyar su uso hasta la fecha. Un reciente estudio obser-
nía, utilizar antibióticos, excepto sulfonamidas16 . vacional en EE. UU. en pacientes con porfirias agudas que

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292 J.J. Mejia B et al.

utilizaban una preparación alcalina diferente (Panhematin® )


NORMOSANG
informó que había sido eficaz en prevención de ataques
Succinil coA
recurrentes70 . Se recomienda que la hemina sea reconsti- Glicina
ALA
ALAD
PBG
ALAS
tuida con albúmina para mejorar la estabilidad. Cuando se HMBS
reconstituye con agua estéril, los productos de degrada-
HMB
ción se adhieren a células endoteliales, plaquetas y factores HEMO
de coagulación y causan un efecto anticoagulante transi- UROS
torio y, frecuentemente, flebitis en el sitio de infusión29 . FECH

Nuestra revisión indica que el arginato de hemina regu- UPGIII UPG I


lar coincide con una mejoría clínica en el 50-70% de los PPIX
pacientes58 . UROD
PPOX
Las coagulopatías reportadas con otras preparaciones de
hemo no se desarrollan con arginato de hemina estabilizada PPGIX
CPOX
CPGIII
(disponible en Europa, sur de África, Colombia y muchos
otros países)71 . Hasta 6 infusiones se han dado cada mes, en
general, a través de una vía central permanente. Los efectos
secundarios significativos pueden ocurrir, incluyendo infec- Figura 5 Pasos enzimáticos e intermedios en la síntesis del
ciones, trombosis venosa central y sobrecarga de hierro58 . hemo y del mecanismo de acción del arginato de hemina (Nor-
La terapia con arginato de hemina no puede ser adminis- mosang).
trada por vía oral, ya que es catabolizada por hemooxigenasa ALA: ácido delta aminolevulínico; ALAD: ácido delta aminolevu-
durante la absorción intestinal57 . línico deshidratasa; ALAS: ácido delta aminolevulínico sintasa;
El Panhematin® (disponible en EE. UU.) no revierte una CPG: coproporfirinógeno; CPOX: coproporfirinógeno oxidasa;
neuropatía establecida, pero podría prevenir el inicio de FECH: ferroquelatasa; HMB: hidroximetilbilano; HMBS: hidroxi-
la neuropatía y detener la progresión adicional si se ini- metilbilano sintasa; PBG: porfobilinógeno; PP: protoporfirina;
cia tratamiento temprano. La dosis es 3-4 mg/kg al día y PPG: protoporfirinógeno; PPOX: protoporfirinógeno oxidasa;
se administra durante 3 a 14 días. La hemina, que es de UPG: uroporfirinógeno; UROD: uroporfirinógeno deshidratasa;
color negro, debe ser infundida justo después de su pre- UROS: uroporfirinógeno sintasa.
paración, ya que se degrada muy rápidamente. Debe ser
infundida durante un período de 10 a 15 min59 . Administra-
ción después de dilución a 1:1 en albúmina sérica humana ataques de PIA fue bastante decepcionante y no superior al
al 4-20%, aumenta la solubilidad del hemo y la estabilidad placebo.
y reduce el riesgo de lesión vascular72,73 . En forma líquida, Actualmente se están estudiando nuevas terapias poten-
el producto se inactiva, con una vida media de menos de ciales en humanos que están en fase 1 con small interfering
4 h a temperatura ambiente (un poco más largo a 4 ◦ C)74,75 . RNA (siARN) dirigido contra el ALAS1, con el objetivo de
No puede almacenarse ni reutilizarse. La actividad biológica reducir la producción de ALA (NCT02452372). Si el siARN
de hemina iv es evaluada por medida en serie de PBG uri- (Givosiran, Alnylam Pharmaceuticals) tiene éxito, sería una
nario. Una caída en PBG después de 2 días de la infusión a mejora sustancial sobre el hem iv debido a su facilidad de
menos del 20% del nivel previo al tratamiento confirma que administración y efecto sostenido21 .
la hemina estaba activa2 .
Ataques agudos durante el embarazo han sido trata-
dos sin ningún efecto adverso aparente para la madre o Pronóstico
el niño76,77 . Una única dosis de hemina humana contiene
22,7 mg de hierro, por lo que la sobrecarga de hierro es Hace 50, las perspectivas para la porfiria aguda con com-
posible en pacientes a los que se les administran dosis plicaciones neurológicas eran pobres, con una mortalidad
regulares. reportada del 35%. Aunque el pronóstico sigue siendo reser-
Ambos medicamentos actúan para reducir la producción vado, el número de casos que progresan a enfermedad
de porfirinas y sus precursores, ALA y PBG, por represión avanzada ha disminuido, como resultado de la toma de
hepática en la actividad de ALAS78 (fig. 5). conciencia, de la identificación precoz de los portadores
Terapia de reemplazo enzimático: Hasta la fecha, el genéticos y de la terapia específica en forma de infusión
único tipo de porfiria que ha sido abordado por la terapia de hemina. En los pacientes con neuropatía que responden
de reemplazo enzimático en los seres humanos es en PIA. El al tratamiento, los déficits motores se resuelven lentamente
12 de junio de 2002, fue designado como medicamento huér- pero, por lo general, completamente, en una media de 10-
fano la porfobilinógeno desaminasa recombinante humana 11 meses80 . Existe un mayor riesgo de desarrollo de cirrosis
(rhPBGD) para el tratamiento de la PIA. Se esperaba que y cáncer hepatocelular en los pacientes con porfiria aguda,
la administración de rhPBGD actuara disminuyendo la con- especialmente PIA81 ; el riesgo de cáncer primario de hígado
centración plasmática de precursores de hemo5 . Aunque los (sobre todo carcinoma hepatocelular) se incrementa en un
estudios iniciales en 20 sujetos con el déficit enzimático, factor de 80 después de los 50 años (y en un factor de 150 en
con niveles de PBG urinario más de 4 veces sobre el valor las mujeres). Por lo tanto, todos los pacientes mayores de 50
de referencia, mostraron que la enzima era segura de admi- años de edad con porfiria aguda se deben realizar exámenes
nistrar y efectiva para eliminar los precursores de porfirina de por vida para el cáncer hepatocelular, que son la eco-
acumulados del plasma y orina79 , la posterior evaluación en grafía del hígado y la medición de suero de alfafetoproteína
un estudio multicéntrico de los efectos en los pacientes con cada 6-12 meses3,21 .

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