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Medicina general

Diagnóstico en oncología

ERRNVPHGLFRVRUJ Editores
M iguel A leja n d ro Le cu o n a R od ríg u ez
Estudiante de la especialidad en Hematología Diagnóstica.
Instituto de Hematopatología The Anton Van Leeuwenhoek
Society for Life & Exact Sciences. Querétaro. Qro., México
Responsable. Unidad de Investigación Educativa.
Departamento de Biología Celular y Tisular.
Facultad de Medicina, UNAM. México. D.F., México
Profesor. Departamento de Biología Celular y Tisular.
Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México.
México. D.F., México
Coordinador de Instructores y Servicio Social,
Departamento de Biología Celular y Tisular.
Facultad de Medicina, UNAM. D.F., México

A leja n d ra G u e rre ro Á lvare z


Profesora. Departamento de Biología Celular y Tisular.
Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México.
México. D.F., México
Responsable del área de Servicio Social, Departamento de Biología
Celular y Tisular. Facultad de Medicina, UNAM. D.F., México

Luis Jesús Leyva R e sé n d iz


Médico Residente. Servicio de Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza
y Cuello. Hospital Juárez de México, SS. México. D.F., México
Profesor. Departamento de Biología Celular y Tisular.
Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México.
México. D.F., México

Am sterdam Barcelona Beijing Boston Filadelfia Londres M adrid


M éxico M ilán M unich O rlando París R om a Sidney Tokio Toronto ELSEVIER
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ISBN edición española (versión impresa): 978-84-9022-777-0


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Advertencia
La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de se­
guridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica
y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia,
se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre
cada fármaco para comprobar la dosis recomendada, la vía y duración de la administración y las
contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar la dosis y el tratamiento
más indicado para cada paciente en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso
concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que
pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.
El editor
A m is padres, L upita y M iguel, que por ellos soy lo que soy; a toda m i familia,
que siempre ha sido un apoyo incondicional en m i vida; a Ale y a todos mis
amigos, que han estado ahí a lo largo de toda m i trayectoria académ ica,
y a m is alum nos, pues sin ellos los docentes no tendríam os razón de ser.
M iguel A lejandro Lecuona R odríguez

Q uiero agradecer a m i padre y m i herm ana, que son los pilares de m i vida,
porque gracias a ellos he logrado ser la persona que soy ahora. Tam bién quiero
agradecer a m i m adrina, que siem pre m e h a brindado su apoyo. M ención
especial hago para M iguel y m is amigos, que han estado conm igo durante
la carrera creciendo juntos com o personas y com o m édicos. Por últim o, quiero
agradecer al Dr. M anuel M illán, quien m e inició en el arte de la docencia.
A lejandra G uerrero Álvarez

A m is padres, Patricia y Benito, por darm e la vida y m otivarm e a ser m ejor


cada día; a m is herm anas Isabel y Rebeca, por su apoyo incondicional,
y a A urea por su am or y comprensión.
Luis Jesús L eyva Reséndiz
Colaboradores

Diana Bonilla Molina


Profesora. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Responsable del área de Instructores, Departamento de Biología Celular y Tisular.
Facultad de Medicina, UNAM. D.F., México
Andrés Eliú Castell Rodríguez
Jefe. Laboratorio de Inmunoterapia e Ingeniería de Tejidos. Facultad de Medicina,
UNAM. México. D.F., México
Profesor. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Jefe de Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina,
UNAM. D.F., México
Rodrigo Gustavo Castellanos Garza
Profesor. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Giancarlo Hernán Cristerna Tarrasa
Médico Residente. Servicio de Pediatría. Instituto Nacional de Pediatría.
México. D.F., México
Profesor. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Roberto Díaz Peregrino
Profesor. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Ana Maleny Echeguren Flores
Profesora. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Aurea Escobar España
Profesora. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Estefanía Garduño Hernández
Profesora. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México

v
ERRNVPHGLFRVRUJ
Colaboradores

Tania Rocío Garibay Huarte


Médico Especialista en Anatomía Patológica-Neuropatología.
Profesora. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Coordinadora de Integración Clínico-Básica del Departamento de Integración
de Ciencias Médicas. Facultad de Medicina, UNAM. D.F., México
Itzel Gómez Luna
Profesora. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Alejandra Guerrero Alvarez
Profesora. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Responsable del área de Servicio Social, Departamento de Biología Celular y Tisular.
Facultad de Medicina, UNAM. D.F., México
Fuensanta Guerrero Del Cueto
Profesora. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Jocelyn Gutiérrez Nájera
Profesora. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Alan Miguel Hernández Campos
Profesor. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Carlos Hernández Cerón
Profesor. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
María Fernanda Hernández Castillo
Profesora. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Miguel Alejandro Lecuona Rodríguez
Estudiante de la especialidad en Hematología Diagnóstica Instituto de Hematopatología
The Anton Van Leeuwenhoek Society for Life & Exact Sciences.
Querétaro. Qro., México
Responsable. Unidad de Investigación Educativa. Departamento de Biología Celular
y Tisular. Facultad de Medicina, UNAM. México. D.F., México
Profesor. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Coordinador de Instructores y Servicio Social, Departamento de Biología Celular
y Tisular. Facultad de Medicina, UNAM. D.F., México
Luis Jesús Leyva Reséndiz
Médico Residente. Servicio de Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello.
Hospital Juárez de México, SS. México. D.F., México
Profesor. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México

ERRNVPHGLFRVRUJ
Colaboradores

Adriana Miguel Álvarez


Profesora. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Manuel Millán Hernández
Médico Especialista. Servicio de Medicina Familiar. HGZ, n.° 8, Gilberto Flores
Izquierdo, IMSS. México. D.F., México
Profesor. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Ana Ivette Mondragón Pineda
Médico Residente. Servicio de Pediatría. Instituto Nacional de Pediatría.
México. D.F., México
Profesora. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Diego Monteverde Suárez
Profesor. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Helia del Carmen Navarro Madariaga
Médico Especialista en Anestesiología y Medicina Familiar.
Profesora. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Hugo Erick Olvera Cortés
Profesor. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Jorge Papadópulos Diez-Barroso
Profesor. Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional
Autónoma de México. México. D.F., México
Enrique Agustín Sampedro Carrillo
Médico Especialista. Servicio de Anatomía Patológica. H.R. Lic. Adolfo López
Mateos, ISSSTE. México. D.F., México
Profesor. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Coordinador de Enseñanza, Departamento de Biología Celular y Tisular.
Facultad de Medicina, UNAM. D.F., México
Yosani Yuriko Sánchez Hernández
Profesora. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Astrid Alejandra Sosa Reyes
Profesora. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Carla Téllez-Girón Lizárraga
Profesora. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México

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vi i¡ Colaboradores

Luis Adrián Téllez Manríquez


Profesor. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Ana Paola Torres Jiménez
Profesora. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México
Karla Zarco Ordóñez
Profesora. Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina.
Universidad Nacional Autónoma de México. México. D.F., México

ERRNVPHGLFRVRUJ
En México y el mundo, el cáncer es una de las principales causas de enfermedad
y muerte. En las estadísticas mundiales de mortalidad, sólo es superado por las
enfermedades cardiovasculares. Se calcula que en 2012 ocurrieron 8,2 millones
de muertes debido a estas patologías, que forman parte de las enfermedades
crónicas no transmisibles y que en muchos de los casos son prevenibles; tanto
lo son, que se estima que cerca del 40% de los fallecimientos podrían evitarse si
se eliminaran ciertos factores de riesgo.
El médico general tiene un papel muy importante en la lucha en contra de
los padecimientos oncológicos. El debe estar actualizado respecto de todos los
asuntos clínicos y preventivos. Tiene que manejar los aspectos relativos a la
educación para la salud, la prevención primaria, la detección temprana, la refe­
rencia oportuna a los especialistas y la coordinación del cuidado del paciente,
su evolución e incluso de los aspectos familiares.
Este profesional de la salud debe tener a su alcance la información necesaria
para disminuir riesgos mediante el cambio de los estilos de vida, y también para
administrar las vacunas que han probado tener utilidad, como en el caso de las
utilizadas contra el virus del papiloma humano y la disponible para prevenir la
hepatitis C. La promoción de conductas saludables en materia de alimentación,
hábitos, control del peso, vida activa y salud mental, entre muchas otras, ayuda
a evitar este tipo de enfermedades y a tener mayor calidad de vida, y deben ser
motivo de interés del médico de primer contacto.
Por otra parte, el médico general tiene que estar preparado para acompañar
al paciente con un padecimiento oncológico a lo largo de su enfermedad. Debe
interactuar con los especialistas y, en especial, con el paciente y sus familiares.
Ha de tener la capacidad de comunicar y comunicarse, de informar y de recibir
aquellos datos que parezcan importantes al paciente y a quienes lo rodean, al
igual que los que el especialista considere que debe compartir con él.
En tanto todo esto no suceda en los servicios públicos y privados de salud,
poco vamos a avanzar. Cuando un paciente llega a una consulta de primera vez
con el especialista, sin haber tenido antes varias con el médico general o familiar,
y sin haber sido referido por él, se puede proponer como hipótesis que el pronós­
tico será negativo para el paciente.
De hecho, un sistema de atención a la salud que se esmera en disminuir
las muertes prematuras por cáncer y en ofrecer a las personas una atención de
calidad debe partir del trabajo de médicos de primer contacto bien preparados,
que laboren en equipos de salud integrados por distintos profesionales y con la

ix

ERRNVPHGLFRVRUJ
Prólogo

participación que corresponde de los servicios especializados. El éxito en la lucha


contra el cáncer depende del desarrollo de una acción concertada, por parte de
todos los trabajadores de la salud que tienen participación en el cuidado de las
personas.
Por todo lo aquí apuntado, el libro que el lector tiene en sus manos representa
una esperanza en esa lucha. Pensado por estudiantes de medicina, apoyado por
sus profesores y elaborado conjuntamente por ellos, va dirigido a quienes más lo
necesitan: los médicos generales y familiares. A los autores y a los coordinadores
de este libro, una felicitación.
José Narro Robles
Rector de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM)

ERRNVPHGLFRVRUJ
Escribir un prefacio es un honor porque el autor del libro le ha dado preferencia
a uno sobre otras personas, pero es más honor cuando ello va acompañado de
profunda estimación. Así es en este caso para mí. Más aún, el que esté escribiendo
estas líneas es una gran satisfacción por varias razones. De un lado, todos los
autores de este libro son profesores de la Facultad de Medicina de la UNAM, en
concreto profesores ayudantes del Departamento de Biología Celular y Tisular,
jóvenes que con gran entusiasmo emprenden la tarea de enseñar a otros jóvenes
unos pocos años menores que ellos, tarea a la que se dedican con profesionalidad
y en la cual manifiestan y desarrollan su capacidad personal, académica y médica.
El hecho de que hayan escrito este libro es muestra de ello. De otro lado, se trata
de un libro escrito por médicos recién egresados de la carrera de medicina,
y algunos de ellos, es de notar, todavía están estudiando ciclos clínicos. Quizás
para algunos este punto podría hacer que la obra tuviera desmerecimientos, porque
se espera que los autores de un libro tengan profunda experiencia en el campo
determinado que abordan, pero en el caso que nos ocupa no es así; al contrario,
esta situación es una ventaja. ¿Por qué? Porque está dirigida a estudiantes de
medicina y médicos generales. Con frecuencia los libros de medicina son es­
critos por especialistas que tratan de escribir lo más novedoso en su campo, con
el resultado de que a menudo el conocimiento vertido está dirigido precisamente
al especialista. En el caso que nos ocupa, los autores son todos médicos recién
graduados o estudiantes de medicina que pueden entender de manera cabal las
necesidades y el ámbito en que se desempeñan sus pares. ¿Quién mejor que el
estudiante de medicina para entender las necesidades de los estudiantes de medi­
cina? ¿Quién mejor que el médico recién graduado para entender las necesidades
de los médicos recién graduados? Éste fue uno de los objetivos que los autores
se trazaron: escribir de manera particular para los médicos generales, desde la
perspectiva de los médicos generales, acerca de padecimientos que normalmente
trata el médico especialista.
El libro aborda un tem a que el m édico general tiene que conocer a la
perfección: los padecimientos oncológicos. Las casuísticas indican que estas
enfermedades se presentan cada vez con mayor frecuencia, y que no sólo el
médico especialista debe tratarlas y conocerlas. El médico general debe poder
identificarlas, sospechar su presencia conociendo las casuísticas y los factores
asociados, y realizar los procedimientos diagnósticos básicos; por otro lado, debe
referir con prontitud al especialista en cuestión sobre el tipo de cáncer de que
se trate, situación que no es de menor importancia ya que de la pronta atención

ERRNVPHGLFRVRUJ
Prefacio

de este tipo de padecimientos depende la sobrevida y la calidad de vida posterior


del paciente.
El diagnóstico es un complejo proceso que desarrolla el médico, e implica
una respuesta cognitiva ante el planteo de la situación del paciente. El proceso
incluye el diagnóstico diferencial, es decir, la valoración de todas las posibles
causas que podrían dar un cuadro clínico similar. El diagnóstico es el resultado de
escoger la posibilidad más adecuada en función de los resultados de la anamnesis,
la exploración ñsica y las pruebas complementarias. En el caso del cáncer, es de
suma importancia diagnosticarlo adecuadamente y hacerlo con oportunidad. Con
bastante frecuencia, muchos pacientes son diagnosticados por el especialista de
manera tardía, y no por yerro de éste, sino porque cuando los pacientes acudieron a
los centros de atención primaria de la salud no se sospechó la presencia de cáncer
y se perdió así la oportunidad de brindarles un tratamiento beneficioso. De esta
manera, los médicos generales y los médicos en formación deben sospechar la
presencia de un cáncer en un paciente para remitirlo de manera oportuna al es­
pecialista. Esta sospecha clínica se logra sólo con conocimiento, y por eso este
libro se enfoca en la manera de realizar diagnósticos oportunos pensando en la
presencia de los cánceres más frecuentes que el médico general puede encontrarse
en la práctica clínica. Quiero agregar un dato: aproximadamente el 40% de los mé­
dicos en activo en el país, de acuerdo con el INEGI, son médicos generales. Estos
médicos están en contacto con pacientes y deben poder diagnosticar o sospechar
los casos de cáncer para referirlos con oportunidad a los médicos especialistas.
Desde hace años, en nuestro país se ha generado el escenario de que una gran
parte de la población consulta de manera directa al médico especialista, situación
que debiera hacemos pensar sobre el papel del médico general en la actualidad.
El médico general debe estar preparado para atender los padecimientos más
frecuentes en nuestro medio y saber cuándo debe derivarlos a un especialista.
Sin duda, los casos de cáncer entran dentro de esta categoría. Por otro lado, el
médico general debe estar presente y acompañar al enfermo y sus familiares en
esta circunstancia.
Por último, una razón más de satisfacción que me precio de haber vivido
es que conozco a todos y cada uno de los autores, he observado su desarrollo
desde sus primeros años de la carrera de medicina, he constatado su entusiasmo
y perseverancia en la preparación de sus clases, y he visto su crecimiento en el
ámbito académico y profesional. Además, me han bridado su amistad. A todos
los autores les auguro el éxito personal y profesional. Siempre he considerado
que el éxito no es casualidad; todos los autores del presente libro han trabajado, y
siguen haciéndolo, para ver coronadas con éxito sus metas. Esta obra es resultado
de su trabajo y de su responsabilidad con ellos mismos y con la profesión que
han decidido tomar como proyecto de vida: la medicina.
D r. A ndrés E. Castell R odríguez
Jefe del Departamento de Biología Celular y Tisular,
Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma
de México (UNAM), México D.F.

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A g r a d e c im ie n to s

Queremos agradecer especialmente a nuestro mentor, el Doctor Andrés Castell


Rodríguez, todo el apoyo y la confianza que nos ha brindado desde hace ya
varios años. También agradecemos a los Doctores Sampedro, Abad y Herrera,
a las Doctoras Navarro y Acevedo, y a todos los profesores y colaboradores del
Departamento de Biología Celular y Tisular de la Facultad de Medicina de la
UNAM, ya que sin su apoyo esta obra no se hubiera consolidado. De igual forma
agradecemos el apoyo de todos los profesionales de la editorial Elsevier, quienes
confiaron en nosotros para desarrollar este proyecto.
Los editores

ERRNVPHGLFRVRUJ
índice de capítulos

Colaboradores v
Prólogo ix
Prefacio xi
Agradecimientos xiii

S ec c ió n 1
Principios y generalidades en oncología
1. Introducción: generalidades de la oncología 3
M ig u el A leja n d ro Lecuon a Rod ríg uez, Alejandra Guerrero
Á lva rez y Luis Je sú s Leyva R e sén d iz

2. Carcinogénesis 5
Diana Bonilla M olina y M ig u el A leja n d ro Lecuon a R o dríg uez
Autoevaluación y casos clínicos*

3. Invasión y metástasis 17
Ana Ivette M on dragón Pineda y A lejandra G uerrero Álvarez
Autoevaluación y casos clínicos*

4. Principios del diagnóstico en oncología 23


Aurea Escobar España, En riq ue A g ustín Sam pedro Carrillo
y Luis Je sú s Leyva R e sén d iz
Autoevaluación y casos clínicos*

5. Principios del tratamiento en oncología 37


Ana M aleny Echeguren Flores y M iguel A lejandro Lecuona Rodríguez

6. Urgencias en oncología 45
Jo celyn G u tiérrez Nájera y Luis Je sú s Leyva R e sén d iz
Autoevaluación y casos clínicos*

*Material disponible online

XV

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ín d ic e de cap ítu lo s

7. Síndrom es paraneoplásicos 59
Diana Bonilla M olina, Luis Adrián T éllez M an ríq uez
y M ig u el A leja n d ro Lecuon a R od ríg uez
Casos clín ico s*

8. Manejo del dolor por cáncer y cuidados paliativos 85


Alan M ig u e l H ern á n d ez C am pos y A lejandra G uerrero Á lvarez
A uto e valuació n *

S ección 2
Neoplasias específicas
9. C án cer de piel 97
Itz e l G ó m e z Luna, Alejandra G uerrero Álvarez
y A n d rés Eliú C a stell Rodríg uez
A uto evaluació n y casos clín ic o s*

10. M elanoma 107


Carla Téllez-G irón Lizárraga, Alejandra G uerrero Á lvarez
y A n d rés Eliú C a stell R o d ríg uez
A uto evaluació n y casos clín ic o s*

11. C áncer de cabeza y cuello 119


Ro b erto D íaz Peregrino, Carlos H ern á n dez Cerón
y Luis Je sú s Leyva R e sén d iz
A uto evaluació n y casos clín ic o s*

12. C áncer de tiroides 141


María Fernanda H ern á n d ez C astillo y Luis Je sú s Leyva R e sén d iz
A uto evaluació n y casos clín ic o s*

13. C áncer en el sistema nervioso central 151


Tania Ro cío Garibay Huarte y M ig u el Alejan dro Lecuona Rodríguez

14. C án cer de pulmón 175


Karla Zarco O rd ó ñ e z y M ig u e l A leja n d ro Lecuon a R o d rígu ez
A uto evaluació n y casos clín ic o s*

15. C áncer de esófago 189


Alejandra G uerrero Álvarez, Karla Zarco O rd ó ñ ez, Helia d e l Carmen
Navarro Madariaga y M ig u el A leja n d ro Lecuon a R o d ríg u ez
A uto evaluació n y casos clín ic o s*

*Material disponible online

ERRNVPHGLFRVRUJ
índice de capítulos

16. C áncer de estómago


M ig u el A leja n d ro Lecuon a R o d ríg u ez y Diana Bonilla M olina
A uto evaluació n y caso c lín ic o *

17. C áncer de colon, recto y ano


Diana Bonilla M olina y Luis Je sú s Leyva R e sén d iz
A uto evaluació n y casos clín ico s*

18. C áncer hepático y vías biliares


Karla Zarco O rd ó ñ e z y M ig u e l A leja n d ro Lecuon a R o dríg uez
Caso c lín ic o *

19. C áncer de páncreas


H ugo Erick O lvera C ortés y M ig u el A leja n d ro Lecuon a R o d ríg uez
A uto e valuació n *

20. C án cer de mama


Giancarlo Hernán Cristerna Tarrasa y A lejandra G uerrero Álvarez
A uto evaluació n y casos clín ico s*

21. C áncer cervicouterino


Fuensanta G uerrero D e l C u eto , Estefanía G arduño H ern á nd ez
y A lejandra G uerrero Á lvarez

22. C áncer de endom etrio


Yosany Yuriko S á n ch e z H ern á n d ez y A lejandra G uerrero Á lvarez
A uto evaluació n y casos clín ico s*

23. C áncer de ovario


D iego M o n te verde Suárez y A lejandra G uerrero Á lvarez
A uto evaluació n y casos clín ico s*

24. C áncer de testículo


Ana Paola Torres Jim é n e z y Lu is Je sú s Leyva R e sén d iz
A uto evaluació n y casos clín ico s*

25. C áncer de próstata


Luis Je sú s Leyva R e sén d iz, Jorge P ap adópulos D iez-Barroso
y G ustavo Castellanos Garza
A uto evaluació n y casos clín ico s*

*Material disponible online

ERRNVPHGLFRVRUJ
xviii ín d ice de cap ítu lo s

26. C án cer de riñón y vejiga 321


H ugo Erick O lvera C ortés y Luis Je sú s Leyva R e sén d iz
A uto evaluació n y casos clín ic o s*

27. C áncer de hueso y tejidos blandos 335


A strid A lejandra Sosa Reyes, Adriana M ig u el Á lvarez
y Luis Je sú s Leyva R e sén d iz
A uto evaluació n y casos clín ic o s*

28. C áncer primario de origen desconocido 343


M ig u el A leja n d ro Lecuon a Ro d ríg uez, Karla Zarco O rd ó ñ ez,
Helia d e l Carm en Navarro Madariaga
y Tania R o cío Caribay Huarte

ín d ice alfabético 349

*Material disponible online

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Principios y generalidades
en oncología

ERRNVPHGLFRVRUJ
Introducción: generalidades
de la oncología
Miguel Alejandro Lecuona Rodríguez, Alejandra Guerrero
Álvarez y Luis Jesús Leyva Reséndiz

Objetivos de aprendizaje
1. Conocer las generalidades de la oncología.
2. Tener una visión global de los principales tipos y variedades de cáncer.

El término «cáncer» se refiere a una enfermedad neoplásica con transformación


de células, que proliferan de manera anormal e incontrolada. Es un trastorno
caracterizado por la alteración del equilibrio entre la proliferación y los mecanis­
mos normales de muerte celular, lo cual condiciona la posibilidad de desarrollarse
una clona que puede invadir y destruir tejidos adyacentes, y diseminarse hacia
sitios distantes donde forme nuevas clonas o que ocurra una propagación metas-
tásica. Estas alteraciones y condiciones, por lo general, conducen a la muerte de
la persona por deterioro de los órganos vitales.
El cáncer se ha convertido en un problema de salud pública, ya que causa un
sinnúmero de pérdidas de vidas humanas y de recursos económicos, tanto en el
ámbito familiar como en el institucional.
Los estudios epidemiológicos han identificado numerosos factores de riesgo
y sucesos relacionados con la aparición del cáncer, que si bien en la mayoría de
los casos no son su causa directa sí son indicadores de los factores reales.
Los agentes etiológicos son el origen directo de las transformaciones malignas y
desencadenan mecanismos bioquímicos y genéticos que dan lugar al tumor; a este
proceso se le denomina carcinogénesis u oncogénesis. Los agentes etiológicos propician
el desarrollo de cáncer por medio de efectos carcinógenos simultáneos en dos clases
diferentes de genes. La primera clase incluye los que actúan directamente sobre los
genes que controlan la proliferación celular (protooncogenes y genes supresores), deno­
minados iniciadores; la segunda clase no daña a los genes, aunque potencia de manera
selectiva el crecimiento de células tumorales, por lo que se denominan promotores.
Los seis trastornos cardinales que caracterizan a todos los cánceres epiteliales
son: 1) señalización de proliferación mantenida; 2) evasión de los supresores del
2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 3

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

crecimiento; 3) activación de la invasión y metástasis; 4) inmortalidad replicativa;


5) inducción de la angiogénesis, y 6) resistencia a la muerte celular.
No existen manifestaciones típicas de cáncer. Los signos siempre son con­
secuencia de la localización y del volumen del tumor primario, de sus efectos a
distancia por la presencia de metástasis o de la acción de las sustancias que libera
la masa y que alteran la función de órganos distantes (síndromes paraneoplásicos).
Cabe señalar que las manifestaciones, en muchos casos, no son distintas de
las de una enfermedad benigna, y más aún, a menudo no hay manifestaciones
clínicas evidentes hasta etapas avanzadas de la enfermedad, por lo que debe
considerarse como diagnóstico diferencial de cualquier otra patología.
El cáncer es una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo. La
Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó, en 2012, que la principal causa
de muerte en el mundo es el cáncer (8.2millones de casos), localizados en su
mayoría en el pulmón, el estómago, el hígado, el colon y la mama (OMS, 2014).
La mortalidad por cáncer en los países en vías de desarrollo va en ascenso.
En México, en 2001 se observaron cuatro veces más defunciones por neoplasias
malignas (56 por 100.000 habitantes) que en 1992 (14,2 por 100.000 habitantes),
y los tumores malignos ocupan el segundo lugar como causa de muerte.
A continuación se presentan algunos datos estadísticos de México (1NEGI, 2014):
1. El 86,3% de las defunciones por tumores en la población menor de 20 años
en México durante 2011 se debió a tumores malignos.
2. En 2010, de cada 100 mujeres de 20 años y más de edad con tumores malignos
24 tenían cáncer de mama.
3. En 2011, 8 de cada 100 hombres de 20 años y más de edad con cáncer
presentan neoplasia de próstata.
4. En 2011, de cada 100 defunciones por tumores malignos en hombres de 20 y
más años de edad 17 fueron por cáncer de próstata, 13 por cáncer de bronquio
y pulmón, y 9 por cáncer de estómago.
5. Las principales causas de muerte por tumores malignos en las mujeres de 20
y más años de edad, en 2011, fueron el cáncer de mama (13,8%) y el cáncer
cervicouterino (10,4%).
Estas estadísticas reflejan la importancia de tratar este tema adecuadamente
desde la prevención en el primer nivel de atención médica.
En los capítulos siguientes se tendrán en consideración los principios y las
generalidades de la oncología, y posteriormente las neoplasias específicas más
frecuentes en nuestro medio.

LECTURAS RECO M EN D A D A S
Organización Mundial de la Salud (2014). Cáncer. Fact sheets num. 297 Febrero, 2014. Recuperado
el 27 de abril de 2014, de: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/index.html
Instituto Nacional de Estadística y Geografía, “Estadísticas a propósito del día mundial contra el
Cáncer”, Enero 2014, INEGI, Ags. México. Recuperado el 20 de abril de 2014, de: http://
www.inegi.org.mx/inegi/contenidos/espanol/prensa/Contenidos/estadisticas/2014/cancer0.pdf

ERRNVPHGLFRVRUJ
Carcinogénesis
Diana Bonilla Molina y Miguel Alejandro Lecuona Rodríguez

índice del capítulo


• Objetivos de aprendizaje
• Introducción
• Bases genéticas
• Cáncer familiar
• Oncogenes
• Genes supresores de tumores
• Pérdida de heterocigosidad
• Genes reparadores del ADN
• Epigenética
• Etapas de la carcinogénesis
• Tratamiento basado en la genética del cáncer
• Lecturas recomendadas

Objetivos de aprendizaje
1. Conocer las bases genéticas de la carcinogénesis.
2. A nalizar la importancia de los cánceres familiares y su relación
con los oncogenes y los genes supresores de tumores.
3. Determinar la importancia de los genes reparadores del A DN y su relación
con el desarrollo de cáncer.
4. Comprender las bases de la epigenética.

IN T R O D U C C IÓ N
El cáncer es un conjunto de enfermedades caracterizadas por un crecimiento
celular desordenado (tumor) y una colonización tisular (metástasis) determinada
por la acumulación sucesiva de mutaciones, la primera de las cuales, en algunos
casos, es una mutación hereditaria, tras lo que se producen una o más mutaciones
somáticas en la célula diana.

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 5

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a S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

Actualmente el cáncer es una de las enfermedades más frecuentes y la segunda


causa de muerte, por detrás de las enfermedades cardiovasculares. Las estadísticas
demuestran que el cáncer, en cualquiera de sus formas, afecta a más de la tercera
parte de la población y es causa de más de un 20% de todos los fallecimientos y
del 10% del gasto económico de la asistencia sanitaria.
Durante más de 100 años no se conocieron las bases moleculares de la prolife­
ración incontrolada de las células cancerosas. Fue el estudio de los retrovirus, en el
decenio de 1970, lo que permitió identificar los primeros oncogenes en humanos,
así como el estudio de familias con predisposición genética a padecer ciertas
neoplasias, lo cual fue de utilidad para identificar genes supresores de tumores.
El control del cáncer radica en aprender más acerca de su causa y su pato­
genia, y la clave reside en la posibilidad de realizar un diagnóstico precoz y de
identificar a las personas con un riesgo aumentado de padecer cáncer antes de que
lo sufran, para poder instaurar un tratamiento temprano.

BASES G EN ÉTICAS
El cáncer se desarrolla por una serie de alteraciones somáticas en el ADN, entre
las que se encuentran:
• Cambios secuenciales en el ADN (mutaciones).
• Errores aleatorios en la réplica.
• Exposición a carcinógenos.
• Defectos en los procesos de reparación del ADN.
Existen dos mecanismos por los cuales los genes pueden alterarse:
1. Genético: se producen alteraciones estructurales del genoma por cambios en
la disposición de los propios genes o de sus bases, como son las mutaciones,
las translocaciones y las deleciones.
2. Epigenético: en acciones moleculares por alteraciones de las enzimas o de los
sustratos de éstas, como ocurre en la metilación de las bases. Este mecanismo
generalmente afecta simultáneamente a los dos alelos, la hipometilación con­
duce a una mayor expresión de los genes y, por lo tanto, a una mayor cantidad
de la enzima metiltransferasa que inhibe la metilación, lo que puede conducir
a la mayor expresión de oncogenes. Esta enzima se encuentra elevada en los
tejidos tumorales.
Los genes normalmente pueden sufrir cambios genéticos (mutaciones) y
cambios epigenéticos (agentes que modifican la expresión génica al alterar la
metilación). Sin embargo, cuando se ven alterados los protooncogenes, los genes
supresores de tumores y los genes de reparación tisular llevan al desarrollo del cán­
cer (fig. 2-1). Este puede aparecer de manera esporádica, pero también en algunas
familias que poseen una mutación de células germinales en un gen oncológico.
En el desarrollo de las neoplasias existe un desequilibrio entre la pro­
liferación y la muerte celular. La oncogénesis se debe a un alto número de

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C ap ítulo | 2 Carcinogénesis

Radiaciones ionizantes
Edad Factores físicos
Sexo Factores químicos
\ Raza / Virus

CANCER

FIGURA 2-1 Esquema donde se muestran las características multifactoriales para el desarrollo
del cáncer.

mutaciones en genes encargados de regular el crecimiento y la muerte celular


programada.
Los cánceres que se desarrollan dentro de una familia pueden deberse a cau­
sas genéticas o no genéticas; en las primeras, mediante la herencia mendeliana
o no mendeliana de los genes predisponentes para el cáncer, y en las segundas
por la exposición a agentes carcinogénicos, estilo de vida o inclusive el azar.
En el cáncer como parte de un síndrome hereditario, la mutación inicial ocurre
en las células germinales, se hereda y existirá en todas las células. Los cánceres
esporádicos, los más frecuentes, se desarrollan debido a la mutación de una
célula somática que se dividirá y proliferará dando origen a la neoplasia. Estas
mutaciones se transmiten de forma dominante o recesiva, aunque la herencia no
mendeliana ha sido más difícil de caracterizar.
Dentro de los síndromes que se heredan de forma dominante se encuentran
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

el retinoblastoma, los síndromes de cáncer de mama hereditario, los tumores


digestivos malignos hereditarios y los síndromes de tumores endocrinos. En
estos síndromes la mutación se genera en un gen supresor de tumores en las
células germinales de un progenitor, lo que provoca la pérdida de la función de
ese gen. En otros casos existe una mutación con ganancia de función que lleva
al desarrollo de un oncogén, el cual potenciará la aparición del cáncer, incluso
aunque sólo esté afectado una copia del gen. Los denominados síndromes de
cáncer hereditario por rotura de cromosomas tienen una forma de trasmisión
recesiva (ataxia telangiectasia, anemia de Fanconi, síndrome de Bloom), así como
los trastornos de reparación del ADN (xeroderma pigmentoso).
Prácticamente todos los cánceres nacen de una sola célula (origen clonal) y son
necesarias múltiples mutaciones acumulativas para que un tumor evolucione de su
© fenotipo normal a una neoplasia. En cada proliferación de la célula mutada, ésta

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

adquiere una ventaja proliferativa al mutar los genes implicados en la reparación del
ADN y el mantenimiento de la normalidad citogenética. Así, los clones originales
de células neoplásicas actúan como un reservorio de células genéticamente ines­
tables, denominas células progenitoras neoplásicas, que a su vez originarán células
secundarias portadoras cada una de un conjunto de mutaciones distintas a las de las
otras células del tumor. Se calcula que son necesarias entre 5 y 10 mutaciones para
dar inicio al desarrollo del cáncer, y en este sentido, el cáncer es una enfermedad
genética y las mutaciones son la clave de su etiología y de su progresión.
Las pautas para la transformación de una célula normal en una cancerígena
fueron descritas por Hanahan y Weinberg en el año 2000. Estos autores señalan
que la mayoría, si no todos, los tumores malignos adquieren las mismas caracte­
rísticas funcionales durante su desarrollo, aunque mediante diferentes estrategias:
• Insensibilidad a las señales que frenan el crecimiento celular.
• Autosuficiencia en las señales de crecimiento.
• Evasión de la apoptosis.
• Angiogénesis mantenida.
• Potencial de replicación ilimitado.
• Invasión tisular y formación de metástasis.

C Á N C ER FAM ILIAR
Existen formas de cáncer que presentan una alta incidencia en los familiares
de los pacientes, superior a la de la población general. Entre las formas de
cáncer familiar (tabla 2-1) destacan casi 50 síndromes neoplásicos hereditarios
mendelianos (ataxia telangiectasia, síndrome de Bloom, poliposis juvenil...) y

TABLA 2-1 Síndrom es neoplásicos de tipo familiar

Mecanismo
Síndrome Gen de herencia Tumores
Ataxia telangiectasia ATM AR Mama
Síndrome de Bloom BLM AR Leucemias y linfomas
Síndrome de Cowden PTEN AD Mama y tiroides
Poliposis adenomatosa A PC AD Adenoma intestinal,
familiar colorrectal
Cáncer hereditario BRCA1 AD Mama, ovario, colon,
de mama/ovario BRCA2 próstata
Retinoblastoma RB1 RB Retinoblastoma,
hereditario osteosarcoma
Poliposis juvenil SMAD4 AD Tubo digestivo y páncreas
Síndrome de Li-Fraumeni TP53 AD Sarcoma y mama

AD , autosómico dominante; AR, autosómico recesivo.

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C ap ítulo | 2 Carcinogénesis mm
aproximadamente 100 trastornos mendelianos adicionales que cursan con una
predisposición al cáncer (albinismo, síndrome de Down, neurofibromatosis
tipo 1, etc.).
Los antecedentes familiares de cáncer en varios familiares de primer y se­
gundo grado obligan a que el médico considere que el paciente tiene un riesgo
aumentado de cáncer.
Los criterios para considerar un cáncer de tipo familiar son:
• Inicio a edad temprana (menos de 30 años).
• Enfermedad bilateral.
• Más de un tipo de cáncer en la familia.
• Presentación en el sexo menos común de afectación.
• Mismo tipo de cáncer en individuos relacionados.
• Asociación a otras alteraciones: lentigo.

O N C O G EN ES
Peyton Rous, a principios del siglo xx, demostró que la infección en pollos
por una secuencia retroviral transformadora, llamada oncogén viral (gen v-onc),
transducía y activaba m ediante m utaciones su equivalente celular norm al
(gen c-one) y conducía al desarrollo de sarcomas. En las células humanas, el
equivalente de c-one es la familia ras, de la cual forman parte H-ras, K-ras y N-ras,
que producen adenocarcinomas pancreáticos, colangiocarcinomas, cáncer de
colon, de endometrio y de vejiga, entre otros. Existen otros genes transformadores
no pertenecientes a la familia ras, que incluyen diversos receptores de la tirosina
cinasa, factores de crecimiento y factores de transcripción; todos estos genes se
denominan oncogenes.
Los protooncogenes son genes que normalmente participan en la regulación
positiva del crecimiento celular normal, codifican factores de transcripción que
estimulan la expresión de otros genes y moléculas que regulan el ciclo celular,
así como antiapoptósicos, que actúan sólo con una señal reguladora específica,
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

la mutación de estos dará origen a los oncogenes. Es suficiente un alelo mutado


para iniciar la transformación de una célula normal a cancerígena.
Los oncogenes promueven el crecimiento celular autónomo en las células
cancerosas, y se caracterizan por su capacidad para promover este crecimiento
en ausencia de señales promotoras de crecimiento normal. La mutación puede
ser de ganancia de función en la secuencia codificadora del oncogén (tabla 2-2),
una mutación en sus elementos reguladores o un incremento en el número de
copias en su genoma; la consecuencia es la pérdida de regulación de la función
del producto del oncogén.
La activación de un oncogén codifica proteínas involucradas en el crecimiento ce­
lular, tales como factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento,
transductores de señales, cinasas, factores de transporte y proteínas que contrarres-
© tan la muerte celular programada. En general se designan oncoproteínas (tabla 2-3),

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TABLA 2-2 Activación de protooncogenes

Mecanismo Tipo de gen activado Resultado


Mutación reguladora Genes de factores Aumento
de crecimiento de la expresión
Mutación estructural Receptores de factores Permite la
de crecimiento, proteínas autonomía
de transducción de señales de la expresión
Translocación, inserción Factores de transcripción Expresión excesiva
retroviral, amplificación génica

TABLA 2-3 O ncogenes

Factores de crecimiento
Protooncogén Método de activación Tumor asociado
TGF-alfa TGFA Sobreexpresión Carcinoma
Carcinomas
hepatocelu lares
HGF HGF Sobreexpresión Carcinoma de tiroides
Receptores de factores de crecimiento
Familia del ERBB1 Sobreexpresión Carcinoma de células
receptor EGF escamosas del pulmón,
gliomas
Tirosina cinasa 3 FLT3 Amplificación Cáncer de mama
similar a FMS y ovario
Receptor RET Mutación puntual Leucemia
para factores
neurotróficos
Proteínas implicadas en la transducción de la señal
Unión a GTP KRAS Mutación puntual Tumores de colon,
pulmón y pancreáticos
HRAS Mutación puntual Tumores de vejiga y riñón
NRAS Mutación puntual Melanoma y tumores
malignos hematológicos
Tirosina cinasa ABL Translocación Leucemia mieloide
sin receptor crónica
Leucemia linfoblástica
aguda
Transducción BRAF Mutación puntual Melanoma
de señal RAS

EGF, factor de crecimiento endotelial; FMS, factor estimulador de colonias; GTP, guanosín trifosfato;
HGF, factor de crecimiento de hepatocitos; TGF, factor de crecimiento tumoral.

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C ap ítulo | 2 Carcinogénesis

y sus características esen ciales son que están desp ro v istas de elem en ­
tos reguladores internos y que su producción no depende de factores de
crecimiento.
La amplificación de un oncogén puede generar múltiples copias de sí mismo,
lo que condiciona una sobreexpresión del producto del gen. Este mecanismo de
las células tumorales se asocia con frecuencia a una conducta agresiva y un mal
pronóstico. Un ejemplo de amplificación del gen, que generalmente ocurre du­
rante la progresión del tumor, es la del gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR)
en la leucemia linfoblástica aguda resistente al metotrexato. La amplificación
de DHFR va acompañada por las alteraciones citogenéticas que reflejan la
amplificación de oncogenes.

G EN ES SUPRESORES DE TU M O RES
En los genes supresores de tumores, al contrario que en los oncogenes, se pierde
la función de ambos alelos del gen. Los genes supresores de tumores son muy
heterogéneos; su producto inhibe la proliferación celular o promueve la muerte
celular, y algunos están implicados en la reparación de las alteraciones de ADN
y en el mantenimiento de la integridad genómica (tabla 2-4).
La pérdida de ambos alelos de un gen supresor de tumores facilita la acumu­
lación de mutaciones secundarias adicionales en los protooncogenes o en otros
genes supresores de tumores.
Debido a que los genes supresores de tumores y sus productos proporcionan
una protección frente al cáncer, se espera que su conocimiento detallado permita
mejorar las terapias antineoplásicas.
La existencia de mutaciones en los genes supresores de tumores fue pro­
puesta en 1960 para explicar el hecho de que hubiera tumores que aparecían
de forma hereditaria y otros esporádicamente. El retinoblastoma hereditario,
que es un síndrom e de cáncer infrecuente, supone un 1% de los cánceres
pediátricos y es el tum or maligno ocular más frecuente en los niños. Puede
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

afectar un solo ojo (unilateral), y en tal caso generalm ente se trata de un


retinoblastom a esporádico, o ambos ojos (bilateral), en cuyo caso suele ser
de tipo hereditario. Los tum ores bilaterales aparecen a una edad m edia de
8 meses, mientras que los unilaterales lo hacen a una edad media de 2 años.
Los rasgos epidemiológicos de esta enfermedad perm itieron a Knudson, en
1971, elaborar su hipótesis de los dos golpes o de iniciación, lo cual se validó
al conseguir clonar el gen y demostrar que la forma hereditaria corresponde a
una mutación en la línea germinal en el gen del retinoblastoma, y la segunda
mutación, deleción o alteración genética, ocurrirá en una célula somática de
la retina y ocasionará la pérdida de la función del gen. Por el contrario, los
tumores no hereditarios aparecen cuando ambas mutaciones se producen en
una célula somática, de forma que se cumplen los criterios de la hipótesis de
© Knudson (tabla 2-5).

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TABLA 2-4 G enes supresores de tumores

Gen Función Cáncer hereditario Cáncer esporádico


NF1 Inhibición de Neurofibromatosis Neuroblastoma
transducción de tipo 1 y sarcomas
la señal RAS y
del inhibidor del
ciclo celular p21
NF2 Estabilidad Neurofibromatosis Schwannomas
citoesquelética tipo 2, y meningiomas
schwannomas
acústicos y
meningiomas
PTEN Transducción Síndrome Cánceres
de señal de PI3 de Cowden endometriales
cinasa y de próstata
APC/b-catenina Inhibición de la Poliposis Carcinoma
transducción de adenomatosa de estómago,
la señal familiar de colon, páncreas
colon-cáncer de colón y melanoma
RB1 Regulación del Retinoblastoma, Retinoblastoma,
ciclo celular osteosarcoma osteosarcoma,
carcinoma de
mama, colon
y pulmón
P53 Detención del Síndrome de L¡- Participa en la
ciclo celular Fraumeni, múltiples mayoría de los
y apoptosis carcinomas cánceres
en respuesta al y sarcomas
daño del ADN
BRCA1 Reparación Carcinoma de Desconocido
y BRCA2 del ADN mama, ovario

TABLA 2-5 Hipótesis de Knudson (dos golpes o iniciación-progresión)

Tipo de cáncer Criterio


Hereditario En los tumores hereditarios debe ocurrir una primera
mutación en las células germinales seguida de una mutación
en las células somáticas
Esporádico En los tumores no hereditarios se presenta una mutación somática
como primer evento, seguida de otra mutación somática que
ocasiona una pérdida del control del ciclo celular

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TABLA 2-6 Regiones crom osóm lcas que muestran pérdida


de la heterocigosidad

Región Trastorno Gen supresor de tumores asociado

5q Poliposis colónica familiar, A PC


carcinoma colorrectal
10q23 Glioblastoma, cáncer prostático PTEN

13q Retin Retinoblastoma, carcinoma RB1


mamario, osteosarcoma

17p Carcinoma colorrectal, TP53


carcinoma mamario

PÉRDIDA DE H ET E R O C IG O S ID A D
El estudio de los cariotipos de los tumores ha perm itido observar una serie
de anomalías crom osómicas recurrentes. La pérdida de heterocigosidad de
los genes supresores de tum ores es un m ecanism o genético que origina la
aparición de algunos tipos de cáncer. Se debe principalmente a que la célula
pierde un gen supresor de tumores situado en algún cromosoma, y está im ­
plicado en que exista más probabilidad de que aparezca un determinado tipo
de cáncer, dependiendo del gen perdido o mutado (tabla 2-6). Puede definirse
como el fenómeno por el cual un locus heterocigótico pasa a convertirse en
homocigótico; esta pérdida de heterocigosidad indica que la célula pierde un
gen supresor tumoral situado en algún cromosoma. En los casos familiares,
la mutación del cromosoma 13 es heredada por el progenitor afectado, el que
representa el alelo R B 1 anómalo, y entonces la pérdida de heterocigosidad es
el segundo evento con el alelo restante, que puede ser por deleción intersticial
o no disyunción.
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G EN ES REPARADORES DEL ADN


Las m utaciones en los genes reparadores del ADN provocan un déficit del
m antenim iento de la estabilidad del genoma. Como consecuencia de este
déficit en el sistema, los errores en la secuencia del ADN introducidos durante
la replicación, o como consecuencia del daño oxidativo, radicales libres, calor,
etc., no se reparan y aparecen mutaciones que pueden recaer sobre los propios
genes supresores de tum ores u oncogenes, produciendo un aumento de la
proliferación y de la progresión tumoral. La alteración puede dar lugar a sín­
dromes de cáncer hereditario, entre los que cabe citar el xeroderma pigmentoso
© y el síndrome de Lynch.

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EPIG EN ÉTICA
Los procesos epigenéticos tienen un papel fundamental en la regulación de la
diferenciación celular, y sus alteraciones están relacionadas con numerosas
patologías, como el cáncer. La metilación del ADN genómico es una de las mo­
dificaciones epigenéticas más estudiadas. En los mamíferos, la metilación ocurre
principalmente en las citosinas, seguidas de las guaninas (dinucleótidos CpG).
Los dinucleótidos CpG se encuentran distribuidos de manera asimétrica en el
genoma humano. Las regiones que abarcan el extremo 5' de la región reguladora
de muchos genes tienen una gran densidad de estos dinucleótidos, que se agrupan
en unas estructuras denominadas islas CpG. En las células sanas, en general
estas islas CpG no están metiladas, pero en el cáncer muchas se hipermetilan.
La hipermetilación de las islas CpG se asocia normalmente con la represión del
gen en que se encuentran. Por tanto, cuando la hipermetilación ocurre en genes
supresores tumorales favorece de forma específica el proceso tumoral.
Las modificaciones postraduccionales de las histonas son reversibles y tienen
lugar en su cola amino-terminal. Incluyen acetilación de lisinas y argininas, meti­
lación de lisinas, fosforilación de residuos de serina y ubiquitinización de lisinas,
entre otras. Estas modificaciones químicas están mediadas por enzimas como las
acetiltransferasas de histonas, las metiltransferasas de histonas, las desacetilasas
de histonas y las desmetilasas de histonas, entre otras. Se ha propuesto que la
combinación de las diferentes modificaciones de las histonas podría participar
en la regulación de las funciones de la cromatina (grado de compactación, es­
tabilidad genómica y regulación de la expresión génica). En el caso particular
del cáncer, se ha observado que la acetilación de los extremos amino terminales
de las histonas, en especial H3 y H4, induce un cambio conformacional en la
estructura jerárquica de la cromatina, cuyo resultado final es la promoción del
inicio de la transcripción de genes supresores de tumores. Uno de los códigos
más importantes es la acetilación de la lisina 9 en la histona 3. Este cambio
previene la metilación subsiguiente de esta misma lisina, lo que se traduciría en
una señal de silenciamiento transcripcional. La lisina 4 de la H3, al ser metilada,
se ha asociado, en cambio, con la activación del gen.

ETAPAS DE LA C A R C IN O G ÉN ESIS
En la carcinogénesis se distinguen tres etapas: iniciación, promoción y progresión.

Iniciación
Ocurre en el genoma y las alteraciones pueden dar lugar a tumores benignos
o malignos. Los agentes que actúan en esta primera etapa pueden ser físicos,
químicos o virales.
Los carcinógenos físicos están constituidos por las radiaciones que dañan,
ionizando las bases, y facilitan la formación de radicales libres. Las fuentes
radiantes pueden provenir de la metodología diagnóstica y terapéutica, de la

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C ap ítulo | 2 Carcinogénesis

exposición a los rayos solares en forma persistente, o de las emanaciones de


radón de los suelos. Los carcinógenos químicos tienen como blanco preferencial
el nitrógeno de la guanina, y producen mutaciones irreversibles. Los carcinógenos
virales actúan introduciendo sus propias oncoproteínas en el genoma de la célula
afectada, con lo cual ésta cambiará su código normal por el que le imponen los
oncogenes virales; tal es el caso de los virus del papiloma humano, Epstein-Barr
y de las hepatitis B y C.

Promoción
Representa la etapa de crecimiento tisular con la formación del tumor. Participan
los factores de crecimiento y los receptores de los factores de crecimiento, y tie­
nen lugar el desarrollo de angiogénesis y la degradación de la matriz extracelular.

Progresión
Im plica la capacidad de invadir tejidos vecinos o a distancia por parte de la
célula tumoral maligna. Esta capacidad está codificada también en los genes
de la misma célula con modificaciones estructurales y funcionales. Las células
normales se encuentran generalmente asociadas a un hábitat que les es propio.
El contacto con las células vecinas controla su propia división celular, y existen
moléculas de adhesión que las mantienen próximas y permiten la transmisión
de señales de una a otra.

TRATAM IENTO BASAD O EN LA G EN ÉTIC A DEL C Á N CER


La máxima esperanza del tratamiento es que, cuando se descubra una mutación
causal u otra aberración genética en cualquier cáncer, debería ser posible reem­
plazar un gen defectuoso por uno normal mediante técnicas de ingeniería genética
o celular, o bien desarrollar fármacos que puedan bloquear la acción de un gen
aberrante. Un ejemplo actual es, a partir del gen del factor de crecimiento ERBB2
(HER2) que está amplificado y de la proteína HER2 que codifica que está sobre-
expresada en un porcentaje de cánceres de mama metastásicos, el fármaco tras-
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

tuzumab, un anticuerpo frente a HER2, bloquea de forma específica la proteína


sobreexpresada en los cánceres de mama positivos para HER-2 y es un tratamiento
muy eficaz. Con los avances en la investigación, cabe esperar que en el futuro
inmediato se consigan agentes terapéuticos dirigidos basados en la genética.

LECTURAS RECO M EN D AD AS
Calvanese V, Fernández AF, Urdinguio RG, et al. A promoter DNA demethylation landscape of
human hematopoietic differentiation. Nucleic Acids Res 2011;41(22): 1-16.
Canee WG, Brennan MF, Dudas ME, Huang CM, Cordon-Cardo C. Altered expression of the retino­
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Dawson AM, Kouzarides T, Huntly JPB. Mechanisms of disease. Targeting epigenetic reader in
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Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer. Cell 2000;100:57-70.
Esteller M. Molecular origins of cancer. Epigenetic in cancer. N Engl Med 2008;358:1148-59.
Fraga MF, Ballestar E, Villar-Garea A, Boix-Chomet M, Espada J, Schotta G, et al. Loss of acetylation
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Gregoretti IV, Lee YM, Goodson HY. Molecular evolution of the histone deacetylase family: func­
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Martín de Civetta MT, Domingo Civetta J. Carcinogénesis. Salud Pública de México 2011 ;53(5):405-13.
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Nussbaum RL, Mclnnes RR, Willard HF. Bases moleculares, bioquímicas y celulares de enfermedades
genéticas. Thompson and Thompson - Genética en medicina. 7a ed Barcelona: Elsevier Saunders;
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C ap ítulo | 2 Carcinogénesis

Autoevaluación
1. ¿Cuál de los siguientes m ecanismos de alteración de los genes pertenece a la
modalidad epigenética?
A. Traslocaciones.
B. Metilación de las bases.
C . Deleciones.
D. Disyunción.
E. Inversiones.
Respuesta correcta: B
Respuesta razonada: Los principales mecanismos epigenéticos por los cuales
los genes se pueden alterar son cambios de las enzim as o de los sustratos de éstas,
tales como la metilación de la bases. Los otros mecanismos que participa en la
alteración de los genes son los genéticos, a los cuales pertenecen las mutaciones,
las translocaciones y las deleciones.
2. ¿Cuál de los siguientes síndromes se hereda de manera autosómica recesiva?
A . Poliposis adenomatosa familiar.
B. Cáncer hereditario de mama.
C . Ataxia telangiectasia.
D. Síndrome de Cowden.
E. Síndrome de Li-Fraumeni.
Respuesta correcta: C
Respuesta razonada: Los denominados síndromes de cáncer hereditario por
rotura de cromosomas son de trasmisión recesiva, por ejemplo la ataxia telangiec­
tasia, la anem ia de Fanconi y el síndrome de Bloom, así como los trastornos de
reparación del A D N , a los que pertenece el xeroderma pigmentoso.
3. ¿Cuál es el mecanismo de las células tumorales asociado a una conducta agresiva
y un mal pronóstico?
A . Supresión de oncogenes.
B. Inserción de bases.
C . Mutación puntual.
D. Expansión clonal.
E. A m plificación de un oncogén.
Respuesta correcta: E
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Respuesta razonada: El mecanismo de las células tumorales asociado frecuen­


temente a una conducta agresiva y un mal pronóstico es la am plificación de un
oncogén, que puede generar múltiples copias de sí mismo, lo que condiciona una
sobreexpresión del producto del gen. Un ejemplo de am plificación del gen, que
en general ocurre durante la progresión del tumor, es la del gen de la dihidrofolato
reductasa (D H FR) en la leucemia linfoblástica aguda resistente al metotrexato.

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

r rC A SO C L IN IC O 2-1
■ 'N

Planteamiento del caso


Paciente fem enino de 10 años de edad, que presenta incoordinación motora
durante la marcha desde los 4 años, que se ha acentuado en los últimos 3 años,
hasta el grado de d ificu lta rla. H ace 5 años presentó enrojecim iento y prurito
ocular bilateral y fue evaluada por un oftalmólogo, quien diagnostica blefaritis
y conjuntivitis alérgica, indicando esquemas terapéuticos sin ningún resultado.
En la exploración física se encuentra ataxia, dism etría, disartria, im posibilidad
para la marcha independiente, bradipsiquia y ausencia de reflejos tendinosos. La
sensibilidad superficial y profunda estaba conservada y la maniobra de Romberg
fue positiva. Se observan telangiectasias en la conjuntiva bulbar de ambos ojos.
En la resonancia magnética cerebral se aprecia acentuada atrofia cerebelosa. Los
estudios inmunológicos muestran elevación de la alfa-fetoproteína. Basándose en
el cuadro clín ico caracterizado por signos y síntomas de disfunción cerebelosa,
telangiectasias conjuntivales características y evidencia por imágenes de atrofia
cerebelosa, se establece el diagnóstico de ataxia telangiectasia.
Pregunta 1: La ataxia telangiectasia forma parte de los síndromes con predis­
posición a desarrollar cáncer que se transmiten de forma:
Respuesta a: Autosómica dominante.
Respuesta b: Ligada a X recesiva.
Respuesta c: Autosómica recesiva.
Respuesta d: Ligada a X dominante.
Respuesta e: M ultifactorial.
Respuesta correcta: a.
La ataxia telangiectasia pertenece a los denominados síndromes de cáncer here­
ditario por rotura de cromosomas, que es una forma de transmisión autosómica
recesiva. Otros ejem plos que se heredan de la misma forma son la anem ia de
Fanconi y el síndrome de Bloom.
Pregunta 2: ¿Qué gen supresor de tumores se encuentra mutado en los pacientes
con ataxia telangiectasia?
Respuesta a: BLM.
Respuesta b: ATM.
Respuesta c: PTEN.
Respuesta d: A PC.
Respuesta e: R B1.
Respuesta correcta: b.
La causa de la enfermedad es una mutación en el gen supresor de tumores ATM que
codifica la enzim a fosfatidil inositol cinasa, que está im plicada en la regulación de
los procesos de control de la división celular y en la reparación del A D N .
V

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C ap ítulo | 2 Carcinogénesis

CA SO C L ÍN IC O 2-1 (cont.) _____________________________________________________________

Pregunta 3: La ataxia telangiectasia pertenece a los síndromes de cáncer hereditario


cuya herencia se ha explicado por la hipótesis de Knudson, que propone que la
primera mutación ocurre en las células:
Respuesta a: Somáticas.
Respuesta b: Tumorales.
Respuesta c: Metastásicas.
Respuesta d: Germ inales.
Respuesta e: Periféricas.
Respuesta correcta: d.
La hipótesis de Knudson que explica los cánceres hereditarios fam iliares señala
que debe ocurrir una primera mutación en las células germinales seguida de una
^ m utación en las células somáticas.

S ---------------------------------------------------------------------------------------------- >
CA SO C L ÍN IC O 2-2_______________________________________________________________________

Planteamiento del caso:


Paciente femenino de 23 años de edad que presenta una masa palpable, indolora,
en el cuadrante superior externo de la mama izquierda. Tiene como antecedentes
fam iliares que su madre, dos tías maternas y su abuela tuvieron cáncer de mama,
y su madre también tuvo cáncer de ovario. En la exploración física se encuentra
una lesión nodular no adherida a los planos profundos en el cuadrante superior
externo de la mama izquierda, de 2,5 cm de diámetro. La mamografía reportó un
nodulo mamario izquierdo de aspecto sospechoso BI-RADS 4; la biopsia informó
carcinom a mam ario infiltrante. Es enviada al servicio de genética, donde se le
explica que sus antecedentes fam iliares de cáncer de mama indican una predis­
posición hereditaria.
Pregunta 1: ¿Cuál es el gen supresor de tumores asociado al cáncer de mama
hereditario?
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Respuesta a: ATM.
Respuesta b: BRCA2.
Respuesta c: PTEN.
Respuesta d: A PC.
Respuesta e: p53.
Respuesta correcta: b.
Los genes supresores de tumores en el cáncer de mama son BRCA1 y BRCA2. La
prevalencia de las mutaciones en BRCA1 es de 1 en 500, y la del gen BRCA2 es
de aproximadamente el doble. La mutaciones de BRCA1 y BRCA2 son la causa de
alrededor del 70% de los casos de cáncer de mama familiar.
(Continúa)

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6.e4 S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

r
CA SO C L ÍN IC O 2-2 (cont.) _____________________________________________________________

Pregunta 2: ¿Qué criterio para cáncer fam iliar cum ple la paciente?
Respuesta a: Mismo tipo de cáncer en individuos relacionados.
Respuesta b: Enfermedad bilateral.
Respuesta c: Asociación a otras alteraciones.
Respuesta d: Confirm ación por biopsia del carcinom a.
Respuesta e: M últiples lesiones nodulares.
Respuesta correcta: a.
Los criterios para cáncer fam iliar son: inicio a edad temprana (menor de 30 años),
enfermedad bilateral, más de un tipo de cáncer en la fam ilia, presentación en el
sexo menos común de afectación, mismo tipo de cáncer en individuos relacionados
y asociación con otras alteraciones: lentigos. De estos criterios, la paciente cumple
el de mismo tipo de cáncer en individuos relacionados (cáncer de mama).
Pregunta 3: El cáncer de mama-ovario hereditario se hereda de forma:
Respuesta a: Ligada a X recesiva.
Respuesta b: Autosómica dominante.
Respuesta c: Ligada a X dominante.
Respuesta d: Autosómica recesiva.
Respuesta e: M ultifactorial.
Respuesta correcta: b.
Los genes de alta susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA1 y BRCA2) se trans­
miten en forma autosómica dominante con penetrancia variable. Los individuos
portadores de mutaciones en estos genes de susceptibilidad al cáncer de mama
tienen un aumento significativo del riesgo a lo largo de su vida de padecer cáncer
en comparación con el riesgo de la población general.
V

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Invasión y metástasis
Ana Ivette Mondragón Pineda y Alejandra Guerrero Álvarez

índice del capítulo


• Objetivos de aprendizaje
• Introducción
• Invasión local
• Mecanismos de invasión neoplásica
• Metástasis de las células del tumor
• Lecturas recomendadas

Objetivos de aprendizaje
1. Conocer los procesos que determinan que un tumor sea o no invasivo.
2. Aprender los mecanismos por los cuales las células tumorales pueden llegar
a sitios lejanos.
3. Com enzar a fam iliarizarse con algunos ejemplos de formas de metástasis.

IN T R O D U C C IÓ N
Los tumores malignos causan enfermedad y muerte en gran medida debido
a que invaden y hacen metástasis. Esta propagación es posible gracias a las
propiedades celulares, incluyendo la capacidad de las células neoplásicas para
moverse y liberar enzimas digestivas. Estas propiedades permiten a las células
tumorales liberarse del tumor primario, penetrar en la circulación sanguínea o
linfática y, después de ser transportadas a sitios distantes, pasar de nuevo a los
vasos para establecer otros tumores.
No todas las células en un tumor pueden hacer metástasis, por lo que el pro­
ceso tiende a seleccionar aquellas con mayor malignidad para formar el tumor
secundario. La heterogeneidad de los tumores explica la dificultad de proporcio­
nar un tratamiento eficaz, ya que las diversas subpoblaciones de células derivadas
de cada tumor varían en sus respuestas a la quimioterapia.

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 17

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

IN VASIÓN LO C A L
La invasión local de los tumores benignos hace que permanezcan localizados
en su sitio de origen y no tienen la capacidad de infiltrar, invadir ni metastati-
zar en sitios distantes, como lo hacen los tumores malignos. Su límite del tejido
normal lo establece el tejido conectivo que forma una cápsula fibrosa, elaborado
por las células del tejido nativo adyacente por la presión del tumor en extensión.
Esta encapsulación no evita que siga expandiéndose, pero mantiene la masa
diferenciada, palpable sin dificultad, movible y fácil de extirpar quirúrgicamente.
Lo anterior no excluye a los tumores malignos, ya que éstos también pueden
desarrollar una cápsula fibrosa penetrando e infiltrando estructuras adyacentes,
junto con hileras de células malignas que dan un crecimiento con patrón en
cangrejo.
Antes de que los tumores invadan la membrana basal se les denomina cánceres
epiteliales in situ; cuando posteriormente llegan a la membrana y la rompen, se
empieza a invadir el estroma adyacente.

M ECAN ISM OS DE IN VASIÓ N N EO PLÁSICA


Una proporción importante de la enfermedad relacionada con el cáncer es resul­
tado de la invasión y la metástasis. Los complejos mecanismos implicados en la
propagación del cáncer se rigen por las interacciones del tumor y el tejido nativo.
Las células tumorales pueden invadir el tejido adyacente y, si se desprenden del
tumor primario, entrar en las vías vasculares, salir en algún momento de los vasos
sanguíneos y proliferar en tejidos extravasculares.
Los factores más importantes que contribuyen a la capacidad de la célula
cancerosa para invadir son la secreción de sustancias líticas, los movimientos
de translocación, la disminución en la adhesión celular y el aumento en la tasa de
la mitosis.

Papel de las enzimas líticas


La pérdida temprana de la estructura del tejido es un fenómeno clave que permite
que las células se muevan. Esta alteración es consecuencia de la liberación de
enzimas proteolíticas, ya sea por las células neoplásicas o por las propias células
del sistema inmunitario. Dichas enzimas pueden ser catepsinas y otras proteinasas
cuya función es digerir las fibras de colágeno y proteoglucanos, es decir, los
componentes de la matriz extracelular.
Se ha reportado que las enzimas que tienen un papel muy importante en la
invasión tumoral son las colagenasas específicas para el colágeno de tipo IV. Este
tipo de colágeno es un componente principal de la membrana basal, por lo que
al momento de romper éste la barrera celular, la neoplasia pasa de ser un cáncer
in situ a ser un carcinoma invasivo. Al mismo tiempo, es un factor que ayuda a
las células cancerígenas a invadir los vasos sanguíneos. Otras enzimas, como el
activador del plasminógeno, también se han asociado con la invasión.

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C ap ítulo | 3 Invasión y metástasis

Estas enzimas también pueden facilitar la descomposición de las uniones


intercelulares, permitiendo así que las células escapen del tumor primario.
Diversos estudios in vitro han demostrado que algunos tejidos, como el
cartílago, pueden ser protegidos de la invasión del tumor por la presencia de
factores antiinvasivos o probablemente inhibidores de la colagenasa.

Motilidad de las células del tumor


El movimiento celular es muy importante en la invasión neoplásica. La mayoría
de las células tumorales tienen maquinaria para moverse, muy similar a la de las
células normales, como los leucocitos y las células de músculo liso o los fibro­
blastos. Esta motilidad depende en general de estructuras del citoesqueleto, como
microtúbulos, filamentos intermedios, filamentos delgados (actina) y filamentos
gruesos (miosina). No está claro si el movimiento se controla de la misma forma
en las células tumorales que en las células normales. Las células tumorales en
cultivo presentan un movimiento ameboideo como muchas células normales,
pero a menudo carecen de la “inhibición por contacto”.
La adhesión, la proliferación y la diferenciación también se ven afectadas por
las interacciones de la célula tumoral y el tejido conectivo de la matriz.
En las primeras etapas de la invasión, las células neoplásicas experimentan
la formación de procesos citoplasmáticos finos a través de la lámina basal, y la
célula entonces penetra y la atraviesa.

METÁSTASIS DE LAS CÉLU LA S DEL TU M O R

A través de los vasos linfáticos


La metástasis linfática es más característica de los carcinomas y de los sarcomas.
Las células tumorales probablemente penetran en el vaso linfático mediante mi­
gración a través de las uniones celulares. A partir de ahí, las células tumorales
viajan individualmente o en grupos por la linfa para establecerse en los senos
subcapsulares de un ganglio linfático. En una etapa temprana se produce una re­
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

acción en el ganglio que implica la proliferación del timo y la médula (linfocitos T


y células B), y a veces de los macrófagos, lo cual perm ite que los ganglios
regionales funcionen como barreras eficaces, al menos durante algún tiempo.
Los residuos tumorales (antígenos tumorales) provocan entonces un aumento
de tamaño de los ganglios.
Los ganglios linfáticos son relativamente pobres barreras para la metástasis,
lo que permite el paso de las células tumorales en pocos días.
El cáncer de mama hace metástasis en los ganglios linfáticos axilares, y esta
diseminación se determina realizando una biopsia de ganglio centinela, que es
el primero en el lecho linfático regional que recibe el flujo linfático del tumor
primario inyectado con marcadores radiactivos o colorantes azules. El carcinoma
de pulmón hace metástasis en los ganglios traqueobronquiales perihiliares y
© mediastínicos.

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

A través de los vasos sanguíneos


Antes de que las células tum orales puedan hacer metástasis, el tum or debe
estar adecuadamente vascularizado. Esto implica la liberación, por él mismo,
de factores de angiogénesis tumoral que estimulan la proliferación de células
endoteliales.
Se ha dicho que un tumor maligno es aquel que hace metástasis, definida
como implantes del tumor primario en otros sitios. Sin embargo, esto no aplica
para todos (como ejemplos están los carcinomas basocelulares y los gliomas).
No se entiende por qué algunos tumores malignos invasivos dejan de penetrar
en los vasos, ni por qué algunos tumores tienden a hacer metástasis sólo por vía
sanguínea o linfática.
Hay una tendencia a que la metástasis se produzca en el primer órgano que
encuentran las células circulantes. Algunos estudios han propuesto que tanto las
características de la superficie del tumor como las de las células endoteliales
influyen en la migración y la localización de las metástasis.
Una vez que las células tumorales se encuentran atrapadas en un vaso estrecho,
las enzimas hidrolíticas pueden dañar la superficie endotelial y las membranas
basales, de modo que las células se alojan allí y causan inflamación endotelial.
Las células tumorales dejan la circulación por medio de las enzimas que
rompen las uniones celulares, aunado al proceso de quimiotaxis; este proceso en
las células tumorales parece ser muy similar al de los leucocitos.
La diseminación arterial es más difícil porque las paredes de las arterias son
más gruesas que las de las venas, pero sí ocurre en los lechos capilares y en las
comunicaciones arteriovenosas. Las neoplasias más afectadas con este tipo de
metástasis son las de hígado y pulmón.

Siembra en cavidades serosas y superficies corporales


Los detalles de la penetración de superficies serosas no se conocen, pero los
líquidos producidos en el peritoneo, la pleura, el pericardio, el espacio subarac-
noideo y el espacio articular proporcionan un buen medio para el crecimiento
de las células tumorales. El líquido ascítico y los derrames pleurales también
pueden contener factores quimiotácticos.
Esto se ha observado en particular en el carcinoma de ovario y en carcinomas
apendiculares que secretan moco y llenan la cavidad peritoneal formando un
pseudomixoma peritoneal.

LECTURAS RECO M EN D AD AS
Ala-aho R, Káhári VM. Collagenases in cancer. Biochimie 2005;87(3-4):273-86.
Carr I, Orr F. Invasion and metastasis. Can Med Assoc J 1983; 128(10): 1164-67.
Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL. Principios de medicina interna. 18a ed México DF: Mc-Graw
Hill Interamericana; 2012. Cap. 84: Biología celular del cáncer y angiogénesis.
Halter J, Ouslander J. Hazzard’s - Medicina geriátrica y envejecimiento. 6a ed. DF: Mc-GrawHill
Interamericana. Cap. 94: Oncología y envejecimiento: Principios generales.

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C apítulo | 3 Invasión y metástasis

HAYES Inc. Sentinel node biopsy for the staging of breast cancer. Lansdale: HAYES, Inc. Directory
Publication; 2005.
Káhári VM, Saarialho-Kere U. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in tumour growth and
invasion. Ann Med 1999;31(l):34-45.
Kos J, Obermajer N. Inactivation of harmful tumour-associated proteolysis by nanoparticulate system.
Int J Pharm 2009 Nov 3;381(2): 106-12.
Liotta LA, Hart IR. Tumor invasion and metastasis. The Hague: Nijhoff; 1982.
Papadakis M, McPhee S, Rabow M. Current - Diagnóstico y tratamiento médico. México DF:
Mc-GrawHill Interamericana; 2014. Cap. 39: Cáncer.
Strieker TP, Kumar V. Neoplasias. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC, editors. Robbins y
Cotran - Patología estructural y funcional. 8a ed Barcelona: Elsevier; 2010. p. 259-30.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

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C ap ítulo | 3 Invasión y metástasis

Autoevaluación
1. ¿Qué tipo de invasión es característico de los carcinomas y los sarcomas?
A. Local.
B. Serosa.
C. Sanguínea.
D. Linfática.
E. Ninguna.
Respuesta correcta: D
Respuesta razonada: La metástasis linfática es más característica de los carci­
nomas y los sarcomas que la diseminación por los vasos sanguíneos.
2. En los carcinomas de ovario, ¿por qué tipo de diseminación ocurre la formación
de líquido ascítico?
A. Siembra.
B. Sanguínea.
C. Linfática.
D. Local.
E. Ninguna.
Respuesta correcta: A
Respuesta razonada: Las superficies serosas proporcionan un buen medio
para el crecimiento de las células tumorales. El líquido ascítico se relaciona con
la siembra de células tumorales particularmente vista en el carcinom a de ovario.
3. Respecto al ganglio centinela, se puede afirmar que:
A. Es el último ganglio en el lecho linfático regional que recibe el flujo linfático
del tumor primario.
B. Es el primer ganglio en el lecho linfático regional que recibe el flujo linfático
del tumor primario.
C. Es el primer ganglio en el lecho linfático regional que recibe el flujo linfático
del tumor secundario.
D. Es el último ganglio en el lecho linfático regional que recibe el flujo linfático
del tumor secundario.
E. Ninguna de las anteriores.
Respuesta correcta: B
Respuesta razonada: El ganglio centinela se define como el primer ganglio en
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

el lecho linfático regional que recibe el flujo linfático del tumor primario marcado
con colorantes azules o marcadores radiactivos.

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

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f C A SO C L IN IC O 3-1

Planteamiento del caso


Paciente m asculino de 72 años de edad originario de Hidalgo, minero. Como úni­
cos antecedentes patológicos de importancia: bebedor de cerveza y fumador desde
los 20 años de edad. Acude a consulta acompañado de su hijo por la presencia
de náuseas, vómitos, anorexia, pérdida de peso y dolor abdom inal desde hace
2 meses. Tratado con antiácidos, antiespasmódicos y laxantes, sin mejoría. El día
de hoy mencionó a su fam ilia una «bolita» localizada arriba de su ombligo, motivo
por el cual acuden a consulta. En la exploración física se encuentra con palidez de
tegumentos y mucosas, adenomegalias supraumbilical y supraclavicular izquierda;
hepatomegalia y acantosis pigmentaria.
Pregunta 1: Ante la sospecha de un probable cáncer con invasión metastásica,
¿de qué tipo de metástasis es resultado la hepatomegalia?
Respuesta a: Sanguínea.
Respuesta b: Linfática.
Respuesta c: Siembra.
Respuesta d: Local.
Respuesta e: Ninguna.
Respuesta correcta: a.
Ciertos órganos son afectados mediante invasión sanguínea por su gran irrigación,
como el hígado y el pulmón.
Pregunta 2: Se le re aliza una endoscopia con toma de biopsia que reveló la
presencia de un ad enocarcinom a gástrico que invade la subserosa (T2b ). Se
hizo un estudio genético en el cual se reportó la m utación de un gen supresor
de tum ores que c o d ific a para la E-cadh erina, que se encontraba en menor
can tid ad . La E-cadherina está en relació n con los m ecanism os de invasión
metastásica ya que:
Respuesta a: Es una enzim a que degrada el colágeno tipo IV (membrana basal).
Respuesta b: Es parte del citoesqueleto de las células malignas y ayuda al
movimiento.
Respuesta c: Aumenta el número de mitosis en las células malignas.
Respuesta d: Forma parte de las uniones celulares que mantienen el epitelio.
Respuesta e: Ninguna de las anteriores.
Respuesta correcta: d.
La E-cadherina es una proteína que forma parte de las uniones celulares del do­
m inio lateral de las células epiteliales, cuya función es mantener el epitelio. La
pérdida de estas uniones facilita que células individuales puedan escapar del
tumor primario.

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C ap ítulo | 3 Invasión y metástasis

CA SO C L ÍN IC O 3-1 (cont.) _____________________________________________________________

Pregunta 3: La localización de las adenomegalias es resultado de:


Respuesta a: El flujo sanguíneo de las arterias gástricas con células tumorales.
Respuesta b: El recorrido de las células tumorales por los vasos linfáticos.
Respuesta c: El peritoneo que se siembra con células tumorales.
Respuesta d: La cercanía con el hígado que ya tiene metástasis.
Respuesta e: Ninguna de las anteriores.
Respuesta correcta: b.
Las células tum orales probablem ente penetran en el vaso lin fático mediante
migración a través de las uniones celulares. A partir de ahí las células tumorales
viajan por la linfa para establecerse en los senos subcapsulares de un nodo linfático.
Los residuos tumorales (antígenos tumorales) provocan entonces el aumento de
tamaño de los ganglios.
Los ganglios linfáticos son relativamente pobres barreras para la metástasis, lo que
permite el paso de las células tumorales en pocos días.

S ------------
( C A SO C L IN IC O 3-2

Planteamiento del caso


Paciente femenino de 45 años de edad. IVSA: 20 años de edad. G :2 , P:2, C :0 , A :0.
Número de hijos: 2. FU M : hace dos semanas. Papanicolaou realizado hace medio
año con resultado normal. Inició su padecim iento hace 2 meses, con sangrado
transvaginal anormal y menorragia (flujo menstrual prolongado), la cual ha durado
2 semanas. El día de hoy acude al servicio de urgencias por notar un aumento en
la circunferencia abdominal, polaquiuria. Se realiza ecografía pélvica que reporta
cuatro tumoraciones uterinas sugerentes de leiomioma, y se decide realizar his-
terectomía debido a los antecedentes ginecológicos de la paciente. El resultado de
la biopsia reporta células fusiformes con figuras mitóticas escasas formando masas
con una pseudocápsula de tejido conectivo.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Pregunta 1: El tipo de invasión que presentan las tumoraciones uterinas en este


caso es:
Respuesta a: Metástasis.
Respuesta b: Sanguínea.
Respuesta c: Linfática.
Respuesta d: Siembra.
Respuesta e: Local.
Respuesta correcta: e.
Se refiere a un tipo de invasión local, ya que su límite del tejido normal lo establece
tejido conectivo que forma una cápsula fibrosa, elaborado por las células del tejido
nativo adyacente por la presión del tumor en extensión.
(Continúa)

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CA SO C L ÍN IC O 3-2 (co n t.)_____________________________________________________________

Pregunta 2: De acuerdo con la pregunta anterior:


Respuesta a: Deben buscarse adenomegalias.
Respuesta b: Puede haber siembra en el peritoneo.
Respuesta c: Hay que buscar metástasis en órganos adyacentes.
Respuesta d: Al ser encapsulados no se producen metástasis.
Respuesta e: Ninguna de las anteriores.
Respuesta correcta: d.
La invasión local de los tumores benignos hace que permanezcan localizados en
su sitio de origen y no tienen la capacidad de infiltrar, invadir ni metastatizar a
sitios distantes, como lo hacen los tumores malignos.
Pregunta 3: La pseudocápsula de tejido conectivo brinda la base del tratamiento
en este tipo de tumores, ya que:
Respuesta a: Sólo con radioterapia y quim ioterapia se destruye el tejido
conectivo.
Respuesta b: Es fácilm e n te atravesada por cé lu la s tum orales que hacen
metástasis.
Respuesta c: Mantiene la masa diferenciada y fácil de extirpar quirúrgicamente.
Respuesta d: No está relacionada con el tratamiento de los leiomiomas.
Respuesta e: Ninguna de las anteriores.
Respuesta correcta: c.
La e n capsu lación no evita que se siga expandiend o, pero m antiene la masa
diferenciada, palpable sin dificultad, movible y fácil de extirpar quirúrgicamente.
-

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Principios del diagnóstico
en oncología
Aurea Escobar España, Enrique Agustín Sampedro Carrillo
y Luis Jesús Leyva Reséndiz

índice del capítulo


• Objetivos de aprendizaje
• Introducción
• Estudio clínico del paciente con cáncer
• La entrevista clínica
• Estudios de laboratorio
• Diagnóstico molecular
• Estudios por la imagen
• Detección precoz del cáncer
• Generalidades de la estadificación: TNM
• Lecturas recomendadas

Objetivos de aprendizaje
1. Extraer los datos útiles tanto del interrogatorio como de la exploración física,
que orienten hacia la posibilidad de establecer un diagnóstico de cáncer.
2. Conocer la utilidad de los principales estudios de laboratorio para establecer
y apoyar el diagnóstico de cáncer.
3. Conocer los principales estudios aplicados al diagnóstico oportuno
de cáncer.
4. Conocer las generalidades de la estadificación del cáncer.

IN T R O D U C C IÓ N
El cáncer es una enfermedad que, por su incidencia, multiplicidad de factores
etiológicos, características evolutivas, elevado costo y complejidad de las técnicas
de diagnóstico y seguimiento, requiere ser diagnosticada de manera precisa.
La rapidez con que se detecte influirá en la posibilidad de realizar tratamientos

© 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 23

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

efectivos que evitarán pérdidas innecesarias de tiempo y dinero, fundamentales


en una enfermedad prolongada y desgastante como ésta.
Los pacientes experimentan el momento en que se establece su diagnóstico
de cáncer como uno de los acontecimientos más traumáticos e inquietantes de
sus vidas, pues conlleva una serie de cambios tanto en la imagen personal como
en el papel que desempeña dentro de los diferentes núcleos sociales donde se
desenvuelve.

ES T U D IO C L ÍN IC O DEL PACIENTE C O N C Á N C ER
El estudio clínico del paciente con cáncer es fundam ental para establecer
el diagnóstico presuntivo y anatomotopográfico, y por ello es necesario que el
médico de primer contacto piense que el enfermo puede padecer cáncer a partir
de la exploración física y su correlación con la anamnesis, para en su caso
solicitar los estudios paraclínicos pertinentes que apoyen el diagnóstico o bien
para derivar al paciente a un médico oncólogo, quien lo conducirá por el proceso
y tratamiento específico y oportuno.
Así, para facilitar el razonamiento en el diagnóstico de un enfermo con cáncer,
es conveniente abordar su descripción clínica tomando en cuenta los elementos de
la entrevista (ficha de identificación, antecedentes, síntomas, etc.), y las manifes­
taciones identificables mediante la exploración física.

LA ENTREVISTA C LÍN IC A

Ficha de identificación
Algunos datos útiles de la ficha de identificación son la edad y el sexo, ya que la
incidencia de cáncer aumenta con la edad debido a que disminuye la capacidad
del sistema inmunitario para captar y destruir células mutantes que se convierten
en cancerosas. Asimismo, el sexo orienta hacia la localización más frecuente del
cáncer que el paciente pueda tener; por ejemplo, si el enfermo es masculino, es más
probable que sea afectado de cáncer de próstata, pulmón y bronquios, y si es una
mujer, es más probable que sea afectada de cáncer de mama o cervicouterino.

Antecedentes
A ntecedentes heredofam iliares
Existe una predisposición genética al cáncer, por lo que en los antecedentes
heredofamiliares indagaremos si el paciente ha tenido abuelos, padres, hermanos
o tíos con cáncer de pulmón, mama, colon, ovario, próstata o piel, que son los
cánceres con más riesgo de herencia.

A ntecedentes personales no patológicos


Dentro de los antecedentes personales no patológicos se interrogará sobre posi­
bles conductas que pudieran estar relacionadas con la aparición de cáncer, por

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C ap ítulo | 4 Principios del diagnóstico en oncología

ejemplo la exposición prolongada a la radiación solar, que se relaciona con


cáncer de piel.
La alimentación baja en fibra y rica en grasas se relaciona con cáncer del
colon; la dieta alta en grasa, con cáncer de mama y ovario; la dieta con defi­
ciencia de vitaminas A y C, con cáncer de pulmón, cervicouterino y gástrico; el
consumo de alimentos ahumados, salados o con gran contenido de nitritos, con
mayor probabilidad de sufrir cáncer gástrico y de esófago. La ingesta excesiva
de edulcorantes artificiales se ha referido como factor de riesgo para cáncer de
vejiga.
También es conveniente investigar sobre la exposición a agentes ambientales
y ocupacionales de la industria mobiliaria, textil y peletera, que son factores
de riesgo para neoplasias de cavidad nasal y senos paranasales, tumores de las
glándulas salivales, cáncer de riñón y de vejiga. La exposición al asbesto tiene
una relación causal reconocida con el mesotelioma.

A ntecedentes personales patológicos


Algunos datos útiles entre los antecedentes personales patológicos son, por
ejemplo, la inmunosupresión, que se relaciona con la aparición de cáncer en
general. La administración de estrógenos como terapia sustitutiva en las mujeres
se relaciona con carcinoma mamario, carcinoma hepático y meningiomas.
Fumar por tiempo prolongado se asocia fuertemente con cáncer de pulmón,
colon, páncreas y vejiga, entre otros. El alcohol y el tabaco son los agentes
etiológicos más importantes para los cánceres de cabeza, cuello y esófago, y
también se han implicado en el cáncer de páncreas.
La poliposis del colon y la enfermedad inflamatoria del colon se relacionan
con cáncer de este órgano. Las hepatitis virales B y C se asocian con carcinoma
hepatocelular; la infección por Helicobacter pylori, con adenocarcinomas y
linfomas gástricos; la infección crónica por Salmonella typhi es un factor de
riesgo para cáncer de la vía biliar; la infección por el virus del papiloma humano
en la mujer se asocia fuertemente con el carcinoma cervicouterino y con cáncer
de cabeza y cuello en ambos sexos.
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También deben investigarse las enfermedades crónicas, como la cirrosis


biliar primaria, ya que es un factor de riesgo para cáncer primario de hígado; la
obesidad, para el cáncer de mama y de endometrio; la diabetes mellitus, para
el cáncer de endometrio. En los pacientes con insuficiencia renal crónica se
ha observado una mayor frecuencia de cáncer renal.
La exposición a radiaciones se relaciona con cáncer de tiroides, de glándulas
salivales, sarcomas, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas y cáncer de endome­
trio. La criptorquidia es un antecedente de riesgo para cáncer testicular.

A ntecedentes ginecológico-obstétricos
Existen antecedentes ginecológico-obstétricos relacionados con el cáncer de mama:
© menarca temprana, menopausia tardía, ciclos menstruales de corta duración.

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nuliparidad, edad de primera gestación tardía, ausencia de embarazo y no lactan­


cia. Y son factores de riesgo relacionados con cáncer cervicouterino el inicio de
la actividad sexual a temprana edad, tener múltiples compañeros sexuales, tener
una pareja sexual que se relacionó con portadores de cáncer cervicouterino y la
infección por el virus del papiloma humano.

Síntomas
El cáncer en sus diversas variedades inicialmente es asintomático, de tal manera
que cuando presenta manifestaciones clínicas ya tiene un tiempo de evolución
considerable.
No existen signos clínicos típicos de cáncer; sus manifestaciones son conse­
cuencia de la localización, el volumen, las metástasis o los efectos de sustancias
producidas por el tumor que modifican la función de órganos distantes (síndromes
paraneoplásicos).
Los principales síntomas generales de los que se queja un enfermo con cáncer
avanzado son hiporexia, que se relaciona con el descontrol central del apetito
producido por las citocinas inducidas por el tumor y por el organismo en respuesta
al primero (como el factor de necrosis tumoral y la interleucina-1), y debilidad
muscular generalizada, consecuencia del catabolismo muscular.
Existen otros síntomas regionales en el enfermo con neoplasia, como la
aparición de una lesión cutánea ulcerada que no cicatriza o una tumoración en
alguna región corporal.
La cefalalgia holocraneal, persistente, que va en aumento, acompañada de
visión borrosa y vómito, puede deberse a la obstrucción de la circulación del
líquido cefalorraquídeo que se presenta en neoplasias intracraneales como el
macroadenoma hipofisiario, los meningiomas y los astrocitomas.
La disfagia progresiva, inicialmente para sólidos y luego para líquidos, orienta
al diagnóstico de cáncer de esófago.
La tos seca, persistente, que se acompaña de disnea y dolor torácico, y que
posteriormente evoluciona a tos productiva, con esputo hemoptoico o franca
hemoptisis, se presenta en el carcinoma broncogénico.
El dolor abdom inal es una m anifestación clínica de cáncer avanzado
del hígado y del páncreas, o de alguna otra tum oración intraabdom inal o
pélvica. La hematoquecia persistente, acompañada o no de dolor abdominal
tipo cólico, hará pensar en cáncer del colon y recto. Es conveniente inves­
tigar cambios en el hábito intestinal cuando se sospecha cáncer colorrectal
o cáncer de ovario.
La dificultad para iniciar la micción en un varón anciano, acompañada de dis­
minución del calibre y de la fuerza del chorro de orina, que persisten, hará pensar
en un crecimiento prostático que puede tratarse de un carcinoma. La hematuria
es posible encontrarla en neoplasias de riñón, vejiga y próstata.
En la mujer que presenta hemorragia transvaginal anormal, sangrado poscoital
o leucorrea persistente debe investigarse el carcinoma cervicouterino. Ante un

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sangrado genital anormal en la mujer posmenopáusica hay que sospechar cáncer


de endometrio.

Exploración física

La exploración física com prende una parte general, integrada por la in s­


pección general, la som atom etría y los signos vitales, y una parte regional
en la cual se aplican las técnicas de inspección, palpación, p ercusión y
auscultación.
En la parte general de la exploración física se valora la repercusión sis-
témica del cáncer; así, el enfermo con cáncer aparenta una edad mayor que la
cronológica, muestra facies neoplásica (rasgos afilados, palidez y abatimiento
del ánimo) y está ectomórfico, asténico y adinámico. La pérdida de peso es
progresiva y llega a ser importante, dependiendo del tiempo de evolución de
la enfermedad.
En un enfermo con cáncer avanzado, los signos vitales pueden revelar una
leve hipotensión arterial a pesar de la taquicardia (que viene dada por la anemia
intercurrente).
La exploración física regional estará o rientada p o r los síntom as que
reportó el enfermo en la entrevista. Así, un paciente con una lesión cutánea
ulcerada que no cicatriza o un nodulo pigmentado de crecimiento rápido que
se ulcera, especialmente en la cara, orienta a pensar en cáncer de piel. A un
enferm o con cefalalgia y visión borrosa, habrá que explorarle el fondo de
ojo, las funciones visuales y la cam pim etría visual, y podrem os encontrar
edema de la papila óptica y hem ianopsia bitem poral que nos orienta a una
neoplasia intracraneal.
Es importante también explorar las fosas nasales y la cavidad oral, así como
determinar si existe una lesión ulcerada o tumoración. En el cuello deben buscarse
adenopatías o tumores, dependiendo de la localización sospechosa.
Un enfermo con tos seca, persistente, acompañada de disnea, que a la ex­
ploración muestra hipomovilidad, vibraciones vocales aumentadas, pectoriloquia
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y matidez, nos permite identificar un síndrome de condensación pulmonar y


pensar en una neoplasia broncopulmonar.
La palpación de una tumoración en el cuadrante superolateral de la mama de
una mujer orienta hacia un carcinoma mamario.
El enfermo que se queja de dolor abdominal, a la exploración física puede
presentar hepatomegalia o una masa tumoral intestinal que hará pensar en car­
cinoma hepático, gástrico o de colon.
En una mujer con un tumor en la pelvis o los anexos, puede ser muy orientador
realizar un tacto vaginal bimanual, e incluso un tacto rectal, para evaluar las
características de la neoplasia.
En un paciente con manifestaciones de obstrucción urinaria hay que realizar
palpación de la próstata mediante tacto rectal; una próstata crecida, indurada y
© de bordes irregulares orienta a pensar en carcinoma prostático.

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Una m ujer con sangrado poscoital debe ser explorada m ediante espejo
vaginal, con el cual puede observarse el cuello uterino con lesiones papilomatosas
y ulceración, lo que orienta hacia un carcinoma cervicouterino.
Al evaluar las extremidades hay que buscar lesiones pigmentadas y ulceradas,
así como tumoraciones en la piel, las partes blandas o el hueso.
Finalmente, en todo enfermo en quien se sospeche una neoplasia maligna
deben buscarse linfadenopatías regionales en el cuello, las axilas y las ingles.

EST U D IO S DE LA B O R A TO R IO
El diagnóstico preciso de cáncer se basa fundam entalm ente en la extrac­
ción del tejido afectado para perm itir su minucioso estudio histopatológico,
definir su grado y capacidad de invasión, y obtener datos de diagnóstico
molecular (expresión de marcadores de superficie celular o proteínas intra-
celulares que tipifican un cáncer determinado, o la presencia de un marcador
molecular).

Métodos morfológicos
La evaluación de laboratorio de una lesión puede ser de tanta utilidad como
lo es el tejido sometido a examen. La m uestra debe ser adecuada, represen­
tativa y conservada en buenas condiciones. Se dispone de varios métodos
para obtener muestras, las cuales, atendiendo al tipo de muestreo, pueden
clasificarse en biopsias incisionales (cuando se tom a un fragm ento de la
totalidad de la lesión) o biopsias escisionales (extirpación de la totalidad
de la lesión neoplásica con un margen de tejido normal, procedimiento que
puede ser tam bién terapéutico).
Otra forma de obtención de muestras es la citología exfoliativa, entendida
como el estudio morfológico de las células obtenidas en líquidos o por des­
camación. Su uso más común es para la detección de cáncer cervicouterino,
pero también se usa en raspados de mucosa oral, cepillados bronquiales y de
tubo digestivo, y biopsias por aspiración de tumores superficiales y profundos.
Su utilidad es de apoyo diagnóstico, ya que en comparación con las biopsias de
fragmentos sólidos la citología tiene una menor exactitud y a menudo requiere
complementarse con la biopsia definitiva.
También se obtienen muestras realizando biopsias por aspiración con aguja
fina, que consisten en la aspiración de células de una masa seguida del examen
citológico del frotis. Es un procedimiento con varias ventajas: tiene un bajo
costo y poca morbilidad, es ambulatorio, proporciona mucho apoyo al diagnós­
tico y tiene pocas complicaciones. Pueden obtenerse biopsias por aspiración
de varios sitios del cuerpo: algunos accesibles, como tiroides, mama, cabeza,
cuello y tejidos blandos, y otros no tan accesibles, como páncreas, hígado y
encéfalo.

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C ap ítulo | 4 Principios del diagnóstico en oncología

A veces es deseable obtener el diagnóstico mediante la observación de sec­


ciones congeladas, como por ejemplo para determinar la naturaleza de una masa
o evaluar los ganglios linfáticos regionales en un paciente con cáncer en busca de
metástasis. Este método, en el cual una muestra se congela y corta rápidamente,
perm ite realizar la evaluación histológica en minutos. En manos expertas y
competentes, el diagnóstico en corte congelado es preciso. Sin embargo, en
algunos casos concretos se requiere un mejor detalle histológico con métodos
más complejos.
Una vez tomada la biopsia es importante su cuidado. Se recomienda colocarla
de inmediato en un recipiente con un fijador, que generalmente es formol al 10%.
El buen manejo de la biopsia permitirá un adecuado estudio microscópico y, de
ser necesario, podrán realizarse pruebas especiales (histoquímica, inmunohis-
toquímica, etc.).

Histoquímica e inmunohistoquímica
La inmunohistoquímica es un importante complemento de la histología habitual
que se utiliza sobre todo para la clasificación de algunas neoplasias con poca
diferenciación o de m etástasis de origen incierto. En algunos casos resulta
relevante en el pronóstico de ciertas neoplasias en esta era de terapias diana; por
ejemplo, la detección de citoqueratina por anticuerpos monoclonales específicos
marcados con peroxidasa apunta al diagnóstico de un carcinoma indiferenciado
y con frecuencia ayuda a subclasificarlo.
La detección por inm unocitoquím ica de receptores de estrógenos y pro-
gesterona en el carcinoma de mama, junto con los parámetros morfológicos
clásicos, son imprescindibles en el protocolo de estudio de esta neoplasia. Otro
elemento esencial en el estudio del cáncer de mama, especialmente en los casos
de enfermedad avanzada, es el estado del oncogén HER-2 neu, que se estudia
con técnicas de inmunohistoquímica e hibridación in situ fluorescente (FISH,
fluorescence in situ hybridization).
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Marcadores tumorales
Los marcadores tumorales son sustancias que normalmente se encuentran en
cierta concentración en nuestro organismo, pero que en algunas patologías
neoplásicas específicas pueden encontrarse en cantidades mayores en sangre
(principalmente), orina y otros líquidos corporales.
Los marcadores tumorales desempeñan un papel muy importante en el diag­
nóstico de algunos subtipos de cánceres. También se determinan antes de iniciar
el tratamiento para ayudar al médico a decidir la terapéutica adecuada y valorar
la eficacia de ésta con el paso del tiempo, así como para poder monitorear las
recurrencias de manera temprana. En la tabla 4-1 se muestran algunos marcadores
© tumorales.

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TABLA 4-1 Algunos de los m arcadores tum orales utilizados en oncología

Marcadores tumorales
específicos Características
Antígeno prostético Puede elevarse en enfermedades prostáticas tanto benignas
específico (prostatitis o hipertrofia prostática benigna) como malignas
Fosfatasa ácida Puede elevarse en enfermedades prostáticas tanto
prostática benignas como malignas; su uso más importante es en
la enfermedad diseminada prostática. También puede
elevarse en otras patologías no prostáticas
CA 125 Se utiliza para monitorear a las mujeres durante
o después del tratamiento para el cáncer epitelial
avanzado de ovario
Alfafetoproteína Su elevación es característica en los pacientes con cáncer
de hígado o que presentan tumores de origen germinal,
ya sean de ovario o de testículo
Gonadotropina Se eleva en pacientes con coriocarcinoma y otros tumores
coriónica humana germinales
fracción (3
Deshidrogenasa láctica Muchas neoplasias la elevan, sobre todo cuando la
carga tumoral es importante. Su elevación más marcada
se observa en los pacientes con tumores germinales
testiculares y algunos linfomas
CA 15.3 Esta proteína tiene su utilidad clínica en pacientes con
cáncer de mama, sobre todo con tumores avanzados
CA 19.9 Se ha encontrado elevado en pacientes con cánceres de
origen celular mucinoso. También se eleva y es pronóstico
de resecabilidad en pacientes con cáncer de páncreas
Antígeno Es muy utilizado en pacientes con cáncer de tubo
carcinoembrionario digestivo y cáncer colorrectal; ayuda a establecer el
pronóstico y en el seguimiento
Tiroglobulina La mayoría de los pacientes con cánceres de tiroides
de tipo folicular o papilar tienen elevada esta proteína.
También puede elevarse en trastornos benignos de tiroides
HER2 NEU Útil para el pronóstico de muchos tipos de cáncer, sobre
todo del cáncer de mama. Su elevación indica por lo
general mal pronóstico
(3-2 microglobulina Muy utilizada en pacientes con linfomas, leucemias
y sobre todo mieloma múltiple. Es un fuerte predictor
del pronóstico
Enolasa específica Se utiliza en pacientes con tumores neuroendocrinos
neuronal
S-100 Proteína específica para pacientes con células
de melanoma, ya sea primario o metastásico

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D IA G N Ó S T IC O M O LEC U LA R
Cada vez se utiliza un mayor número de técnicas moleculares para el diagnóstico
de los tumores y para predecir su conducta.

Diagnóstico de malignidad
En las neoplasias derivadas de linfocitos, dado que cada célula T y cada célula B
posee una disposición exclusiva de sus genes de receptor de antígeno, la reacción
en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction), basada en la
detección de receptores de células T o de genes de inmunoglobulinas, permite
diferenciar entre proliferaciones de células monoclonales (neoplasias) y poli-
clonales (proliferaciones reactivas).
Muchas neoplasias hematopoyéticas, así como unos pocos tumores sóli­
dos, están definidos por translocaciones particulares, por lo que es posible
realizar el diagnóstico gracias a su detección. Por ejemplo, m ediante FISH
o PCR pueden d ete c ta rse tran slo ca cio n es c a ra c te rístic a s del sarcom a
de Ewing, así como diversas leucemias y linfomas. La detección por PCR de
los transcriptos BCR-ABL permite el diagnóstico molecular de la leucemia
mieloide crónica.

Pronóstico y conducta
Ciertas alteraciones genéticas se asocian con mal pronóstico, por lo que su
presencia determina el tratamiento del paciente. A veces se utilizan la FISH y la
PCR para detectar la amplificación de oncogenes como HER-2/NEU y N-MYC,
lo que proporciona información pronostica y terapéutica sobre los cánceres de
mama y los neuroblastomas.

Detección de enfermedad residual mínima


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Otro uso reciente de las técnicas moleculares es la detección de enfermedad


residual mínima después del tratamiento. Por ejemplo, en los pacientes tratados
por leucemia mieloide crónica, la detección de transcriptos BCR-ABL permite
determinar la enfermedad residual.

Diagnóstico de la predisposición hereditaria al cáncer


La mutación de las células germinativas de diversos genes supresores tumorales
(p. ej., BRCA1) aumenta el riesgo del paciente de desarrollar ciertos tipos de
cáncer. Por lo tanto, la detección de estos alelos mutados permite al médico y
al paciente diseñar un protocolo de detección intensivo, así como considerar la
cirugía profiláctica. La detección permite, asimismo, ofrecer consejo genético a
© los familiares con riesgo.

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Perfil m olecular de los tumores


Uno de los avances más apasionantes en el estudio molecular de los tumores
ha sido el análisis de micromatrices de ADN. Esta técnica permite la medición
simultánea del grado de expresión de varios miles de genes.
El proceso empieza con la extracción de ARNm de dos orígenes (p. ej.,
normal y maligno, normal y preneoplásico, o dos tumores del mismo tipo his­
tológico). Las copias de ADNc (transcritas de forma inversa) del ARNm se
sintetizan in vitro con nucleótidos marcados con fluorescencia. Las cadenas de
ADNc marcadas con fluorescencia se hibridan a sondas de ADN de secuencia
específica unidas a un soporte sólido, como un chip de silicona. Un chip de 1 cm2
puede contener miles de sondas dispuestas en una serie de columnas y filas.
Después de la hibridación, el barrido con láser de alta resolución detecta señales
fluorescentes de cada una de las posiciones. La intensidad de la fluorescencia de
cada mancha es proporcional al grado de expresión del ARNm original utilizado
para sintetizar el ADNc hibridado a cada posición. Por lo tanto, de cada muestra
se obtiene el grado de expresión de miles de genes, y mediante herramientas
bioinformáticas pueden compararse los grados relativos de expresión génica
en diferentes muestras.
En esencia, se genera un perfil molecular para cada tejido analizado. Este
análisis ha demostrado que los linfomas B de células grandes de fenotipo idéntico
de diferentes pacientes son heterogéneos en cuanto a la expresión de genes. No
obstante, pueden detectarse patrones de grupos de expresión génica que permiten
dividir los tumores de fenotipo similar en diferentes subcategorías, con tasas
de supervivencia totalmente distintas. Es probable que, en un futuro próximo,
el perfil molecular sea un complemento del diagnóstico, la clasificación y el
tratamiento del cáncer.

EST U D IO S PO R LA IM AGEN
Los estudios por la imagen generan una representación gráfica de las áreas inter­
nas del cuerpo que ayuda a los médicos a observar la existencia o la diseminación
de alguna neoplasia. Entre estos estudios se encuentran la radiología (el más
frecuente), la tomografía computarizada (con o sin material de contraste), los
estudios con radionúclidos, la ecografía, la resonancia magnética y la tomografía
por emisión de positrones.

D ET EC C IÓ N PR ECO Z DEL C Á N C ER
El objetivo fundamental de la detección precoz del cáncer es diagnosticarlo antes
de que se manifieste clínicamente, para ofrecer el mejor tratamiento en fases muy
tempranas y mejorar todo lo posible el pronóstico.
Los componentes principales de la detección precoz del cáncer son la educa­
ción, la promoción y el cribado. Este último consiste en la realización de pruebas

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C U A D R O 4-1 Signos de alarma según la Am erican Can cer Society


• Modificación de hábitos intestinales o vesicales
• Úlcera cutánea que no cicatriza
• Hemorragia o secreción sin causa evidente
• Presencia de un nodulo (tumor) en la mama o en alguna otra localización
• Indigestión o dificultad para la deglución
• Alteraciones obvias en una verruga o lunar
• Tos o ronquera persistentes

sencillas en una población aparentemente sana con el fin de detectar de manera


sistemática a las personas que aún no presentan ningún síntoma pese a sufrir
una determinada enfermedad. Para aplicar los programas de diagnóstico precoz
mediante cribado masivo de la población, la enfermedad debe reunir ciertas
características, ya que el cribado no es válido para todas las variedades de patología
oncológica. Los programas de cribado sólo deben realizarse cuando su eficacia
se ha demostrado y se dispone de recursos suficientes para abarcar el grupo des­
tinatario casi por completo; así mismo, la enfermedad ha de constituir un problema
de salud pública importante, su prevalencia debe ser lo suficientemente alta como
para justificar el esfuerzo que supone el programa de cribado, debe tener una
fase presintomática en la cual pueda detectarse, tiene que haber métodos para
la curación en fases iniciales (o al menos para mejorar su pronóstico), la técnica
de detección ha de ser sencilla y sin riesgos importantes, y por último, hay que
disponer de los recursos suficientes para dar respuesta adecuada a la demanda
generada por el cribado. Además, la población debe conocer una serie de signos
de alarma (cuadro 4-1) que la hagan dirigirse al médico en cuanto aparezcan.
Por todo lo comentado, el diagnóstico precoz es especialmente importante en
los cánceres de mama, cuello uterino, colon, recto, piel y próstata.

Cáncer de mama
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La autoexploración mamaria, la exploración clínica de la mama por un profesio­


nal sanitario y la mamografía se han defendido como instrumentos útiles para la
detección sistemática del cáncer de mama.
Según la Norma Oficial Mexicana para la prevención, el diagnóstico, el trata­
miento, el control y la vigilancia epidemiológica del cáncer de mama, la mamografía
debe realizarse anualmente o cada 2 años a las mujeres de 40 a 49 años de edad con
dos o más factores de riesgo, y en forma anual a toda mujer de 50 años o más de
edad, por indicación médica y con autorización de la interesada, de existir el recurso.

Cáncer colorrectal
Las personas de 50 años y más de edad deberán ser sometidas a varias pruebas
© selectivas de detección. Los pacientes que tengan un mayor riesgo de padecer

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cáncer de colon o recto deberán ser sometidos a pruebas de detección antes de


los 50 años de edad y se valorará la frecuencia con que deberá hacerse. Estos
estudios incluyen el análisis de sangre oculta en heces, la sigmoidoscopia, la
colonoscopia, el enema de bario de doble contraste y la exploración rectal digital.

Cáncer de cuello uterino


Las células obtenidas por citología exfoliativa se examinan para ver si hay signos
de cáncer o cambios que puedan resultar en cáncer (incluyendo cambios causados
por el virus del papiloma humano). Según la Norma Oficial Mexicana para la
prevención, la detección, el diagnóstico, el tratamiento, el control y la vigilancia
epidemiológica del cáncer cervicouterino, el personal de salud de primer contacto
(médicos, enfermeras y técnicos capacitados) ofrecerá a toda mujer entre los 25
y los 64 años de edad, en especial a aquellas con factores de riesgo, la prueba
de detección del cáncer cervicouterino, y se le realizará a quien así lo solicite
independientemente de su edad.

Cáncer de próstata
Los métodos más comunes de detección sistemática para el cáncer de próstata
son la exploración mediante tacto rectal y la realización de cribados oportunos
en varones mayores de 50 años mediante la detección del antígeno prostático
específico y tacto rectal, ecografía o, en última instancia, biopsia prostática.

Cáncer de piel
La inspección visual de toda la superficie cutánea por el propio paciente o por
un profesional sanitario se utiliza en la detección sistemática de los carcinomas
basocelulares, espinocelulares y del melanoma.
No se ha realizado ningún estudio prospectivo aleatorizado para identificar
una disminución de la mortalidad, pero los datos epidemiológicos de observación
de algunos países sugieren que los programas de detección sistem ática han
llevado a un cambio de la estadificación en los melanomas diagnosticados.

G EN ER A LID A D ES DE LA ESTA D IFIC A C IÓ N : TNM


La estadificación de una neoplasia es el proceso de determinar cuánta actividad
tumoral existe en el organismo de un individuo y dónde se encuentra localizada.
La estadificación describe tanto la extensión del tumor primario como la actividad
tumoral fuera del sitio primario. Algunos sistemas de estadificación abarcan
muchos tipos de cáncer, mientras que otros se centran en un tipo en particular;
sin embargo, los elementos comunes que se consideran en la mayoría de ellos
son el sitio de origen de la neoplasia, el tipo y el grado histológico, el patrón de
diseminación y la presencia o ausencia de metástasis.

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TABLA 4-2 Estadificación TNM

T N M
Describe el tumor Describe el involucro de Describe si hay o no
primario las regiones linfoportadoras metástasis a distancia
adyacentes
Tx: el tumor primario Nx: los linfáticos regionales Mx: las metástasis no
no puede ser evaluado no pueden ser evaluados pueden ser evaluadas
TO: no existe evidencia NO: no existe involucro M0: no hay metástasis
de tumor primario de los ganglios linfáticos a distancia
regionales
Tis: carcinoma in situ N1-3: existe involucro M I: hay metástasis
de los ganglios linfáticos a distancia
regionales, se describen
el número y/o la extensión
T1-T4: determina el
tamaño y/o la extensión
del tumor primario

El sistema de estadificación más utilizado es la clasificación TNM (tabla 4-2),


que se basa principalmente en la extensión anatómica del tumor. Este sistema
ha sido aceptado por la International Union Against Cancer (UICC) y por el
American Joint Committee on Cancer (AJCC).
El sistema de estadificación TNM toma en cuenta:
T: la extensión del tumor.
N: la diseminación linfática.
M: la presencia o ausencia de metástasis.
Se añade un número a cada letra para indicar el tamaño o la extensión del
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tumor y la extensión de la diseminación. La definición de cada categoría depende


del sitio y de la histología del cáncer. Para la mayoría de los tumores existen
alrededor de 24 combinaciones posibles de T, N y M, y para algunos incluso más.
Sin embargo, para simplificar la descripción de las neoplasias se pueden agrupar
en etapas que se designan con números romanos del I al IV.

LECTURAS RECO M EN D AD AS
Abeloff M. Abeloff’s Clinical oncology. 4th ed Philadelphia: Elsevier; 2008. Cap. 16: Principles of
oncologic surgical pathology.
Farreras - Rozman. Medicina interna. 17a ed Barcelona: Elsevier; 2012. Sección VIII. Cap. 139:
Epidemiología y prevención.
Farreras - Rozman. Medicina interna. 17a ed Barcelona: Elsevier; 2012. Sección VIH. Cap.138: Visión
© de conjunto de la oncología médica.

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Instituto Nacional del Cáncer (INC). El cáncer. Diagnóstico. Departamento de Salud y Servicios
Humanos de EE.UU. Bethesda. Institutos Nacionales de la Salud; 2007. p. 23-5.
Instituto Nacional del Cáncer (INC). El cáncer. Factores de riesgo. Departamento de Salud y Servicios
Humanos de EE.UU. Bethesda. Institutos Nacionales de la Salud; 2007. p. 4-17.
Longo DL, Kasper DL, Jameson JL, Fauci AS, Hauser SL, Loscalzo J, editors. Harrison. Principios
de medicina interna. 18a ed México D. F: Me Graw Hill; 2012. Cap. 81: Estudio del paciente
con cáncer.
Medina E, Martínez R. Fundamentos de oncología. Diagnóstico y estadificación. Ia ed México D. F:
Universidad Nacional Autónoma de México, Consejo Mexicano de Oncología; 2009. Sección
II. Caps. 6-9 y 12.
Medina E, Martínez R. Fundamentos de oncología. Propedéutica médica en el paciente con cáncer.
Ia ed México, D.F: Universidad Nacional Autónoma de México, Consejo Mexicano de Oncología;
2009. Sección I. Cap. 1.
Organización Mundial de la Salud. Cáncer. Cribado y detección precoz del cáncer. OMS; 2013.
http://www.who.int/cancer/detection/es/ Fecha de último acceso: 22/04/14.
Pradier R, García C, Zerga M, Kirchuk R. Pautas en oncología. Ia ed Buenos Aires: Instituto Angel
H. Roffo; 2006. Cap. 1: Introducción.
Strieker TP, Kumar V. Neoplasias. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC, editors. Robbins y
Cotran - Patología estructural y funcional. 8a ed Barcelona: Elsevier; 2010. p. 259-330.

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C ap ítulo | 4 Principios del diagnóstico en oncología 36.e1

Autoevaluación
1. De acuerdo con la Am erican Cancer Society, ¿cuál de los siguientes signos es
considerado un «signo de alarma»?
A . Dolor en el área precordial.
B. Leucorrea.
C. Mastalgia.
D . Crisis convulsivas.
E. Úlcera cutánea que no cicatriza.
Respuesta correcta: E
Respuesta razonada: La Am erican Cancer Society describe como signos de
alarma que necesitan atención médica oportuna:
- Modificación de hábitos intestinales o vesicales.
- Úlcera cutánea que no cicatriza.
- Hemorragia o secreción sin causa evidente.
- Presencia de un nodulo (tumor) en la mama o en alguna otra localización.
- Indigestión o dificultad para la deglución.
- Alteraciones obvias en una verruga o lunar.
- Tos o ronquera persistentes.
2. Elija la aseveración correcta con respecto a los marcadores tumorales:
A . Normalmente se encuentran en cierta concentración.
B. Únicam ente se detectan en sangre.
C. Son específicos de órganos.
D . Únicam ente se detectan cuando existe neoplasia.
E. Son estudios indispensables para el diagnóstico.
Respuesta correcta: A
Respuesta razonada: Los marcadores tumorales son sustancias que normalmente
se encuentran en cierta concentración en nuestro organismo, pero que en algunas
patologías neoplásicas específicas pueden encontrarse en cantidades mayores en
sangre (principalmente), orina y otros líquidos corporales.
3. El sistema TNM estadifica al cáncer según:
A. La extensión del tumor, el tiempo de evolución y los factores de riesgo.
B. La respuesta farmacológica, los órganos afectados y el tiempo de evolución.
C. La diseminación linfática, la presencia o ausencia de metástasis, y la extensión
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del tumor.
D . El tiempo de evolución, la extensión del tumor y la respuesta farmacológica.
E. La presencia o ausencia de metástasis, los factores de riesgo y la concentración
de marcadores tumorales.
Respuesta correcta: C
Respuesta razonada: El sistema de estadificación más comúnmente utilizado
es la clasificación TN M , que se basa en:
T: la extensión del tumor.
N: la diseminación linfática.
M: la presencia o ausencia de metástasis.
Se añade un número a cada letra para indicar el tamaño o la extensión del tumor,
y la extensión de la diseminación. Para la mayoría de los tumores existen alrededor
de 24 combinaciones posibles de T, N y M, pero para simplificar la descripción de las
neoplasias se han agrupado en etapas que se designan con números romanos del I al IV.

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36.e2 S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

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( C A SO C L IN IC O 4-1

Planteamiento del caso


Paciente fem enino de 58 años de edad que acude a consulta con un m édico
general refiriendo haber notado desde hace 1 mes la aparición de una «bolita» en
su mama izquierda mientras se aseaba. Al interrogarla refiere que su madre fue
finada a los 63 años de edad por com plicaciones de cáncer de mama, padre con
diabetes mellitus tipo 2 diagnosticada hace 25 años en tratamiento con metformina
y dos hermanas con obesidad de grado 2 . Refiere padecer obesidad de grado 3
desde la infancia, haber sido sometida a apendicectomía hace 30 años sin com ­
plicacion es aparentes y ser alérgica a la p e n ic ilin a. Habita en casa propia de
material perdurable con todos los servicios intra y extradom iciliarios. En cuanto a
sus hábitos de alimentación refiere consumir hidratos de carbono 6/7, grasas 7/7,
carne 6/7, frutas 2/7, verduras 2/7 y leguminosas 4/7, e ingerir 1500 mi de agua
al día. Aseo diario. Niega alcoholism o, tabaquismo y drogas. No realiza ningún
tipo de actividad física. Como síntomas generales presenta astenia y adinam ia. A
la exploración física se encuentra T A 170/90, FC 80 latidos por minuto, FR21 res­
piraciones por minuto, T 37,2 °C. Al realizar la exploración mamaria se encuentra
una lesión nodular de bordes irregulares adherida a los planos profundos, de
consistencia dura, no dolorosa, ubicada en el cuadrante superior externo de la
mama izquierda, de 3 cm de diámetro.
Pregunta 1: De acuerdo con los datos aportados en el interrogatorio y los hallazgos
de la exploración física, ¿cuál sería la conducta más correcta que el médico general
debería seguir?
Respuesta a: Se encuentra seguro de que se trata de un tumor benigno de mama
y solicita la resección completa de la lesión.
Respuesta b: Informa a la paciente de que su diagnóstico es de cáncer y la
deriva a un médico oncólogo para que su seguimiento.
Respuesta c: A l sospechar de carcinom a mam ario solicita la realización de
estudios que apoyen su diagnóstico, como una mamografía.
Respuesta d: Informa a la paciente que acuda a revisión dentro de 1 mes y le
recomienda que cam bie sus hábitos de alimentación y que realice actividad
física cardiovascular.
Respuesta e: Al sospechar carcinoma mamario solicita la realización de estudios
que apoyen su diagnóstico; dado que se trata de una paciente joven, solicitará
ecografía mamaria.
Respuesta correcta: c.
De acuerdo con los datos aportados en el interrogatorio, como la edad, el sexo, el
antecedente heredofamiliar, padecer obesidad de grado 3 desde la infancia, a li­
mentación alta en grasas, astenia y adinamia, y con los hallazgos de la exploración
física, podemos sospechar un diagnóstico de cáncer de mama. Sin embargo, el
único método para asegurar por completo que se trata de cáncer es la realización de
una biopsia y el posterior análisis del tejido. Informar un diagnóstico tan delicado
como éste sin estar completamente seguro sería una inconsciencia por parte del
^ m édico. Así, la conducta más correcta a seguir sería la realización apresurada de^

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C ap ítulo | 4 Principios del diagnóstico en oncología 36.e3

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' CA SO C L ÍN IC O 4-1 (cont.) _____________________________________________________________

un estudio no invasivo para apoyar el diagnóstico (en este caso es de elección la


mamografía), y de acuerdo con los hallazgos reportados, si es el caso, se derivará
al médico oncólogo para su seguimiento.
Pregunta 2: ¿Qué antecedentes ginecológico-obstétricos serían importantes al
interrogar, ya que están relacionados con el cáncer del cual se sospecha?
Respuesta a: Menarca temprana, ausencia de embarazo, sin lactancia.
Respuesta b: Menopausia temprana, multiparidad, inicio de vida sexual activa
temprana.
Respuesta c: O besidad, ciclos menstruales de corta duración, edad de primera
gestación temprana.
Respuesta d: Padecer enfermedades de transmisión sexual, tabaquismo, nuli-
paridad.
Respuesta e: M enarca tardía, ciclos menstruales de larga duración, menopausia
temprana.
Respuesta correcta: a.
Es im portante no o lv id a r interro gar sobre los an teceden tes g in eco ló g ico -
obstétricos, ya que pueden orientar o apoyar el diagnóstico que se sospecha.
En el cán ce r de m am a, los antecedentes que con más fre cu en cia se asocian
a su aparición son la m enarca temprana (antes de los 12 años), la m enopausia
tardía (después de los 55 años), los c iclo s m enstruales de corta d uración , la
nuliparidad, la edad de la prim era gestación tardía, la ausencia de em barazo
y la no lactancia.
Pregunta 3: De acuerdo con la O rganización Mundial de la Salud (OM S), ¿qué
estudio y con qué frecuencia debió haberse realizado la paciente para la detección
oportuna del cáncer de mama?
Respuesta a: Búsqueda de marcadores tumorales anualmente.
Respuesta b: Realización de biopsia cada 2-3 años.
Respuesta c: Realización de mamografía cada 2 años.
Respuesta d: Realización de mamografía anualmente.
Respuesta e: Búsqueda de marcadores tumorales cada 2-3 años.
Respuesta correcta: d.
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De acuerdo con la O M S, al ser el cáncer de mama un cáncer con alta prevalencia,


que puede ser detectado tempranamente en su fase asintomática y con ello mejorar
el pronóstico, debe utilizarse como prueba de cribado la mamografía, la cual se
realizará anualmente o cada 2 años a las mujeres de 40-49 años de edad con dos o
más factores de riesgo, y en forma anual a toda mujer de 50 años o más de edad. En
el caso de esta paciente, desde los 40 años debía haberse realizado la mamografía
anualmente, ya que tenía más de dos factores de riesgo.

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36.e4 S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

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f C A SO C L IN IC O 4-2

Planteamiento del caso


Paciente m asculino de 61 años de edad que acude a consulta por presentar epi­
sodios de tos no productiva, hemoptisis, pérdida de peso progresiva, disnea de
pequeño esfuerzo y dolor torácico bilateral de 2 meses de evolución. Al interrogarlo
refiere que su padre fue finado a los 68 años de edad debido a com plicaciones
de cán cer pulm onar, y su madre fue finada a los 70 años de edad por cáncer
cervicouterino. Dentro de los antecedentes patológicos refiere ser fum ador de
60 cigarrillos al día desde hace 40 años hasta hace 1 año, padecer hipertensión
arterial controlada con enalapril desde hace 15 años, fractura en tibia derecha
tratada quirúrgicam ente hace 15 años sin com plicaciones aparentes, y alergia
al ácido ace tilsalicílico. Habita en casa propia de material perdurable con todos
los servicios intra y extradom iciliarios. En cuanto a sus hábitos de alim entación,
refiere consumir hidratos de carbono 7/7, grasas 7/7, carne 2/7, frutas 1/7, verduras 0/7
y leguminosas 6/7, e ingerir 1000 mi de agua al día. Refiere aseo y cam bio de
ropa cada tercer día. Niega alcoholism o. No realiza ningún tipo de actividad fí­
sica. Com o síntomas generales presenta astenia y adinam ia. A la exploración
física se encuentra TA 130/90 mmHg, FC 130 x ', FR 15 x ', T 37,3 °C. Se aprecia
edad aparente mayor que la cronológica, ectom órfico, aparentemente íntegro,
orientado, con actitud cooperadora, con palidez de tegumentos y leve estado de
deshidratación. Al explorar los campos pulm onares se encuentra am plexión y
am plexación disminuidas, vibraciones vocales aumentadas y matidez en la base
del pulmón derecho.
Pregunta 1: Entre los datos que refiere el paciente al re a liza r la anam nesis,
¿cuáles se encuentran muy relacionados con la sospecha diagnóstica de cáncer
pulmonar?
Respuesta a: Hipertensión arterial, no realizar actividad física, hemoptisis.
Respuesta b: Edad, tos no productiva, alergia al ácido acetilsalicílico.
Respuesta c: Pérdida de peso, alta ingesta de grasas, fractura de tibia.
Respuesta d: Tabaquismo, padre con cáncer pulmonar, tos no productiva.
Respuesta e: Disnea de pequeño esfuerzo, hipertensión arterial, sexo masculino.
Respuesta correcta: d.
En el interrogatorio, algunos datos que se asocian con el diagnóstico de cáncer
pulmonar en este paciente, empezando con la ficha de identificación, son el sexo
(la in ciden cia de cán cer pulm onar en los hombres es casi el doble que en las
mujeres) y la edad (la m ayor in cidencia se observa entre los 60 y los 65 años).
Asim ism o, en los antecedentes heredofamiliares es relevante que el padre falleció
de cáncer pulmonar, uno de los cánceres con mayor predisposición genética. Al
llegar a los antecedentes personales patológicos, un dato que se encuentra muy
fuertemente asociado con el desarrollo de cáncer pulm onar es el tabaquismo.
Dentro del padecimiento actual, los síntomas sugerentes son la tos no productiva,
la hemoptisis, la pérdida de peso progresiva, la disnea de pequeño esfuerzo y el
dolor torácico.

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C ap ítulo | 4 Principios del diagnóstico en oncología

CA SO C L ÍN IC O 4-2 (cont.) _____________________________________________________________

Pregunta 2: Al realizar la exploración física, ¿qué signos son sugerentes de que


existe repercusión sistémica debido a una neoplasia?
Respuesta a: Ectomórfico y leve estado de deshidratación.
Respuesta b: TA 130/90 y vibraciones vocales aumentadas.
Respuesta c: Palidez de tegumentos y leve estado de deshidratación.
Respuesta d: FR 15 x' y matidez en la base del pulmón derecho.
Respuesta e: Edad aparente mayor que la cronológica y palidez de tegumentos.
Respuesta correcta: e.
En la parte general de la exploración física se valora la repercusión sistémica del
cáncer. El enfermo con cáncer muestra una edad aparente mayor que la cronoló­
gica y facies neoplásica (rasgos afilados, palidez y abatimiento del ánimo), y está
ectomórfico, asténico y adinámico. En un enfermo con cáncer avanzado, los signos
vitales pueden revelar una leve hipotensión arterial a pesar de la taquicardia (que
viene dada por la anemia intercurrente).
Pregunta 3: Si se llegara a estadificar a este paciente con cáncer pulmonar en un
estadio NA ( T I , N1, M0) se interpretaría como:
Respuesta a: No hay signos de un tumor primario.
Respuesta b: Metástasis en los ganglios linfáticos peribronquiales o hiliares
homolaterales.
Respuesta c: Metástasis a distancia presentes, especificando su localización.
Respuesta d: Carcinom a in situ.
Respuesta e: Sin metástasis demostrables en los ganglios linfáticos.
Respuesta correcta: b.
El sistema de estadificación más comúnmente utilizado es la clasificación TNM ,
en el cual T representa la extensión del tumor; N, la diseminación linfática; M, la
presencia o ausencia de metástasis. Así, al tratarse de T1, N1, M0 básicamente se
traduciría como: T1 , el tumor rebasó la membrana basal; N1, existe involucro de

V
los ganglios linfáticos regionales; M 0, no hay metástasis a distancia.

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Principios del tratamiento
en oncología
A n a M a le n y E c h e g u re n F lo re s y M ig u e l A le ja n d ro L e c u o n a R o d ríg u e z

índice del capítulo


• Objetivos de aprendizaje
• Introducción
• Cirugía oncológica
• Radioterapia
• Quimioterapia
• Bioterapia
• Lecturas recomendadas

Objetivos de aprendizaje
1. Conocer los diferentes tipos y alternativas de tratamiento del cáncer.

IN T R O D U C C IÓ N

En oncología es necesario un equipo conformado por el oncólogo clínico, el ci­


rujano, el radioterapeuta, el patólogo, el radiólogo y el especialista según el
tipo de cáncer, para así determinar un diagnóstico preciso y poder elegir la mejor
estrategia terapéutica que pueda ayudar al paciente.
El tratamiento tiene diversos objetivos, de los cuales el principal y de mayor
peso es erradicar la enfermedad. En caso de que no ser posible, deberá tenerse
como objetivo la paliación con la finalidad de disminuir los síntomas y mejorar
la calidad de vida de los pacientes.
Existen diferentes métodos para el tratamiento, entre los que se encuentran:
• Cirugía.
• Radioterapia.
• Quimioterapia.
• Bioterapia.

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 37


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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

En muchas ocasiones es deseable que se combinen diversas estrategias


terapéuticas para lograr el objetivo principal, que es erradicar la enfermedad.
Tanto la cirugía como la radioterapia son consideradas tratamientos loca­
les, mientras que la quimioterapia y la bioterapia se consideran tratamientos
sistémicos.

C IR U G ÍA O N C O L Ó G IC A
Su papel es importante durante el tratamiento del paciente oncológico como
prevención, diagnóstico, evaluación de la extensión de la enfermedad, tratamiento
curativo, manejo de secuelas, complicaciones por el tratamiento y paliación. Es
el método terapéutico más eficaz en los pacientes con cáncer.

Prevención
Existen lesiones que evolucionan y degeneran en lesiones invasoras y malignas,
y por ello es importante la resección del tejido u órgano implicado para evitar la
evolución natural y la transformación maligna.

Diagnóstico
El estándar para el diagnóstico de las enfermedades neoplásicas es la histopato-
logía, para la cual hay que obtener una muestra tisular mediante procedimientos
quirúrgicos de mínima invasión. Se debe tomar en cuenta que, al realizar una
biopsia, ha de hacerse con el debido cuidado para evitar contaminaciones de la
muestra, disecciones innecesarias e incisiones mal situadas. Y por supuesto, se
deberá vigilar la correcta fijación de la muestra para evitar falsos positivos y
negativos.

Evaluación de la extensión de la enfermedad


La resección quirúrgica y su evaluación son de gran importancia, ya que tienen
implicaciones sobre el pronóstico y el tratamiento.

Tratamiento
La cirugía es el tratamiento primario para diversos tipos de cáncer. El estudio de
la pieza quirúrgica aporta información necesaria para el pronóstico y para definir
si se requiere tratamiento complementario.

Tratamiento curativo
Su objetivo es la resección completa del tumor primario y de los ganglios regio­
nales en riesgo, siempre y cuando no exista evidencia de enfermedad sistémica.
Se requiere un buen conocimiento de la enfermedad del paciente y buen juicio
para evitar resecciones excesivas, reducidas o inapropiadas.

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C ap ítulo | 5 Principios del tratamiento en oncología

Tratamiento de las com plicaciones y alivio de las secuelas


Durante la evolución de la enfermedad, el paciente puede presentar complica­
ciones que requerirán cirugía. Además, ha habido grandes avances en el campo
de la reconstrucción y la rehabilitación, de los cuales un ejemplo muy claro es
la reconstrucción mamaria.

Paliación
Dirigida a solucionar complicaciones provocadas por tumores irresecables, como
son cuadros dolorosos o compresivos.

RA DIO TERA PIA


La radiación es energía que se transmite mediante ondas o mediante una co­
rriente de partículas. La radiación ocasiona roturas en el ADN y genera radicales
libres a partir del agua celular que pueden lesionar las membranas, las proteínas
y los organelos de las células. La fase del ciclo celular es im portante en el
tratamiento del cáncer debido a que en general la radiación elimina primero las
células que están en división activa o que se dividen rápidamente, y no actúa
tan rápido en las células que están en reposo o que se dividen de una manera
más lenta.
Las células cancerosas se dividen con rapidez y pueden crecer sin control. La
radioterapia destruye las células cancerosas que se están dividiendo, pero también
afecta a las células en división de los tejidos normales. El daño a las células
normales causa efectos secundarios. Cada vez que se administra radioterapia es
necesario mantener un equilibrio entre la destrucción de las células cancerosas
y minimizar el daño a las células normales.
La radiación se aplica en tres variantes:
1. Teleterapia: los haces de radiación se generan a distancia y buscan actuar
sobre el tumor dentro del cuerpo del paciente. Es la más usada.
2. Braquiterapia: se implantan cápsulas que emiten radiación directamente en
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el tejido tumoral, o muy cerca de él.


3. Radioterapia generalizada: se introducen radioisótopos que actuarán de alguna
forma en el sitio de la neoplasia.
La radiación que se usa para el tratamiento de cáncer se llama radiación
ionizante debido a que forma iones (partículas con carga eléctrica) en las células
de los tejidos que atraviesa, al eliminar los electrones de los átomos y las mo­
léculas. Esto puede destruir células o modificar genes de modo que las células
no puedan crecer.
Puede clasificarse en dos tipos:
• Fotones (rayos X y gamma), que son los más usados.
• Radiación con partículas (electrones, protones, neutrones, iones de carbono,
© partículas alfa y beta).

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

El oncólogo especialista en radiación es el encargado de seleccionar el tipo y


la energía de la radiación que sean más adecuados para cada paciente con cáncer.
La radioterapia se considera un tratamiento local, ya que sólo afecta las células
cancerosas y su alrededor. No puede curar un cáncer con metástasis, porque la
mayoría de las formas de radioterapia no llegan a todas las partes del cuerpo.

Radioterapia externa
La radiación con haces externos es el tipo de radioterapia más común. Este
procedimiento se aplica mediante una máquina ubicada fuera del cuerpo, que
emite la radiación y la dirige hacia el tumor. Es muy similar a los rayos X, pero
la exposición es más prolongada. Este tipo de radiación suele administrarse
mediante máquinas llamadas aceleradores lineales (linacs). Normalmente se
administra diariamente durante varias semanas.

Radioterapia interna
En la radioterapia interna (braquiterapia), también conocida como radioterapia a
corta distancia, se colocan recipientes radiactivos en el tumor o en una cavidad
del cuerpo cercana al tumor. Puede ser permanente o temporal.
La ventaja de esta modalidad es la capacidad de administrar una dosis alta
de radiación en un área pequeña.

Radiofármacos
Son medicamentos que contienen materiales radiactivos. Pueden administrarse
por vía intravenosa u oral, o ser colocados en una cavidad del cuerpo. Dependien­
do del medicamento y de su forma de administración, estos materiales viajan a
varias partes del cuerpo para tratar el cáncer o aliviar sus síntomas.

Efectos adversos
Los efectos adversos descritos tras una sesión de radioterapia son de índole
general, como fatiga, anorexia, náuseas y vómitos, que dependen en parte del
volumen de tejido radiado, del fraccionamiento de las dosis, de los campos
radiados y de la susceptibilidad del individuo.

Lo nuevo en radioterapia
Hipertermia
La hipertermia convencional en el tratamiento del cáncer puede definirse como la
elevación de la temperatura del tejido a 41-43 °C durante más de 30 minutos. Se
utiliza típicamente como una terapia adjunta a la radioterapia, la quimioterapia
o ambas. Numerosos ensayos clínicos han demostrado que la hipertermia puede

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C ap ítulo | 5 Principios del tratamiento en oncología 4!

incrementar significativamente tanto las tasas locales de control tumoral como


la duración del control local de los tumores que se repiten o persisten después
de la cirugía, la radioterapia o la quimioterapia. Por otra parte, la hipertermia se
ha mostrado benéfica en el tratamiento de la enfermedad microscópica residual
en el cáncer de mama, en el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos antes de
la operación con la radiación y en el tratamiento de tumores pélvicos profundos.
También se informó de un beneficio significativo en la supervivencia cuando la
hipertermia se combinó con la braquiterapia en el tratamiento del glioblastoma
multiforme, y con la radioterapia de haz externo en el tratamiento del cáncer de
cabeza y cuello recurrente.

Radiosensibilizantes
Son medicamentos que favorecen que las células cancerosas se vuelvan más
sensibles a la radiación.

Radioprotectores
Son sustancias que protegen a las células normales frente a la radiación. Estos
tipos de medicamentos son útiles en áreas en las que es difícil no exponer tejidos
normales vitales a la radiación durante el tratamiento de un tumor, como son la
cabeza y el cuello.

Q U IM IO TER A PIA
La quimioterapia es uno de los tratamientos más utilizados para combatir el
cáncer y otras enfermedades proliferativas. Su objetivo es atacar las células del
cuerpo humano que tienen un crecimiento anormal, ya sea destruyéndolas o con­
trolando su crecimiento. En general, los tratamientos de quimioterapia consisten
en la combinación de diferentes fármacos, que habitualmente se administran de
forma intermitente o en ciclos (semanal o cada 2, 3 o 4 semanas).
Puede administrarse por vía intravenosa, por vía oral y por otras vías (in­
tramuscular, subcutánea, intravesical, intratecal, intraperitoneal, tópica).
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Los medicamentos quimioterapéuticos no diferencian entre las células en


reproducción de los tejidos normales (que están reemplazando a las células
normales viejas) y las células del cáncer. Esto significa que las células normales
son dañadas, y de ahí los efectos adversos del tratamiento. Cada vez que se
administra quimioterapia se busca un equilibrio entre la destrucción de las células
cancerosas y la preservación de las células normales.

Quimioterapia adyuvante
Después de extirpar un tumor maligno mediante cirugía pueden quedar algunas
células cancerosas que no se ven macroscópicamente. El uso de medicamentos
para destruir estas células residuales se denomina quimioterapia adyuvante.
© También puede administrarse después de la radiación.

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

Quimioterapia neoadyuvante
Se administra antes del tratamiento principal, sea cirugía o radiación. La adminis­
tración inicial de quimioterapia puede reducir el tamaño de un tumor canceroso
grande, y así facilitar su extirpación mediante cirugía. La reducción del tamaño
del tumor también puede permitir que se trate más fácilmente con radiación.
Puede destruir pequeños depósitos de células cancerosas que no se ven mediante
exámenes exploratorios ni con rayos X.

Tipos de medicamentos
Los medicamentes utilizados se dividen según sus diferentes mecanismos de
acción, su estructura química y su relación con otros medicamentos.

Agentes alquilantes
Dañan directamente al ADN y actúan en todas las fases del ciclo celular. Originan
el entrecruzamiento de las hebras de ADN o la aparición de roturas en éste a
consecuencia de los efectos de la reparación. El ADN «roto» o entrecruzado
es incapaz de completar la replicación normal y la división celular; además, es
un potente activador de los puntos de control del ciclo celular y de las vías de
señalización que activan la apoptosis.
Sus efectos tóxicos son mielosupresión, alopecia, disfunción gonadal, mu­
cositis y fibrosis pulmonar.

Antim etabolitos
Son una clase de medicamentos que interfieren con el crecimiento del ADN
y del ARN al sustituir los elementos fundamentales de estas moléculas. Estos
agentes dañan las células durante la fase S. Se usan comúnmente para tratar
leucemias, cánceres de mama, de ovario y del tracto intestinal, así como otros
tipos de cáncer.

Inhibidores de la topoisom erasa


Interfieren con las enzimas llamadas topoisomerasas, que ayudan a separar las
hebras de ADN para que puedan copiarse. Se usan para tratar ciertas leucemias,
así como cánceres de pulmón, de ovario, gastrointestinal y de otros tipos.

Inhibidores de la m itosis
Con frecuencia son alcaloides de origen vegetal y otros compuestos derivados de
productos naturales. Pueden detener la mitosis o evitar que las enzimas sinteticen
las proteínas necesarias para la reproducción de las células.
Ejercen su acción durante la fase M del ciclo celular, pero pueden dañar las
células en todas las fases. Se utilizan para tratar muchos tipos de cáncer, como
el de mama y el de pulmón, mielomas, linfomas y leucemias.

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C ap ítulo | 5 Principios del tratamiento en oncología 43

Hormonoterapia: corticoesteroides
Los esferoides son hormonas naturales y medicamentos similares a las hormonas
que son útiles en el tratamiento de algunos tipos de cáncer (linfoma, leucemias
y mieloma múltiple), así como de otras enfermedades. Cuando se usan para des­
truir células cancerosas o disminuir su crecimiento, se consideran medicamentos
quimioterapéuticos.
Se usan comúnmente como antieméticos para ayudar a prevenir las náuseas
y los vómitos causados por la quimioterapia. También se usan antes de la qui­
mioterapia para ayudar a prevenir reacciones de hipersensibilidad.

Efectos adversos de la quimioterapia


Entre los efectos adversos encontramos mielosupresión, náuseas, vómitos, dia­
rrea, mucositis, alopecia y disfunción gonadal. Se deberá tomar en cuenta que
el blanco de la quimioterapia son células anabólicamente activas, y por lo tanto
los efectos adversos se encontrarán en todos los tejidos anabólicamente activos.

BIOTERAPIA

Inmunoterapia
Los inmunoterapéuticos se administran a las personas con cáncer para estimular
su sistema inmunitario y que éste pueda reconocer y atacar las células cancerosas.
Las inmunoterapias activas estimulan el sistema inmunitario del cuerpo para com­
batir la enfermedad, y las inmunoterapias pasivas no dependen del cuerpo para
atacar la enfermedad, sino que utilizan los componentes del sistema inmunitario
(como antibióticos) que se sintetizan fuera del cuerpo.
Cuando se utiliza la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer suele admi­
nistrarse en combinación con quimioterapia u otros tratamientos. Puede usar
como terapia de mantenimiento tras la quimioterapia con una combinación de
medicamentos, y en algunas circunstancias se usa como monoterapia para tratar
el cáncer.
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Por lo general causa menos efectos adversos a corto plazo que la quimiotera­
pia, pero hay diversos efectos asociados a los diferentes tipos de inmunoterapia.

A nticuerpos m onoclonales
Los anticuerpos monoclonales, que son un tipo de inmunoterapia, se producen
en el laboratorio. Pueden administrarse solos, con un medicamento o con algún
material radiactivo. Hay anticuerpos monoclonales, por ejemplo, contra el antí-
geno CD20, contra el receptor HER2, etc.

Vacunas para e l cáncer


Las vacunas para el cáncer estimulan al sistema inmunitario para que destruya
© las células cancerosas, pero aún se encuentran en investigación.

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Citocinas
Las citocinas que se encargan de estimular o inhibir ciertas actividades celulares,
como las interleucinas y los interferones, aumentan la producción de células
inmunitarias. Las citocinas pueden producirse en el laboratorio y administrarlas
al paciente como parte del tratamiento.

Terapia celular adoptiva


Se utilizan células efectoras autólogas, se activan, se expanden ex vivo y se
reinfunden al paciente como células activadas asesinas contra determinadas
células (LAK- lymphokine-actived cells).

Alotrasplante
Consiste en la infusión de linfocitos provenientes de sangre de un donante. El
alotrasplante de células madre de intensidad reducida es otro tipo de inmunote-
rapia. El alotrasplante estándar usa el tratamiento preparatorio del trasplante para
destruir la mayoría de las células de la enfermedad del paciente, y un trasplante
de intensidad reducida depende de que los inmunocitos del donante combatan
la enfermedad.

LECTURAS RECO M EN D AD AS
American Cancer Society. Principios de radioterapia, (www.cancer.org). Recuperado el 27 de abril de
2014 de: http://www.cancer.org/espanol/servicios/tratamientosyefectossecundarios/radioterapia/
fragmentado/principios-de-la-radioterapia-how-does-radiation-work.
American Cancer Society. Principios de la quimioterapia. Un análisis exhaustivo de las técnicas y su
papel en el tratamiento del cáncer, (www.cancer.org)
Granados García M, Beltrán Ortega A, Soto Sánchez BL, León Takahashi AM. Cirugía oncológica:
evolución histórica y estado actual. Gaceta Médica de México 2011;147:551-60.
Longo DL, Kasper DL, Jameson JL, Fauci AS, Hauser SL, Loscalzo J, editors. Harrison. Principios
de Medicina Interna. 18a ed. México DF: McGraw Hill; 2012.
Moros EG, Peñagaricano J, Novák P, Straube WL, Myerson RJ. Present and future technology for simul­
taneous superficial thermoradiotherapy of breast cancer. Int J Hyperthermia 2010;26(7):699-709.
The Leukemia and Lymphoma Society. Información sobre la inmunoterapia. Fighting Blood Cancers.
(www.lls.org). Recuperado el 27 de abril 2014 de: http://www.lls.org/diseaseinformation/
managingyourcancer/treatmentnextsteps/typesoftreatment/immunotherapy/

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Urgencias en oncología
J o c e ly n G u t ié r r e z N á je ra y Lu is Je sú s Le y va R e sé n d iz

índice del capítulo


• Objetivos de aprendizaje
• Introducción
• Urgencias estructurales u obstructivas
• Urgencias metabólicas u hormonales
• Trastornos hematológicos
• Urgencias secundarias al tratamiento
• Lecturas recomendadas

Objetivos de aprendizaje
1. Conocer las urgencias más comunes en el paciente oncológico,
y su etiología, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento.

IN T R O D U C C IÓ N
En el presente capítulo se abordarán las principales complicaciones de los pa­
cientes con cáncer que, de no ser atendidas con prontitud, pueden debilitar o
poner en riesgo su vida.
A lo largo del padecer de los individuos con cáncer se presentará como míni­
mo una urgencia, definida como aquella «condición aguda causada por el cáncer
o su tratamiento y que requiere una rápida intervención para evitar la muerte o
un importante daño permanente». Hay que dar la misma importancia a este tipo
de urgencias que a las que se presentan en otro tipo de pacientes.
Existen distintos aspectos que deben aclararse para establecer un adecuado
plan de manejo de la urgencia, como son la estadificación del tumor, la respuesta
al tratamiento, el pronóstico y los deseos tanto del paciente como de su familia.
Las urgencias en el paciente con cáncer pueden clasificarse en cuatro grupos:
estructurales u obstructivas (causadas por el espacio que ocupa el tumor), meta­
bólicas u hormonales, trastornos hematológicos y secundarias a los tratamientos
instaurados.

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 45

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FIGURA 6-1 Clasificación de las urgencias en oncología.

En la figura 6-1 se muestran las diferentes causas de urgencias en oncología,


pero en este texto sólo se abordarán las más frecuentes.

U R G EN C IA S ESTRU CTU RALES U O BSTR U CTIV A S

Síndrome de vena cava superior


Es el conjunto de signos y síntomas causados por la obstrucción o la reducción
del flujo sanguíneo en la vena cava superior, producido principalmente por la
compresión de este vaso por parte del tumor o por una trombosis asociada a los
catéteres intravasculares (causa no maligna).
Afecta aproximadamente al 10% de los pacientes con cáncer. Las causas más
comunes son el carcinoma broncogénico (principalmente de células pequeñas,
70-80%), el linfoma no Hodgkin, el cáncer de mama y los tumores de células
germinales.

M anifestaciones clínicas
Disnea, tos, pesadez en la cara o los brazos, dolor torácico, disfagia, disfonía y
cefalea.

Exploración física
Edema facial, cervical o de brazos, ingurgitación de las venas del hemicuerpo
superior, plétora o cianosis facial.

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- Tratamiento de elección para tumores no


sensibles a la quimioterpapia
- Indicada sólo en presencia de disfunción
cerebral, disminución del gasto cardíaco u
obstrucción de vías aéreas

- Indicada para tumores sensibles a la


quimioterapia
- Su inicio rápido es de vital importancia
para una respuesta completa o parcial de
casi el 80 %

- Activador tisular del plasminógeno


- Estreptocinasa
- Urocinasa

Cirugía - Bypass
b

Prótesis _ - De metal autoexpandibles


endovasculares - Profilaxis con anticoagulantes

FIGURA 6-2 Tratamiento del síndrome de vena cava superior.

Diagnóstico
Deben realizarse diferentes pruebas. Para la evaluación inicial se necesitará
una radiografía de tórax, en la cual se buscarán masas mediastínicas o ensan­
chamiento y condiciones relacionadas, como derrame pleural, colapso lobular
o cardiomegalia. La tomografía computarizada (TC) es de mayor utilidad y de
gran ayuda para definir el estado de los ganglios mediastínicos.

Tratamiento
Dependerá de las características del padecimiento, de su gravedad, del pronóstico
y de las preferencias del paciente. Se basa en el alivio de los síntomas y en el
tratamiento de la causa. Suele recomendarse reposo, oxigenoterapia, dieta baja
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en sal y corticoesteroides en dosis altas (fig. 6-2).

Pronóstico
La supervivencia es mejor en los pacientes con linfomas, timomas malignos,
tumores de células germinales, cáncer de pulmón de células pequeñas y tumores
metastásicos. Aquellos que presentan síndrome de vena cava superior como
manifestación inicial de un tumor maligno tienen peor pronóstico.

Compresión medular
Considerada como una urgencia oncológica y neurológica, que dependiendo de su
localización, del grado de compresión y de su diagnóstico y tratamiento a tiempo,
© resultará en una afección reversible o irreversible de las funciones neurológicas.

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Puede tratarse de una compresión anterior a causa de una masa proveniente del
cuerpo vertebral, de una compresión posterior ocasionada por el crecimiento de
los distintos elementos dorsales, o bien de una compresión por el crecimiento
de una masa invasora dentro del orificio vertebral.
La localización de la compresión puede variar, pero la más común es a nivel
torácico (70%), seguida de la lumbar (20%) y la cervical (10%). Ocurre en un
10-15% de los pacientes con cáncer, en especial en aquellos con neoplasias de
mama, próstata y pulmón, y con predominio en los varones.
Como consecuencias de la compresión, en los tejidos se produce estasis
venosa y edema medular, además de una respuesta inflamatoria que se asocia a
hipoxia, isquemia y daño tisular secundario. Dependiendo de la instauración del
cuadro clínico, las consecuencias serán reversibles o irreversibles.

M anifestaciones clínicas
Dolor progresivo que característicamente empeora por la noche, en reposo y
en posición supina. Los demás signos y síntomas aparecen progresivamente:
primero se presentan debilidad muscular y alteraciones de la sensibilidad, y más
tarde parálisis y disfunciones autonómicas, las cuales son consecuencia del daño
neurológico completo.

Diagnóstico
La técnica estándar en situaciones de urgencia con el cuadro clínico de com­
presión medular es la resonancia magnética, por ser una técnica no invasiva
que permite una buena visualización de los discos, las vértebras y las lesiones
medulares previas, con una sensibilidad del 93% y una especificidad del 97%.
Otras técnicas también utilizadas son la radiografía simple, la gammagrafía ósea
y la mielografía.

Tratamiento
El tratamiento será individualizado para atender las necesidades de cada pacien­
te. El objetivo es mejorar la función neurológica, aliviar el dolor y controlar el
tumor local, manteniendo la funcionalidad el mayor tiempo posible y con ello
mejorando la calidad de vida.
Existen diferentes modalidades de tratamiento, que incluyen: uso de esferoi­
des, para disminuir el edema, la disfunción neurológica y el dolor; procedimientos
quirúrgicos, indicados cuando existe un gran compromiso medular (progresión
rápida de síntomas); y radioterapia, en pacientes cuya progresión de los síntomas
no sea tan rápida, con excelentes resultados en linfomas y mielomas, buenos en
tumores de próstata y mama, y malos en los de pulmón (fig. 6-3).

Taponamiento cardíaco
Ocurre cuando aumenta la cantidad de líquido pericárdico debido a obstruc­
ción del drenaje linfático, sobreproducción de fluido por nodulos tumorales

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FIGURA 6-3 Manejo de la compresión medular.

(generalmente por cáncer de mama o de pulmón), radiación mediastinal, infec­


ciones o ciertos agentes quimioterapéuticos.
El paciente puede presentarse asintomático con 350-500 mi dentro de la
cavidad pericárdica; si este volumen aumenta, la presión que ejercerá sobre el
corazón comprometerá el llenado cardíaco y hará que el paciente presente ines­
tabilidad hemodinámica.
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M anifestaciones clínicas
Disnea, ortopnea, fatiga, palpitaciones, mareo, dolor torácico y pesadez.

Exploración física
Edema, taquicardia, hipotensión, distensión yugular, pulso paradójico, disnea,
disminución de los ruidos cardíacos y evidente cardiomegalia.

D iagnóstico
La ecocardiografía es el mejor método para evaluar si existe o no taponamiento,
© y para medir el volumen contenido en la cavidad.

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Tratamiento
Puede instaurarse de distintas maneras. Si se presenta un taponamiento cardíaco
agudo con inestabilidad hemodinámica se requiere un drenaje urgente: pericar­
diocentesis con introducción de sustancias esclerosantes, ventana pericárdica,
toracoscopia o cirugía abierta, pericardiectom ía y quim ioterapia sistémica.
El líquido obtenido debe ser evaluado por patología para confirmar o descartar
la invasión neoplásica.

Obstrucción de la vía aérea


Es el bloqueo de los grandes bronquios, o por encima de ellos, que impide la
ventilación. Se produce principalmente por crecimiento de un tumor intraluminal
o por compresión extrínseca que obstruye la luz, sobre todo por invasión directa
de los tumores de cabeza, cuello o pulmón (este último es el más frecuente).

M anifestaciones clínicas
La disnea es un síntoma precoz, mientras que el estridor (respiración estruendosa
aguda) se considera como un signo clínico desfavorable.

Exploración física
Disminución de los movimientos torácicos durante la inspiración y la espiración,
frémitos.

Diagnóstico
El diagnóstico se establece por visualización directa de la vía aérea, ya sea
mediante laringoscopia o broncoscopia. Debe tenerse precaución al realizar estos
procedimientos, pues pueden complicar aún más la obstrucción. En el caso de que
la obstrucción se encuentre en las vías aéreas bajas se recomienda la realización
de radiografía simple o TC con contraste.

Tratamiento
Dependiendo del nivel en que se encuentre la obstrucción se realizará un proce­
dimiento u otro. Si es en las vías aéreas altas, se practicará una traqueostomía; si
se trata de las vías bajas, las terapias endoluminal (láser) o fotodinámica pueden
ser de elección. Los casos inoperables son tratados con radioterapia acompañada
de corticoesteroides.

U R G EN C IA S M ETABÓLICAS U H O RM O N A LES

Síndrome de lisis tumoral


Se produce por la rápida liberación de metabolitos (calcio, fosfato, potasio y ácido
úrico) intracelulares al torrente sanguíneo a causa de una destrucción masiva de

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células tumorales, y tales compuestos no pueden ser eliminados por la función


excretora del riñón. Al no excretarse, aumentará su concentración y aparecerá
hipercalcemia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia e hiperuricemia, lo cual alterará
los mecanismos homeostáticos de que dependen.
El síndrome de lisis tumoral puede aparecer antes del tratamiento por una
degradación espontánea, y también durante el tratamiento quimioterápico, ya
que acelera el proceso de destrucción. Tiene mayor predominio en el cáncer de
tipo hematógeno.
Los productos de los ácidos nucleicos liberados resultan en hiperuricemia,
que ocasiona la formación de cristales dentro de los túbulos renales y llega a ge­
nerar insuficiencia renal. La liberación de potasio y la insuficiencia renal generan
hiperpotasemia, que puede causar arritmias. El aumento del fósforo puede dar
lugar a hipocalcemia, con sus consecuencias clínicas como tetania, convulsiones
y arritmia.

M anifestaciones clínicas
Son inespecíficas, como disminución del flujo urinario, sobrecarga de volumen,
convulsiones o arritmias.

D iagnóstico
En 2004, Cairo y Bishop propusieron unos criterios específicos de laboratorio
para definir el síndrome de lisis tumoral de laboratorio (cuadro 6-1). Estos
criterios deben cumplirse en el período comprendido entre 3 días antes y 7 días
después del inicio de la quimioterapia. El síndrome de lisis tumoral clínico fue
definido como la existencia de un síndrome de lisis tumoral de laboratorio y
al menos uno de los siguientes criterios clínicos, no atribuibles a los agentes
terapéuticos en uso: arritmias cardíacas/muerte súbita o convulsiones. La relación
entre ambos síndromes es de aproximadamente 3:1.
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C U A D R O 6-1 Criterios de Cairo-Bishop


Valores en los estudios de laboratorio
• Á cido úrico: > 8 mg/dl o incremento del 2 5 % con respecto a los valores de
referencia
• Potasio: >6 mEq/l o incremento del 25% con respecto a los valores de referencia
• Fósforo: > 6 ,5 mg/dl o increm ento del 2 5% con respecto a los valores de
referencia
• Calcio: <7 mg/dl o disminución del 2 5% con respecto a los valores de referencia
• Creatinina: >1,5

Signos clínicos
• Arritmias cardíacas, convulsiones, muerte súbita
©

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FIGURA 6-4 Tratamiento del síndrome de lisis tumoral.

Tratamiento
Su principal tratamiento es preventivo, y debe iniciarse 12-24 horas antes de la
quimioterapia y continuarse durante 4-5 días (fig. 6-4).
En caso de hiperfosfatemia se recomienda hiperhidratar, usar diuréticos,
evitar la alcalinización urinaria y administrar hidróxido de aluminio por vía oral.
Para la corrección de la hiperpotasemia debe considerarse cuán elevadas se
encuentran las concentraciones séricas y actuar en consecuencia, desde retirar los
aportes y tratar la acidosis, hasta aumentar la excreción con resinas de intercambio
iónico o utilizar gluconato cálcico para la estabilización de las membranas cardíacas.
El tratamiento de la hipocalcemia consiste en asegurarse de que los valores
de fosfatos son normales para la administración de calcio. Si la hipocalcemia es
asintomática pueden administrarse 5-10 ml/kg al día de gluconato de calcio al
10% cada 8 horas por vía oral o intravenosa; si es sintomática, deben adminis­
trarse 1-2 ml/kg por dosis, diluidos, por vía intravenosa lenta con monitorización
cardíaca, y posteriormente 5-10 ml/kg al día.

Hipercalcem ia maligna
Considerada una de las complicaciones metabólicas del cáncer más común, la
hipercalcemia maligna ocurre en un 20-30% de los pacientes a lo largo de su
enfermedad, en especial en los estadios avanzados.
En el mielom a múltiple y los cánceres de mama, tiroides, epidermis de
cabeza, cuello y esófago se observa una alta incidencia de esta complicación; en
el cáncer de pulmón de células pequeñas la incidencia es media, y muestran una
baja incidencia los cánceres de colon y de próstata, y algunas veces también se

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incluye el de pulmón de células pequeñas. Al manifestarse esta complicación la


mortalidad es del 10% a los 3 meses.
Existen cuatro principales mecanismos por los cuales la hipercalcemia se
asocia a malignidad (cáncer): 1) hipercalcemia por compromiso óseo directo (os-
teólisis), que resulta de una marcada resorción ósea en áreas rodeadas por tejido
maligno; 2) hipercalcemia humoral maligna, resultado de la liberación de dife­
rentes factores que actúan sobre la matriz ósea y provocan la liberación de calcio;
3) relacionada con la producción ectópica de 1,25 dihidroxivitamina D (forma
activa de la vitamina D), la cual aumenta la resorción ósea y la absorción intes­
tinal de calcio; y 4) el menos frecuente, la producción de hormona paratiroidea.

M anifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas son inespecíficas: síntomas neurológicos como
debilidad muscular, letargía, apatía e hiperreflexia; renales, como acidosis tubular,
glucosuria e hiperfosfaturia, que generan deshidratación, poliuira y polidipsia;
cardiovasculares en forma de cambios en el electrocardiograma con acortamiento
del segmento QT, ensanchamiento de la onda T, acortamiento del intervalo PR,
bradicardia y arritmias auriculares y ventriculares, lo cual puede provocar muerte
súbita; gastrointestinales, como anorexia, náuseas o estreñimiento; y psiquiá­
tricos, como la depresión, que se presentan en los casos crónicos.

Tratamiento
Consiste en tratar el tumor si es posible, no restringir la ingesta de calcio en la
dieta, movilizar al paciente, hidratar con solución salina al 0,9% (200-400 ml/h)
y administrar un diurético del asa, un bisfosfonato (pamidronato, zoledronato
o clodronato) por vía intravenosa y calcitonina en caso de hipercalcemia grave
(tabla 6-1).

TABLA 6-1 Tratamiento de la hipercalcem ia maligna


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Fármaco Dosis Puntos a recordar


Solución salina Infusión rápida 300-500 cm3/h Precaución en caso de
(euvolémico) insuficiencia cardíaca
Furosemida 20-40 mg intravenosa Con adecuada hidratación
cada 12-24 h
Pamidronato 60-90 mg intravenosa Ajustar la infusión al
aclaramiento de creatinina
Zoledronato 4 mg intravenosa Tratamiento alternativo en
caso de insuficiencia renal
Calcitonina 4-8 lU/kg o cada 12 h Taquifilaxia rápida
Corticoesteroides Hidrocortisona 100 mg/6 h Limitado para linfomas
Prednisona 60 mg diarios

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TRA STO R N O S H EM A T O LÓ G IC O S

Síndrome de hiperviscosidad
Se describe como un grupo de alteraciones patológicas por las cuales la sangre
pierde su equilibrio entre los fluidos y las células que contiene, lo que hace que
aumente su viscosidad. Es muy común en los pacientes con macroglobulinemia
de Waldenstrom, leucemia o mieloma múltiple.

M anifestaciones clínicas
Los síntomas iniciales son vagos. Pueden presentarse fatiga, dolor abdominal,
cefalea, sangrados espontáneos, cambios en la visión o habitualmente alteraciones
del estado mental.

Exploración física
En la exploración física se aprecian hemorragias y exudados en la retina.

Diagnóstico
En un frotis de sangre periférica podrán observarse los eritrocitos con una dis­
posición en «pila de monedas». La realización de estudios de laboratorio también
es muy útil, al igual que la prueba para evaluar la viscosidad sérica.

Tratamiento
Consiste en repleción del volumen intravascular y plasmaféresis, que se realizará
hasta que las manifestaciones clínicas estén estables.

Tromboembolia
Ocurre en diferentes tipos de tumores y está considerada como la segunda causa
de muerte en los pacientes con cáncer. Existen distintos factores que incrementan
el riesgo de tromboembolia, como son el estado de hipercoagulabilidad, las
proteínas C y S y la antitrombina III disminuidas, el efecto de las metástasis en la
activación de la cascada de la coagulación, la quimioterapia, los procedimientos
invasivos y la cateterización venosa prolongada.
El gran riesgo que se le atribuye a la tromboembolia es que en cualquier
momento puede presentarse y obstruir la luz de los vasos sanguíneos, hasta el
grado de afectar a la circulación; dependiendo de su localización, puede afectar
a diferentes órganos.

M anifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas dependerán del órgano afectado.

Diagnóstico
Para establecer el diagnóstico debe realizarse una TC, con la que se localizará
el sitio de la afección.

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Tratamiento
El tratamiento consiste en la administración de una heparina de bajo peso mo­
lecular.

Fiebre neutropénica
Es una de las complicaciones más comunes relacionadas con el tratamiento del
cáncer, en particular con la quimioterapia. Está relacionada con el 50% de las
muertes por leucemia, linfomas y tumores sólidos. El paciente que cursa con es­
tado neutropénico tiene un recuento absoluto de neutrófilos de 1000-100/mm3 o
inferior, lo que aumenta el riesgo de adquirir alguna infección y por consiguiente
supone un mayor riesgo de bacteriemia. Se considera fiebre una elevación de la
temperatura corporal que supera los 38 °C en tres tomas distintas, o 38,5 °C en
una sola toma.
El 85% de las fiebres neutropénicas están producidas por ocho microorganis­
mos:
• Tres cocos grampositivos: Streptococcus spp., Staphylococcus aureus y
Staphylococcus epidermidis.
• Tres bacilos gramnegativos: Escherichia coli, Klebsiella pneum oniae y
Pseudomonas aeruginosa.
• Dos hongos: Candida spp. y Aspergillus spp.

M anifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas consistirán en los síntomas propios de la infección,
eritema y dolor.

Exploración física
Si existen datos de neumonía, se realizará una radiografía de tórax en busca de
infiltrados. La exploración física será dirigida a las zonas en que se refiera dolor
o en donde exista alguna pérdida de la continuidad en cualquiera de las muco­
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sas. No debemos olvidar que tanto los catéteres coagulados como los catéteres
venosos centrales suponen un gran riesgo de infección, por lo que es importante
mantenerlos en buen estado.

Diagnóstico
• Exploración completa, para descartar cualquier complicación del proceso y
en busca del foco infeccioso.
• Hemograma, recuento y fórmula leucocitaria para determinar el grado de
neutropenia.
• Bioquímica para evaluar algunas funciones básicas, como la renal y la he­
pática, y m onitorizarlas tanto por el proceso en sí como por los efectos
secundarios de los tratamientos.
© • Radiografía de tórax.

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• Toma de muestras para cultivo:


• Hemocultivo, sobre todo si el paciente es portador de un catéter venoso
central.
• Urocultivo.
• Cultivo de heces para bacterias, virus y protozoos, y determinación de
toxina de Clostridium difficile.
• Muestras de esputo si existe clínica respiratoria.
• Frotis para cultivo de fosas nasales, orofaringe o recto, sólo si existen
lesiones o clínica sugestiva en estos lugares.
• Cultivo de líquido cefalorraquídeo, sólo en caso de sospecha clínica de
una infección del sistema nervioso central. La neutropenia no aumenta el
riesgo de infección meníngea.
• La toma de muestras de otras localizaciones estará sujeta al criterio médico.

Tratamiento
El tratamiento de la fiebre neutropénica se basa en tres aspectos:
• Tratamiento de soporte.
• Tratamiento de la neutropenia (factores estimulantes).
• Tratamiento antimicrobiano (profilaxis, tratamiento empírico y tratamiento
específico), dependiendo del estado del paciente y del riesgo que suponga la
administración de tales medicamentos.
Las recomendaciones generales son:
• Informar adecuadamente al paciente acerca de la prevención y la detección
precoz.
• Ante un paciente con fiebre superior a 38 °C y sospecha de neutropenia,
proceder de inmediato a realizar pruebas.
• Confirmados el proceso febril y la neutropenia (< 5 0 0 neutrófilos/mm3 o
< 1000 neutrófilos/mm3 con riesgo de disminuir), iniciar de inmediato el
tratamiento antibiótico empírico con terapia combinada o en monoterapia
en casos de bajo riesgo.

U R G EN C IA S SECU N D A RIA S AL TRATAM IENTO

Reacciones anafilácticas
Son reacciones alérgicas a la quim ioterapia que pueden poner en peligro la
vida del paciente. El pilar del manejo de la reacción anafiláctica es una tríada
compuesta por el reconocimiento precoz de la situación, el mantenimiento de la
vía aérea permeable y el soporte hemodinámico.

M anifestaciones clínicas
Se producen angioedema y urticaria en el 90% de los casos, y otras manifes­
taciones son dolor abdominal, opresión precordial, obstrucción de la vía aérea,
broncoespasmo e hipotensión.

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Tratamiento
El tratamiento consiste en la suspensión del medicamento sospechoso, asegurar
la permeabilidad de la vía aérea, administrar epinefrina por vía subcutánea,
antihistamínicos o corticoesteroides, y líquidos intravenosos según la intensidad
de la hipotensión; si ésta persiste, el paciente debe ser trasladado a la unidad de
cuidados intensivos.

LECTURAS RECO M EN D AD AS
Blackburn P. Emergency complications o f malignancy. En: Tintinalli J, Kelen G, Stapczynski J,
editores. Emergency medicine. 6th ed. USA: McGraw-Hill; 2004. p. 1363-8.
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Gucalp R, Dutcher J. Oncologic emergencies. En: Kasper D, Fauci A, Longo D, Braunwald E,
Hauser S, Jameson J, editores. H arrison’s principles o f internal medicine. 16th ed. USA:
McGraw-Hill; 2005. p. 575-83.
Gupta R, Gupta S. Oncologic emergencies: superior vena cava syndrome. Cleve Clin J Med
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Higdon M, Higdon J. Treatment of oncologic emergencies. Am Fam Phys 2006;74:1873-80.
Krimsky W, Behrens R, Kerkvliet G. Oncologic emergencies for the internist. Cleve Clin J Med
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Lewis M, Wahner A, Moynihan T. Oncologic emergencies: pathophysiology, presentation, diagnosis
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Thomas CR Jr, Stelzer KJ, Douglas JG, Koh WJ, Wood LV, Panicker R. Common emergencies
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Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

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Autoevaluación
1. ¿Cuál de las siguientes complicaciones relacionadas con el tratamiento del cáncer
im plica un gran riesgo de adquirir alguna infección?
A. Tromboembolia.
B. Fiebre neutropénica.
C . Cistitis hemorrágica.
D . Hiperviscosidad.
E. Catéter contaminado.
Respuesta correcta: B
Respuesta razonada: Un paciente que cursa con estado neutropénico tiene un
recuento absoluto de neutrófilos de 1000-100/mm3 o inferior, y las principales
causas son por algún déficit en su producción en la médula ósea o por destrucción
periférica. Esto aumenta el riesgo de adquirir alguna infección, que generalmente
se presenta con fiebre.
2. ¿Cuál es la principal causa del síndrome de Iisis tumoral?
A . D e stru cc ió n m asiva de c é lu la s tu m o rale s que p ro d u ce d e se q u ilib rio
homeostático.
B. R e a c c ió n in fla m a to ria g e n e ra liz a d a que o c a s io n a un d e s e q u ilib rio
homeostático.
C . A p lic a c ió n in co rre cta de so lu cio n e s que alteran la co n ce n tra ció n de
metabolitos.
D . Lib eració n de m oléculas líticas de las cé lu las tum orales que alteran la
homeostasis.
E. Insuficiencia renal que ocasiona un desequilibrio en los mecanismos homeos-
táticos.
Respuesta correcta: A
Respuesta razonada: La causa es una destrucción masiva de células tumorales,
cuyos metabolitos no pueden ser eliminados por la función excretora del riñón. Al
no poder ser excretados aumentará su concentración ocasionando hipercalcem ia,
hiperfosfatemia, hiperpotasemia, hiperuricem ia y uremia, las cuales alterarán los
mecanismos homeostáticos de que dependen.
3. ¿Qué es un taponamiento cardíaco?
A . Una compresión del corazón por una masa anómala.
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B. Una estenosis de los vasos grandes del corazón.


C . La presencia de trombos en los vasos que irrigan al corazón.
D . Un aumento de la cantidad de líquido pericárdico.
E. La inflamación de los pulmones que comprime al corazón.
Respuesta correcta: D
Respuesta razonada: El aumento de la cantidad de líquido pericárdico aumenta
la presión que ejerce hacia el corazón, comprometiendo el llenado cardíaco y
produciendo inestabilidad hem odinám ica, que tendrán manifestaciones clínicas
específicas de una afección cardíaca.

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4. ¿Cuál es el síndrome paraneoplásico asociado a hiperuricemia?


A . Acantosis nigricans.
B. Hipercalcem ia.
C. Síndrome carcinoide.
D. Síndrome de Iisis tumoral.
E. Fiebre tumoral.
Respuesta correcta: D
Respuesta razonada: Por la destrucción espontánea o inducida por la quimiote­
rapia de las células tumorales se liberan productos de desecho al líquido corporal
y al torrente sanguíneo, entre ellos ácido úrico.
5. ¿Qué anticuerpo se ha asociado al síndrome de Eaton-Lambert en presencia de
carcinom a de pulmón de células pequeñas?
A. Anti V G C C .
B. Anti Yo.
C. Anti Ma.
D. Anti G A D .
E. Anti Ri.
Respuesta correcta: A
Respuesta razonada: El anticuerpo anti V G C C en el carcinom a de pulmón de
células pequeñas se asocia con el síndrome de Eaton-Lambert.
6. ¿Qué síndrome paraneoplásico dermatológico se presenta con anillos concéntricos
que crecen a razón de 1 cm por día y son lesiones eritematosas, pruriginosas y
descamativas, en el tronco y la región proximal de los miembros?
A . Pénfigo paraneoplásico.
B. Síndrome de Sweet.
C. Eritema gyratum repens.
D. Ictiosis adquirida.
E. Síndrome de Bazex.
Respuesta correcta: C
Respuesta razonada: El eritema gyratum repens se caracteriza por presentar
lesiones eritematosas, pruriginosas y con descamación, que adoptan la forma de
anillos concéntricos, como los nudos de la madera, y migran por el tronco y la
región proximal de los miembros a razón de 1 cm al día.

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C ap ítulo | 6 Urgencias en oncología

C A SO C L ÍN IC O 6-1

Planteamiento del caso


Paciente masculino de 50 años de edad que acude al servicio de urgencias a causa
de lumbalgia desde hace aproximadamente 1 mes, referida como intensa (7/10) y
que ha ¡do aumentando en intensidad hasta actualmente y que aumenta cuando
hace movimientos con los miembros inferiores. Ha notado que su sensibilidad al
tacto en ambas extremidades ha disminuido, además de sentir falta de fuerza para
cam inar en ambas extremidades. Este dolor le ha impedido hacer sus actividades
cotidianas. El paciente refiere haber sido diagnosticado de cáncer de pulmón hace
6 meses y recibe tratamiento contra él.
Pregunta 1: ¿Qué tipo de urgencia oncológica presenta el paciente?
Respuesta a: Estructural/obstructiva.
Respuesta b: Metabólica.
Respuesta c: Trastorno hematológico.
Respuesta d: Secundario al tratamiento.
Respuesta e: Hormonal.
Respuesta correcta: a.
Existen diferentes tipos de urgencias oncológicas dependiendo de las manifes­
taciones clín icas que el paciente presente. En el caso de este paciente, cuando
existe metástasis en la columna vertebral, el crecimiento de los tumores disminuye
el espacio medular y comprime la médula espinal, ocasionando un daño neuro-
lógico que estará relacionado con el nivel en que se encuentra el tumor. En este
paciente que refiere dolor en la zona lumbar, los miembros inferiores se afectan
tanto en m ovilidad como en sensibilidad y fuerza.
Pregunta 2: ¿Qué técnica estándar se utiliza para visualizar las lesiones con un
cuadro clín ico de compresión medular?
Respuesta a: Radiografía.
Respuesta b: Ecografía.
Respuesta c: Tomografía computarizada.
Respuesta d: Resonancia magnética.
Respuesta e: Exploración física.
Respuesta correcta: d.
Se utiliza la resonancia magnética, ya que es una técnica no invasiva que permite
una buena visualización de los discos y de las vértebras, y la identificación de
lesiones medulares previas a la destrucción cortical. Tiene una sensibilidad del
93% y una especificidad del 97% .
(Continúa)

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57.e4 S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

C A SO C L IN IC O 6-1 (cont.)

Pregunta 3: ¿Cuál es el tratamiento de primera elección si la compresión medular


es aguda?
Respuesta a: Corticoesteroides.
Respuesta b: Radioterapia.
Respuesta c: Toma de biopsia.
Respuesta d: Cirugía.
Respuesta e: Braquiterapia.
Respuesta correcta: a.
El tratamiento será individualizado para atender las necesidades de cada pacien­
te. El objetivo será m ejorar la función neurológica, a liv ia r el dolor y controlar
el tumor local, manteniendo la funcionalidad el mayor tiempo posible y así mejorar
la calidad de vida. En un paciente cuya m áxim a molestia es el dolor, el uso de
corticoesteroides mejora la disfunción neurológica y dism inuye el dolor.

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C ap ítulo | 6 Urgencias en oncología

/ -------------------------------------------------------------------------------------------------->
CA SO C L ÍN IC O 6-2_______________________________________________________________________

Planteamiento del caso


Paciente m asculino de 70 años de edad que acude a consulta por presentar, desde
hace unos meses, dolor óseo. Después del protocolo de estudio pertinente, se es­
tablece el diagnóstico de mieloma múltiple. El paciente es internado para vigilancia
e inicio de tratamiento, y a las pocas horas de estancia hospitalaria manifiesta
debilidad muscular, letargía, apatía, poliuria, polidipsia, bradicardia y náuseas.
Pregunta 1: ¿Qué urgencia oncológica sospecharía en primer lugar?
Respuesta a: Compresión medular.
Respuesta b: Taponamiento cardíaco.
Respuesta c: Síndrome de hiperviscosidad.
Respuesta d: Síndrome de lisis tumoral.
Respuesta e: Hipercalcem ia maligna.
Respuesta correcta: e.
El antecedente de padecer mieloma múltiple y las manifestaciones clínicas apuntan
al diagnóstico de hipercalcem ia maligna.
Pregunta 2: ¿Cuál de las siguientes neoplasias tiene m ayor in ciden cia de esta
complicación?
Respuesta a: Cáncer de mama.
Respuesta b: Cáncer de pulmón de células pequeñas.
Respuesta c: Cáncer de colon.
Respuesta d: Cáncer de próstata.
Respuesta e: Leucemia.
Respuesta correcta: a.
El mieloma múltiple y los cánceres de mama, tiroides, epidermis de cabeza, cuello
y esófago tienen una alta incidencia de esta com plicación; el cáncer de pulmón
de células pequeñas es de in cid en cia m edia, y los de baja in cid en cia son los
cánceres de colon, próstata y algunas veces también se incluye el de pulmón de
células pequeñas.
Pregunta 3: ¿Qué diurético está indicado para el tratamiento de esta complicación?
Respuesta a: Hidroclorotiazida.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Respuesta b: Clortalidona.
Respuesta c: Furosemida.
Respuesta d: Espironolactona.
Respuesta e: Manitol.
Respuesta correcta: c.
El tratamiento de la hipercalcem ia maligna incluye tratar el tumor si es posible,
no restringir la ingesta de calcio en la dieta, m ovilizar al paciente, hidratar con
solución salina al 0 ,9 % (200-400 ml/h), y administrar un diurético del asa, un bis-
fosfonato (pamidronato, zoledronato o clodronato) por vía intravenosa y calcitonina
en caso de hipercalcem ia grave.

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Síndromes paraneoplásicos
D ia n a B o n illa M o lin a , Lu is A d riá n T é lle z M a n r íq u e z
y M ig u e l A le ja n d ro L e c u o n a R o d ríg u e z

índice del capítulo


• Objetivos de aprendizaje
• Introducción y epidemiología
• Síndromes dermatológicos
• Síndrome de lisis tumoral
• Síndromes endocrino-metabólicos
• Síndromes hematológicos
• Síndromes neurológicos
• Síndromes renales
• Fiebre tumoral
• Lecturas recomendadas

Objetivos de aprendizaje
1. Conocer los mecanismos de producción de los síndromes paraneoplásicos.
2. A nalizar los principales síndromes paraneoplásicos dermatológicos,
endocrino-metabólicos, hematológicos, neurológicos y renales.
3. Conocer las neoplasias principales asociadas a los síndromes paraneoplásicos.

IN T R O D U C C IÓ N Y E P ID EM IO LO G ÍA
El término paraneoplasia, que significa «acompañando al cáncer», se ha usado
habitualmente para describir los efectos remotos que no pueden atribuirse a
una invasión directa o metástasis a distancia del tumor, sino a la producción
por parte de éste de sustancias biológicamente activas que estimulan respuestas
hormonales, hematológicas, dermatológicas o neurológicas. Los mecanismos de
producción de estos síndromes son:
• Producción de proteínas activas, como hormonas, factores de crecimiento,
citocinas, inmunoglobulinas, enzimas, etc.
• Mecanismo inmunitario: autoinmunidad, complejos inmunitarios.

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 59


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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

• Producción de hormonas inactivas que bloquean hormonas normales o pro­


ducción de «receptores ectópicos».
• Liberación de enzimas que normalmente no se encuentran en la circulación
y que producen diversas reacciones en el organismo.
Los avances médicos recientes han mejorado la comprensión, el diagnóstico y el
tratamiento de los síndromes paraneoplásicos. Éstos pueden afectar órganos y sis­
temas diversos, especialmente el endocrino, el neurológico, el dermatológico y
el hematológico. Los cánceres asociados comúnmente incluyen el de pulmón de
células pequeñas, el de mama, los linfomas, el de ovario, el gastrointestinal y el
renal. En algunos casos, el diagnóstico oportuno de estas condiciones puede llevar
a la detección de un tumor clínicamente oculto en una etapa temprana, y con ello a
instaurar un tratamiento con altas expectativas. Su importancia clínica radica en
que pueden constituir el primer signo de enfermedad, por lo que son de utilidad
en el diagnóstico precoz de determinados carcinomas (p. ej., la polimiositis o el
desarrollo de síndrome nefrótico en individuos mayores de 50 años) e incluso
pueden utilizarse como marcadores de progresión tumoral.
Los resultados de meticulosos estudios de prevalencia de síndromes paraneo­
plásicos indican que son más frecuentes de lo que se creía. En el contexto de un cáncer
y su tratamiento, a veces los médicos no conceden suficiente importancia a los signos,
síntomas y alteraciones metabólicas que caracterizan a las enfermedades paraneo-
plásicas. En consecuencia, cualquier manifestación clínica atípica en un paciente
canceroso debe obligar a pensar en un síndrome paraneoplásico, pues el tratamiento
eficaz puede mejorar la calidad de vida del paciente, su respuesta al tratamiento y
prolongar su vida. Los tratamientos incluyen el abordaje del cáncer subyacente, la
inmunosupresión (síndrome neurológicos y dermatológicos) y la corrección de los
electrolitos y las alteraciones hormonales (síndrome paraneoplásico endocrino). Los
principales síndromes paraneoplásicos se clasifican en el cuadro 7-1.

C U A D R O 7-1 Síndromes paraneoplásicos


Síndromes dermatológicos Síndromes endocrino-metabólicos
Eritroderm ia • Síndrome de Cushing
Enferm edad de Paget • Hipercalcemia
Enferm edad de Bowen • Hipocalcemia
Síndrom e de B azex • Hipoglucemia
(acroqueratosis paraneoplásica) • Hiponatremia y síndrome
Acantosis nigricans de secreción inadecuada
Síndrom e de Sw eet de hormona antidiurética (SIADH)
Síndrom e de Leser-Trélat • Hipersecreción de gonadotropinas
Eritem a gyratum repens y otras hormonas
Eritem a necrótico migratorio • Hipersecreción de calcitonina
Ictiosis adquirida • Síndrome carcinoide
Derm atom iositis • Osteopatía hipertrófica
Derm atitis exfo liativa
Paquiderm operiostosis
Hipertricosis lanuginosa
Penfigoide
A lo p ecia
Prurito

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C ap ítulo | 7 Síndromes paraneoplásicos 61

C U A D R O 7-1 Síndromes paraneoplásicos (cont.)


Síndromes hematológicos Síndromes neurológicos
• Anemia Sistema nervioso central:
• Eritrocitosis • Encefalom ielitis
• Coagulación intravascular diseminada • Degeneración cerebelosa
• Trombocitopenia autoinmune • Síndrom e de opsoclono-m ioclono
• Trombocitosis • Síndrom es visuales
• Tromboflebitis migrans • M ielopatía motora subaguda
• Eosinofilia y basofilia • Neuropatía motora subaguda
• Endocarditis trombótica abacteriana • Síndrom e del hombro rígido
Síndromes renales • Neuropatía subaguda sensitiva
• Nefropatía membranosa Sistema nervioso periférico:
• Glomeruloesclerosis focal • Neuropatía sensorim otora
• Amiloidosis • Neuropatía del sistem a autónomo
• Glomerulonefritis proliferativa M iopatías:
• Síndrome urémico hemolítico • M iastenia grave
• Afectación tubulointersticial • Síndrom e m iasteniform e de
• Riñón del mieloma Eaton-Lambert
• Derm atom iositis y polim iositis
• M iopatía necrosante aguda
Otros
• Fiebre tumoral

SÍN D RO M ES D ER M A T O LÓ G IC O S
Los síndromes paraneoplásicos dermatológicos se presentan con mucha fre­
cuencia sin una malignidad asociada (tabla 7-1). Sin embargo, la incidencia
de cáncer asociado es suficiente para justificar los estudios de detección. El
reconocimiento de las manifestaciones cutáneas de los procesos malignos puede
resultar fundamental para el diagnóstico precoz y el éxito del tratamiento de es­
tos trastornos, pero algunas alteraciones sólo se observan en tumores avanzados
e incurables.
La definición clásica deriva de los criterios que Curth propuso en 1976 para
establecer la asociación entre la dermatosis y el tumor:
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

1. Ambas enfermedades se desarrollan aproximadamente a la vez.


2. Siguen un curso paralelo.
3. En algunos casos la dermatosis no sigue el mismo curso que el tumor porque
la dermatosis y el tumor son parte de un síndrome genético.
4. Un tipo tumoral específico se asocia a algunas dermatosis.
5. La enfermedad cutánea es poco frecuente.
6. Ambas enfermedades se presentan en asociación significativa.
La etiología es desconocida en la mayoría de los casos, aunque existen varias
teorías sobre cómo pueden actuar los tumores para causar este tipo de ma­
nifestaciones. El diagnóstico del síndrome paraneoplásico dermatológico se
basa en los hallazgos clínicos y anatomopatológicos característicos, incluidos

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

TABLA 7-1 Lesiones cutáneas asociadas a enferm edades malignas

Síndrome Presentación clínica Tumor maligno asociado


Síndromes cutáneos
Acantosis nigricans Hiperpigmentación perlada, Cáncer gástrico y
parda y verrugosa, que afecta endocrinopatías
a los pliegues corporales y las
mucosas
Tilosis adquirida Hiperqueratosis de las palmas Cáncer de pulmón
Síndrome Hiperqueratosis acral, Carcinomas epidermoides
de Bazex lesiones papuloescamosas, de orofaringe,
onicodistrofia laringe, bronquios
y esófago
Enfermedad Dermatitis superficial que no Cánceres genitourinarios
de Paget se cura y rectales
extramamaria
Síndrome Erupción difusa de queratosis Cánceres digestivos
de Leser-Trélat seborreicas
Eritema necrolítico Exantema eritematoso erosivo Glucagonoma
migratorio circinado, estomatitis
Eritema gyratum Anillos concéntricos en el Carcinomas de pulmón,
repens tronco y la parte proximal esófago y mama
de las extremidades; puede
asociarse a prurito
Eritrodermia Eritema difuso Linfoma
Pénfigo Lesiones eritematosas Linfoma
paraneoplásico dolorosas con ampollas,
úlceras mucosas
Síndrome Nodulos o placas rojas, fiebre, Leucemia mieloide
de Sweet infiltrados de neutrófilos aguda
dérmicos
Prurito Escoriaciones; el prurito Linfoma y síndromes
afecta a las extremidades, mieloprol iterativos
la parte superior del tronco
y las superficies extensoras
Síndromes cutáneos con miopatía
Dermatomiositis Exantema en heliotropo Diversos tumores, sobre
(eritema en la región todo adenocarcinomas
periorbitaria): pápulas
de Gottron (pápulas
eritematosas en las
articulaciones falángicas),
miopatía proximal

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C ap ítulo | 7 Síndromes paraneoplásicos 63

los depósitos de inm unoglobulina G (IgG) y C3 en la mem brana basal de la


piel afectada en distintos síndromes y la identificación de un tumor maligno
de base.

Acantosis nigricans
La acantosis nigricans se presenta como placas hiperpigm entadas de colo­
ración gris-m arrón, pruriginosas, que aparecen sobre todo en las axilas, el
cuello, el periné, la fosa anterocubital, las aréolas y el ombligo. La mayoría
de los casos de acantosis nigricans se producen en personas con resistencia a
la insulina u otros trastornos endocrinos no malignos. En un 30% de los casos
se afecta también la mucosa, principalmente labial y bucal. También puede
asociar hiperqueratosis en las palmas, los codos y las rodillas. Entre los casos
paraneoplásicos, el adenocarcinoma gástrico es la neoplasia maligna más co­
mún asociada; hasta el 90% de las acantosis nigricans de las palmas de las ma­
nos se han asociado a este cáncer. Clínicam ente los casos paraneoplásicos
se presentan igual que los benignos, pero se caracterizan por aparecer a partir
de los 40 años de edad, de forma súbita, ser más extensos y graves, y afectar
a las mucosas. En su patogenia se han implicado los factores de crecimiento:
el factor de crecimiento similar a la insulina en los casos asociados a hiperin-
sulinismo y el factor de crecimiento tumoral alfa en las acantosis nigricans
paraneoplásicas.

Pénfigo paraneoplásico
Término acuñado por Anhalt en 1990 para referirse a lesiones mucocutáneas
atípicas parecidas al eritema exudativo multiforme, con gran alteración mucosa
y anticuerpos circulantes. Es frecuente que se afecten las palmas y las plantas.
En la m ucosa oral hay vesículas o erosiones muy dolorosas, y en ocasiones
hay conjuntivitis erosivas. Se asocia, en la mayor parte de los casos, a neo­
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

plasias linfoproliferativas de células B: leucemia linfocítica crónica y linfoma


no Hodgkin. En algunos casos se han asociado otros tumores, como leucemia
mielocítica crónica, sarcoma y carcinoma epidermoide de pulmón. Además, se
ha relacionado con tumores benignos como el timoma, y en los adolescentes y
niños es frecuente la enfermedad de Castelman. Los pacientes muestran títulos
altos de autoanticuerpos que reaccionan frente a los antígenos tumorales y de
forma cruzada con los antígenos de la unión dermoepidérmica, incluida la familia
de plaquinas de las proteínas de los desmosomas y las desmogleínas. La tinción
mediante inmunofluorescencia indirecta muestra depósitos de IgG y C3 en la
superficie de los queratinocitos y la zona de la membrana basal. Los títulos de
anticuerpos pueden correlacionarse con la gravedad de la lesión cutánea y con
su respuesta al tratamiento.

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

Síndrome de Bazex (acroqueratosis paraneoplásica)


Fue descrito por primera vez por Bazex en 1965 en un paciente con carcino­
ma de seno piriforme. Se presenta como placas hiperqueratósicas, eritemato-
violáceas y psoriasiformes. Se llama también acroqueratosis paraneoplásica
por la localización característica de las lesiones hiperqueratósicas en las palmas
y las plantas. Se presenta casi en la totalidad de los casos asociada a tumores,
principalmente carcinomas epidermoides de cavidad oral, vías respiratorias altas
y tracto gastrointestinal alto. Se ha planteado que el síndrome de Bazex se debe
a anticuerpos frente al tumor, que reaccionan de forma cruzada con antígenos de
los queratinocitos o la membrana basal, igual que en el pénfigo paraneoplásico,
o bien a una respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T frente a antígenos
epidérmicos parecidos al tumor.

Síndrome de Leser-Trélat
Es la aparición brusca de múltiples queratosis seborreicas en el tronco o un
aumento en número o tamaño de las ya existentes. Aparece en pacientes con una
edad media de 60 años y se asocia a adenocarcinomas, en el 40% de los casos
de localización gástrica, y también a linfomas

Ictiosis adquirida
Es una erupción seca generalizada o localizada en el tronco y los miembros, carac­
terizada por escamas romboidales. Los casos adquiridos se presentan generalmente
a partir de los 20 años de edad. Puede ser secundaria a fármacos y enfermedades
benignas, o paraneoplásica asociada a linfoma de Hodgkin y otras neoplasias
hematológicas. Las manifestaciones paraneoplásicas suelen aparecer en varones.
Se diagnostica simultáneamente o con posterioridad al tumor, pero rara vez antes.

Eritema necrolítico migratorio


Son lesiones formadas por pápulas eritematosas y pruriginosas que se agrupan
formando placas en la cara y el periné. En su evolución presentan vesículas y
ampollas flácidas en la región central que acaban erosionándose y dan lugar a
costras. Se asocia a glositis, estomatitis angular y síntomas sistémicos como
pérdida de peso, anemia, diabetes mellitus y trombosis. Está relacionado con
el tumor pancreático de células alfa productor de glucagón. Suele presentarse
cuando el tumor está en fase metastásica, ya que se relaciona con la cantidad de
glucagón y con la masa tumoral.

Eritema gyratum repens


Fue descrito por primera vez en 1952 por Gammel en una paciente con una neo­
plasia mamaria. El eritema gyratum repens se caracteriza por presentar lesiones
eritematosas, pruriginosas y con descamación, las cuales adoptan forma de anillos

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C ap ítulo | 7 Síndromes paraneoplásicos 65

concéntricos, como los nudos de la madera, que migran por el tronco y la región
proximal de los miembros a razón de 1 cm al día. En la mayoría de los casos es
de origen paraneoplásico, siendo el tumor más frecuente el de pulmón, seguido
por los de esófago y mama. En su patogenia se ha implicado una posible res­
puesta inmunitaria frente a los antígenos tumorales, ya que aparece depósito de
IgG y C3 en la membrana basal de la piel lesionada.

Síndrome de Sweet
Es un cuadro sistémico que cursa con fiebre, neutrofilia y lesiones cutáneas,
descrito por primera vez por Sweet en 1964. Los hallazgos cutáneos consisten
en la aparición de unas placas nodulares de 1-3 cm de diámetro, eritematosas y
dolorosas, predominantemente en la cara y los miembros superiores. Se asocia
en un 10-20% de los casos con tumores, y son factores de riesgo para ello el
sexo masculino y la edad avanzada. Lo más frecuente es que se presente junto a
leucemias, pero también se han descrito casos de asociación a síndromes mielo-
proliferativos, linfoproliferativos e incluso carcinomas. Puede aparecer antes o
después del diagnóstico del tumor, pero en general su diagnóstico es simultáneo
o señal de una recidiva.

Dermatomiositis
La dermatomiositis se define como una miopatía inflamatoria idiopática que
se asocia a eritema en heliotropo y pápulas de Gottron en los dedos. También
puede establecerse el diagnóstico cuando se asocian a una miositis las siguientes
lesiones cutáneas: telangiectasias periungueales, sobrecrecimiento de la cutícula,
infartos subungueales, poiquiloderma, exantema eritematoso y pruriginoso del
cuero cabelludo y fotosensibilidad.
El riesgo relativo de asociar un tumor para un adulto con dermatomiositis
es del 2,4% para los varones y del 3,8% para las mujeres. El tipo tumoral al
que se asocia es variado y se asume que es el más frecuente para las personas
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

de esa edad, con una sobrerrepresentación de los tumores ginecológicos en las


mujeres (principalmente el carcinoma ovárico) y del carcinoma nasofaríngeo
en los asiáticos. Los tumores a los que se asocia con mayor frecuencia son
el carcinoma pulmonar de células pequeñas, el mesotelioma y las metástasis
torácicas.

Eritrodermia
Consiste en un enrojecimiento cutáneo extenso que puede llegar a ser genera­
lizado. Aunque la mayoría de las veces es secundaria a enfermedades cutáneas
benignas, hasta en un 4-21% de los casos puede asociarse a tumores, entre los que
son más frecuentes los hematológicos, como en el caso del síndrome de Sézary
© del linfoma cutáneo de células T.

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

Prurito
En general no suele presentar lesiones cutáneas, salvo las secundarias al rascado,
pero en ocasiones hay nodulos o una dermatitis crónica. Cuando se presenta como
cuadro paraneoplásico está asociado a tumores hematológicos, como linfoma de
Hodgkin (25-30% de los pacientes con este linfoma presentan prurito), leucemia
linfoide o micosis fungoide. Hay que estudiar los casos de prurito no explicado
por otras causas, principalmente en los pacientes de edad avanzada.

Síndrome carcinoide
Hasta un 75% de los pacientes con síndrome carcinoide presentan un enroje­
cimiento transitorio de la cara y la parte superior del tronco, de 10-30 minutos
de duración, asociado a edema facial. También pueden aparecer otros síntomas
cutáneos, como telangiectasias, cianosis y dermatitis parecida a la pelagra, y
síntomas extracutáneos como dolor abdominal, diarrea, broncoespasmo y fallo
del ventrículo derecho. En la patogenia se implican péptidos bioactivos secretados
por el tumor, como el péptido intestinal vasoactivo, la bradicinina, las prosta-
glandinas, etc. Se presenta asociado a tumores carcinoides.

SÍN D RO M E DE LISIS T U M O RA L
El síndrome de lisis tumoral es la situación clínica conformada por alteraciones
metabólicas que son producto de la destrucción de células malignas. Se considera
la emergencia oncológica más frecuente en las personas con cáncer de origen
hematológico, tanto en adultos como en la infancia. Dentro de los factores de
riesgo para desarrollar este síndrome se encuentra padecer linfoma de Burkitt,
leucem ia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, tener antecedente de
insuficiencia renal, deshidratación, oliguria en el momento de la presentación
del síndrome y orina ácida.
El síndrome de lisis tumoral suele producirse después de iniciado el tratamien­
to citotóxico contra la neoplasia, aunque también puede ocurrir de forma natural
en tumores altamente proliferativos. La destrucción o lisis de las células tumo-
rales, ya sea espontánea o inducida por la quimioterapia, provoca la liberación
de su contenido citoplásmico al líquido intersticial y su paso a la circulación sis­
témica. Entre los elementos que se liberan se encuentran potasio, fósforo y ácidos
nucleicos, que son metabolizados a hipoxantina, a continuación a xantina, y por
último a ácido úrico, que es el producto final en los seres humanos. La excreción
renal es el principal medio de limpieza del ácido úrico y los fosfatos, los cuales
pueden precipitarse en cualquier parte del aparato de filtración, provocando la
acumulación en diversos tejidos, o en la sangre misma, y desencadenando una
serie de alteraciones.
El paciente presentará hiperpotasemia, que puede causar arritmias, náu­
seas, vómitos, calambres, parestesias y palpitaciones. L a hiperuricem ia es
la alteración metabólica más común en los pacientes con síndrome de lisis

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C ap ítulo | 7 Síndromes paraneoplásicos

tumoral. La elevación del potasio sérico puede verse en el electrocardiograma


como una onda T alta, complejos QRS anchos y aplanamiento de ondas P. El
ácido úrico puede inducir lesión renal aguda. Asimismo, la lisis de las células
malignas provoca la liberación de citocinas que causan un síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica y, a menudo, falla multiorgánica.
El tratamiento consiste en la administración de alopurinol por lo menos dos
días antes del inicio del tratamiento contra el cáncer; alternativamente también
puede administrarse xantina-oxidasa, que disminuirá las concentraciones plas­
máticas de ácido úrico. El pronóstico es muy bueno y no hay evidencia de
secuelas a largo plazo una vez resuelto el problema.

SÍN D RO M ES EN D O C R IN O -M ETA B Ó LIC O S


Los síndromes paraneoplásicos endocrinos generalmente son consecuencia de la
producción por los tumores de hormonas o péptidos que dan lugar a trastornos
metabólicos, con la aparición de síndromes que en ocasiones pueden constituir las
primeras manifestaciones del tumor u ocurrir en fases tardías de la evolución. El
tratamiento exitoso del tumor subyacente con frecuencia mejora estas condiciones.
También pueden emplearse diversos tratamientos médicos dirigidos contra el pro­
ceso biológico causal. Típicamente, los síndromes paraneoplásicos endocrinos se
detectan en pacientes tras un diagnóstico de cáncer. El desarrollo de estos trastornos
no se correlaciona necesariamente con la etapa del cáncer ni con el pronóstico.
Se han señalado muy diversos síndromes endocrinos paraneoplásicos, que
se relacionan con la producción excesiva de hormonas en algunos tipos es­
pecíficos de tumores. Sin embargo, de este gran grupo emergen algunos sín­
dromes recurrentes. Los síndromes endocrinos paraneoplásicos más comunes
son la hipercalcemia, por producción excesiva de proteína relacionada con la
hormona paratiroidea (PTHrP) y de otros factores, la hiponatremia por exceso
de vasopresina y el síndrome de Cushing por la hormona adrenocorticotrópi-
ca (ACTH) ectópica (tabla 7-2).
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Hipercalcem ia
La hipercalcemia es el hallazgo más común en los síndromes paraneoplásicos
malignos; aparece en el 20-30% de todos los cánceres. La incidencia de hiper­
calcemia asociada con neoplasias es casi la mitad que la ocasionada por hiperpa-
ratiroidismo primario. En el contexto de la enfermedad neoplásica maligna,
la hipercalcemia implica mal pronóstico. La mortalidad a 30 días en los pacientes
con cáncer que cursan con hipercalcemia maligna es de aproximadamente el 50%.
Su patogénesis se debe fundamentalmente a los siguientes mecanismos:
• Secreción por parte del tumor de PTH (PTHrP): tumores sólidos sin osteólisis
asociadas, como puede ocurrir en el cáncer epidermoide e indiferenciado de
células grandes de pulmón, tumores de cabeza y cuello, y algunos casos
© de linfoma no Hodgkin.

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

TABLA 7-2 Síndrom es paraneoplásicos endocrinos

Síndrome
paraneoplásico Hormona ectópica Tipos de tumores
Hipercalcemia PHTrP Epidermoide (de cabeza y cuello,
pulmones o piel), de mama, vías
genitourinarias y gastrointestinales
1,25-dihidroxivitamina D Linfomas
PTH Pulmonar, ovárico
PGE2 Renal, pulmonar
Síndrome Vasopresina Pulmonar (epidermoide, microcítico),
de secreción gastrointestinal, genitourinario, ovárico
inapropiada de
ADH (SIADH)
Síndrome ACTH Pulmonar (microcíticos, carcinoide
de Cushing bronquial, adenocarcinoma,
epidermoide), de timo, de islotes
pancreáticos y carcinoma de médula
tiroidea
CRH De islotes pancreáticos, carcinoide,
de pulmones y próstata
Expresión ectópica Hiperplasia suprarrenal macronodular
de GIP, LH/hCH y otros
receptores acoplados
a la proteína G
Hipoglucemia Factor de crecimiento Tumores mesenqu i matosos, sarcomas,
que no depende similar a la insulina II tumores de suprarrenales, hígado, vías
de células de gastrointestinales, riñones y próstata
islotes Insulina Cuello uterino (carcinoma microcítico)
Diarrea o Calcitonina Pulmonar, colon, mama, carcinoma
hipermotilidad de médula tiroidea
intestinal Péptido intestinal Páncreas, feocromocitoma, esófago
vasoactivo
Acromegalia Hormona liberadora Islotes pancráticos, carcinoides bronquial
de GH
GH Pulmonar, islote pancreático
Hipertiroidismo TSH Mola hidatidiforme, tumores
embrionarios, struma ovarii (bocio
ovárico)
Hipertensión Renina Tumores yuxtaglomerulares, de
riñones, pulmones, páncreas y ovario

AC TH , hormona adrenocorticotropa; A D H , hormona antidiurética o vasopresina; CR H , hormona


liberadora de hormona adrenocorticotropa G H : hormona del crecimiento; GIP, péptido inhibidor
gástrico; hCH, hormona coriónica humana; LH, hormona luteinizante; PGE2, prostaglandina E2;
PHTrP, proteína relacionada con la hormona paratiroidea; PTH, hormona paratiroidea;
TSH, hormona estimulante del tiroides.

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C ap ítulo | 7 Síndromes paraneoplásicos

• Producción tumoral de factores activadores de osteoclastos: como sucede en


las neoplasias hematológicas, principalmente el mieloma múltiple
• Producción de calcitriol (precursor de la vitamina D): es la causa de la mayoría
de las hipercalcemias en la enfermedad de Hodgkin y en una tercera parte de
los linfomas no Hodgkin.
Los datos clínicos sugerentes de hipercalcemia son náuseas, estreñimiento, poliuria,
polidipsia, hipotonía y, en los casos más graves, somnolencia, hiporreflexia, letargo,
coma y muerte. Es característico el acortamiento del segmento QT en el electrocar­
diograma. Los síntomas no sólo dependen de la gravedad de la hipercalcemia (se
consideran graves las concentraciones séricas de calcio mayores de 14 mg/dl [para
convertir a mmol/1 multiplicar por 0,25]), sino también de la velocidad de inicio.
Al diagnosticar una hipercalcemia hay que considerar que la concentración de
calcio total, que es como frecuentemente la determinan los laboratorios clínicos,
se increm enta o disminuye según la concentración de albúmina sérica. Los
tumores asociados con hipercalcemia son, por lo general, grandes y evidentes,
aunque existen neoplasias neuroendocrinas que constituyen la excepción, como
los tumores de los islotes o feocromocitomas. Su tratamiento incluye hidratación,
diuresis forzada y bisfosfonatos.

Hipoglucemia
Los tumores que condicionan hipoglucemia pueden ser de origen mesodérmico,
epitelial o hematopoyético (cuadro 7-2).

C U A D R O 7-2 Tumores extrapancreáticos que causan hipoglucemia


Origen mesodérmico
• Fibrosarcoma, fibroblastoma y fibroma
• Tumores mesenquimales de diafragma, páncreas, pleura y peritoneo
• Mesotelioma
• Leiomiosarcoma
• Hemangioendotelioma
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

• Hemangiopericitoma
• Histiocitoma
• Nefroma mesoblástico

Tumores de origen epitelial


• Cáncer de estómago, colon, sigmoides y recto
• Cáncer de pulmón
• Cáncer medular de tiroides
• Cáncer escamoso indiferenciado de tórax
• Cáncer adrenal
• Cáncer de próstata

Cánceres de origen hematopoyético


• Linfoma gastrointestinal
• Leucemia

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

La hipoglucemia asociada a tumores puede dividirse en tres grupos:


1. Hipoglucemia condicionada por tumores que, a su vez, comportan un exceso
de insulina, como los insulinomas pancreáticos y los tumores con producción
ectópica de insulina.
2. Hipoglucemia condicionada por factores relacionados con el tumor, como
destrucción hepática o de glándulas suprarrenales por infiltración del tumor.
3. Hipoglucemia producida por factores que interfieren con el metabolismo de
la glucosa, como anticuerpos contra receptores de insulina, varias citocinas,
factor de necrosis tumoral alfa, interleucinas 1 y 6, catecolaminas, factor de
crecimiento similar a la insulina tipo I y tumores que secretan precursores del
factor de crecimiento similar a la insulina tipo II, parcialmente procesado.
La hipoglucemia es, por lo general, de ayuno, y se caracteriza por un bloqueo
de la producción hepática de glucosa, por una inhibición de la glucogenólisis
y por una gluconeogénesis. Se produce un bloqueo de la lipólisis en el tejido
adiposo, lo que im plica una baja concentración de ácidos grasos libres y el
consumo periférico de la glucosa por el tumor, junto con una mayor captación
de ésta en el músculo esquelético. Los síntomas de la hipoglucemia son tem­
blor, taquicardia, sudoración y, en los casos más graves, trastornos mentales,
convulsiones y coma. El tratamiento debe ser la extirpación del tumor que lo
produce, glucosa intravenosa o glucagón.
El tratamiento de la enfermedad neoplásica subyacente puede requerir in­
fusiones de glucosa, glucocorticoides y glucagón. Dado que suele diagnos­
ticarse a estos pacientes con estadios oncológicos avanzados, el pronóstico es
generalmente malo.

Síndrome de secreción inadecuada de hormona


antidiurética (SIADH)
El tumor más frecuentemente asociado a este cuadro es el carcinoma microcítico
de pulmón. Se caracteriza por una secreción de hormona antidiurética (ADH) in­
apropiadamente elevada en relación a la osmolaridad del plasma e independiente
del control osmótico. Las principales causas se especifican en el cuadro 7-3.
Debe sospecharse en todo paciente con hiponatrem ia, hipoosm olaridad
plasmática (<275 mOsm/kg) y orina concentrada (>300 mOsm/kg), sin edema
ni signos de insuficiencia suprarrenal o tiroidea. También puede haber una dis­
minución del nitrógeno ureico, ácido úrico e hipoalbuminemia. El diagnóstico se
establece después de descartar otras causas de hiponatremia. Inicialmente puede
ser asintomática o manifestarse por náuseas y cefalea. Si es grave (<120 mg/dl)
puede ocasionar letargía e incluso coma.
Los síntomas comunes son debilidad, letargo, náuseas, confusión, depresión
del estado psíquico y convulsiones. La intensidad de los síntomas refleja la
rapidez del comienzo, así como la intensidad o la extensión de la hiponatremia.
En muchos casos, esta última surge de manera lenta, pero puede exacerbarse con

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C apítulo | 7 Síndromes paraneoplásicos

C U A D R O 7-3 Causas del síndrome de secreción inadecuada de hormona


antidiurética (SIADH)
Tumores malignos Trastornos pulmonares
• Pulm onar • Neumonía
• Duodenal • Absceso pulmonar
• Pancreático • Aspergí losis
• Linfomas • Ventilación mecánica
• SN C con presión positiva
Trastornos del SNC Fármacos
• Encefalitis • Clorpropamida
• M eningitis • Narcóticos
• Síndrom e de G u illain-B arré • Carbamazepina
• Porfiria aguda intermitente • Ciclosfosfamida
• A ccid ente cereb rovascular • Vincristina

la administración de soluciones intravenosas o con el uso de fármacos nuevos.


Es típica la supresión de la sed.
El SIADH es la causa principal de la hiponatremia tumoral. El tratamiento en
caso de hiponatremia leve-moderada es la restricción de líquidos. Si la hipona­
tremia es grave, se administrará solución salina hipertónica evitando un aumento
brusco del sodio plasmático.

Síndrome de Cushing
Aunque la mayoría de los casos de hipercortisolismo endógeno son hipofisarios
(50-80%), los tumores ectópicos no hipofisarios representan el 10-15% de los
pacientes con síndrome de Cushing. La mayor parte de los tumores producen
proopiomelanocortina, molécula precursora de la ACTH, pero sólo una pequeña
parte produce suficiente ACTH para dar lugar a un síndrome de Cushing clínico.
El carcinoma de pulmón de células pequeñas es el causante de la mitad de todos
los casos de este síndrome. Otros tumores asociados son el carcinoma de timo,
el cáncer de páncreas, el feocromocitoma, el neuroblastoma, el ganglioma y el
carcinoma medular de tiroides.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Los pacientes manifiestan la clínica clásica del síndrome de Cushing: obesi­


dad central, hirsutismo, hipertensión arterial, intolerancia a la glucosa o diabetes
mellitus, osteopenia u osteoporosis, debilidad muscular, estrías violáceas, cara de
luna llena, depresión y edemas. En el síndrome de Cushing secundario a ACTH
ectópica es más frecuente la hiperpigmentación cutánea, la debilidad, la atrofia
secundaria a miopatía y la alcalosis metabólica que en el típico, y es menos
frecuente el hábito cushingoide.
En los pacientes con secreción ectópica de ACTH deben realizarse una ra­
diografía de tórax y una tomografía computarizada torácica, con las cuales se
localizan el 90% de los tumores causantes, y una gammagrafía con octreotida si
se sospecha un tumor carcinoide.
El tratam iento del síndrom e de Cushing ectópico consiste en la extir-
© pación quirúrgica del tum or si es posible. Cuando el tum or no se localiza,

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

la suprarrenalectom ía bilateral farm acológica es la opción terapéutica. Se


utiliza ketoconazol, aminoglutetimida, mitotano o metopirona. Si el paciente
no responde o se producen efectos adversos a estos fármacos, se precisa una
suprarrenalectomía quirúrgica bilateral.

Hipersecreción de gonadotropinas
La liberación de gonadotropinas se observa en pacientes con tumores germinales,
coriocarcinoma, tumores hipofisarios, hepatoblastomas en niños y carcinomas
broncogénicos. Los síntomas más frecuentes son la ginecomastia en los varones,
la oligomenorrea en las pacientes premenopáusicas y la pubertad precoz en los
niños. La hormona coriónica humana (hCG) es útil como marcador tumoral en
el coriocarcinoma y en ciertas neoplasias testiculares. El tratamiento se orienta
al cáncer primario.

Hipersecreción de hormona del crecim iento


La acromegalia secundaria a tumores no hipofisarios es rara, y constituye menos
del 1% de los casos de acromegalia. Este síndrome paraneoplásico está más
comúnmente ligado a la secreción de hormona liberadora de la hormona del
crecimiento (GHRH) que a la hormona de crecimiento (GH) en sí.
Se conocen dos variedades bien documentadas de acromegalia por secreción
de GH de origen no hipofisario: el linfoma no Hodgkin y el tumor de células de
islotes pancreáticos.
La acrom egalia paraneoplásica producida por GHRH es más frecuente
que la producida por GH, aunque es rara y constituye menos del 0,5% de los
casos de acromegalia en total. Los tumores asociados con ésta son carcinoides
bronquiales e intestinales, seguidos por tum ores de células de los islotes
pancreáticos.
El tratamiento pasa por el control del tumor que condiciona el síndrome; no
obstante, los análogos de la somatostatina constituyen una opción terapéutica
útil, al controlar la secreción hormonal ectópica (54-70%) y la producción de
GH hipofisaria, y además logran reducir el tamaño del tumor.

Síndrome carcinoide
Los tumores carcinoides son un grupo heterogéneo de neoplasias derivadas de las
células de Kulchitsky, que se caracterizan por la producción de aminas biógenas
y hormonas polipeptídicas. La mayoría se localizan en el tracto gastrointestinal.
Clásicamente se han clasificado según su presumible origen en las divisiones
embriológicas del tracto digestivo:
• Carcinoides de intestino anterior o cefálico: originados en el esófago, el es­
tómago, el duodeno, el sistema biliar, el páncreas, los bronquios, el pulmón
y el timo.

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• Carcinoides de intestino medio: originados en el yeyuno, el íleon, el divertí-


culo de Meckel, el apéndice y el colon ascendente.
• Carcinoides de intestino posterior o caudal: originados en el colon transverso
y descendente y en el recto.
Existen diversas variaciones en los químicos secretados por estos tumores, y los
síntomas dependen de la mezcla realizada por cada tumor particular. Normal­
mente, un aminoácido llamado triptófano es utilizado por el cuerpo para producir
niacina y ciertas proteínas, pero en el síndrome carcinoide éste forma serotonina
en su lugar. La mayor parte de la serotonina es convertida por el cuerpo en ácido
5-hidroxiindolacético (5-HIAA).
Los síntomas más pronunciados y molestos son calor súbito que pone la
cara al rojo vivo, diarrea que puede ser explosiva y profusa, y ocasionalmente
sibilancias. También puede presentarse un tipo específico de daño en la válvula
cardíaca, así como otros problemas cardíacos.
Los niveles de 5-HIAA en la orina son más altos de lo normal en el 75% de los
casos. Debe evitarse el consumo de determinados alimentos y medicinas durante
1 o 2 días antes de realizarse la prueba y en el día de recolección de la mues­
tra de orina. Los análisis de sangre pueden mostrar valores de serotonina y de
cromogranina A más altos de lo normal, y de triptófano por debajo de lo normal.
La cirugía para extirpar el tumor por completo es la primera línea de trata­
miento, que puede producir la cura permanente en caso de extirpar todo el tumor.
Cuando no pueda extirparse por completo, eliminar porciones grandes de él (cito-
rreducción quirúrgica) puede ayudar a aliviar los síntomas. A aquellos pacientes
con tumores carcinoides avanzados que no pueden extirparse quirúrgicamente
se les administran inyecciones de octreotida. En muchos casos, este fármaco
bloquea y neutraliza el crecimiento del tumor.

Osteopatía hipertrófica
Es un cuadro caracterizado por dedos en palillos de tambor, periostitis de los
huesos largos y, en ocasiones, poliartritis. Puede ser hereditaria o secundaria a
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

múltiples patologías, como la enfermedad crónica pulmonar o cardíaca. La os-


teoartropatía hipertrófica afecta hasta a un 10% de los pacientes con adenocar­
cinoma de pulmón, pero también se asocia a otros muchos procesos malignos
pulmonares, incluidas las metástasis.
El tratamiento es el del tumor de base. Algunos pacientes pueden tener una
mejoría sintomática con antiinflamatorios no esteroideos, analgésicos e incluso
con vagotomía.

SÍN D RO M ES H EM A T O LÓ G IC O S
Se denominan síndromes paraneoplásicos hematológicos aquellas disfunciones
del sistema hematológico que aparecen en pacientes con una neoplasia maligna,
© no producidas por invasión metastásica ni por infecciones oportunistas, lesiones

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TABLA 7-3 Síndrom es paraneoplásicos hematológicos

Síndrome Proteínas Cánceres asociados


Eritrocitosis Eritropoyetina Cáncer de riñón, hepatocarcinoma,
hemangioblastomas cerebelosos
Granulocitosis G-CSF, GM-CSF, Cáncer de pulmón, digestivo, de ovario,
IL-6 genitourinario, enfermedad de Hodgkin
Trombocitosis IL-6 Cáncer de pulmón, digestivo, de mama,
de ovario y linfomas
Eosinofilia IL-5 Linfomas, leucemias y cáncer de pulmón
Tromboflebitis Desconocidas Cáncer de pulmón, de páncreas,
gastrointestinal, de mama, genitourinario,
de ovario, de próstata y linfomas

G-GSF, factor estimulante de colonias de granulocitos; GM-CSF, factor estimulante de colonias


de granulocitos y macrófagos; IL, interleucina.

por radioterapia o quimioterapia, ni por alteraciones metabólicas, nutricionales


o vasculares.
Los síndromes paraneoplásicos hematológicos raramente son sintomáticos.
Suelen detectarse después de un diagnóstico de cáncer, típicamente en asociación
con enfermedad avanzada, rara vez requieren tratamiento específico y pueden
mejorar con el tratamiento exitoso de la enfermedad maligna subyacente. La
elevación de las concentraciones de granulocitos, plaquetas y eosinófilos que
se observa en la mayoría de los pacientes con procesos mieloproliferativos es
consecuencia de la proliferación de los elementos mieloides por la enfermedad
subyacente, más que de un síndrome paraneoplásico. Los síndromes paraneo­
plásicos hematológicos de los pacientes que tienen tumores sólidos no están tan
bien caracterizados como los síndromes endocrinos, porque en la mayor parte de
estos tumores no se ha identificado ninguna hormona ectópica o citocinas como
causa. La gravedad de los síndromes paraneoplásicos es paralela a la evolución
del cáncer (tabla 7-3).

Granulocitosis (reacción leucemoide)


Entendemos por granulocitosis la elevación de la cifra de granulocitos en sangre
periférica por encima de 15 X 109/1, en ausencia de infección o leucemia. El 30%
de los pacientes con tumores sólidos tiene granulocitosis, que casi siempre es
asintomática. Los tumores que más asocian granulocitosis paraneoplásica son los
cánceres de pulmón, riñón, mama, ovario y vejiga. Es más frecuente observarla
en pacientes con tumores en un estadio avanzado. El diagnóstico diferencial debe
realizarse con la leucemia mieloide crónica (que además cursa con trombocitosis,
basofilia, fosfatasa alcalina leucocitaria baja, esplenomegalia y cromosoma

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C ap ítulo | 7 Síndromes paraneoplásicos

Philadelphia negativo). No precisa tratamiento, ya que la cifra de granulocitos


se normaliza cuando se trata eficazmente el cáncer subyacente.

Eritrocitosis
La eritrocitosis o poliglobulia es el aumento de la masa eritrocitaria debido a la
producción ectópica de eritropoyetina (EPO) por las células neoplásicas. Otros
mecanismos implicados son la liberación de andrógenos o de prostaglandinas
capaces de generar EPO. En la mayoría de los pacientes con eritrocitosis el
hematocrito está elevado (>52% en los varones y >48% en las mujeres). El tumor
que con más frecuencia asocia este problema es el carcinoma de células renales,
seguido de los hepatomas y los hemangioblastomas cerebelosos. El tratamiento
es el propio del tumor, y puede utilizarse como marcador tumoral.

Anemia
La anemia asociada a una neoplasia puede ser crónica, hemolítica microangio-
pática, hemolítica autoinmune o aplasia pura de serie roja.

A n e m ia crónica
Es una anemia normocítica normocrómica, asociada a proceso crónico. El diag­
nóstico se basa en la presencia de ferritina alta, hierro sérico normal o bajo y
transferrina normal o baja.

A n e m ia h e m o lític a m ic ro a n g io p á tic a
Producida por daño trombótico en los vasos capilares que causa destrucción de
los glóbulos rojos que pasan por ellos. Es una manifestación poco frecuente que
suele asociarse con adenocarcinomas productores de mucina, como el gástrico
en un 55% de los casos, el mamario en un 13%, primario desconocido en un
10% y el pulmonar en un 7%. También puede estar provocada por determinados
antineoplásicos, como la mitomicina C. El hallazgo clave es la esquistocitosis
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

en el frotis.
El tratam iento es el propio del tum or y, si no remite, estaría indicada la
utilización de corticoesteroides. El pronóstico es malo.

A n e m ia h e m o lític a a u to in m u n e
Se debe a la presencia de anticuerpos contra proteínas de la membrana del glóbulo
rojo. Se ha descrito en asociación a cáncer ovárico, tumores dermoides, cáncer
cervicouterino y linfomas. Puede cursar con un cuadro clínico muy variado, desde
un test de Coombs positivo hasta graves crisis hemolíticas; en general se manifiesta
por anemia crónica asociada a esplenomegalia y esferocitosis en el frotis.
El tratamiento es el de la enfermedad de base, y en los casos refractarios son
útiles los corticoesteroides y la esplenectomía. Como última línea se utiliza la
© inmunosupresión (azatioprina, ciclofosfamida, etc.).

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Aplasia pura de serie roja


Se asocia típicamente con el timoma, aunque puede aparecer también en casos
de leucemia linfoide crónica, linfomas linfocitarios y, con menos frecuencia,
cáncer de mama, estómago y otros adenocarcinomas.

Eosinofilia
Aparece en el 1% de los pacientes con cáncer, asociada a linfomas o leucemias,
que pueden producir IL-5, la cual estimula la proliferación de los eosinófilos.
También se observa en el cáncer de pulmón y en algún que otro caso de cáncer
digestivo, renal y de mama. Rara vez produce síntomas.
El tratamiento definitivo es el que actúa sobre la neoplasia subyacente: los
tumores deben extirparse o tratarse con radiación o quimioterapia.

Trombocitopenia
Se asocia a enfermedad de Hodgkin, linfoma, leucemia linfoide crónica y aguda, y
con menos frecuencia a tumores sólidos. Hay que descartar otras causas, como las
secundarias a fármacos, quimioterapia, coagulación intravascular diseminada o sepsis.
El tratamiento se basa en la administración de corticoesteroides o inmunosu-
presores, y esplenectomía en casos refractarios.

Trombocitosis
En el 35% de los pacientes con trombocitosis (recuento de plaquetas >400.000 cé-
lulas/1) se diagnostica un cáncer como proceso fundamental. Los pacientes casi
siempre están asintomáticos. Se asocia a cáncer pulmonar y digestivo, de mama,
endometrio y ovario, y a linfomas. No suele producir complicaciones clínicas y
en el diagnóstico diferencial hay que considerar procesos inflamatorios, episodios
hemorrágicos, déficit de hierro, anemia hemolítica y postesplenectomía. La
trombocitosis paraneoplásica no requiere tratamiento.

Coagulación intravascular diseminada


Es un trastorno de la coagulación secundario a la liberación de factores procoa­
gulantes que cursa con alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial, del
tiempo de protrombina y de trombina, trombocitopenia, aumento de los productos
de degradación de la fibrina y del dímero D, y presencia de monómeros de fibrina
solubles. Los tumores que se asocian con más frecuencia son los adenocarcino­
mas productores de mucina (cáncer gástrico, pancreático, de pulmón y de prós­
tata) y la leucemia aguda promielocítica. El pronóstico es malo.

Tromboflebitis migrans
Se caracteriza por la aparición de trombosis venosas recurrentes en localizaciones
atípicas y de naturaleza migratoria. Está mediada por la liberación tumoral de

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tromboplastina y se asocia a adenocarcinomas mucosecretores; el cáncer de


páncreas es el más frecuentemente descrito. El tratamiento en la fase aguda es la
heparina, aunque de forma crónica no suele ser útil; el control de la enfermedad
es la medida más efectiva.

SÍN D RO M ES N E U R O L Ó G IC O S
Aparecen en el 1% de los pacientes con cáncer. Pueden afectar a cualquier parte
del sistema nervioso, desde el córtex cerebral hasta la unión neuromuscular y
el músculo (cuadro 7-4). Son el resultado de una respuesta inmunitaria cruzada
entre las células tumorales y componentes del sistema nervioso. En respuesta
a un cáncer en desarrollo, un paciente produce anticuerpos dirigidos al tumor,
conocidos como anticuerpos onconeurales, y debido a la similitud antigénica,
estos anticuerpos onconeurales y el antígeno específico onconeural asociado
provocan que los linfocitos T, inadvertidamente, ataquen a los componentes del
sistema nervioso.
En contraste con los síndromes paraneoplásicos endocrinos, los del sistema
nervioso se detectan antes del diagnóstico de cáncer en un 80% de los casos.
Existen otros mecanismos no inmunitarios implicados en su génesis, como
trastornos metabólicos por secreción de hormonas o citocinas, o síntesis de
inmunoglobulinas que reaccionan con el sistema nervioso periférico (macro-
globulinemia de Waldenstrom).

C U A D R O 7-4 Síndromes paraneoplásicos neurológicos


Sistema nervioso central
• Encefalomielitis
• Encefalitis lím bica
• Encefalitis bulbar
• Degeneración cerebelosa
• Opsoclono-mioclono
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• Síndrome de la persona rígida


• M ielopatía necrotizante

Sistema nervioso periférico


• Neuronopatía motora subaguda
• Neuronopatía sensitiva subaguda
• Neuropatías sensitivomotoras
• M ultineuritis y vasculitis
• Neuromiotonía

Unión neuromuscular
• Síndrome de Eaton-Lambert
• Dermatomiositis-polimiositis
• Miopatía necrotizante aguda

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Los síndromes paraneoplásicos neurológicos pueden asociarse en la práctica a


cualquier tipo de tumor, pero algunos de ellos suelen asociarse a un grupo reducido
de neoplasias: cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de ovario y aparato
genital femenino, cáncer de mama, tumores de testículo, timomas, linfomas y
discrasias de células plasmáticas. La importancia de estos síndromes no radica
en su frecuencia, sino en el hecho de que su adecuado diagnóstico puede permitir
identificar un tumor pequeño y potencialmente curable. El principal paso para
controlar o estabilizar el síndrome es tratar el tumor con el cual está relacionado.
La mayoría de los síndromes paraneoplásicos se caracterizan por evolucionar
en forma subaguda, en semanas o meses, y luego estabilizarse. Son cuadros
generalmente graves y hay síndromes muy característicos que deben hacer sos­
pechar una causa paraneoplásica, como la degeneración cerebelosa, la encefalitis
límbica, el síndrome opsoclono-mioclono y el síndrome de Eaton-Lambert.
Su diagnóstico se realiza muchas veces por exclusión de otras causas o por
la demostración de anticuerpos específicos (tabla 7-4) en pacientes en quienes se

TABLA 7-4 Síndromes paraneoplásicos neurológicos con anticuerpo asociado

Síndrome Anticuerpo Tumor


Síndrome de Anti-VGCC CCPP
Eaton-Lambert
Encefalomielitis/ Anti-Hu CCPP, neuroblastoma
neuropatía sensitiva Antianfifisina CCPP, mama
Anti-Ma Diversos carcinomas
Anti-Trk (sensitiva) Linfoma
Degeneración cerebelosa Anti-Yo Tumores malignos de
Anti-Ri mama, ovario y otros
Anti-Hu de origen ginecológico
Anti-Tr, anti-GluR Mama
Anti-Ma CCPP
Linfoma de Hodgkin,
diversos carcinomas
Encefalopatía límbica Anti-Hu, antianfifisina CCPP
Anti-Ta Testicular, mama
Síndrome Anti-Ri Mama, ovario
opsoclono-mioclono Anti-Hu CCPP, neuroblastoma
Antianfifisina CCPP
Anti-Ta Testicular
Síndrome de la persona Antianfifisina Mama
rígida Anti-GAD Mama
Neuromiotonía Anti-VGCC Timoma
Mi astenia grave Antirreceptor ACo Timoma

CCPP, carcinoma de pulmón de células pequeñas.

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C ap ítulo | 7 Síndromes paraneoplásicos

sospecha un síndrome de este tipo. Ante la presencia de sintomatología neurológica,


en enfermos diagnosticados previamente de cáncer, es necesario descartar en primer
lugar la presencia de metástasis. La exploración física, el estudio del líquido cefalorra­
quídeo y las pruebas de imagen son fundamentales para el diagnóstico. En ocasiones,
la evolución del trastorno neurológico puede ser más grave que la del propio tumor.
Los principales síndromes paraneoplásicos se clasifican según la zona afec­
tada y se describen a continuación.

Sistema nervioso central


Encefalom ielitis
Consiste en la aparición de déficits neurológicos multifocales por lesión de dos
o más áreas del sistema nervioso. En algunas ocasiones el trastorno aparece res­
tringido a unas pocas regiones del sistema nervioso. Los estudios anatomopatoló-
gicos muestran infiltrados linfocitarios perivasculares, pérdida neuronal y gliosis
reactiva. En el 75% de los pacientes el tumor es un carcinoma de pulmón de
células pequeñas y el anticuerpo encontrado con más frecuencia es el anti-Hu. En
estos casos, la encefalomielitis suele acompañarse de una neuronopatía sensitiva.
Los principales síndromes son:
• Neuropatía sensitiva subaguda: se manifiesta con dolor de tipo radicular y
afectación sensitiva, principalmente artrocinética y vibratoria. Suele ser asi­
métrica e iniciarse en los miembros superiores. Los reflejos osteotendinosos
están abolidos y pueden aparecer movimientos pseudoatetósicos.
• Encefalitis límbica: se caracteriza por un desarrollo agudo o subagudo de
alteración en el humor y en el comportamiento, alteración de la memoria a
corto plazo, convulsiones y en ocasiones demencia.
• Encefalitis del tronco cerebral: suele ocurrir en el transcurso de otros sín­
dromes paraneoplásicos, como encefalitis límbica, degeneración cerebelosa
o encefalomielitis multifocal. Se m anifiesta con inestabilidad, diplopia,
vértigo, disartria, disfagia y sordera neurosensorial. Se han descrito mu­
chos tumores asociados. Los pacientes con carcinoma de células pequeñas
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presentan típicamente anticuerpos anti-Hu, mientras que aquéllos con cáncer


testicular tienen anticuerpos anti-Ma2.
La mayoría de los pacientes con encefalomielitis paraneoplásica fallecen como
consecuencia de la disfunción neurológica más que del propio cáncer, a excep­
ción de la encefalitis límbica, que puede mejorar con el tratamiento del tumor
subyacente.

Degeneración cerebelosa
El cuadro clínico es el de un síndrome pancerebeloso simétrico con vértigo,
vómitos, disartria, diplopia y ataxia, que se desarrolla en semanas. El tumor que
con más frecuencia se asocia es el carcinoma de pulmón de células pequeñas
© (80% de los casos). El estudio patológico muestra pérdida de las células de

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Purkinje del cerebelo, y en ocasiones degeneración de los cordones posteriores


y haces espinocerebelosos.
Se han identificado varios anticuerpos en los pacientes con degeneración
cerebelosa, con diferentes implicaciones pronosticas y respuesta al tratamiento.
El anticuerpo anti-Yo es el que con más frecuencia se encuentra en las mujeres
con cáncer de mama u ovario.
El tratamiento es el de la enfermedad de base. Cuando no hay mejoría pueden
utilizarse corticosteroides, plasmaféresis, inm unoglobulinas intravenosas o
inmunosupresores.

Síndrom e de opsoclono-m ioclono


El opsoclono-mioclono es un trastorno de la motilidad ocular, caracterizado por movi­
mientos rápidos, arrítmicos, involuntarios, de gran amplitud, en todas las direcciones,
acompañados en ocasiones de contracciones mioclónicas y ataxia aguda cerebelosa.
En menor proporción pueden aparecer signos de encefalopatía difusa. Los estudios
anatomopatológicos muestran cambios similares a los de la degeneración cerebelosa
o infiltrados inflamatorios en el tronco, o bien una ausencia de hallazgos.
En los niños, el 50% de los casos se asocian a neuroblastoma (aunque sólo
el 2% de estos tumores cursan con opsoclono), y en los adultos a carcinoma de
pulmón de células pequeñas. El opsoclono-mioclono suele cursar con ataxia
de tronco en los adultos (síndrome denominado POMA).
Para su tratamiento se han utilizado con éxito el clonazepam, la tiamina
y fármacos inmunosupresores.

Síndrom es visuales
La retinopatía asociada al cáncer se manifiesta por pérdida de visión subaguda
con fotopsias, y en la exploración hay pérdida de agudeza visual, fotosensibilidad,
escotoma visual y ceguera nocturna.
Se asocia a carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de mama y gi­
necológicos. Los anticuerpos antirrecoverina son específicos de estos síndromes.

Síndrom e de la persona rígida


Se caracteriza por rigidez de la musculatura axial que produce exageración de la
lordosis lumbar con espasmos dolorosos musculares sobreañadidos y hallazgos elec-
tromiográficos de actividad muscular continua, la cual es inhibida por la administra­
ción de diazepam oral. La forma paraneoplásica del síndrome se asocia a anticuerpos
antianfifisina en pacientes con cáncer de mama, pulmón o linfoma de Hodgkin.

Sistema nervioso periférico


Síndrom e de m otoneurona
Algunos síndromes paraneoplásicos presentan rasgos clínicos que semejan
a la esclerosis lateral amiotrófica, incluyendo pacientes con encefalomielitis

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C ap ítulo | 7 Síndromes paraneoplásicos

paraneoplásica y neuropatía sensitiva con anticuerpos anti-Hu. La neuropatía


motora subaguda se asocia a linfoma de Hodgkin y se caracteriza por debilidad
subaguda proximal, indolora y asimétrica, que predomina en las extremidades
inferiores, sin fasciculaciones y con disminución de los reflejos. Suele aparecer
después del tratamiento de un linfoma y tiene un curso independiente y benigno.

Neuropatía sensitiva
Los síntomas consisten en dolor y adormecimiento progresivo de las cuatro
extremidades, e incluso de la cara, que puede iniciarse de forma asimétrica. Se
ha observado en los cánceres de esófago, de útero y de ovario, y en linfomas.
Es de inicio subagudo y progresa rápidamente afectando a las cuatro extremi­
dades; en un 10% de los casos la evolución es lenta y benigna. Suele estar más
afectada la sensibilidad posicional y vibratoria, lo que ocasiona ataxia sensitiva
y pseudoatetosis. Los reflejos están hipoactivos o abolidos. La afectación puede
llegar a causar una gran discapacidad para la marcha.

Neuropatía sensitiva motora


Es un grupo heterogéneo de trastornos en los cuales no suelen encontrarse
anticuerpos. Son neuropatías que aparecen en relación temporal cercana con el
tumor y evolucionan rápidamente.
Se ha observado en los cánceres de esófago, de útero y de ovario, y en lin­
fomas. Es de inicio subagudo y progresa rápidamente afectando las cuatro ex­
tremidades; en el 10% de los casos la evolución es lenta y benigna. Los síntomas
iniciales son dolor y parestesias de distribución asimétrica, entumecimiento,
ataxia de extremidades y movimientos pseudoatetósicos de las manos.

Miopatías
Síndrom e m iasteniform e de Eaton-Lambert
Se debe a la producción de anticuerpos frente a los canales de calcio presináp-
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

ticos del nervio motor terminal, que alteran el flujo de calcio necesario para
la liberación de acetilcolina. Los pacientes presentan debilidad y fatigabilidad
de la musculatura proximal de los miembros y del tronco. Pueden asociarse
síntomas oculomotores, como diplopia o ptosis palpebral, pero la musculatura
bulbar suele estar respetada. Aproximadamente el 70% de los pacientes con
síndrome miasteniforme de Eaton-Lambert tienen procesos malignos, funda­
mentalmente carcinoma microcítico de pulmón en los varones. En contraste
con la miastenia grave, la fuerza muscular mejora con el ejercicio y hay escasa
respuesta a la prueba del bromuro de edrofonio. Los reflejos tendinosos están
reducidos o ausentes. En el suero pueden encontrarse anticuerpos contra los
canales de calcio dependientes del voltaje. La 3-4 diaminopiridina, que facilita
la liberación presináptica de acetilcolina, puede mejorar los síntomas motores
© y autonómicos.

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

Miastenia grave
Se caracteriza por la presencia de anticuerpos contra el receptor de la acetilcolina
de la membrana postsináptica de la placa motora. Aproximadamente el 75% de
los pacientes presentan afectación del timo, en su mayoría hiperplasia típica y en
un 10% un tumor epitelial típico. Se caracteriza por debilidad y fatigabilidad, que
fluctúan a lo largo del día y son provocados por el ejercicio, con recuperación tras
un período de inactividad o tras la administración de fármacos anticolinesterásicos.
El tratamiento se basa en la administración de anticolinesterásicos, timecto-
mía, corticosteroides, inmunosupresores y, en los casos más graves, plasmaféresis
o inmunoglobulinas.

Derm atom iositis y polim iositis


Se asocian a cáncer en el 9% de los pacientes adultos. El riesgo relativo de
padecer cáncer es mayor en la dermatomiositis y particularmente en el sexo
femenino. Los tumores con más frecuencia asociados son los de mama, ovario,
pulmón y gastrointestinales.

M ielopatía necrosante
Es un trastorno raro que suele iniciarse en la médula torácica de manera aguda o
subaguda, y que evoluciona rápidamente en forma de paraplejía ascendente con
disfunción de esfínteres y déficit sensitivos segmentarios. El cuadro clínico está
asociado a cáncer de pulmón y a linfomas.

SÍN D RO M ES RENALES
Durante el curso clínico de las leucemias y los linfomas no es infrecuente el desa­
rrollo de infiltración renal, que determina la precipitación de proteínas, ácido úrico
y calcio, la aparición de nefropatía obstructiva y el desarrollo de una enfermedad
tubulointersticial. Entre los trastornos glomerulares que pueden desarrollarse en un
paciente con cáncer destacan la glomerulonefritis membranosa, la glomerulopatía
con cambios mínimos, la amiloidosis renal y el síndrome hemolítico-urémico. La
hipercalcemia y la hiponatremia de origen renal, así como el síndrome de lisis tumo-
ral, son los trastornos hidroelectrolíticos más frecuentes en el paciente con cáncer.
Los carcinomas pulmonares y gastrointestinales representan el 50% de los
diagnósticos de síndrome nefrótico en los pacientes con cáncer; la glomerulone­
fritis membranosa es la causante en la mayoría de los casos. Otras glomeru-
lopatías diagnosticadas con frecuencia son la glomerulonefritis con cambios
mínimos, asociada casi siempre a enfermedad de Hodgkin, y la glomerulonefritis
membranoproliferativa.

FIEBRE TU M O RA L
Es un síntoma muy frecuente en los pacientes con cáncer. El diagnóstico dife­
rencial incluye procesos infecciosos y fiebre secundaria a fármacos o a procesos
inmunitarios. Los tumores que se asocian típicamente a fiebre son los carcinomas

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C ap ítulo | 7 Síndromes paraneoplásicos

renales, los hepatomas y la enfermedad de Hodgkin; esta última constituye un


factor de mal pronóstico. Otros tumores asociados son el osteosarcoma, las
leucemias, el sarcoma de Ewing, el mixoma atrial y los tumores hipotalámicos.
El tratamiento es el de la neoplasia subyacente junto con antiinflamatorios no
esteroideos.

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C ap ítulo | 7 Síndromes paraneoplásicos 84 .el

/ * ----------- -------------
( CA SO C L IN IC O 7-1 A
Planteamiento del caso
Paciente m asculino de 51 años de edad que inicia su padecimiento actual hace
4 años, caracterizado por aumento de volumen en la cara anterior del muslo del
miembro inferior derecho y pérdida de peso de 10 kg de 1 año de evolución no
asociado a hiporexia. Se envía al Servicio de Oncología, donde al realizar la explo­
ración física se encuentra una masa en la región epigástrica, de aproximadamente
10 cm de diámetro, de consistencia sólida, adherida a planos profundos, m óvil, no
dolorosa. En los miembros inferiores se encontró, en el miembro inferior derecho,
en la cara anterior del muslo, una masa de aproximadamente 5 cm de diámetro
de consistencia sólida, adherida a planos superficiales, m óvil, no dolorosa. Se
toma biopsia de la masa encontrada en el muslo de la pierna derecha y se realizan
exámenes paraclínicos. El reporte de patología es de un lipoma. Los exámenes para-
clínicos no reportan alteraciones. La tomografía computarizada de abdomen reporta
lesión heterogénea en relación con el lóbulo izquierdo del hígado, con realce
posterior al contraste, el cual comprime las estructuras a su alrededor. Se realiza
una gastroscopia que reporta esofagitis de grado B y lesión localizada en el antro;
se toma biopsia de la lesión, que reportó gastritis crónica activa. Se solicitaron
marcadores tumorales (CEA, CA 19-9 y alfa-fetoproteína), que resultaron negativos.
Se realiza laparotomía exploradora, evidenciando un tumor de aproximadamente
14 cm de diám etro, m ó vil, en relación estrecha con la cab eza del páncreas,
ubicado detrás de la pared posterior del estómago, próximo a la cara medial del
lóbulo hepático izquierdo, de consistencia firme, muy vascularizado. El reporte de
patología es de un tumor de células redondas, compatible con tumor endocrino,
índice de mitosis 1 en 10 campos de 4 0 X . Patrón de crecim iento predominan­
temente sólido. Tamaño tumoral: 14 cm x 10 cm x 8 cm. Se realizaron estudios
de inmunohistoquímica, en los cuales las células tumorales fueron positivas para
crom ogranina y sinaptofisina. El reporte final de patología es de un carcinom a
neuroendocrino de grado I (tumor carcinoide).
Pregunta 1: ¿Qué síntomas dermatológicos puede desarrollar el paciente al pre­
sentar este tipo de carcinoma?
Respuesta a: Telangiectasias, cianosis y dermatitis parecida a la pelagra.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Respuesta b: Placas hiperpigmentadas de coloración gris-marrón en las axilas,


el cuello y el ombligo.
Respuesta c: Eritema exudativo multiforme en las mucosas.
Respuesta d: Placas hiperqueratósicas, eritemato-violáceas y psoriasiformes.
Respuesta e: Múltiples queratosis seborreicas en el tronco.
Respuesta correcta: a.
Hasta un 75% de los pacientes con síndrom e carcino id e presentan en ro jeci­
miento transitorio de la cara y la parte superior del tronco de 10 a 30 minutos
de duración, asociado a edema facial; también pueden presentar otros síntomas
cutáneos, com o telangiectasias, cianosis y derm atitis parecida a la pelagra, y
síntomas extracutáneos como dolor abdom inal, diarrea, broncoespasmo y fallo
del ventrículo derecho.

(Continúa)

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84.e2 S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

CA SO C L ÍN IC O 7-1 (cont.) _____________________________________________________________

Pregunta 2: ¿Cuál es la patogenia involucrada en el desarrollo de la sintomatología


de los pacientes con tumor carcinoide?
Respuesta a: Factores del complemento secretados por el tejido metastásico.
Respuesta b: Anticuerpos formados por las células neoplásicas.
Respuesta c : Péptidos bioactivos secretados por el tumor.
Respuesta d: Oncoproteínas secretadas en la fase de proliferación.
Respuesta e: Factores de crecimiento formados en la dermis.
Respuesta correcta: c.
En la patogenia del síndrome carcinoide se implican péptidos bioactivos secretados
por el tumor, como el péptido intestinal vasoactivo, la bradicinina, las prostaglan-
dinas, etc. Se presenta asociado a los tumores carcinoides.
Pregunta 3: De acuerdo con la clasificación según las divisiones embriológicas del
tracto digestivo, ¿de qué tipo sería la que presenta el paciente?
Respuesta a: Intestino medio.
Respuesta b: Intestino anterior.
Respuesta c : Intestino caudal.
Respuesta d: Intestino posterior.
Respuesta e: Intestino lateral.
Respuesta correcta: b.
La mayoría de los tumores carcinoides se localizan en el tracto gastrointestinal.
Clásicam ente se han clasificado según su presum ible origen en las divisiones
embriológicas del tracto digestivo: a) carcinoides de intestino anterior o cefálico:
originados en el esófago, el estómago, el duodeno, el sistema biliar, el páncreas,
los bronquios, el pulmón y el timo; b) carcinoides de intestino medio: originados
en el yeyuno, el íleon, el divertículo de M eckel, el apéndice y el colon ascendente;
y c) carcinoides de intestino posterior o caudal: originados en el colon transverso y
descendente y en el recto. El paciente presentó un tumor carcinoide en el intestino
anterior, en la región epigástrica.
Pregunta 4: ¿Cuál es el aminoácido utilizado por las células del tumor carcinoide
para la formación de ácido 5-hidroxiindolacético, importante metabolito que forma
parte del diagnóstico de tumores carcinoides?
Respuesta a: Dopamina.
Respuesta b: Treonina.
Respuesta c : Noradrenalina.
Respuesta d: Triptófano.
Respuesta e: Arginina.
Respuesta correcta: d.
Existen diversas variaciones en los quím icos secretados por estos tumores y los
síntomas dependen de la m ezcla realizada por el tumor particular. Normalmente,
un aminoácido llamado triptófano es utilizado por el cuerpo para producir niacina
y ciertas proteínas, pero en el síndrom e carcino id e éste form a serotonina en
su lugar. La mayor parte de la serotonina es convertida por el cuerpo en ácido
l 5-hidroxiindolacético.

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C ap ítulo | 7 Síndromes paraneoplásicos

CA SO C L ÍN IC O 7-1 (cont.) _____________________________________________________________

Pregunta 5: ¿Cuál es el tratamiento de elección para este paciente?


Respuesta a: Inyecciones de octreotida.
Respuesta b: Extirpar el tumor por completo.
Respuesta c: Citorreducción quirúrgica.
Respuesta d: Octreotida y radioterapia.
Respuesta e: Quim ioterapia.
Respuesta correcta: b.
La cirugía para extirpar el tumor por completo es la primera línea de tratamiento
que puede producir la cura permanente, en caso de extirpar todo el tumor. Cuando
no pueda extirparse por com pleto el tumor, elim in ar porciones grandes de él
(citorreducción quirúrgica) puede ayudar a aliviar los síntomas. Las inyecciones de
octreotida se administran a aquellos pacientes con tumores carcinoides avanzados
que no pueden extirparse quirúrgicamente. En muchos casos, este fármaco bloquea
, y neutraliza el crecimiento del tumor.

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S --------------------
f C A SO C L IN IC O 7-2

Planteamiento del caso


Paciente masculino de 60 años de edad, con antecedente de tabaquismo desde
los 24 años de edad, que presenta deterioro del estado general, som nolencia,
cefalea de moderada intensidad y deterioro progresivo del estado de consciencia
hasta el estupor. A la exploración física presenta TA 100/70 mmHg, FC 78 Ipm,
F R 2 0 rpm, T 37 °C, sin datos de deshidratación. En la exploración neurológica se
encuentra estuporoso. Los estudios de laboratorio muestran creatinina 0,9 mg/dl,
nitrógeno ureico sérico 13 mg/dl, sodio 122 m Eq/l, potasio 4 ,4 mEq/l, cloro
95 mEq/l y osmolaridad plasm ática 249 mOsm/kg. La orina muestra sedimento
normal, sin proteinuria, sodio 52 mEq/l, potasio 7 mEq/l y osmolaridad urinaria
de 900 mOsm/Kg. Cuantificación de hormonas tiroideas y cortisol basal normal.
Tomografía computarizada de cráneo y electrocardiograma sin ninguna anomalía.
Se realiza corrección hidroelectrolítica, con buena evolución del paciente. Se pro­
graman estudios para investigar la causa de la hiponatremia en forma ambulatoria.
Dos meses después presenta sudoración nocturna, pérdida de peso significativa y
tos con expectoración herrumbrosa. En la exploración física muestra signos vitales
conservados, hipoventilación generalizada de predominio del campo pulmonar
derecho. Las pruebas de laboratorio reportan Hb 11,5 g/dl, Hct 34 ,2 % , leucocitos
10.300/m m 3, plaquetas 76.0 00 mm3, sodio 133 mEq/l y potasio 4 ,6 mEq/l. La
radiografía de tórax muestra derrame pleural leve en la base pulmonar derecha.
La tomografía com putarizada de tórax muestra opacidades mal definidas en el
lóbulo pulm onar superior derecho, adenopatías pretraqueales y subcarinales
significativas, y derrame pleural moderado homolateral. La toracocentesis diagnós­
tica reporta exudado con cultivo y citología negativa para células neoplásicas.
La broncofibroscopia muestra carina desplazada y bronquio fuente derecho en­
grosado. Durante su ¡nternamiento desarrolla un síndrome de vena cava superior.
Se realiza una biopsia por punción que es enviada al Servicio de Patología, que
reporta tejido fibrom uscular infiltrado por carcinom a de rasgos neuroendocrinos.
Pregunta 1: ¿Qué síndrom e paraneoplásico endocrino-m etabólico presentó el
paciente?
Respuesta a: Hipercalcem ia.
Respuesta b: Hipoglucem ia.
Respuesta c: Síndrome carcinoide.
Respuesta d: Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.
Respuesta e: Síndrome de lisis tumoral.
Respuesta correcta: d.
En el SIA D H , los síntomas comunes son debilidad, letargo, náuseas, confusión,
depresión del estado psíquico y convulsiones. La intensidad de los síntomas refleja
la rapidez del comienzo, y también la intensidad o la extensión de la hiponatremia.
En muchos casos, esta última aparece en forma lenta, pero puede exacerbarse con
la adm inistración de soluciones intravenosas o con el uso de fárm acos nuevos.
En forma típica queda suprimida la sed. Debe sospecharse en todo paciente con
hiponatremia, hipoosmolaridad plasmática (<275 mOsm/kg) y orina concentrada
(> 300 mOsm/kg), sin edemas ni signos de insuficiencia suprarrenal o tiroidea.

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C ap ítulo | 7 Síndromes paraneoplásicos

C A SO C L ÍN IC O 7-2 (cont.) _____________________________________________________________

Pregunta 2: ¿Qué parámetros de laboratorio se utilizan para establecer el diagnós­


tico de SIADH?
Respuesta a: Potasio, sodio y osmolaridad plasmática.
Respuesta b: Osmolaridad plasmática y urinaria.
Respuesta c: Potasio, sodio y osmolaridad urinaria.
Respuesta d: Sodio, osmolaridad plasmática y urinaria.
Respuesta e: Potasio, sodio y osmolaridad plasmática.
Respuesta correcta: d.
El SIA D H debe sospecharse en todo paciente con hiponatremia, hipoosmolaridad
plasm ática (< 275 mOsm/kg) y orina concentrada (> 300 mOsm/kg), sin edemas
ni signos de insuficiencia suprarrenal o tiroidea.
Pregunta 3: ¿Cuál es el tumor más frecuente asociado al cuadro que presenta el
paciente?
Respuesta a: Linfoma de Hodgkin.
Respuesta b: Carcinom a m icrocítico de pulmón.
Respuesta c: Carcinom a epidermoide de cuello.
Respuesta d: Adenocarcinom a de colon.
Respuesta e: Leucemia mieloide crónica.
Respuesta correcta: b.
El tumor más frecuentemente asociado a este cuadro es el carcinoma m icrocítico
de pulmón. Se caracteriza por una secreción de hormona antidiurética inapropia­
damente alta en relación a la osmolaridad del plasma e independiente del control
, osmótico.

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Manejo del dolor por cáncer
y cuidados paliativos
Alan Miguel Hernández Campos y Alejandra Guerrero Álvarez

índice del capítulo


• Objetivos de aprendizaje
• Introducción
• Valoración del dolor
• Tratamiento farmacológico
• Adyuvantes de la analgesia
• Conclusión
• Lecturas recomendadas

Objetivos de aprendizaje
1. Entender la importancia del dolor en la vida cotidiana de los pacientes
oncológicos.
2. Aprender a realizar una buena semiología del dolor.
3. Ser capaz de dar un tratamiento escalonado para el manejo del dolor.

IN T R O D U C C IÓ N
El cáncer impone un gran reto tanto a los pacientes como a sus familiares o
cuidadores. Aunque muchos síntomas que provoca el cáncer pueden contribuir
a que sea una enfermedad que desgasta mucho, el dolor es el síntoma más es­
tresante en los pacientes con cáncer, independientemente del tipo y del estadio
de la enfermedad. El dolor en los pacientes con cáncer afecta la calidad de vida,
lo cual puede resultar en el desapego al tratamiento. Por lo tanto, el manejo del
dolor es un componente esencial que debe tomar en cuenta la oncología.
El alivio del dolor causado por cáncer requiere habilidades y conocimientos
sobre el manejo de fármacos analgésicos y los cuidados paliativos que ponga en
marcha el médico tratante.

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 85

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

Prevalencia de cáncer en México


México atraviesa por una transición epidemiológica, con una disminución de las
enfermedades infecciosas y un aumento en la frecuencia de las enfermedades
crónico-degenerativas. Esto se atribuye a la transformación de las zonas rurales
en urbanas, a cambios económicos, ambientales y demográficos, a cambios en la
dieta y en el estilo de vida (aumento del tabaquismo y del alcoholismo, consumo
de alimentos con un alto contenido de grasas saturadas), al sedentarismo, a un
mejor acceso a los servicios de salud y a un aumento en la esperanza de vida.
El cáncer ocupa el tercer lugar como causa de muerte en México. En el año
2002, la mortalidad por cáncer fue de 58.599 casos, lo que corresponde al 12,7%
del total de defunciones del país.
Estos datos indican la importancia de que el médico conozca el manejo del
dolor y los cuidados paliativos, ya que el cáncer es una enfermedad que va en
aumento y con ella el dolor que provoca en los pacientes.

Prevalencia del dolor por cáncer


La prevalencia del dolor por cáncer se estima en un 25% en los nuevos casos
diagnosticados, un 33% en aquellos en tratamiento y mayor del 75% en los
pacientes con enfermedad avanzada.
El dolor crónico afecta aproximadamente al 30% de los pacientes que termi­
naron el tratamiento: Algunos de los factores que contribuyen al desarrollo de
este tipo de dolor son los tratamientos adyuvantes, como la quimioterapia y la
radioterapia, y el tratamiento quirúrgico. La prevalencia del dolor es mayor en
algunos tipos de canceres, por ejemplo el de cabeza, el de cuello y el pancreático.
Hay estudios que demuestran que en estas localizaciones el dolor crónico está
presente casi en un 50% de los pacientes. Estos datos deberían dar prioridad a
su tratamiento, sin necesidad de tratarlo sólo en las crisis de dolor.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha identificado al dolor por
cáncer como una preocupación global para la salud. La OMS estima que alre­
dedor del 80% de la población mundial está inadecuadamente tratada por dolor
moderado e intenso. Cleeland y cois., en 1994, reportaron que el 42% de los
pacientes con cáncer recibían una analgesia inadecuada. Sorprendentemente, lo
que se ha observado es que algunas de las barreras para un adecuado control de
los pacientes con dolor son los mismos profesionales de la salud, ya sea por falta
de conocimiento de las dosis y de los efectos adversos de los analgésicos o por
tener ideas equívocas de conceptos como la tolerancia.

V A LO R A C IÓ N DEL D O L O R
Para poder valorar a un paciente con dolor se requiere hacer una semiología
completa, que incluya los siguientes puntos:
• Intensidad del dolor: utilizando una escala, se pregunta al paciente con
qué valor numérico califica su dolor. Se le dan como referencia el 0, que

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C ap ítulo | 8 Manejo del dolor por cáncer y cuidados paliativos

significa que no hay dolor, y el 10, que representa el dolor más fuerte que
haya tenido.
• Localización: se preguntará al paciente en qué sitio le duele, y si el dolor ha
permanecido en el lugar donde se inició.
• Características: hay que interrogar sobre el tipo de dolor que presenta (punzan­
te, opresivo, cólico, etc.), ya que esto sirve de guía para valorar qué estructura
puede estar comprometida. También se valorará si el dolor es continuo o
intermitente.
• Tiempo de evolución: se pregunta cuándo comenzó el dolor y qué cambios
ha presentado en el tiempo transcurrido.
• Atenuantes o exacerbantes: se refiere a situaciones que ayuden al paciente
a mejorar el dolor o que, al contrario, lo intensifiquen; por ejemplo, algunas
posiciones o movimientos.
• Medicamentos previos: debe preguntarse al paciente si ha ingerido algún
medicamento o si se ha aplicado algún remedio para tratar de aliviar el dolor.
En caso de contestar con una afirmación, deberá investigarse exactamente
cuál fue la sustancia, en qué cantidad y durante cuánto tiempo.
• Antecedentes personales: se interrogará acerca de antecedentes médicos y
factores psicosociales que puedan estar ocasionando el dolor.
Es im portante recordar que el dolor ha sido fuertem ente asociado al su­
frimiento. Por lo tanto, un punto clave a entender es que la sensación de dolor
es única en cada persona, y por lo mismo cada paciente expresará el dolor en
diferente forma.

TRATAM IENTO FA R M A C O LÓ G IC O
El tratamiento farmacológico es la base para el manejo del dolor por cáncer.
Incluye diferentes tipos de fármacos, de los cuales en este capítulo se estudiarán
los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los opioides y otros adyuvantes
analgésicos.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Antiinflamatorios no esteroideos
Este grupo incluye al ácido acetilsalicílico, el paracetamol (acetaminofeno), el
diclofenaco, el ibuprofeno, la dipirona, el ketorolaco y el naproxeno, entre otros.
Se consideran analgésicos periféricos debido a que su sitio de acción es donde
se genera el estímulo doloroso, y sus propiedades farmacológicas se derivan
de la capacidad para inhibir la enzima ciclooxigenasa (COX) y con ello evitar
la síntesis de prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos (no im piden la
síntesis de leucotrienos). Las prostaglandinas son productos de la lesión celular
(inflamación) y sensibilizan a los nociceptores (receptores del dolor).
La COXj se expresa en la mayoría de los tejidos y tiene una función ho-
meostática; regula procesos como la secreción gástrica, la hemostasia vascular,
© la agregación plaquetaria y la función renal. La COX2 es inducida durante la

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

inflamación y tiende a facilitar la respuesta inflamatoria. Este grupo de fármacos


inhiben ambas isoformas de la enzima. Una nueva generación de AINE muestran
una gran selectividad por la COX2, por lo que estos fármacos (el celecoxib y el
valdecoxib) provocan menos efectos adversos.
Los AINE tienen propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflam ato­
rias, con excepción del paracetamol, que sólo tiene propiedades antipiréticas y
analgésicas.
Los AINE son muy efectivos para aliviar dolores de intensidad baja a mo­
derada; son muy eficaces en el dolor de origen periférico ligado a un proceso
inflamatorio, como en el caso de la metástasis ósea. Se absorben con rapidez
en el estómago y en la porción superior del intestino delgado, y alcanzan una
concentración plasmática máxima en 1-2 horas. Su unión a las proteínas plas­
máticas es moderada y se distribuyen ampliamente. Su metabolismo se lleva a
cabo en el hígado y sus metabolitos se eliminan por la orina.
Como reacciones adversas pueden producir irritación de la mucosa gastroin­
testinal, un mayor riesgo de desarrollar úlcera gástrica y duodenal, sangrado del
tubo digestivo, inhibición de la agregación plaquetaria, inhibición de la motilidad
uterina, prolongación de la gestación y del trabajo de parto, cambios en la función
renal, retención de sodio y agua al disminuir la reabsorción de cloro inducida
por las prostaglandinas (esto puede causar edema), fallo hepático y reacciones
de hipersensibilidad.
No se recomienda su uso en pacientes con antecedentes de úlcera péptica, he­
morragia gastrointestinal o trastornos de la coagulación. El ácido acetilsalicílico
no debe administrarse a niños que sufran una infección viral (gripe o varicela),
ya que puede provocar síndrome de Reye.
La adición de AINE a los opioides tiene un beneficio al reducir la dosis del
opioide, lo cual es necesario cuando los efectos secundarios como la sedación,
la obnubilación y la confusión llegan a ser graves.
En la tabla 8-1 se indica la dosificación de los AINE más utilizados.

Opioides
Los opioides son un punto clave para lograr una analgesia efectiva en el dolor
oncológico. Sin embargo, esto no significa que esta clase de medicamentos sea
superior a otras, y que por lo tanto se consideren de primera elección; habrá que
elegir siempre el medicamento con el cual el paciente tenga la mejor respuesta.
Un inconveniente de este tipo de fármacos es su costo, ya que es alto.
Se consideran analgésicos de acción central, es decir, que actúan sobre el
sistema nervioso central. Producen analgesia porque su efecto se asemeja al de
los neurotransmisores endógenos, por ejemplo las endorfinas.
Es importante aclarar dos conceptos básicos:
• Opioides: sustancias que inducen efectos similares a los de la morfina.
• Opiáceos: término utilizado para las sustancias que se obtienen directamente
de la amapola, como la morfina y la codeína.

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C ap ítulo | 8 Manejo del dolor por cáncer y cuidados paliativos

TABLA 8-1 Dosis de los AINE más utilizados

Fármaco Peso >50 kg Peso <50 kg (v.o.)


Acetaminofeno 4.000 mg/24 h cada 4-6 h 10-15 mg/kg cada 4 h
(paracetamol)
Ácido acetilsalicílico 4.000 mg/24 h cada 4-6 h 10-15 mg/kg cada 4 h
Ibuprofeno 2.400 mg/24 h cada 6-8 h 10 mg/kg cada 6-8 h
Naproxeno 1.000 mg/24 h cada 8-12 h 5 mg/kg cada 8 h
Trisalicilato de colina 2.000-3.000 mg/24 h 25 mg/kg cada 8 h
y magnesio cada 8-12 h
Indometacina 75-150 mg/24 h cada 8-12 h 0,5-1 mg/kg cada 8-12 h
Ketorolaco 30-60 mg i.m./i.v. en bolo, 0,25-1 mg/kg cada 6 h
posteriormente 15-30 mg No utilizar por tiempo
cada 6 h i.v./i.m. prolongado
No utilizar por tiempo
prolongado, 3-5 días

i.m ., intramuscular; i.v., intravascular; v.o., vía oral.


Modificada de Paice JA, Ferrell B. The management of cancer pain. CA Cancer j Clin. 2011 ;61:157-82.

Este grupo de medicamentos alivian con mayor eficacia el dolor crónico que
el dolor agudo, pero en cantidades suficientes pueden eliminar todo tipo de dolor,
cualquiera que sea su intensidad. Son los analgésicos más poderosos disponibles.
Su administración a largo plazo puede producir tolerancia (necesidad de
aumentar progresivamente la dosis para lograr el mismo efecto analgésico) y
dependencia física (manifestaciones de carencia cuando se suspende su adminis­
tración). Un punto importante a aclarar es que no necesariam ente provocan
adicción.
Se absorben bien a través de la mucosa gastrointestinal, pero sufren biotrans-
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

formación de primer paso, por lo que para lograr un mayor efecto terapéutico se
recomienda la vía parenteral. Su absorción subcutánea, intramuscular y en las
mucosas es satisfactoria. Se distribuyen ampliamente y se concentran en órganos
muy irrigados. Se metabolizan en el hígado y sus metabolitos se eliminan por
la orina.
Muchos de sus efectos adversos dependen de la magnitud de la dosis y
de la vía de administración. Pueden producir depresión respiratoria, efectos
centrales (como sedación, somnolencia, obnubilación, dificultad para concen­
trarse, euforia), disminución de la motilidad intestinal, estreñimiento (es un
efecto inevitable), náuseas y vómitos, retención urinaria, prurito, reacciones de
hipersensibilidad y vasodilatación periférica, entre otros.
Están contraindicados en caso de depresión respiratoria, ataque agudo de
© asm a, edem a pulm onar, traum atism o o lesión craneoencefálica, estados

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

de convulsión, trastornos metabólicos graves, síndrome de abdomen agudo,


arritmias, espasmo de las vías biliares, embarazo, lactancia, pancreatitis e insu­
ficiencia hepática o renal.
En la tabla 8-2 se indican algunas características y las dosis de los opioides
más utilizados.

AD YU VA N TES DE LA A N ALG ESIA


Se usan en combinación con opioides cuando el dolor es de moderado a intenso.
Incluyen varios grupos de fármacos.

Anticonvulsivos
• Carbamazepina: tiene la capacidad de activar los receptores del ácido gamma
aminobutírico (GABAa ) unidos a los canales de cloro, siendo éste un sistema
inhibidor.
• Fenitoína: aumenta el umbral al dolor y acorta la duración de los ataques
porque inhibe la transmisión sináptica y las descargas neuronales producidas
por la estimulación repetitiva.
• Gabapentina y pregabalina: actúan en la subunidad a-28 de los canales de
calcio dependientes del voltaje. Sus efectos adversos son discinesia y edema.
La gabapentina se utiliza en dosis de 100 mg cada 8 horas, y la pregabalina
en dosis de 50 mg cada 8 horas.

Antidepresivos tricíclicos
La nortriptilina inhibe la recaptación de norepinefrina y serotonina. Sus acciones
analgésicas se deben a su capacidad para alterar las concentraciones tisulares
de monoaminas (norepinefrina y serotonina), o a una interacción directa con
los sistemas de endorfina. Su efecto analgésico no es inmediato y requiere una
administración repetida. La dosis es de 10 a 25 mg cada 24 horas.

Anestésicos locales
La lidocaína actúa sobre la membrana neuronal y reduce temporalmente la per­
meabilidad a los iones de sodio, con lo cual impide la generación y la conducción
del impulso nervioso. Se utiliza para producir anestesia caudal, epidural, lumbar
o torácica, ya sea por infiltración local, por bloqueo nervioso periférico o por
bloqueo nervioso simpático, y anestesia de la piel dañada.
No deben administrarse anestésicos locales en caso de bloqueos cardiacos,
bradicardia sinusal, insuficiencia cardiaca, hemorragia grave, hipotensión grave,
estado de choque, disfunción hepática o renal, hipertermia maligna y septicemia.
Entre sus efectos adversos incluyen signos de depresión cardiaca y estimulación-
depresión del sistema nervioso central, y reacciones de hipersensibilidad que
pueden terminar en reacciones anafilácticas.

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C ap ítulo | 8 Manejo del dolor por cáncer y cuidados paliativos 91

TABLA 8-2 Características y dosis de los opioides más utilizados (pacientes >50 kg)

Fármaco Vía oral Vía parenteral


Agonista opioide
Morfina 30 mg cada 3 o 4 h 10 mg cada 3 o 4 h
Su vía metabólica es la conjugación del ácido glucurónico,
que da como productos glucurónidos 3 y 6. Ambos cruzan
la barrera hematoencefálica, pero con menor rapidez que la
heroína, ya que esta última es una sustancia liposoluble
Codeína 60 mg cada 3 o 4 h 60 mg cada 3 o 4 h
Esta sustancia tiene una afinidad muy baja por los receptores
opioides; sin embargo, su efectividad radica en su conversión
en morfina (por la enzima CYP 2D6)
Tramadol 50-100 mg cada 6 h 50-100 mg cada 6 h
Su mayor eficacia es en el dolor leve a moderado. Es un análogo
sintético de la codeína, que actúa inhibiendo la recaptación
de noradrenalina y serotonina
Levofanol 4 mg cada 6-8 h 2 mg cada 6-8 h
Sus efectos son parecidos a los de la morfina, pero tiene menos
efectos secundarios como vómitos y náuseas
Metadona 20 mg cada 6-8 h 10 mg cada 6-8 h
Su principal uso es en el dolor crónico y en el tratamiento de
síndromes de abstinencia por otros opioides. Tiene un efecto
acumulativo, por lo que si la administración es prolongada
podrán darse dosis más bajas con el mismo efecto terapéutico
Hidrocodona 10 mg cada 3 h No disponible
Fentanilo 50-100 jxg No disponible
Es un analgésico 80 veces más potente que la morfina.
Tiene una estructura similar a la de la meperidina (esta última
ya no se recomienda por sus efectos tóxicos)
Hidromorfona 1,5 mg 7,5 mg
Oxicodona 10 mg cada 3 o 4 h No disponible
Oximorfona 1 mg cada 3 o 4 h No disponible
Agonistas y antagonistas de opioides
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Nalbufina No disponible 10 mg cada 4 h


Es agonista y antagonista de opioides. Se ha observado que
causa el mismo efecto depresor de la respiración que la morfina,
pero tiene efecto tope, es decir, a la dosis de 30 mg ya no causa
efectos adicionales de analgesia ni depresores respiratorios
Butorfanol No disponible 2m gcada4h
Es agonista y antagonista de opioides Su eficacia se ha reportado en
el dolor agudo. Está contraindicado en pacientes con cardiopatías
Agonista parcial de opioides
Buprenorfina No disponible 0,4 mg cada 6-8 h
Se utiliza como analgésico y medicamento de sostén
en la dependencia de opioides. Se ha reportado que es
aproximadamente 50 veces más potente que la morfina

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S E C C IÓ N | 1 Principios y generalidades en oncología

Glucocorticoides
Son fármacos con propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras muy pode­
rosas; suprimen las manifestaciones de los procesos inflamatorios.
Pueden ser de dos tipos:
• Glucocorticoides de acción interm edia (prednisona, prednisolona), cuyo
efecto persiste durante 18-36 horas.
• Glucocorticoides de acción duradera (betametasona, dexametasona), cuyos
efectos persisten 2-3 días.
Estos fármacos atraviesan la membrana celular y se unen a receptores cito-
plasmáticos (RGot y GR(3). El complejo fármaco-receptor pasa al núcleo, donde
se une a sitios específicos del ADN y reprime la transcripción (genes de la COX,
citocinas) o induce la transcripción de genes específicos.
Algunos de los efectos de estos medicamentos son:
• Inhiben la formación de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.
• Inhiben la migración de neutrófilos a las zonas de inflamación.
• Disminuyen la permeabilidad vascular, el edema y la acumulación de mas-
tocitos en los sitios de la inflamación.
• Reducen la función de los fibroblastos y los osteoclastos.
• Inducen la gluconeogénesis, lo cual lleva a resistencia a la insulina.
• Incrementan la lipólisis, reducen la absorción de calcio y facilitan su elimi­
nación renal.
Se absorben bien por vía oral, pero también están disponibles otras presenta­
ciones, como intramuscular, intravenosa y tópica. Se metabolizan lentamente en
el hígado y el riñón, y tienen baja afinidad por las proteínas plasmáticas.
Como reacciones adversas pueden producir aumento de peso, dolor muscular,
sangrado gastrointestinal, aumento de la susceptibilidad a las infecciones, mani­
festaciones de osteoporosis, edema de las extremidades y falta de cicatrización.

Antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA)


Bloquean la unión del glutamato y otros aminoácidos excitatorios en la médula
espinal. El más utilizado es la ketamina, que se administra por vía oral, in­
travenosa, subcutánea, intranasal, sublingual, epidural o tópica. El inicio de la
analgesia se produce en 15-30 minutos después de su administración, y el efecto
tiene una duración de 15 minutos a 2 horas. Sus principales indicaciones son el
dolor neuropático y para reducir la dosis de opioides.
Como efectos adversos puede producir alucinaciones y sensaciones cognitivas
desagradables.

Bisfosfonatos
Inhiben la resorción ósea al inhibir la acción del osteoclasto. Alivian el dolor
relacionado con la metástasis ósea y el mieloma múltiple.

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C ap ítulo | 8 Manejo del dolor por cáncer y cuidados paliativos

C O N C L U S IÓ N
Podemos darnos cuenta de que el conocimiento y el manejo del dolor en las
patologías oncológicas son de gran relevancia, tanto para el estudiante de medi­
cina como para el médico general y el médico especialista. Saber cómo tratar el
dolor en el cáncer podrá reflejarse en una mejor calidad de vida para el paciente.
Si por alguna circunstancia las medidas terapéuticas no pueden combatir al
cáncer que padece la persona, los cuidados paliativos tendrán su efecto en aliviar
las molestias que cause la enfermedad en estado terminal y ayudarán a que la
persona no sufra antes de su fallecimiento.

LECTURAS RECO M EN D AD AS
Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman & Gilman. The pharmacological basis of
therapeutics. 12th edUSA: McGraw-Hill; 2011. p. 671-716, 547-90, 369-86, 401-60.
Canl KT, Jjnp HH, Dona HK. Manual de prescripción pediátrica. 14a ed México: Lexi-Comp; 2009.
Cleeland CS, Gonin R, Hatfield AK, Edmonson JH, Blum RH, Stewart JA, et al. Pain and its treatment
in outpatients with metastatic cancer. N Engl J Med 1994;330:592-6.
Katzung BC, Masters SB, Trevor AJ. Farmacología básica y clínica. 11a ed México: McGraw-Hill
Lange; 2010. p. 399-422,439-50, 509-52.
Meneses GA. Principales neoplasias malignas en México y su distribución geográfica (1993-2002).
Revista de Investigación Clínica 2012;64:322-9.
Paice JA, Ferrell B. The management of cancer pain. CA Cancer J Clin 2011;61:157-82.
Rodriguez Carranza R, Vidrio López H, Campos Sepulveda AE. Guía de farmacología y terapéutica.
2a ed México: McGraw-Hill-Interamericana; 2009. p. 49-66, 76-82, 91-8.
World Health Organization. Access to controlled medications programme: framework. 2007. Disponi­
ble en: http ://ww w.who .int/medicines/areas/quality_safety/Framework_ACMP_withco ver.pdf.
Yamaguchi T, Narita M, Morita T. Recent developments in the management of cancer pain in Japan:
education, clinical guidelines and basic research. Jpn Clin Oncol 2012;42:1120-7.

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C ap ítulo | 8 Manejo del dolor por cáncer y cuidados paliativos

Autoevaluación
1. ¿Cuáles de los siguientes son fármacos de primera línea para tratar dolores de baja
a moderada intensidad?
A. Codeína, tramadol, levofanol.
B. Prednisona, prednisolona, dexametasona.
C. Ketamina, dextrometorfano, amantadina.
D. Ácido acetilsalicílico, lidocaína, benzocaína.
E. Acetaminofeno (paracetamol), naproxeno, ketorolaco.
Respuesta correcta: E
Respuesta razonada: Los fármacos de primera línea para tratar dolores de baja
a moderada intensidad son los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
2. Algunos de los efectos adversos de los opioides son:
A. Depresión respiratoria, obnubilación, euforia, estreñimiento, vómitos.
B. Úlcera gástrica y duodenal, inhibición de la agregación plaquetaria, reacciones
de hipersensibilidad.
C. Depresión cardiaca, reacciones de hipersensibilidad.
D. Aumento de peso, dolor muscular, osteoporosis, edema en las extremidades,
falta de cicatrización.
E. Nistagmo, lesión hepática, úlcera gástrica, deterioro cognitivo.
Respuesta correcta: A
Respuesta razonada: Entre los efectos adversos producidos por los opioides
se encuentran depresión respiratoria, efectos centrales (sedación, som nolencia,
obnubilación, dificultad para concentrarse, euforia), dism inución de la motilidad
intestinal, estreñimiento, náuseas, vómitos, urticaria, prurito, reacciones de hiper­
sensibilidad y vasodilatación periférica.

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Neoplasias específicas

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Cáncer de piel
Itzel Gómez Luna, Alejandra Guerrero Álvarez
y Andrés Eliú Castell Rodríguez

índice del capítulo


• Objetivos de aprendizaje
• Introducción y epidemiología
• Etiología
• Carcinoma basocelular
• Carcinoma espinocelular (epidermoide)
• Criterios de diagnóstico y estatificación
• Otros tipos de cáncer de piel
• Principios de tratamiento
• Criterios de referencia y diagnóstico temprano
• Criterios de contrarreferencia y prevención del cáncer de piel
• Lecturas recomendadas

Objetivos de aprendizaje
1. Reconocer los factores de riesgo que contribuyen a la aparición de cáncer
de piel.
2. Diferenciar clínicam ente entre un carcinom a basocelular y un carcinoma
espinocelular.
3. Identificar las lesiones elementales para poder realizar un diagnóstico
oportuno y así poder mejorar el pronóstico de los pacientes afectados
por cáncer de piel.
4. U tilizar adecuadamente las pruebas diagnósticas para poder estadificar
el cáncer de piel.
5. Conocer los principios generales de tratamiento del cáncer de piel.
6. Tener los conocimientos para informar a la población acerca de la prevención
primaria de esta enfermedad.

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 97

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

IN T R O D U C C IÓ N Y E P ID EM IO LO G ÍA
El cáncer de piel es la neoplasia maligna más frecuente en el mundo y su preva-
lencia ha aumentado en los últimos años. Según la Organización Mundial de la
Salud, la incidencia de cáncer de piel se ha triplicado en las dos últimas décadas.
En México, el Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas de 2004 reportó
que el cáncer de piel ocupó el tercer lugar general en incidencia, sólo precedido
por el cáncer cervicouterino y el pulmonar. La incidencia es mayor en las mujeres
y la edad promedio es de 33 años.
Se conocen diferentes tipos de cáncer de piel, pero son tres los que aca­
paran nuestra atención: en prim er lugar, por su frecuencia, se encuentra el
carcinom a basocelular, el más com ún de todos, pero el m enos invasivo y
con bajo riesgo de metástasis; el carcinoma epidermoide ocupa el segundo
lugar, tiene m ayor capacidad de m etástasis y con frecuencia es precedido
por lesiones cutáneas (lesiones precancerosas); por últim o se encuentra el
m elanom a, que a pesar de la baja incidencia que presenta es la neoplasia
más conocida debido a la difusión de información sobre ella, pues su tasa de
letalidad es alta y representa aproxim adam ente el 75% de las muertes por
cáncer de piel. Debido a su im portancia se hablará de esta neoplasia en un
capítulo especial.

ET IO L O G ÍA
La etiología del cáncer de piel es multifactorial, pero la exposición a la luz solar
de manera intermitente durante la infancia y la adolescencia es determinante
para su desarrollo, en particular la exposición al espectro ultravioleta (UV) B,
que origina mutaciones genéticas.
La edad es un factor relacionado con una mayor incidencia de cáncer, pues el
riesgo aumenta con la edad. Así mismo, las personas con un tipo de piel Fitzpa­
trick I y II (piel blanca, que a la exposición a los rayos UV tiende a quemaduras
y no al bronceado), la presencia de efélides (pecas), la tendencia a presentar
quemaduras solares con facilidad, trabajar al aire libre, inmunodepresión, lesiones
cutáneas crónicas sin cicatrizar, con sangrados y sin dolor, antecedentes familiares
de cáncer o síndromes genéticos como el xeroderma pigmentoso o el albinismo,
son factores de riesgo para presentar cáncer de piel.

C A R C IN O M A BA SO CELU LA R

Patología
El carcinoma basocelular está asociado a una alteración del gen PTCH locali­
zado en el cromosoma 9q22.3. Este gen está relacionado con el control de la
producción de proteínas hedgehog (del gen Sonic hedgehog, SHH), importantes
en el desarrollo embrionario. La enfermedad se inicia con una mutación de la

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C ap ítulo | 9 Cáncer de piel

línea germinal en uno de los alelos del gen; posteriormente, por exposición a
mutágenos (radiación UV) o por una mutación adquirida al azar, el alelo normal
restante del gen se inactiva (hipótesis de los dos golpes de Knudson). La ausencia
de PTCH provoca una activación constitutiva en la producción de proteínas
hedgehog, que da lugar al carcinoma. Por otro lado, la mutación activadora
de la proteína transmembrana SMO, así como la mutación del gen p53, están
involucradas en el desarrollo de esta neoplasia.

Anatomía patológica
Es una neoplasia de crecimiento lento, caracterizado por una invasión local
que surge de las células basales de la epidermis y con una capacidad de metás­
tasis baja, casi nula. Histológicam ente son conglom erados de células muy
basófilas. Las células del centro son muy parecidas a los queratinocitos de la
epidermis normal, pero las de la periferia del tumor muestran una orientación
radial paralelas entre sí (distribución conocida como «en empalizada»), y hay
escasas mitosis sin anaplasia. Pueden observarse artefactos de separación en
los cortes del tumor que se deben a la retracción del estroma que se separa del
carcinoma; esta característica nos ayuda a diferenciar esta patología de otras
tumoraciones benignas.
Desde el punto de vista microscópico podemos clasificar el carcinoma ba-
socelular en no diferenciado y diferen ciad o (cuadro 9-1). Los carcin o ­
mas diferenciados muestran una semejanza con los anexos cutáneos. Aquellos
que son similares a los folículos pilosos se denominan queratósicos, los que se
diferencian a glándulas sebáceas son los quísticos, y los adenoides son aquellos
cuya diferenciación es hacia glándulas sudoríparas. Los carcinomas no diferen­
ciados presentan características especiales (tabla 9-1).
Dentro de esta clasificación histopatológica hay dos carcinomas especiales:
• Carcinom a basoescamoso: un subtipo del carcinoma basoescamoso que
se caracteriza por la presencia de células basales típicas de carcinoma ba-
socelular, pero también pueden observarse células escamosas que simulan
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

un carcinoma espinocelular.
• Carcinoma mixto: aquel carcinoma con dos o más subtipos histológicos de
basocelular, cuyo comportamiento dependerá del subtipo más agresivo.

C U A D R O 9-1 Clasificación histopatológica


No diferenciado Diferenciado
• Sólido • Queratósico
• Morfeiforme • Quístico
• Fibroepitelial • Adenoide
• Superficial multicéntrico

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

TABLA 9-1 Carcinom as basocelulares no diferenciados

Sólido Lesión nodular con retracción de estroma; se denomina


micronodular cuando las lesiones son múltiples y pequeñas
Morfeiforme Los cordones celulares se extienden hasta la dermis
y presenta un estroma fibroso denso
Fibroepitelial Predominio de estroma fibroso
Superficial Atrofia epidérmica con infiltrado inflamatorio crónico
multicéntrico sin invasión dérmica

Manifestaciones clínicas
Las primeras lesiones pueden ser asintomáticas, y por lo tanto es importante
identificar sus características morfológicas y su localización. Los tumores pre­
dominan en zonas expuestas, principalmente en la cara, en la región centrofacial,
y en mayor medida en los párpados inferiores, la nariz, las mejillas y la frente.
Estas lesiones no existen en las mucosas. Las lesiones son polimorfas, bien
delimitadas, en su superficie presentan telangiectasias y su aspecto es aperlado.
Generalmente se presentan en pacientes mayores de 50 años.
Algunas lesiones pueden pigmentarse y confundirse con un melanoma, por
lo que es importante identificar la presencia de vasos sanguíneos subepidérmicos
prominentes, que sirven para realizar el diagnóstico diferencial.
Las lesiones avanzadas pueden ser asintomáticas o producir dolor o prurito
moderado; también pueden ulcerarse e invadir los tejidos adyacentes. Las com­
plicaciones más frecuentes son hemorragia e infección agregada.
Existen algunas variedades clínicas del carcinoma basocelular, de las cuales la
menos invasiva es el carcinoma basocelular superficial; el carcinoma basocelular
morfeiforme y el micronodular son los que invaden a mayor profundidad (cuadro 9-2).
Es importante enfatizar las características clínicas de algunos subtipos debido
a su prevalencia e importancia clínica (tabla 9-2).
El pronóstico del carcinoma dependerá del riesgo de presentar recurrencias.
Existen ciertos factores que lo determinan, como el tamaño del tumor, su topo­
grafía y las características histológicas, entre otros (tabla 9-3).

C U A D R O 9-2 Clasificación clín ica del carcinom a basocelular

• Salientes o exofíticos • Fibroepitelial


• Tum oral o «nodular» • Plano
• Vegetante • Plano cicatrizal (escleroatrófico)
• U lcerad o • U lce ro cicatrizal
• Pigmentado • M orfeiform e o escleroderm ¡forme
• Pseudoquístico • Terebrante o ulceroso

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C ap ítulo | 9 Cáncer de piel

TABLA 9-2 Subtipos de carcinom a basocelular

Nodular Pápula o nodulo de tamaño variable, con bordes bien definidos


y superficie lisa y brillante; la mayoría de las veces presenta
telangiectasias. Existen variantes de este subtipo:
a) Ulcerado
b) Pigmentado: puede confundirse con un melanoma,
pero la presencia de vasos sanguíneos subepidérmicos
prominentes establecen el diagnóstico diferencial
c) Vegetante
Superficial Placa eritematosa con escamas y pequeñas ulceraciones
en la superficie
Pseudoquístico Neoformación rosada que presenta telangiectasias.
Su característica principal es que a la exploración física
es translúcida
Plano Cicatriz central con bordes irregulares y de tamaño variable.
cicatrizal Cuando se ulcera se denomina ulcerocicatrizal, y puede tener
invasión profunda hasta llegar al hueso
Morfeiforme Placa de color nacarado de bordes mal definidos con una
depresión central que puede ulcerarse. Este subtipo es el de
mayor invasión.
Terebrante También llamado ulcus rodens, es una úlcera de bordes indurados
e irregulares. Tiene un crecimiento rápido y puede invadir hueso
y cartílago

TABLA 9-3 Factores para el pronóstico del carcinom a basocelular

Factores Buen pronóstico Mal pronóstico


Localización y tamaño tumoral
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Tronco y extremidades <20 mm >20 mm


Mejillas, frente y cuello <10 mm >10 mm
Región central facial, párpados, <6 mm >6 mm
labios, región temporal,
pabellón auricular, genitales,
manos y pies
Bordes Definidos Mal definidos
Subtipo histológico Nodular y Micronodular,
superficial morfeiforme y terebrante
Infiltración Sin daño a otros Infiltración al periostio
tejidos o al pericondrio

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

Algunos datos que indican mayor agresividad son la recurrencia de la le­


sión, la infiltración perineural, los antecedentes de tratamiento sin mejoría y la
inmunodepresión.

C A R C IN O M A ESPIN O CELU LA R (EPID ERM OID E)

Patogenia
El carcinoma espinocelular está asociado a la mutación del gen p53 causada por
los rayos UV, principalmente los UVB. Los rayos UVA incrementan el riesgo de
carcinogénesis mediante la inmunosupresión y la formación de especies reactivas
de oxígeno, que producen un daño en los ácidos desoxirribonucleicos, las mem­
branas celulares y las enzimas.
Otro factor relacionado con la carcinogénesis es la regulación anormal de
la vía de señales Ras, familia de proteínas importante en la regulación de las
funciones celulares esenciales, como el control de la proliferación celular, el
desarrollo y la diferenciación celulares, y la apoptosis.
La inmunodepresión favorece la carcinogénesis, ya que al reducirse la res­
puesta inmunitaria disminuye la función de las células de Langerhans, lo cual
favorece la infección de los queratinocitos por virus oncogénicos, como el virus
del papiloma humano de los subtipos 5 y 8, relacionados con el desarrollo de
carcinoma verrugoso.

Anatomía patológica
A diferencia del carcinoma basocelular, el carcinoma espinocelular prolifera
con rapidez y produce metástasis en los ganglios regionales -tam bién llamados
nodulos en la estadificación de los carcinom as- con una frecuencia alta si el
carcinoma se inicia en la mucosa oral o genital, o en zonas no expuestas al sol, y
si se trata de tumores derivados de cicatrices o de variedad ulcerada. Así mismo,
estas lesiones pueden infiltrar la piel y dañar la hipodermis.
Al microscopio se observa que la epidermis presenta hiperqueratosis con
paraqueratosis (las células del estrato córneo conservan su núcleo) y hay pro­
liferación irregular de las células del estrato espinoso, que pueden invadir la
unión dermoepidérmica y romperla, produciendo así un carcinoma espinocelular
infiltrante, o bien, no llegar a la membrana basal y producir un carcinoma es­
pinocelular in situ; en ambos casos aparece un infiltrado de células inflamatorias
moderado. Existen variaciones en el tamaño celular y en los núcleos en todos
los estratos de la epidermis; de la misma manera, se encuentran mitosis atípicas,
falta de puentes intercelulares y puede haber perlas o globos cómeos, que corres­
ponden a la queratinización individual de las células.

Manifestaciones clínicas
Predomina en las regiones expuestas al sol, principalmente la cara y las extremi­
dades superiores. En algunos casos el carcinoma espinocelular es precedido por

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C ap ítulo | 9 Cáncer de piel

TABLA 9-4 Clasificación del carcinom a espinocelular

Subtipo Características clínicas


Superficial Lesiones que se localizan en la epidermis y así se
mantienen por años, por ejemplo la enfermedad de
Bowen y la eritroplasia de Queyrat. Estas lesiones se
consideran precancerosas. Son de crecimiento lento.
Nodular (tumoral) Lesiones con elevación, que presentan hiperqueratosis
(queratósico) y una base infiltrada; también pueden
ulcerarse y en el centro mostrar acúmulos de queratina
(ulceroso).
Ulceroso Es la forma más frecuente. Es una úlcera de bordes
sinuosos y base infiltrada. La lesión es friable. Crece
rápidamente yes muy destructiva. Es el subtipo que más
genera metástasis.
Vegetante Generalmente aparece sobre piel dañada, como lesiones
inflamatorias, micosis y úlceras, entre otras. Pueden
llegar a ser lesiones muy grandes.
Epiteliomatosis múltiple Estas lesiones están conformadas tanto por epiteliomas
basocelulares como por enfermedad de Bowen.

unas lesiones denominadas queratosis actínica, que muestran cambios displásicos


cada vez más graves, aparecen en zonas dañadas por el sol, como caracterís­
tica especial presentan hiperqueratosis, y suelen ser de diámetro pequeño y de
consistencia rugosa; no obstante, estas lesiones pueden regresar o permanecer
estables durante toda la vida sin malignizarse. El carcinoma espinocelular aparece
comúnmente como pápulas o placas firmes, lisas e hiperqueratósicas, algunas
veces con ulceración central; parecen lesiones sin cicatrizar que sangran con
pequeños traumatismos. La enfermedad de Bowen o carcinoma espinocelular
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

in situ se manifiesta como una placa eritematosa con escamas que aparece en
zonas expuestas al sol.
En la tabla 9-4 se describen las variantes clínicas del carcinoma espinocelular.

C R ITER IO S DE D IA G N Ó S T IC O Y ESTA D IFICA CIÓ N


La sospecha diagnóstica viene dada por la clínica, pero el diagnóstico definitivo
se realiza con biopsia. Esta se utiliza para identificar el subtipo histológico. Si
se sospecha infiltración profunda serán necesarios estudios de extensión, como
la tomografía computarizada y la resonancia magnética.
Existen sistemas de estadificación para carcinomas de piel, de los cuales el
más utilizado es el del American Joint Committee on Cancer (AJCC), que se
© basa en la clasificación TNM, que estudia el tamaño del tumor primario (T),

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

TABLA 9-5 Clasificación TN M para el carcinom a espinocelular

Tumor primario (T)


TX El tumor no puede evaluarse
TO No hay evidencia de tumor primario
Tis Carcinoma in situ
T1 Carcinoma mide 2 cm o menos en su diámetro mayor y tiene menos
de dos factores de riesgo alto
T2 Carcinoma que mide más de 2 cm, o de cualquier tamaño con más
de dos factores de riesgo alto
T3 Carcinoma que invade las siguientes estructuras: maxilar superior, mandíbula,
órbita o hueso temporal
T4 Carcinoma que invade el esqueleto o invasión perineural de la base del cráneo
Ganglios linfáticos regionals o nodulos (N)
NX Los ganglios linfáticos regionales no pueden evaluarse
NO No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales
N1 Metástasis a un ganglio linfático regional homolateral, que mida en su
diámetro más grande 3 cm o menos
N2 N2a: metástasis en un ganglio homolateral que mida 3-6 cm
N2b: metástasis en varios ganglios linfáticos homolaterales que midan 6 cm
o menos en su diámetro mayor
N2c: metástasis en ganglios linfáticos bilaterales o contralaterales que midan
6 cm o menos en su diámetro mayor
N3 Metástasis en un ganglio linfático que mida más de 6 cm en su diámetro mayor
Metástasis a distancia (M)
MO No hay metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia

las metástasis en ganglios linfáticos regionales o nodulos (N) y las metástasis a


distancia (M) (tabla 9-5).
En base a la clasificación TNM que presente el paciente, se pueden distinguir
estadios de cáncer, los cuales se designan del 0 a IV.
Estadio 0: Tis 0, NO, MO. Este también es llamado carcinoma in situ
Estadio I: T I, NO, MO
Estadio II: T2, NO, MO
Estadio III: T3, NO, MO
TI aT 3 , N I, MO.
Estadio IV: TI a T 3 ,N 2 , MO.
Cualquier T, N3, MO
T4, cualquier N, MO
Cualquier T, cualquier N, M I

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C ap ítulo | 9 Cáncer de piel

Es importante mencionar que esta estadificación sólo se utiliza en casos de


carcinoma espinocelular, ya que éstos tienen mayor posibilidad de metástasis.
En el caso de carcinoma basocelular se requiere conocer el subtipo histológico
y si tiene bajo o alto riesgo de recurrencias.

O TR O S TIPO S DE C Á N C ER DE PIEL
• Carcinoma de células de Merkel: neoplasia proveniente de las células de la
cresta neural. Debido a su capacidad migratoria se considera una neoplasia
altamente nociva. Macroscópicamente se caracteriza por ser un tumor de
color rosado o rojizo y de crecimiento rápido.
• D erm atofibrosarcom a protuberans o de D arier-Ferrand: afecta prin ci­
palm ente el tronco. Es una lesión lobulada caracterizada por una p ro­
liferación de fibroblastos en form a de rem olino. R aram ente presenta
metástasis.
• Enfermedad de Paget: neoplasia que se origina en los conductos galactóforos
de la mama; afecta principalmente la aréola y el pezón. Se puede observar
una epidermis con hiperqueratosis, acantosis y papilomatosis.

PR IN CIPIO S DE TRATAM IENTO


La elección del tratamiento dependerá del tipo de lesión, el grado de malignidad,
el tamaño, la localización y la evolución, entre otros factores. El método más útil
y eficaz, preferible en los tumores agresivos, es la extirpación quirúrgica con un
margen de tejido sano. Cuando se trata de un tumor de bajo riesgo, el margen de
resección quirúrgica es de 3-4 mm; en lesiones de alto riesgo bien circunscritas se
tendrá que extraer 5 mm del tejido sano, y en lesiones recurrentes o con subtipos
histológicos agresivos el margen será de 10 mm.
Actualmente existen procedimientos menos traumáticos y de mayor precisión,
como la cirugía micrográfica de Mohs, que es el tratamiento de elección para los
tumores de gran tamaño o invasivos, ya sean primarios o recurrentes. En cambio,
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

la electrocondensación y el legrado (curetaje) son tratamientos alternativos para


lesiones de bajo riesgo y sin recurrencias. La criocirugía es otro método utilizado
en tumores de bajo riesgo.
Cuando los pacientes no son candidatos a cirugía existen otras alternativas,
como los inmunomoduladores tópicos (imiquimod) en los pacientes con car­
cinoma primario superficial pequeño (carcinoma basocelular). La radioterapia
de contacto, superficial o semiprofunda (20-60 Gy) es una segunda opción de
tratamiento para pacientes que no son candidatos a la cirugía o bien en lesiones
localizadas en zonas que puedan afectar la función o la estética. La radioterapia
puede ser adyuvante en los pacientes con márgenes quirúrgicos estrechos, con
infiltración linfática o con tumores recurrentes. Si el carcinoma llegará a ser
radiorresistente, es posible recurrir a la quimioterapia tópica, es decir, fármacos
© citotóxicos locales como el 5-fluorouracilo.

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

C RITERIO S DE REFEREN CIA Y D IA G N Ó S T IC O TEM PRAN O


Es importante hacer un buen interrogatorio y una exploración física completa
en el primer nivel de atención. Si se sospecha que alguna lesión probablemente
sea maligna, se requerirá valoración por un segundo nivel.
El dermatólogo revisará las lesiones con un dermatoscopio y valorará la realiza­
ción de biopsia, que puede ser escisional -preferentemente- o incisional. En el caso
de que la lesión sea maligna es importante reconocer el subtipo, con el objetivo de
establecer el tratamiento y el pronóstico del paciente. Si el estudio histopatológico
reporta una lesión infiltrante, se remitirá al paciente al tercer nivel de atención.

C RITERIO S DE C O N TR A R REFEREN C IA Y PREV EN CIÓ N


Una vez tratado el paciente, es necesario mantener una vigilancia estrecha de la
siguiente manera:
• Los pacientes con lesiones previas de alto riesgo deberán valorarse en el
segundo nivel cada 6 meses durante 3 años consecutivos.
• Los pacientes con lesiones de bajo riesgo deberán ser valorados anualmente
por su médico de primer nivel.
Hasta el momento, la mejor opción terapéutica es la prevención. Se recomien­
da la aplicación de filtros solares cada 3 horas y el uso de ropa que cubra las áreas
fotoexpuestas, evitar el uso de bronceadores y, lo esencial, evitar la exposición
solar entre las 11 y 15 horas del día.

LECTURAS RECO M EN D AD AS
Arenas R. Dermatología. Atlas diagnóstico y tratamiento. Tumores cutáneos malignos. 4a ed. México
DF: McGraw Hill; 2009.
Cutaneous squamous cell carcinoma and other cutaneous carcinomas. En: Edge SB, Byrd DR,
Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A, editores. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed.
New York, NY: Springer; 2010. p. 301-14.
Fartasch M, Ludwig T, Schmitt J, Drexler H. Clinical basics, epidemiology, occupational disease
evaluation, and prevention. Dtsch Arztebl Int 2012;109:715-20.
Fimhaber JM. Diagnosis and treatment of basal cell and squamous cell carcinoma. Am Fam Physician
2012;86:161-8.
Hernández Zárate SI, Medina Bojórquez A, López Tello Santillán AL, Alcalá-Pérez D. Epidemiología del
cáncer de piel en pacientes de la Clínica de Dermato-oncología del Centro Dermatológico Dr. Ladis­
lao de la Pascua. Estudio retrospectivo de los últimos ocho años. Dermatol Rev Mex 2012;56:30-7.
The Relationship Between Occupational Sun Exposure and Non-Melanoma Skin Cancer.
Jurado-Santa Cruz F, Medina Bojórquez A, Gutiérrez Vidrio RM, Ruiz Rosillo J. Prevalencia del
cáncer de piel en tres ciudades de México. Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2011;49:253-8.
Murphy GF, Sellheyer K, Mihm MC. La piel. En: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC, editores.
Robbins y Cotran - Patología estructural y funcional. 8a ed. Barcelona: Elsevier; 2010. p. 1165-204.
Urba WJ, Washington CV, Nadiminti H. Cáncer de piel. En: Longo DL, Kasper DL, Jameson LJ,
Fauci AS, editores. Harrison - Principios de medicina interna. 18a ed. México DF: McGraw
Hill; 2012. p. 723-30.

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C ap ítulo | 9 Cáncer de piel 106.e1

Autoevaluación
1. ¿Cuál es el gen relacionado con la síntesis de proteínas hedgehog que se encuentra
alterado en el carcinom a basocelular?
A. Gen p53.
B. Gen PTCH .
C. Gen B R C A 1.
D. Gen supresor C D H 1 .
E. Gen CD K N 2A .
Respuesta correcta: B
Respuesta razonada: Según la hipótesis de los dos golpes de Knudson, el
carcinom a basocelular está asociado a una mutación adquirida al azar del gen
PTCH que provoca una activación constitutiva en la producción de proteínas
hedgehog (del gen Sonic hedgehog, SH H ), importantes en el desarrollo embrio­
nario. Por otro lado, la mutación activadora de la proteína transmembranal SM O,
así como la mutación del gen p53, un punto de control en el ciclo celular, están
in volu cradas en el d esarrollo de esta n eo p lasia. Las alteracio nes de los ge­
nes B R C A 1, C D K N 2A y del gen supresor CDH1 están im plicadas en el cáncer
de mama, el melanoma y el cáncer gástrico, respectivamente.
2. Según la clasificación histopatológica del carcinom a basocelular, ¿cuál de los
siguientes subtipos es un carcinom a basocelular diferenciado?
A. Quístico.
B. Morfeiíorme.
C. Fibroepitelial.
D. Superficial multicéntrico.
E. Sólido.
Respuesta correcta: A
Respuesta razonada: Los carcinomas diferenciados muestran una semejanza con
los anexos cutáneos; los carcinomas quísticos se diferencian a glándulas sebáceas.
Por el contrario, los carcinomas no diferenciados (sólido, morfeiforme, fibroepitelial
y superficial multicéntrico) presentan características especiales.
3. ¿Qué neoplasia maligna se caracteriza por una proliferación de fibroblastos en
forma de remolino?
A. Queratosis actínica.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

B. Carcinom a de células de Merkel.


C. Enfermedad de Paget.
D. Dermatofibrosarcoma de Darier-Ferrand.
E. Epiteliomatosis múltiple.
Respuesta correcta: D
Respuesta razonada: El dermatofibrosarcoma protuberans o de Darier-Ferrand es
una lesión lobulada caracterizada por la proliferación de fibroblastos en forma de
remolino, afecta principalmente el tronco y raramente produce metástasis. Por otro
lado, el carcinoma de células de Merkel es una neoplasia proveniente de las células
de la cresta neural, mientras que la enfermedad de Paget se origina en los conductos
galactóforos de la m am a. La queratosis actín ica es una lesión que precede al
carcinoma espinocelular, el cual muestra subtipos como la epiteliomatosis múltiple.

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

^ C A S O C L ÍN IC O 9-1

Planteamiento del caso


Paciente m asculino de 58 años de edad, albañil, con antecedente de hipertensión
arterial diagnosticada hace 18 años, en adecuado control; niega otras enferme­
dades. Acude a consulta por presentar en la cara una «bolita». El paciente refiere
que la lesión apareció hace 3 años y ha tenido un crecim iento lento; sin embargo,
en los últimos meses ha presentado prurito moderado. A la exploración física se
encuentra una pápula en la m e jilla derecha, con un diámetro aproxim ado de
20 mm, superficie lisa, de color marrón y bordes bien definidos. Al observar con
el dermatoscopio se observan telangiectasias subepidérmicas.
Pregunta 1: De acuerdo con los antecedentes del paciente y las características de
la lesión, ¿cuál es el diagnóstico más probable?
Respuesta a: Carcinom a espinocelular.
Respuesta b: Carcinom a basocelular.
Respuesta c: Dermatofibrosarcoma protuberans.
Respuesta d: Carcinom a de células de Merkel.
Respuesta correcta: b.
Un antecedente de importancia para este caso es la exposición frecuente a la luz
solar; este dato nos hace sospechar un probable cáncer de piel, ya sea carcinoma
basocelular o espinocelular. Sin embargo, el diagnóstico diferencial entre éstos
viene dado por la cronicidad de la lesión, por el crecimiento lento y por la presencia
de telangiectasias, características propias de un carcinom a basocelular. El prurito
moderado que presenta el paciente nos indica que es una lesión avanzada, que
requiere tratamiento inmediato.
Pregunta 2: Según las características c lín ica s de la lesión, ¿cuál es el subtipo
clínico?
Respuesta a: Carcinom a basocelular superficial.
Respuesta b: Carcinom a basocelular plano cicatrizal.
Respuesta c: Carcinom a basocelular nodular.
Respuesta d: Carcinom a basocelular terebrante.
Respuesta e: Carcinom a basocelular morfeiforme.
Respuesta correcta: c.
Al describir una pápula con bordes definidos y superficie lisa estamos hablando
de un carcinom a basocelular subtipo nodular. Sin embargo, dentro de este subtipo
hay variedades, y en este caso el color marrón de la lesión nos indica un carcinoma
basocelular nodular pigmentado.

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C ap ítulo | 9 Cáncer de piel 106.e3

CA SO C L ÍN IC O 9-1 (cont.) _____________________________________________________________

Pregunta 3: Se procede a toma de biopsia. ¿Qué esperaría encontrar a la observa­


ción con el microscopio?
Respuesta a: Conglomerado de células basófilas, con células periféricas con
orientación «en empalizada» y escasas mitosis.
Respuesta b: Conglomerado de células acidófilas, con células periféricas con
orientación «en empalizada» y escasas mitosis.
Respuesta c: Conglomerado de células basófilas, con células periféricas con
orientación «en empalizada» y abundantes mitosis.
Respuesta d: Conglomerado de células acidófilas, con células periféricas con
orientación «en empalizada» y escasas mitosis.
Respuesta correcta: a.
Podremos observar conglomerados de células muy basófilas debido a la elevada
síntesis de proteínas necesarias para la división celular, pero la cantidad de mitosis
que encontramos en un corte del tumor es escasa. Las células del centro son muy
parecidas a queratinocitos de la epiderm is norm al, y las células de la periferia
del tumor presentan una orientación radial paralelas entre sí, conocida como «en
em palizada». A sí mismo pueden observarse artefactos de separación en los cortes
del tumor, que se deben a la retracción del estroma.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

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106.e4 S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

S --------------------
f C A SO C L IN IC O 9-2

Planteamiento del caso


Paciente femenina de 60 años de edad, comerciante, sin antecedentes patológicos
de importancia. Presenta una lesión facial en la región m axilar izquierda, de 3 cm
de diámetro, de 8 meses de evolución. La lesión se inició como una placa hiperque-
ratósica lisa, pero actualmente presenta ulceración central que no ha cicatrizado en
los últimos 4 meses, motivo por el cual acude a la consulta. A la exploración física,
los ganglios linfáticos regionales se encuentran sin alteraciones. Se decide realizar
un biopsia para estudio histopatológico y establecer el diagnóstico. Los resultados
del estudio microscópico reportan epidermis con hiperqueratosis y paraqueratosis,
proliferación irregular de las células del estrato espinoso que invaden y rompen la
unión dermoepidérmica, con infiltrado de células inflamatorias y mitosis atípicas.
Pregunta 1: Con los resultados de la biopsia se establece el diagnóstico de car­
cinom a espinocelular. Clínicam ente los siguientes datos indican que la lesión
corresponde a un carcinom a, excepto:
Respuesta a: La rápida evolución de la lesión.
Respuesta b: El diámetro de la lesión mayor de 2 cm.
Respuesta c: La ulceración central que no ha cicatrizado en 4 meses.
Respuesta d: La lesión inicial fue una placa hiperqueratósica.
Respuesta correcta: d.
En algunos casos el carcinom a esp in ocelu lar va precedido por unas lesiones
denom inadas queratosis actínica, que muestran cam bios displásicos cada vez
más graves, aparecen en zonas dañadas por el sol, como característica especial
presentan hiperqueratosis y suelen ser de diámetro pequeño y de consistencia
rugosa. No obstante, estas lesiones pueden regresar o permanecer estables durante
toda la vida sin malignizarse. Cuando la lesión presenta las características de los
incisos a, b y c, ya se considera un carcinom a.
Pregunta 2: Según el reporte histopatológico, el carcinoma espinocelular es de subtipo:
Respuesta a: Carcinom a espinocelular infiltrante.
Respuesta b: Carcinom a espinocelular in situ.
Respuesta c: Carcinom a espinocelular superficial.
Respuesta correcta: a.
La proliferación irregular de las células del estrato espinoso puede invadir la unión
dermoepidérmica y romperla, produciendo así un carcinom a espinocelular infil­
trante, o no llegar a la membrana basal y producir un carcinoma espinocelular in situ.
Pregunta 3: Se le realiza una tomografía computarizada que no muestra alteracio­
nes. Según la clasificación TN M , ¿en qué estadio se encuentra?
Respuesta a: T1 ; N2a; M0.
Respuesta b: T3 ; N3; M 1.
Respuesta c: T4 ; N3; M0.
Respuesta d: T3 ; NO; M0.
Respuesta correcta: d.
T3 : carcinom a que invade el m axilar superior, la mandíbula, la órbita o el hueso
temporal. NO: no hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales. M 0: no hay
metástasis a distancia.
V

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Melanoma
Carla Téllez-Girón Lizárraga, Alejandra Guerrero Álvarez
y Andrés Eliú Castell Rodríguez

índice del capítulo


• Objetivos de aprendizaje
• Introducción y epidemiología
• Etiopatogenia
• Manifestaciones clínicas
• Anatomía patológica
• Criterios de diagnóstico y estadificación
• Principios de tratamiento
• Criterios de referencia y diagnóstico temprano
• Lecturas recomendadas

Objetivos de aprendizaje
1. Ser capaz de reconocer los factores que contribuyen a la formación
del melanoma cutáneo.
2. Aprender a diferenciar las lesiones benignas de las lesiones malignas.
3. Identificar los datos de alarma, para poder realizar un diagnóstico oportuno
y así poder mejorar el pronóstico de los pacientes afectados por melanoma.
4. U tilizar adecuadamente las pruebas diagnósticas para poder estadificar
el melanoma.
5. Conocer los principios generales de tratamiento del melanoma.
6. Tener los conocimientos para informar a la población acerca de la prevención
primaria de esta enfermedad.

IN T R O D U C C IÓ N Y E P ID EM IO LO G ÍA
El melanoma es una neoplasia derivada de melanocitos, células derivadas de la
cresta neural, localizadas en la unión dermoepidérmica, cuya función es la síntesis
del pigmento melanina. La gran mayoría de estas células aparecen en la piel,

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 107

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

pero también pueden estar presentes en otras localizaciones, como las mucosas
oral y urogenital, el esófago, las meninges y el ojo.
El melanoma es el tercer tumor cutáneo maligno más frecuente, y el más
agresivo por su gran capacidad para producir metástasis. A pesar de ello, tiene
un crecimiento inicial lento, en lo cual radica la importancia de su diagnóstico
oportuno, ya que en etapas iniciales el melanoma puede ser extirpado quirúrgi­
camente y mejorar el pronóstico del paciente.
Se ha descrito que el melanoma representa el 3-5% de todas las neoplasias
malignas de piel y es causa del 65% de las muertes por cáncer de piel. Sólo el
14% de los pacientes que presentan metástasis sobreviven un tiempo aproximado
de 5 años.
Se observa predominantemente en personas de piel blanca y afecta a ambos
sexos, ligeramente más al femenino, con un promedio de edad en el momento
del diagnóstico de 55 años (menos del 25% ocurren en pacientes menores de
40 años).
Se ha demostrado que la incidencia de cáncer de piel ha ido en aumento en
las últimas dos décadas. Mundialmente se registran cada año 160.000 casos
de melanoma; sin embargo, la sobrevida ha aumentado gracias al diagnóstico
temprano.

ETIO PA TO G EN IA
El melanoma se desarrolla como resultado de complejas interacciones de factores
genéticos y ambientales (cuadro 10-1). A continuación se describen aquellos que
aumentan el riesgo de aparición de esta neoplasia.

Exposición a rayos ultravioleta


Es el factor de riesgo de mayor importancia en el desarrollo de este cáncer, ya
que determina polimorfismos en ciertos genes y, como consecuencia, puede

C U A D R O 10-1 Factores de riesgo de melanoma


• Múltiples nevos benignos o atípicos
• Antecedentes heredo-familiares de melanoma
• Antecedentes personales patológicos de melanoma
• Fototipo cutáneo claro (Fitzpatrick l-lll)
• Exposición a rayos ultravioleta*
• Tratamiento con fototerapia
• Inmunosupresión
• Otras enfermedades cutáneas: xeroderma pigmentoso, epidermodisplasia, etc.

^Principal factor de riesgo.

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C ap ítulo | 10 Melanoma

producirse una disminución de la respuesta inmunitaria y un aumento de la sínte­


sis de factores de crecimiento, entre otros cambios, que terminarán por afectar el
ADN de las células de la piel, sobre todo de los melanocitos y los queratinocitos.
Una respuesta de defensa natural del organismo ante los rayos ultraviole­
ta (UV) es la hiperpigmentación de la piel, gracias a que los melanocitos sinte­
tizan melanina y la transfieren a los queratinocitos, donde este pigmento realiza
la función de absorber y disipar los rayos que penetran y así proteger el material
genético de las células.
Específicamente, el proceso relacionado con el aumento de la pigmentación
de la piel es la estimulación de los rayos UV para la producción de hormona
alfa-melanocítica en la hipófisis. Esta hormona, al unirse con su receptor MCR1,
aumenta la expresión de enzimas que sintetizan melanocortina.
En las personas albinas y en las pelirrojas, su alta susceptibilidad a desarro­
llar cáncer se debe precisamente a los polimorfismos en MCR1, que reducen
su actividad e impiden la correcta síntesis de melanina, y por lo tanto no hay
pigmento que proteja las células.
Es importante mencionar que, aparte del riesgo por radiación acumulativa,
también se ha visto relación con episodios de quemaduras por rayos UV en la
infancia y la adolescencia.

Antecedentes heredo-familiares de melanoma


El antecedente familiar es muy importante, ya que el 8-12% de los melanomas
tienen un patrón familiar debido a mutaciones genéticas (véase más adelante)
que determinan un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Estas mutaciones
aún no se conocen en su totalidad, pero numerosos estudios han perm itido
identificar ciertas alteraciones en genes determinantes que impiden que el ciclo
celular se lleve a cabo de manera normal, provocando una proliferación celular
descontrolada, la evasión de los procesos apoptóticos cuando son necesarios y
la formación de células defectuosas tanto en su forma como en su genética, que
acabarán por constituir un proceso neoplásico.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Múltiples nevos benignos o atípicos


A pesar de que se ha observado que los nevos pueden ser la lesión antecesora
de un melanoma, este riesgo es relativamente bajo, ya que se ha documentado
que la mayoría de los melanomas aparecen esporádicamente en un 90% de los
afectados. Sin embargo, como medida profiláctica en algunos casos está indicada
la resección quirúrgica, por ejemplo en los nevos melanocíticos congénitos, sobre
todo en su variante gigante (> 20 cm).

Factores genéticos
Además de los ya mencionados, en el 70% de los casos de melanoma familiar
© se han encontrado mutaciones en el inhibidor de la cinasa dependiente de la

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ciclina 2A, ubicado en el cromosoma 9, gen que codifica proteínas supresoras


de tumores como:
• p l6 (INK4A): proteína que actúa como reguladora en la vía del retinoblasto­
m a (Rb) al inhibir la cinasa dependiente de la ciclina 4 (CDK4). En condiciones
normales, esta última se une a la ciclina D para fosforilar la proteína Rb, lo cual
permite la liberación del factor de transcripción E2F y, así, la progresión a la
fase S del ciclo celular. Una vez terminada la síntesis propia de esta fase, p ió
nuevamente «secuestra» a CDK4 para impedir la proliferación incontrolada.
Una alteración en p ió impide la inhibición de CDK4, lo que lleva a la progresión
no controlada del ciclo y a la proliferación de células con daño en el DNA.
• p l4 (ARF): proteína alternativa que actúa como supresora de tumores, res­
tringiendo la progresión del ciclo celular o promoviendo la muerte por la
presencia de daño en el DNA. Actúa favoreciendo la acción de p53 al unirse
a MDM2 (por sus siglas en inglés mouse double minute 2), molécula que
desencadena la ubiquitinización de p53 para su destrucción en el proteasoma.
Al unirse ARF a esta molécula impide que realice su función, evitando que
p53 sea degradado, y así permite la reparación del ADN o la destrucción por
apoptosis en caso necesario.
La segunda mutación principalmente reconocida es la de CDK4, en el cro­
mosoma 12, que de igual manera actúa como gen supresor de tumores y tiene
una importante actividad en el ciclo celular.
También se han encontrado mutaciones en PTEN, locus del cromosoma 10,
en un 30-60% de los melanomas no familiares. Este locus codifica una fosfatasa
que reduce la señalización de ciertos factores de crecimiento que utilizan fos-
fatidilinositol (PIP3) como señal intracelular. En su ausencia o cuando no funciona
correctamente, aumentan el PIP3 intracelular, lo que lleva a la activación de la
proteína cinasa B, la cual inactiva a las proteínas supresoras del ciclo celular, o
inductoras de apoptosis, lo que lleva a una proliferación celular descontrolada.
En la proliferación y la transformación maligna de los melanocitos se han
involucrado mutaciones activadoras de los oncogenes N-RAS (asociado al 15%
de los melanomas) y BRAF (asociado al 50% de los melanomas), que inducen la
activación descontrolada de cinasas de proteínas activadas por mitógenos (MAP
cinasas) que llevan a la proliferación celular.
Otro factor relacionado con el desarrollo de melanoma es el factor de trans­
cripción asociado a la microftalmía, importante para la diferenciación de los
melanocitos; también funciona aumentando la transcripción de genes encargados
de la síntesis de melanina, por ejemplo la tirosinasa, entre otras.

M AN IFESTACION ES C LÍN IC A S
Es importante recordar que si se realiza una adecuada y ordenada semiología
cutánea será más fácil recabar datos que pueden ser de ayuda para llegar a un
diagnóstico:

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TABLA 10-1 Datos sugestivos de lesiones benignas y malignas

Característica Lesión benigna Lesión maligna


Tamaño Diámetro <6 mm Diámetro >6 mm
Forma Simétricas Asimétrica
Bordes nítidos Bordes irregulares
Color Uniforme en toda la lesión Diferentes tonalidades o diferentes
colores en la misma lesión
Otras Puede observarse la formación
de nuevos vasos sanguíneos

• Topografía: las localizaciones más frecuentes son las áreas que están expuestas
a las quemaduras por rayos UV, excepto en la variante llamada melanoma acral,
en la cual las lesiones aparecen predominantemente en las palmas y las plantas.
• Morfología de la lesión: esta parte de la semiología es de suma importancia,
ya que nos ayuda a diferenciar las lesiones benignas de las malignas. En la
tabla 10-1 se describen los signos para cada tipo de lesión.

ANATOM ÍA PA TO LÓ G IC A
Las células de melanoma suelen ser de un tamaño mayor que los melanocitos que
aparecen en los nevos. Contienen núcleos con bordes irregulares y aumentados
de tamaño, y en la periferia de su membrana se observa cromatina condensada,
así como nucléolos eosinófilos.
En el melanoma existen dos tipos de crecimiento:
• Fase radial (superficial): la lesión crece horizontalmente en la epidermis
pero no profundiza, por lo que en esta fase no suelen observarse metástasis.
Clínicamente se caracteriza por una lesión no elevada y de bordes irregulares.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Es de vital importancia que las lesiones se diagnostiquen en esta fase, ya que


aumentan las posibilidades de curación. Esta fase es de crecimiento lento.
• Fase vertical: invade profundamente la piel, atravesando la membrana basal
llegando a la dermis, y adquiere la capacidad de causar metástasis. El dato
clínico que nos debe hacer pensar en esta fase es la evolución de una lesión
plana a una nodulada. Esta fase es de crecimiento rápido.
Es importante tener en cuenta que en todas las variantes de melanoma, a
excepción de la nodular, es posible identificar un crecimiento de tipo radial, que
tiene relación con el curso clínico y el pronóstico de la enfermedad.
Clínicamente el melanoma se ha clasificado en cuatro tipos:
1. Melanoma de extensión superficial: forma clínica más frecuente, hasta en un
© 50% de los casos. Se relaciona con exposición solar aguda e intermitente,

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por lo cual la localización más frecuente es en las piernas para las mujeres
y en la espalda para los hombres. Se observa preferentemente en personas
de 40 a 50 años de edad. Clínicamente la lesión se caracteriza por cambios de
coloración y fenómenos de regresión. El crecimiento en la fase radial es lento,
y posteriormente aparecen pápulas, nodulos, ulceraciones y hemorragias que
son indicativos de crecimiento vertical. En el estudio histológico pueden
observarse melanocitos redondos, agrupados, con citoplasma amplio y claro,
conocidos como melanocitos atípicos, que se encuentran predominantemente
en la epidermis.
2. Melanoma nodular: este tipo de melanoma es el más agresivo de todos,
debido a que la única fase reconocible de crecimiento es la vertical, por lo
que es de crecimiento rápido. Se caracteriza por presentar un nodulo de color
café oscuro, generalmente en la cabeza o el tronco. Microscópicamente se
observan melanocitos atípicos que proliferan en la unión dermoepidérmica;
estos melanocitos llegan a la membrana basal, la rompen e invaden la dermis.
3. Melanoma lentigo maligno: relacionado con la exposición solar crónica, por
lo que suele aparecer en personas mayores, con un promedio de 60 años de
edad. Las lesiones se encuentran en áreas crónicamente fotoexpuestas, como
la cara. En fase de crecimiento radial se observa una mácula de gran tamaño,
con bordes irregulares y de color negro, conocida como peca de Hutchinson
o melanosis de Dubreuilh. Es en este momento cuando la lesión tiene un
mejor pronóstico, ya que solo está afectando la epidermis y aún no hay
metástasis. En esta fase puede durar hasta 10 años o incluso más, razón por
la cual se le considera el tipo de melanoma menos agresivo. Histológicamente
se caracteriza por melanocitos atípicos que forman acúmulos celulares para
posteriormente extenderse alrededor de los folículos pilosos y los conductos
de las glándulas sudoríparas ecrinas.
4. Melanoma lentiginoso acral: esta forma clínica es la predominante en México
y hasta el 50% de personas con este tipo de lesión son de raza negra. Este
tipo no se relaciona con la exposición a los rayos UV. Las lesiones pueden
manifestarse como:
• Maculas pigmentadas de bordes irregulares en las plantas o las palmas.
• Bandas pigmentadas en las falanges distales, lesiones conocidas como
melanoniquia estriada.
• Pigmentación en el pliegue ungueal, lesiones conocidas como signo de
Hutchinson.
• H istológicamente es sim ilar al lentigo maligno, además de presentar
acantosis.
5. Otros:
• Melanoma desmoplásico: también conocido como melanoma neurotrópico
porque puede llegar a invadir los nervios y, por consiguiente, aumentar
la recidiva local. La lesión se caracteriza por carecer de pigmentación
(amelánica). En el estudio histológico pueden observarse mayores zonas
de fibrosis.

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C ap ítulo | 10 Melanoma

C R ITER IO S DE D IA G N Ó S T IC O Y ESTA D IFICA CIÓ N


El diagnóstico precoz y la extirpación completa de la lesión son dos aspectos de
suma importancia que ofrecen una mayor probabilidad de curación completa.
Para poder cumplir este objetivo es importante:
1. Realizar un interrogatorio completo, con el fin de identificar factores de
riesgo.
2. Tener presentes los signos que nos indiquen que una lesión es probablemente
maligna:
Asimetría.
Bordes irregulares, ondulados.
Coloración café a negra así como diferentes colores en la misma lesión.
Diámetro (> 6 mm).
Evolución (aumento de tamaño, color, espesor).
Estas características deberán ser observadas con un dermatoscopio para poder
evaluarlas de una forma más eficaz.
En caso de identificar alguna lesión como sospechosa se tomará una biopsia,
preferentemente escisional, y de no ser posible, incisional en la zona más pig­
mentada o en la zona más elevada de la lesión.
H istológicamente hay dos clasificaciones que se usan para describir las
lesiones:
1. Clasificación de Clark: indica el grado de invasión que muestra la lesión
(tabla 10-2). Actualmente no se utiliza.
2. Indice de Breslow, en el cual se mide desde la capa granulosa hasta el sitio
de mayor profundidad de la lesión (tabla 10-3). Esta clasificación es la más
utilizada, ya que se ha visto que se relaciona con el pronóstico de los pacientes.
Al tejido obtenido por biopsia también se le pueden realizar otros tipos de
pruebas, como técnicas inmunohistoquímicas, que tienen una alta especificidad.
Un ejemplo es el anticuerpo HMB-45, cuya especificidad es de 100%.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

TABLA 10-2 Clasificación de Clark

Nivel Grado de invasión


I No rebasa la membrana basal; localización intraepidérmica
II Invade una porción de la dermis papilar
III Invade por completo la dermis papilar
IV Invade la dermis reticular
V Afecta al tejido celular subcutáneo (hipodermis)

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TABLA 10-3 índice de Breslow

Profundidad (mm) Pronóstico Supervivencia a 5 años


<0,76 Mínimo riesgo, pronóstico excelente 96%
0,77-1,49 Riesgo moderado de metástasis 87%
1,50-2,49 Riesgo alto 75%
2,5-3,99 Riesgo muy alto, mal pronóstico 66%
>4 Riesgo muy alto, mal pronóstico 47%

Si al microscopio se observa una lesión mayor de 1 mm o de menor profun­


didad (0,75 mm), pero que clínicamente ya se encuentra ulcerada, es necesario
buscar sitios de metástasis.

Estudio de extensión
Se conoce como «ganglio centinela» al primer ganglio linfático de drenaje del
territorio donde se localiza el tumor, por lo que será el primer sitio de metás­
tasis. Se considera el predictor más específico de la supervivencia, pues ayuda a
determinar el estadio y el pronóstico.
El ganglio centinela se identifica con la inyección intradérmica de colorantes,
como el azul patente V, entre otros. Este se aplica desde el sitio donde se tomó la
biopsia, y mediante un escáner sensible a la sustancia inyectada se determina su
localización; una vez localizado, se extirpa el ganglio para ser analizado.
Algunos estudios han demostrado que la probabilidad de encontrar depósitos
metastásicos en el ganglio centinela aumenta conforme la profundidad de la
lesión es mayor.
El siguiente paso, después de identificar la profundidad de la lesión y la
metástasis en el ganglio centinela, es averiguar si hay metástasis a distancia,
para lo cual el American Joint Committee on Cancer (AJCC) ha elaborado un
sistema de estadificación del melanoma que tiene en cuenta distintos criterios:
espesor de la lesión, presencia o ausencia de ulceración y presencia de ganglios
linfáticos afectados (tabla 10-4).
En este momento debe solicitarse una determinación de la lactato deshidro-
genasa, y en caso de estar elevada será necesaria una valoración de gabinete más
extensa para identificar sitios de metástasis a distancia. Los estudios pertinentes
en este caso son la resonancia magnética cerebral y la tomografía computarizada
toracoabdominal y pélvica.

Factores pronósticos
Cuando se extirpa un melanoma, se utilizan varias características clínicas e
histopatológicas para calcular la probabilidad de diseminación metastásica y el

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TABLA 10-4 Clasificación TN M para el melanom a

Tumor primario (T)


TX El tumor no puede evaluarse
T0 No hay evidencia de tumor primario
Tis Melanoma in situ
TI Melanoma con un grosor de 1 mm o menos
T ía : sin ulceración ni mitosis
T1b: con ulceración o mitosis (<1/mm2)
T2 Melanoma con un grosor de 1,01-2,0 mm
T2a: sin ulceración ni mitosis
T2b: con ulceración o mitosis
T3 Melanoma con un grosor de 2,01-4,0 mm
T3a: sin ulceración ni mitosis
T3b: con ulceración o mitosis
T4 Melanoma con un grosor mayor de 4,0 mm
T4a: sin ulceración ni mitosis
T4b: con ulceración o mitosis
Ganglios linfáticos regionales o nodulos (N)
NX Los ganglios linfáticos regionales no pueden evaluarse
NO No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales
N1 Metástasis en un ganglio linfático regional
N1a: micrometástasis (diagnosticadas por biopsia)
N1b: macrometástasis (clínicamente detectables)
N2 Metástasis en dos o tres ganglios linfáticos regionales
N2a: micrometástasis
N2b: macrometástasis
N2c: metástasis en tránsito o lesiones satélite; sin afectación ganglionar
N3 Metástasis en más de cuatro ganglios linfáticos regionales
Metástasis a distancia (M)
M0 No hay metástasis a distancia
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M1 Metástasis a distancia
M1a: metástasis cutáneas, subcutáneas o en ganglios linfáticos distantes
LDH sérica normal
M1b: metástasis en los pulmones
LDH sérica normal
M1c: metástasis a distancia en cualquier sitio
LDH sérica elevada

LDH, lactato deshidrogenasa.

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pronóstico. Hay estudios que establecen el pronóstico basándose en las siguientes


variables:
• Espesor del tumor (índice de Breslow).
• Número de mitosis.
• Evidencia de remisión del tumor (posiblemente por la respuesta inmunitaria
del anfitrión).
• Presencia y número de linfocitos infiltrantes en el tumor.
• Sexo.
• Localización (región central o extremidades).
Los determinantes de un pronóstico más favorable en este modelo son:
• Profundidad del tumor <1,7 mm.
• Escasas o nulas mitosis.
• Respuesta de linfocitos infiltrantes en el tumor considerable.
• Ausencia de regresión (se ha observado un peor pronóstico cuando hay una
regresión parcial del tumor a causa de la respuesta inmunitaria).
• Sexo femenino.
• Localización en una extremidad.

PR IN CIPIO S DE TRATAM IENTO


La extirpación quirúrgica precoz es la base del tratamiento. Los márgenes qui­
rúrgicos se establecen según la profundidad de la lesión (tabla 10-5).
Aunque los márgenes quirúrgicos están establecidos, hay estudios que al
comparar dos grupos de pacientes con diferentes márgenes de escisión no encuen­
tran diferencias significativas en la reducción de la recurrencia ni en el aumento
de la sobrevivencia.

Tratamiento adyuvante
En etapas avanzadas (estadio III) la resección quirúrgica no es un tratamiento
eficaz como monoterapia, pues en ese momento ya hay metástasis regionales.

TABLA 10-5 M árgenes quirúrgicos

Profundidad de la lesión (Breslow) Márgenes quirúrgicos


Melanoma in situ 0,5-1 cm
<1 mm 1 cm
1,01-2 mm 1-2 cm
>2 mm 2-3 cm

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Investigaciones recientes han demostrado que hay varios fármacos que pueden
proporcionar un beneficio significativo como terapia adyuvante. Algunos todavía
no han sido aprobados por la Food and Drug Administration (FDA), pero algunos
otros sí, como el interferón alfa-2b, que se utiliza según el siguiente esquema:
• Durante 1 año: 20 millones U/m2 por vía intravenosa a diario.
• A continuación, durante 4 semanas: 20 millones U/m2 por vía intravenosa
5 días a la semana.
• A continuación, durante 11 meses: 10 millones U/m2 por vía subcutánea tres
veces por semana.
Los estudios demuestran un aumento en la supervivencia libre de recaídas
(del 20-30%), así como en el grado de supervivencia general (30%), tras el
tratam iento con altas dosis de interferón alfa-2b. Por esta razón, a pesar de
que este medicamento tiene múltiples efectos secundarios, como síntomas
parecidos al resfriado común, fatiga y depresión, entre otros, se ha observado
que su beneficio es mayor. Además, estos efectos pueden ser contrarrestados
adecuadamente.
En los pacientes en estadio IV, con metástasis a distancia, la dacarbazina es
el único agente quimioterapéutico que ha sido aprobado por la FDA. Su eficacia
es baja si se utiliza como monoterapia, pero los estudios han demostrado que si
se administra junto con dosis altas de interleucina 2 puede obtener una respuesta
favorable. Algunos de sus efectos adversos son náuseas y vómitos.

C R ITER IO S DE REFEREN CIA Y D IA G N Ó S T IC O TEM PRAN O


Algunas medidas de prevención importantes son:
• Protección solar:
• Utilizar ropa que cubra las áreas más expuestas del cuerpo, por ejemplo,
playeras de manga larga.
• Utilizar sombrillas o gorras que protejan la cara de los rayos UV.
• Aunque no se ha demostrado la utilidad de los filtros solares, se reco­
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mienda que se utilice uno de amplio espectro (que proteja de rayos UVA
y UVB). Debe aplicarse sobre la piel limpia y seca, en abundante cantidad,
cada 2 horas y de preferencia 20 minutos antes la exposición.
• Evitar estar expuesto a los rayos UV entre las 10:00 a.m. y las 4:00 p.m.
• Evitar la exposición de más de 15 minutos.
• Tener especial precaución con los niños y adolescentes.
• Autoexploración cada 6-8 semanas, poniendo especial atención en áreas
fotoexpuestas.
Es importante tener localizados y en estrecha vigilancia a los pacientes que
tengan factores de riesgo para desarrollar este cáncer. Se recomienda tomar fotos
seriadas de las lesiones sospechosas para poder reconocer si hay algún cambio
© que haga sospechar malignidad (recordar el ABCDE).

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Se deberá referir a un paciente en un máximo de 2 semanas en los siguientes


casos:
• Lesión pigmentada con crecimiento rápido y recurrente.
• Nevo asimétrico o con varios colores.
• Nodulo que muestre crecimiento o con aspecto vascular.
• Línea pigmentada en la falange distal.
• Nevo que tenga una ulceración o que sangre.

LECTURAS RECO M EN D AD AS
Consejo de Salubridad General. Guía de práctica clínica. Prevención primaria y detección oportuna del
melanoma cutáneo en adultos en el primer nivel de atención médica. México: IMSS 099-08; 2008.
Enriquez Acosta A, Fierro E, Velásquez VE, Rueda X. Melanoma, patogénesis, clínica e histopato-
logía. Rev Asoc Col Dermatol 2009;87-92.
Gershenwald JE, Ross MI. Sentinel-lymph-node biopsy for cutaneous melanoma. N Engl J Med
2011;364:1738-43.
Hernández Zárate SI, Medina Bojórquez A, López Tello Santillán AL, Alcalá-Pérez D. Epidemiología
del cáncer de piel en pacientes de la Clínica de Dermato-oncología del Centro Dermatológico
Dr. Ladislao de la Pascua. Estudio retrospectivo de los últimos ocho años. Dermatol Rev Mex
2012;56:30-7.
Jurado-Santa Cruz F, Medina Bojórquez A, Gutiérrez Vidrio RM, Ruiz Rosillo J. Prevalencia del
cáncer de piel en tres ciudades de México. Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2011;49:253-8.
Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A, editores.
AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer; 2010. p. 325-44.
Miller AJ, Mihm MC Jr. Melanoma. N Engl J Med 2006;355:51-62.
M urphy GF, Sellheyer K, Mihm MC. La piel. En: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC,
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2010. p. 1165-204.
Tsao H, Atkins MB, Sober AJ. Management of cutaneous melanoma. N Engl J Med 2004;351:998-
1009.
Urba WJ, Washington CV, Nadiminti H. Cáncer de piel. En: Longo DL, Kasper DL, Jameson LJ,
Fauci AS, editores. Harrison - Principios de medicina interna. 18a ed. México DF: McGraw
Hill; 2012. p. 723-30.

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C ap ítulo | 10 M elanoma 118.e1

Autoevaluación
1. Frente a la exposición a los rayos UV, el organismo responde:
A. Activando mediadores que aceleran la síntesis de melanocitos.
B. Favoreciendo la unión de hormona a-m elanocítica con MCR1 para la síntesis
de melanocortina.
C. Estimulando vías apoptósicas de queratinocitos, para que haya una mayor
cantidad de melanocitos.
D. Dism inuyendo la actividad metabólica de los melanocitos y aumentando la
de las células del sistema inmunitario.
E. Acum ulando una mayor cantidad de queratina, que provee protección.
Respuesta correcta: B
Respuesta razonada: La unión de la hormona con su receptor lleva a que se
sinteticen las enzim as necesarias para la vía de la m elanocortina, lo que tendrá
como resultado la formación de más m elanina.
2. Una de las mutaciones más encontradas en el melanoma fam iliar es:
A. C D K N 2A , que provoca múltiples procesos apoptósicos de células melanocí-
ticas.
B. C D K N 2 A , que codifica p53, gen supresor de tumores.
C. C D K N 2A , que codifica el receptor MCR1 para la hormona a-m elanocítica.
D. C D K N 2A , que hace que los melanocitos cuenten con una m aquinaria meta­
bólica defectuosa.
E. C D KN 2A , que codifica p16, proteína que bloquea el paso a la fase S del ciclo
celular.
Respuesta correcta: D
Respuesta razonada: Una de las proteínas supresoras de tumores codificada
por C D K N 2A es p16, la cual se une a C D K 4 , lo que impide que ésta se una a la
ciclin a D, y se fosforile Rb, para impedir la progresión del ciclo celular y así evitar
una proliferación descontrolada.
3. Algunas de las variables que ayudan a establecer un pronóstico favorable son:
A. Sexo m asculino, regresión evidente, localización en una extremidad.
B. Sexo femenino, regresión evidente, profundidad de 3 mm.
C. Sexo femenino, ausencia de regresión del tumor, escasas mitosis.
D. Sexo femenino, regresión, linfocitos infiltrantes abundantes.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

E. Sexo m asculino, profundidad de 0,5 mm, linfocitos infiltrantes escasos.


Respuesta correcta: C
Respuesta razonada: Un factor favorable es el sexo fem enino. Se ha encon­
trado que la presencia de regresión, probablemente por la respuesta inmunitaria,
es de mal pronóstico. La profundidad, medida con el índice de Breslow, debe ser
< 1,7 mm. Y la localización en una extremidad también resulta favorable, así como
la escasez o ausencia de mitosis, lo que se interpreta como que la proliferación
celular es baja o nula.

ERRNVPHGLFRVRUJ
1 1 8.e2 S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

S ---------------------
f C A SO C L IN IC O 10-1

Planteamiento del caso


Paciente m asculino de 42 años de edad, residente en el estado de Guerrero, lan­
chero desde hace 10 años, acude al servicio de urgencias por presentar disnea
progresiva de pequeño y mediano esfuerzo, de 1 semana de evolución. Al inte­
rrogatorio refiere astenia, adinamia y pérdida de peso de aproximadamente 12 kg
en los últimos 2 meses. Dentro de los antecedentes heredo-familiares refiere padre
con cáncer de próstata, finado hace 2 años. Antecedentes personales patológicos de
importancia: tabaquismo desde los 23 años, 3-4 cigarrillos al día. A la exploración
física se encuentra: TA 108/76, FC 111, FR 25; a la inspección, aleteo nasal y tiros
intercostales; a la auscultación, ventilación pulm onar dism inuida y rudeza res­
piratoria. A nivel lumbar se encuentra una lesión de tipo nodular, de 10 mm de
diámetro, con bordes irregulares, de diferentes tonalidades y borde eritematoso.
Se realiza toma de biopsia y se reporta células grandes, con núcleos prominentes
e irregulares. Se procede a realizar estudios de extensión y en la radiografía de
tórax se evidencian múltiples lesiones nodulares distribuidas en ambos pulmones,
en la base y el hilio, radioopacas, de tamaños variados. Se diagnostica melanoma
de tipo nodular, con metástasis en el tejido pulmonar.
Pregunta 1: Uno de los factores de riesgo identificables de mayor importancia en
este caso es:
Respuesta a: Originario del estado de Guerrero.
Respuesta b: Edad y sexo.
Respuesta c : Antecedente de padre con cáncer de próstata.
Respuesta d: Tabaquismo.
Respuesta e: Exposición crónica a rayos UV.
Respuesta correcta: e.
Por la ocupación del paciente se sospecha que ha estado expuesto una gran
cantidad de tiempo a los rayos UV, lo cual es uno de los factores de riesgo más
determinantes para el desarrollo de melanoma, ya que provoca un polimorfismo
genético que afecta los procesos naturales de las células de la piel y lleva a una
proliferación descontrolada.
Pregunta 2: Al observar una lesión, algunos de los datos que sugieren malignidad son:
Respuesta a: Diámetro mayor de 6 mm, bordes bien definidos, formación de
nuevos vasos, coloración oscura, aumento de tamaño.
Respuesta b: Diám etro menor de 6 mm, bordes bien definidos, formación
de nuevos vasos, coloración oscura.
Respuesta c: Diámetro mayor de 6 mm, bordes mal definidos, formación de
nuevos vasos, coloración oscura, aumento de tamaño.
Respuesta d: Diám etro menor de 6 mm, bordes bien definidos, formación
de nuevos vasos, distintas tonalidades dentro de la misma lesión.
Respuesta e: Diámetro mayor de 6 mm, bordes mal definidos, formación de
nuevos vasos, coloración homogénea en toda la lesión.

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C ap ítulo | 10 Melanoma 118.e3

CA SO C L ÍN IC O 10-1 (cont.) ___________________________________________________________

Respuesta correcta: c.
Cuanto mayor sea el tamaño de la lesión, mayor es la probabilidad de que sea
maligna. Los bordes son muy importantes; que sean mal definidos es altamente
sugestivo. La evidencia de neoformación, así como una coloración heterogénea,
nos ayudan a com plem entar y buscar la confirm ación del diagnóstico con una
biopsia.
Pregunta 3: ¿Qué prueba se realiza en primera instancia para determinar si existe
metástasis?
Respuesta a: Ecografía abdominal y en caso necesario pélvica.
Respuesta b: Estudio de suero para determinar si hay un aumento de la catepsina D.
Respuesta c: Estudios sanguíneos, como biometría hemática.
Respuesta d: Identificación del ganglio centinela.
Respuesta e: Estudio histopatológico de piel de alrededor de la lesión.
Respuesta correcta: d.
Una prueba que nos permite determinar la presencia de metástasis, así como es­
tablecer el estadio y el pronóstico de la enfermedad, es la identificación y posterior
extracción del ganglio centinela, definido como el primer sitio donde aparecen
células neoplásicas migrantes, provenientes de la lesión. Para la identificación
se u tiliza una inyección subdérm ica de un colorante, como azul de patente V,
v posteriormente se extirpa el ganglio.
y
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

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18.e4 S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

/ ---------------------------------------------------------------------------------------------- >
C A SO C L ÍN IC O 10-2_____________________________________________________________________

Planteamiento del caso


Paciente m asculino de 38 años de edad, originario de M éxico DF, que trabaja
como capturista. Acude al servicio médico porque desde hace 3 meses ha notado
el crecim iento de un lunar localizado en el miembro inferior izquierdo, y solicita
revisión. Antecedentes heredofamiliares relevantes: madre con HAS desde hace
5 años, controlada, con antecedente de melanoma. No refiere antecedentes per­
sonales patológicos de importancia. A la exploración se encuentra una dermatosis
caracterizad a por una lesión plana de 9 mm de diám etro, coloración oscura,
sin aumento de volum en, con bordes irregulares, sin evidencia de ulceración ni
hemorragia, localizada en la parte interna del muslo izquierdo. Se realiza biopsia
escisional y se diagnostica melanoma de extensión superficial, que sólo abarca
la epidermis y la dermis papilar. Se realizan estudios de extensión y se descarta la
presencia de metástasis.

Pregunta 1: Seleccion e la aseveración correcta que describe el nombre y las


características del tipo de crecimiento que presenta la lesión:
Respuesta a: De tipo rad ial, invade tejido subcutáneo, in d icativo de mal
pronóstico.
Respuesta b: De tipo vertical, rápido, adquiere capacidad metastásica.
Respuesta c: De tipo radial, adquiere capacidad metastásica, rápido.
Respuesta d: De tipo radial, sin capacidad metastásica, indicativo de buen
pronóstico.
Respuesta e: De tipo vertical, sólo invade la epidermis y la dermis, indicativo
de mal pronóstico.

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C ap ítulo | 10 Melanoma 118.

/ ------------------------------------------------------------------------------------------------>
' CA SO C L ÍN IC O 10-2 (cont.) ___________________________________________________________

Respuesta correcta: d.
El crecimiento radial es evidente a la vista, ya que la lesión crece lateralmente. Es
indicativo de buen pronóstico porque este tipo de crecimiento no tiene capacidad
metastásica, ya que es superficial. Clínicam ente no hay presencia de nodulación
y la lesión es plana.
Pregunta 2: Seleccione la aseveración correcta que indica las características que
pueden encontrarse en el estudio histopatológico:
Respuesta a: C élu las grandes, agrupadas, con citoplasm a claro , llam adas
melanocitos atípicos.
Respuesta b: Hiperproliferación de queratinocitos atípicos.
Respuesta c: Células pequeñas, sin núcleos evidentes, llamadas melanocitos
atípicos.
Respuesta d: Formación de células de otros tejidos, como músculo, cartílago, etc.
Respuesta e: Presencia escasa de melanocitos debida a un exceso de muerte
celular.
Respuesta correcta: a.
A los m elanocitos mutados, form adores de la neoplasia, se les conoce como
«melanocitos atípicos», y sus características es que son considerablemente más
grandes, con núcleos grandes, cromatina condensada y citoplasma claro.
Pregunta 3: De acuerdo con el diagnóstico del paciente, ¿cuál será la base del
tratamiento?
Respuesta a: Extirpación de la lesión e inmunosupresión.
Respuesta b: Quim ioterapia para lograr la regresión de la lesión.
Respuesta c: Extirpación precoz de la lesión.
Respuesta d: Tratamiento esteroideo para inmunosupresión.
Respuesta e: Radioterapia como tratamiento de elección.
Respuesta correcta: c.
Hasta la fecha no se ha encontrado un tratamiento lo suficientemente eficaz, por
lo que la extirpación quirúrgica sigue siendo la primera elección.

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Cáncer de cabeza y cuello
Roberto Díaz Peregrino, Carlos Hernández Cerón
y Luis Jesús Leyva Reséndiz

índice del capítulo


• Objetivos de aprendizaje
• Introducción y epidemiología
• Etiología y patogénesis
• Anatomía patológica
• Manifestaciones clínicas
• Diagnóstico
• Tratamiento
• Pronóstico

Objetivos de aprendizaje
1. Conocer la epidemiología del cáncer de cabeza y cuello.
2. Identificar los factores de riesgo asociados con el cáncer de cabeza y cuello.
3. Tener un panorama general de la anatomía patológica de los principales
tumores de cabeza y cuello.
4. Reconocer las manifestaciones clínicas iniciales que presenta un paciente
con cáncer de cabeza y cuello.
5. Conocer las principales pruebas diagnósticas del cáncer de cabeza y cuello.
6. Conocer las principales modalidades de tratamiento del cáncer de cabeza
y cuello dependiendo de su estadio.

IN T R O D U C C IÓ N Y E P ID EM IO LO G ÍA
El cáncer de cabeza y cuello ocupa el sexto lugar entre los cánceres en todo el
mundo. Los cánceres de cavidad oral, faringe y laringe contribuyen con el 85% a
los cánceres de cabeza y cuello (de los cuales el 95% son carcinomas de células
escamosas), mientras que el restante 15% son neoplasias en la glándula tiroides,
la piel, el hueso del esqueleto facial, el cartílago y las partes blandas.

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 119

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

TABLA 11-1 Casos de cáncer de cabeza y cuello en 2006 según el Registro


Histopatológico de las Neoplasias en México

N.° registros de Porcentaje relacionado


autopsias con hallazgos con el total de casos
Zona anatómica de neoplasias registrados ese año
Labio 118 0,11
Base de la lengua 13 0,01
Otras y no especificadas 295 0,28
de la lengua
Encía 90 0,08
Piso de la boca 49 0,05
Paladar 125 0,12
Otras partes y no 117 0,11
especificadas de la boca
Glándula parótida 220 0,21
Otras glándulas salivales 114 0,11
mayores y no específicas
Amígdala 71 0,07
Orofaringe 35 0,03
Nasofaringe 49 0,05
Hipofaringe 42 0,04
Otras mal definidas del 26 0,02
labio, la cavidad bucal
y la faringe
Fosa nasal 83 0,08
Senos paranasales 95 0,09
Laringe 879 0,83
Total 2.421 2,29

La incidencia de las neoplasias de cabeza y cuello en México representó


el 2,29% de la totalidad (2421 casos) de las neoplasias malignas reportadas al
Registro Histopatológico de las Neoplasias en México en el año 2006. Los datos
según la región anatómica se muestran en la tabla 11-1.
Las lesiones suelen presentarse con mayor frecuencia entre la cuarta y la
quinta décadas de la vida. El riesgo por sexo es mayor en los hombres que en las
mujeres (4:1); sin embargo, el hábito tabáquico ha aumentado en la población
femenina.

ERRNVPHGLFRVRUJ
C ap ítulo | 11 Cáncer de cabeza y cuello

La mortalidad en México por tumores de boca y orofaringe fue de 930 per­


sonas (656 hombres y 274 mujeres), que representan el 1,3% de las defunciones
por tumores malignos en 2008.
El Instituto Nacional de Cancerología reportó que el 65% de los casos que
buscan atención médica presentan una invasión local y regional avanzada; esto
es así porque la solicitud de atención es tardía y porque el personal de salud
hace diagnósticos erróneos y durante mucho tiempo trata las lesiones como
si su origen fuera infeccioso, sin tener una respuesta favorable a los esquemas
antimicrobianos.

E T IO L O G ÍA Y PATOGÉNESIS

Factores ligados al estilo de vida


Tabaquismo
El tabaquismo y el alcoholismo constituyen el 75-90% de las causas de neoplasias
de cabeza y cuello. Esto se explica principalmente por el contenido de carcinó­
genos en el humo de tabaco: los benzopirenos, la nitrosamina, los hidrocarburos
aromáticos policíclicos, el cianuro de hidrógeno y hasta el monóxido de carbono
inhalado influyen en el desarrollo de defectos en la estructura normal del ADN. La
nitrosamina genera aductos en el ADN y provoca la activación de protooncogenes,
que resultan en la generación constitutiva de ciclinas y la progresión de la división
celular o la pérdida de la regulación en los puntos de control. Se ha visto que
los individuos con polimorfismos en la maquinaria de reparación de la escisión
de bases y de nucleótidos presentan una mayor afección al no poder reparar los
daños ocasionados por los componentes del humo de tabaco.
Un aspecto importante es la forma en que se consume el tabaco, pues las
personas que fuman puros tienen veinte veces más riesgo de presentar una neo­
plasia en las vías aéreas que los que fuman cigarrillos. Esto se explica porque
los cigarrillos están compuestos por tabaco envuelto en papel, mientras que los
puros contienen tabaco y están liados en hojas de tabaco, con lo que aumenta la
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

cantidad de monóxido de carbono y de moléculas mutagénicas.

Alcoholism o
El consumo de alcohol se relaciona estrechamente con los carcinomas de células
escamosas originados en la cavidad oral, la orofaringe, la laringe supraglótica
y la hipofaringe.
Los mecanismos conocidos de la carcinogénesis alcohólica son deficiencias
nutricionales e hipovitaminosis A, que propicia la metaplasia epitelial. Otro
efecto del alcohol es que disminuye la secreción salival, potenciando los car­
cinógenos del tabaco y promoviendo su penetración en la mucosa. También se
tiene conocim iento de la disregulación del sistem a enzim ático del citocro-
mo P450, que favorece el cambio de procarcinógeno a carcinógeno. Sin embargo,
© probablemente el efecto más importante es la irritación local; el consumo de

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

alcohol se asocia a cáncer en los sitios donde hay contacto durante la ingestión y
la deglución (piso de boca, bordes linguales, región glosoamigdalina, vallécula,
hipofaringe, región supraglótica y esófago).

Alim entación
El tipo de alimentos ingeridos se ha asociado con el riesgo de desarrollar neo­
plasias en el tracto digestivo superior y laríngeo. Es el caso de una ingesta baja
de frutas carentes de almidón, verduras con alto contenido de carotenoides, fibra
y carnes blancas, así como una alta ingesta de carnes rojas. Por sí mismas, con
independencia del grupo alimenticio, las grasas confieren un factor protector a
la cavidad bucal y la faringe, pero se ha visto que en la laringe tienen el efecto
contrario.

Factores relacionados con infecciones virales


El virus del papiloma humano (VPH) se relaciona con cerca del 50% de los
tumores que se originan en la bucofaringe, en el lecho amigdalino y en la base
de la lengua. Los serotipos 16 y 18 son los implicados con mayor frecuencia. La
incidencia de cánceres bucofaríngeos va en aumento en la población más joven
y se relaciona con las prácticas sexuales orales.
La patogénesis del VPH radica en la formación de dos proteínas, E6 y E7,
que tienen la capacidad de inhibir a p53 y Rb, respectivamente, disregulando los
puntos de control del ciclo celular y generando una inhibición de la apoptosis y
un aumento en la reproducción celular de manera constitutiva.
Algunos cánceres de cabeza y cuello pueden tener otro origen viral, como la
infección por el virus de Epstein-Barr, que se relaciona con el cáncer nasofaríngeo
que aparece de forma endémica en algunos países del Mediterráneo y el Lejano
Oriente.

Factores relacionados con la exposición laboral o ambiental


La exposición laboral o ambiental a sustancias nocivas representa una porción
pequeña de los factores que podrían desencadenar una neoplasia en la cabeza
y en el cuello, ya que se ha visto que es necesaria una exposición continua y
extensa para poder ver un efecto mutágeno en la célula. Por otro lado, muchos
países han implementado medidas de seguridad para los empleados que trabajan
en estos lugares o situaciones, como revisiones médicas continuadas, jomadas
laborales no prolongadas y uso de protección de la vía aérea, como tapabocas
o máscaras de gas. Aun así, no es raro ver personas con afección tumoral y una
relación laboral con estas sustancias (tabla 11-2). Las sustancias más importantes
en la carcinogénesis del cáncer de cabeza y cuello son el asbesto, el formaldehído
y ciertos solventes orgánicos. Se especula que la forma en que participan es­
tas sustancias es de manera directa dañando el ADN, pero no se han obtenido
resultados que clarifiquen este hecho.

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C ap ítulo | 11 Cáncer de cabeza y cuello

TABLA 11-2 Relación de sustancias nocivas con la incidencia de cáncer


de cabeza y cuello

Zona anatómica Sustancias Uso o industria relacionados


Cavidad nasal y Formaldehído Técnico de laboratorio médico,
senos paranasales departamentos de patología, industria
textil
Aserrín Industria aserradera y maderera, industria
de muebles
Cromo VI Colorantes, pigmentos, tintas, tratamiento
del agua, fotografía, litografía, pirotecnia
Níquel Soldadura, refinamiento y fundición de
níquel
Aceite mineral Lubricantes para maquinaria industrial,
medicamentos, cosméticos
Benceno y otros Reparación y manufactura de calzado
solventes
Nasofaringe Formaldehído Técnico de laboratorio médico,
departamentos de patología, industria
textil
Laringe Asbesto Extracción del asbesto, trabajadores de
chapa, industria de fibrocemento
Gas mostaza Uso militar
Vapores de ácido Industria del acero, industria
sulfúrico petroquímica, manufactura de
fertilizantes

Factores genéticos
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Se estima que un 10% de todos los casos de cáncer de cabeza y cuello tiene un
componente hereditario. Los familiares de primer grado de los pacientes con
cáncer de cabeza y cuello tienen dos a cuatro veces más posibilidades de presentar
una neoplasia de esta índole.
Excepto en los síndromes cancerígenos como el de Li-Fraumeni, la anemia
de Fanconi y otras enfermedades asociadas (cuadro 11-1), los polimorfismos
en los mecanismos de destoxificación, como el citocromo P450, la glutatión
S-transferasa, la N-acetiltransferasa, la alcohol deshidrogenasa y la aldehido
deshidrogenasa, o en los mecanismos de reparación del ADN como las enzimas
de reparación de escisión de nucleótidos y bases nitrogenadas, pueden predis­
poner al desarrollo de cáncer de cabeza y cuello, y pueden potenciarse en caso
© de tabaquismo y alcoholismo activos.

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

C U A D R O 11-1 Enfermedades asociadas a cáncer de cabeza y cuello


• Anem ia de Fanconi
• Síndrome de Bloom
• Ataxia telangiectasia
• Xerodermia pigmentosa
• Síndrome de Cowden
• Neoplasia endocrina múltiple I y II
• Neurofibromatosis tipo II
• Retinoblastoma
• Síndrome de Li-Fraumeni

AN ATOM ÍA PA TO LÓ G ICA

Cavidad oral
El carcinoma celular escamoso representa el 95% de las lesiones malignas en la
cavidad oral. Los sitios más comunes incluyen el piso de la boca, la superficie
ventral de la lengua, el paladar blando, las encías y labio inferior. En estadios
tempranos la lesión tiene apariencia de placa perlada, firme y elevada, o rugosa,
con áreas de engrosamiento, que puede confundirse con una leucoplasia. Pueden
formarse masas exofíticas o lesiones endofíticas con ulceraciones y bordes
engrosados.
En el estudio histológico, estos cánceres comienzan como lesiones dis-
plásicas, que pueden afectar todo el grosor del epitelio (carcinoma in situ) antes
de invadir el estroma subyacente.
Existe una amplia gama de tumores, desde los bien diferenciados hasta los
anaplásicos y en ocasiones sarcomatoides.
Otras lesiones que pueden afectar la cavidad oral son neoplasias en las glán­
dulas salivales, melanomas mucosos, linfomas y sarcomas.

Glándulas salivales
Dentro de los tumores de glándulas salivales cabe mencionar que las neoplasias
benignas representan por lo menos el 60% y se desarrollan principalmente en
la glándula parótida y submandibular. En cuanto a las neoplasias malignas,
se dice que guardan una relación inversamente proporcional al tamaño de la
glándula salival, por lo que son más comunes en las glándulas salivales menores
y sublinguales.
En cuanto a las neoplasias benignas, el adenoma pleomorfo o tumor mixto
es el tumor más frecuente, representando el 52% de todas las neoplasias de
las glándulas salivales. Se trata de una neoplasia que típicamente aparece en
la glándula parótida, con menor frecuencia en las glándulas submandibulares y
menores. Son neoplasias de crecimiento muy lento que muestran un componente

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C ap ítulo | 11 Cáncer de cabeza y cuello

epitelial que adquiere un aspecto glandular o de conductos más un componente


mesenquimatoso que puede mostrar una diferenciación osteoide o condroide. El
riesgo de evolucionar a carcinoma es de alrededor de un 2% antes de los 5 años
y de un 10% después de los 15 años.

Carcinoma m ucoepiderm oide


Es el tumor maligno más frecuente y puede afectar cualquier tipo de glándula de
la cavidad bucal. El patrón histológico básico es de cordones, láminas o quistes,
formados por células escamosas, mucosas o intermedias. Se clasifican como de
grado bajo, intermedio o alto.

Carcinoma adenoide cístico


Representa el 20% de las neoplasias malignas de las glándulas salivales y se
localiza principalmente en las glándulas menores. Histológicamente, sus células
adoptan un patrón tubular, sólido o cribiforme. Los espacios entre las células están
ocupados por un material hialino, que se cree constituido por un exceso de mem­
brana basal. Presentan tropismo por el tejido neural y pueden invadirlo.

Laringe
Al igual que los de la cavidad oral, el 95% de los carcinomas de laringe son de
tipo escamoso y se localizan en las cuerdas vocales, en la región supraglótica e
infraglótica. Las lesiones se caracterizan por un engrosamiento de la mucosa con
coloración blanquecina (leucoplasia) o roja (eritroplasia), que crónicamente infil­
tran, se ulceran y evolucionan a lesiones fungoides. El grado de diferenciación es
similar al observado en la cavidad oral y rara vez desarrollan diferenciación
sarcomatoide.

Senos nasales y nasofaringe


Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Existen tres tipos de patrones histológicos de tumoración: I) carcinomas de


células escam osas con queratinización; II) carcinom a de células escam o­
sas sin queratinización, que aparecen en zonas con transición de epitelios;
y III) carcinoma indiferenciado. Los dos últimos se asocian estrechamente con
la infección por el virus de Epstein-Barr. Todas estas lesiones se presentan
con oscurecimiento en la porción epitelial afectada y con respuesta linfoide
en las partes circundantes. Al microscopio, la forma indiferenciada presenta
células ovaladas, eucromáticas, con nucléolo prominente.
Hay otra presentación, llamada carcinoma sinonasal indiferenciado, que se
cree que se origina del ectodermo de la placoda olfatoria o mucosa schneideriana,
cuyas características son que muestra diferenciación neuroendocrina con ausencia
© epitelial y de reacción linfoide regional.

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

Tumores linfoides
Linfoma extranodal
Estos linfomas crecen en asociación con el anillo de tejido linfoide de Waldeyer,
pero pueden localizarse en cualquier parte del tracto aerodigestivo alto.

Linfoma angiocéntrico
Conocido también como reticulosis polimórfica o granulomatosis letal de la
línea media, es un tumor agresivo con destrucción contigua representada por
ulceraciones y necrosis. Las células que se encuentran relacionadas con este tipo
de linfoma son los linfocitos T y las células NK.

Plasmocitoma
Ocurre principalmente en el tejido linfoide del anillo de Waldeyer. Este tipo
de enfermedad linfoproliferativa puede evolucionar a mieloma múltiple en una
quinta parte de los que lo presentan. Histológicamente se observa plasmocitos
bien diferenciados intercalados con plasmoblastos atípicos.

Neuroblastoma olfatorio
Es un tumor originado en el epitelio neural olfatorio y puede localizarse en el
techo de la cavidad nasal, en la parte media del tabique nasal o en el comete
superior. Morfológicamente se parece a un neuroblastoma, con presencia de
células indiferenciadas, redondas, organizadas en nidos rodeados por redes
vasculares con estroma de tejido conectivo laxo.

Melanoma
Incluye zonas tanto cutáneas como mucosas de la vía aerodigestiva. Se presenta
en personas de edad avanzada. Histológicamente muestra características similares
a las ocasionadas en una lesión cutánea, con una diferencia en el fenotipo celular,
puesto que son células pequeñas que al microscopio pueden confundirse con un
carcinoma de células escamosas no queratinizado.

Sarcomas
Angiosarcoma
Se localiza en la cara y en la piel del cuero cabelludo, con mayor incidencia en
personas de la tercera edad. Muestra un patrón de anastomosis de canales vas­
culares. Estos tumores suelen ser bien diferenciados y tener un buen pronóstico.

Condrosarcoma
Puede desarrollarse en cualquier hueso de la cabeza o el cuello, así como en la
laringe. Se presenta en personas de la tercera edad. Tiene un patrón infiltrativo
y de crecimiento permanente que puede ser mortal.

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C ap ítulo | 11 Cáncer de cabeza y cuello

Osteosarcom a
Puede formarse en cualquier hueso de la cabeza o el cuello. Presenta m a­
yor incidencia en personas jóvenes. Se relacio n a con la enferm edad de
Paget o con el periodo posterior a recibir radioterapia. M orfológicam ente
se caracteriza por tumores infiltrativos y destructivos del hueso y los tejidos
blandos.

Cordoma
Es un tumor derivado de los remanentes notocordales que se localizan en la
base del cráneo y el sacro. En el área de la cabeza abarca el clivus, el esfenoi-
des, la nasofaringe, el hueso occipital, el maxilar, el etmoides, el pterigoides
y la vértebra cervical. M icroscópicamente presenta una matriz mixoide con
células epitelioides granulares o vacuoladas que se organizan en un solo y
pequeño nido.
En la tabla 11-3 se encuentran los tumores más comunes según la zona
anatómica de acuerdo al Registro Histopatológico de las Neoplasias en México
en el año 2006.

M A N IF E S T A C IO N E S C L ÍN IC A S

Existen diferentes manifestaciones clínicas de acuerdo con el área afectada


(tabla 11-4). Suelen presentarse signos y síntomas progresivos y poco discapa-
citantes, que pueden ser diagnosticados erróneamente, por lo que debe realizarse
un seguimiento del paciente.
Las manifestaciones clínicas que pueden orientamos hacia una neoplasia en
la región de la cabeza y el cuello son:
• Máculas rojas o blancas en la mucosa oral.
• Ulceración de la mucosa oral o la orofaringe.
• Edema en la cavidad oral.
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• Movilidad de las piezas dentales sin asociación a una enfermedad periodontal.


• Molestia unilateral en la garganta.
• Dolor al tragar que no se resuelve con antibióticos.
• Ronquera o estridor.
• Masa en la cabeza o el cuello.
• Epistaxis unilateral.
• Parálisis facial, debilidad, dolor facial intenso o anestesia.
• Masas orbitarias.
• Dolor de oído, sin evidencia de anomalías locales.
• Linfadenopatía cervical.
Estas presentaciones clínicas deben permanecer durante más de 3-4 semanas
© para hacer más probable el diagnóstico de cáncer.

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

TABLA 11-3 Tipos de neoplasias que se encuentran según las regiones


de la cabeza y el cuello

Zona anatómica Neoplasia más común Otro tipo de neoplasias


L ab io C a rc in o m a d e c é lu la s Q u e ra to a ca n to m a
esca m o sa s L e u co p la s ia

P iso d e la b o ca A d e n o m a q u ístic o
C a rc in o m a
m u c o e p id e rm o id e

Len gu a L e u co p la s ia
C a rc in o m a v e rru c o so

M u c o s a b u cal C a rc in o m a d e c é lu la s L e u co p la s ia
esca m o sa s L iq u e n p la n o
C a rc in o m a a d en o id e o
E n c ía s y p a la d a r duro C a rc in o m a v e rru c o so
q u ístic o

G lá n d u la s s a liv a le s A d e n o m a p le o m ó rfic o C a rc in o m a c e lu la r a c in a r
Lin fo e p ite lio m a
A d e n o c a rc in o m a

O ro fa rin g e C a rc in o m a d e c é lu la s Lin fo e p ite lio m a


esca m o sa s Lin fo m a

N aso farin g e C a rc in o m a d e c é lu la s P la sm o c ito m a


e sca m o sa s N e o p la sia s d e te jid o s
Lin fo m a s b lan d o s
P arag an g lio m a

H ip o fa rin g e C a rc in o m a d e c é lu la s N e o p la sia s d e g lá n d u la s
esca m o sa s s a liv a le s m en ores

L arin g e C a rc in o m a in situ
N e o p la sia s d e te jid o s
b lan d o s

N a riz C a rc in o m a d e c é lu la s M ela n o m a
esca m o sa s Lin fo m a
C a rc in o m a a d en o id e o G ra n u lo m a letal d e la
q u ístic o lín e a m ed ia
N e o p la sia d e te jid o s
b lan d o s

D IA G N Ó S T IC O

El diagnóstico y la estadificación del cáncer de cabeza y cuello incluirán nor­


malmente la exploración clínica por un médico experimentado, endoscopia, as­
piración con aguja fina o biopsia de las masas en el cuello, seguido de una nueva
exploración bajo anestesia con biopsias adicionales si es necesario.
Los tumores de cabeza y cuello se clasifican de acuerdo con la clasificación
TNM, que describe la extensión anatóm ica de la enfermedad mediante una

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C ap ítulo | 11 Cáncer de cabeza y cuello

TABLA 11-4 Principales manifestaciones clínicas del cáncer de cabeza y cuello

Zona anatómica Manifestaciones clínicas


C a v id a d oral Ú lc e ra s
H e m o p tisis
D isfa g ia
D isa rtria
H a lito sis

N aso farin g e O titis m e d ia serosa


O b stru c c ió n nasal u n ila te ra l
Ep ista xis

O ro fa rin g e M a sa s ó lid a en el c u e llo

L arin g o farin g e D o lo r ó tic o h o m o la tera l


D isfa g ia

Laring e R o n q u era
D isn e a
D isfa g ia
C a m b io d e v o z

evaluación de la extensión del tumor primario, la ausencia, presencia y extensión


de las metástasis en los ganglios linfáticos regionales, y la ausencia o presencia de
metástasis a distancia. Esta clasificación se basa en estudios por la imagen
para determinar la extensión de la lesión, y puede recurrirse a la tomografía
computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) (v. tabla 11-5 y las tablas
del Anexo al final de este capítulo).

T A B L A 11-5 Estadificación del cáncer de cabeza y cuello (Am erican Jo in t


Com m ittee on Cancer 2010)
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Estadio 0 T is NO M0

Estadio I T1 NO M0

Estadio II 12 NO M0

Estadio III T3 NO M0

T 1 -T 3 N1 M0

Estadio IV A T4a N0-N 1 M0

T 1 -T 4 a N2 M0

Estadio IV B C u a lq u ie r T N3 M0

T4b C u a lq u ie r N MO

Estadio IV C C u a lq u ie r T C u a lq u ie r N M1

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

Citología de muestra obtenida por aspiración de aguja fina


La citología de una muestra obtenida por aspiración con aguja fina de masas
de cabeza y cuello es una herramienta de diagnóstico eficaz, segura y confiable
para el diagnóstico de las masas en el cuello; es relativamente fácil de realizar y
con bajos costos asociados.

Endoscopia
Los estudios endoscópicos se realizan como primer acercamiento diagnóstico
en pacientes con sintomatología evidente y que no se ha resuelto en un lapso
de 4 semanas. Cuando a estos estudios se añade una radiografía de tórax, son de
gran utilidad en los pacientes en seguimiento por lesiones neoplásicas en la
cabeza y el cuello.

Tomografía computarizada y resonancia magnética


La TC es más sensible que la endoscopia, pues tiene la capacidad de definir
características del tumor como su tamaño, su relación con las estructuras pro­
fundas críticas y su profundidad. Aun así, la RM es más precisa que la TC en la
estadificación de los tumores y en la búsqueda un tumor secundario en el pulmón,
pues permite una mejor visualización de los tejidos blandos.
La TC es útil para evaluar la afectación ósea cortical. La RM tiene una mayor
sensibilidad, pero una menor especificidad, que la TC para la evaluación de la
invasión del cartílago laríngeo. En contraste, la RM es superior a la TC en
la evaluación de la extensión perineural y perivascular, y en tumores de los que
se sospecha invasión de la base del cráneo, la columna cervical o la órbita.
La TC y la RM son de una precisión similar en la detección de metástasis
en los ganglios del cuello, aunque la TC es algo más precisa en la detección
de metástasis infrahioideas y la RM lo es más que la TC en la detección de la
afectación ganglionar perivisceral.
La sensibilidad y la especificidad de la TC para detectar tumores sincrónicos
o enfermedad metastásica pulmonar son del 100% y el 95%, respectivamente, en
comparación con el 33% y el 97% de la radiografía de tórax.

Tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa


La tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET)
tiene una mayor precisión (sensibilidad del 100% y especificidad del 61-71%)
que la TC o la RM en la detección del cáncer de cabeza y cuello recurrente. La
especificidad se reduce debido a que esta prueba puede dar falsos positivos si
existen lesiones inflamatorias ajenas a las lesiones neoplásicas.
M uestra una mayor precisión que la TC y la RM en la identificación de
tumores primarios ocultos, la estadificación de la enfermedad a distancia y el
diagnóstico de metástasis en los ganglios linfáticos.

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C ap ítulo | 11 Cáncer de cabeza y cuello

Marcadores
En cuanto a los objetivos de este libro nos limitaremos a describir los mar­
cadores relacionados con el carcinoma de células escamosas, que como se
ha mencionado anteriormente, ocupa el 95% del tipo de neoplasia asociada a
cabeza y cuello
En un estudio, Linkov y cois, consideraron 60 biom arcadores, de los
cuales se mostraron elevados en pacientes con neoplasias de cabeza y cuello,
a saber, el factor de crecim iento epidérm ico (EGF), el receptor del factor
de crecimiento epidérmico (EGFR), la interleucina 8 (IL-8), la proteína de
unión al factor similar a la insulina 1 (IGFBP-1), la mieloperoxidasa (MPO),
el regulador de la activación de células T norm ales expresadas y secreta­
das (RANTES), el factor inhibidor de la migración de los macrófagos (MIF),
el factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) y el inhibidor del activador
del plasminógeno 1 (tPAI-1).
Los únicos marcadores que por sí solos han demostrado una correlación con
el estadio de la lesión son el EGFR y el factor de crecimiento transformante
alfa (TGF-a), los cuales se encuentran elevados en las neoplasias agresivas, con
gran invasión adyacente y a distancia, y con poca sobrevivencia del paciente
(cuadro 11-2).
Otros marcadores utilizados van dirigidos al VPH, ya que se ha visto que el
80% de las neoplasias orofaríngeas están causadas por este virus (v. cuadro 11-2).
Se recomienda la realización de reacción en cadena de la polimerasa, una he­
rramienta rápida y con una sensibilidad del 95% que permite detectar varios
subtipos de VPH en una sola muestra y también puede detectar ARNm, que se
correlaciona con la progresión de la enfermedad.
P o r últim o , e x iste n m arca d o res p a ra el v iru s de E p ste in -B a rr (v.
cuadro 11-2), el cual tiene predilección por la m ucosa nasofaríngea en la
población asiática. Estos marcadores son anticuerpos IgA en contra de los
antígenos de la cápside del virus de Epstein-Barr (IgA-VCA) y ADN del virus
de Epstein-Barr (EBV-DNA).
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

C U A D R O 11-2 M arcadores serológicos más eficientes para la detección


del cáncer de cabeza y cuello
C u a lq u ie r tu m o r d e c u a lq u ie r re g ió n d e la c a b e z a y e l c u e llo :
• EGFR
• TGF-a
R e la c io n a d o s c o n e l v ir u s d e l p a p ilo m a h u m a n o :
• VPH-DNA
R e la c io n a d o s c o n e l v ir u s d e E p s te in - B a rr:
• IgA-VCA
• EBV-DNA

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

T R A T A M IE N T O

Los planes de tratamiento para todos los estadios de la enfermedad deben ser
discutidos por un equipo multidisciplinario que incluya cirujanos, otorrinolarin-
gólogos, oncólogos radioterapeutas y oncólogos médicos.
La toma de decisiones sobre el tratamiento adecuado para cada paciente será
determinada por la estadificación del cáncer, establecida según la clasificación
del American Joint Committee on Cancer, que considera el desarrollo primario del
tumor, su invasión a los tejidos adyacentes, la ocupación de los ganglios linfáticos
y las metástasis en otros órganos lejanos (tabla 11-5).

Cirugía o radioterapia para la enfermedad temprana o localizada


Estadios I-II:
• El tratamiento primario es la resección quirúrgica.
• Debe valorarse la conservación de la función de la vía aerodigestiva supe­
rior dentro del plan quirúrgico terapéutico, así como la parte cosmética y
emocional.
• La cirugía es el m étodo preferido, excepto para algunos pacientes que
pueden tener presentaciones en lugares poco accesibles, como la base del
cráneo.
• Se prefiere la radioterapia para los pacientes que pueden no tolerar la cirugía
y cuando el tumor no es resecable por la localización o por su extensión a
lugares que comprometen estructuras vitales (vasculatura mayor).

Cirugía más radioterapia para la enfermedad localmente


avanzada
Estadios III-IVB, primera línea terapéutica:
• Se realiza la terapia conjunta de cirugía y radioterapia en los casos en que
haya diseminación contigua o invasión de ganglios linfáticos.
• La estrategia más utilizada es realizar primero la cirugía y posteriormente la
radiación, ya que se ha visto que puede eliminar cualquier residuo neoplásico
y afecta menos a la cicatrización del tejido resecado.
Estadios III- IVB, segunda línea terapéutica:
• La quimioterapia se administra durante el tiempo que se dé radiación, cuando
la cirugía no puede realizarse.
• El tratamiento con quimiorradioterapia concomitante y la terapia de inducción
son opciones alternativas para los pacientes que no son candidatos a la cirugía.
• Se ha visto que la quimiorradioterapia concurrente es el actual estándar de
tratamiento para los pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello
sin posibilidad de resección quirúrgica.

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C ap ítulo | 11 Cáncer de cabeza y cuello

Estadios III- IVB:


• La quimioterapia de inducción suele utilizarse en los pacientes con enfer­
medad en estadio III-IVB con el fin de reducir el tamaño del tumor primario
para prepararlos para una futura cirugía o radioterapia.

Tratamiento de las metástasis en los ganglios linfáticos cervicales


Estadio IVC:
• El tratamiento más utilizado y con mayor éxito es la cirugía. Entre los di­
ferentes procedimientos se encuentra la resección radical clásica, en la cual
se extirpa en bloque desde la mandíbula hasta la clavícula, teniendo como
paredes limitantes laterales los bordes anteriores de los músculos trapecios
y los bordes mediales los músculos infrahioideos.
• Existen modificaciones de esta técnica (resección radical modificada o par­
cial) para tratar de conservar algunas estructuras como el nervio craneal
glosofaríngeo, entre otras.

Quimioterapia para la enfermedad metastásica o recurrente


Estadio IVC:
• Se administra quimioterapia cuando la resección está contraindicada.
• En estos estadios se prefieren los regímenes de quimioterapia basados en
platino, si son tolerados por el paciente, y si no lo son pueden utilizarse otros
agentes que se citan en el cuadro 11-3.

P R O N Ó ST IC O
• El pronóstico se determinará basándose en el tamaño, la localización y la
invasión local, regional o a distancia.
• La diferenciación histológica de la neoplasia es inversamente proporcional
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a su agresividad; por ejemplo, a mayor diferenciación histológica menor


agresividad y viceversa

C U A D R O 11-3 Q uim ioterápicos más eficaces en el cáncer de cabeza


y cuello
• C is p la tin o
• 5 - f lu o r o u r a c llo
• C a rb o p la tin o
• C e tu x im a b
• P a c lita x e l
• D o c e ta x e l
• M e to tre x a to

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

• El EGFR y el TGF-a se encuentran elevados en las neoplasias muy agresivas,


lo que indica un mal pronóstico.
• Existe mal pronóstico si el paciente ha presentado una neoplasia de cabeza
y cuello con anterioridad o tiene recidivas.
• El tabaco y el alcohol desempeñan un papel importante en la mayoría de las
neoplasias de cabeza y cuello, por lo que si se restringe la ingesta de estas
sustancias puede cesar la progresión de la lesión neoplásica.
• Las neoplasias asociadas al VPH tienen mejor tasa de supervivencia en
comparación con los tumores VPH negativos.

LECTURAS RECO M EN D AD AS
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C apítulo | 11 Cáncer de cabeza y cuello

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

Tablas del sistema TNM para la


clasificación del cáncer de cabeza y cuello
Sistema TNM para la clasificación del cáncer de labio y de cavidad oral

Tumor primario (T)


TX El tumor no puede evaluarse
TO No hay e vid encia de tum or prim ario
Tis Carcinom a in situ
TI El tum or presenta un tam año de 2 cm o menos
T2 El tum or presenta un tam año m ayor de 2 cm pero menor de 4 cm
T3 El tum or tiene un tam año m ayor de 4 cm
T 4 (labio) El tumor invade la cortical del hueso, el nervio alveo lar inferior, el piso de
la boca o la piel de la cara
T 4 a (cavidad Invasión de la cortical del hueso, los m úsculos de la lengua, el seno
oral) m axilar o la piel de la cara
T4b In va sió n del e sp a c io m a stic a to rio , la m in a s p terig o id es

Sistema TNM para la clasificación del cáncer de orofaringe

Tumor primario (T)


TX El tumor no puede evaluarse
TO No hay e vid encia de tum or prim ario
Tis Carcinom a in situ
TI El tum or presenta un tam año de 2 cm o menos
T2 El tum or presenta un tam año m ayor de 2 cm pero menor de 4 cm
T3 El tum or tiene un tam año m ayor de 4 cm
T4 a El tumor invade la laringe, en el fondo/m úsculos extrínsecos de la lengua
T4b El tumor invade el m úsculo pterigoideo lateral, las p lacas pterigoides,
la nasofaringe lateral o la base del cráneo, o envu elve la arteria carótida

Sistema TNM para la clasificación del cáncer de glándulas salivales

Tumor primario (T)


TX El tum or no puede evaluarse
TO No hay e vid encia de tum or prim ario
Tis Carcinom a in situ
TI El tum or presenta un tam año de 2 cm o menos
T2 El tum or presenta un tam año m ayor de 2 cm pero menor de 4 cm
T3 El tum or tiene un tam año m ayor de 4 cm
T4 a El tumor invade la p iel, la m andíbula, el canal auditivo o el nervio facial
T4b El tumor invade la base del cráneo, los procesos pterigoideos o recubre la
arteria carótida

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C apítulo | 11 Cáncer de cabeza y cuello 137

Sistema TNM para la clasificación del cáncer de laringofaringe

Tumor primario (T)


TX El tumor no puede evaluarse
TO No hay e vid en cia de tum or prim ario
Tis Carcinom a in situ
T1 El tumor presenta un tam año de 2 cm o menos
T2 El tumor presenta un tam año m ayor de 2 cm pero menor de 4 cm sin
fijació n a la hem ifaringe
T3 El tumor tiene un tam año m ayor de 4 cm o fijació n a la hem ifaringe
T 4a El tumor invade la tiroides o los cartílagos crico id es e hioides el esófago
o el tejido blando del com partim ento central
T4b El tumor invade la fascia prevertebral, envu elve la arteria carótida o las
estructuras m ediastínicas

Sistema TNM para la clasificación del cáncer hipofaringe

Tumor primario (T)


TX El tum or no puede evaluarse
TO No hay e vid encia de tum or prim ario
Tis Carcinom a in situ
T1 Se lim ita a un subsitio de la hipofaringe y 2 cm o menos en su m ayor
dim ensión
T2 El tum or invade más de un subsitio de la hipofaringe o un sitio adyacente,
o m ide más de 2 cm pero no más de 4 cm en su dim ensión m ayor sin
fijació n de la hem ilaringe
T3 El tum or m ide m ás de 4 cm en su m ayor dim ensión o con fijació n de la
hem ilaringe
T4a Tum or invade el cartilagoi tiroides/cartílago crico id e s, hueso hioides,
tiroides, esófago, o el com partim iento central de tejidos blandos
T4b El tum or invade la fascia prevertebral, envuelve la arteria carótida
o invade las estructuras m ediastínicas

Sistema TNM para la clasificación del cáncer de la cavidad nasal


y de los senos paranasales
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Tumor primario (T)


TX El tum or no puede evaluarse
TO No hay e vid encia de tum or prim ario
Tis C arcinom a in situ
TI El tum or está confinado al seno etm oidal con o sin hueso erosionado
T2 El tum or invade dos subsitios en una sola región o se extiende hasta
in c lu ir una región adyacente dentro del com p lejo nasoetm oide,
con o sin invasión ósea
T3 El tum or se extiende hasta in va d ir la pared medial o el suelo de la órbita,
el seno m axilar, el paladar o la p la ca cribiform e
T 4a El tum or invade el contenido orbital anterior, la piel de la nariz o
la m ejilla , extensión m ínim a a la fosa craneal anterior, procesos
pterigoideos, senos esfenoidales o frontales
T4b El tum or invade cualqu iera de los siguientes: ápex orbital, dura, cerebro,
fosa craneal m edia, nervios craneales (excepto V 2), nasofaringe o clivu s

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

Sistema TNM para la clasificación del cáncer supraglótico laríngeo

Tumor primario (T)


TX El tumor no puede evaluarse
TO No hay e vid encia de tum or prim ario
Tis Carcinom a in situ
TI El tumor está lim itado a un subsitio de la supraglotis, con normal
m ovilidad de la cuerda vocal
T2 El tumor invade la m ucosa de más de un subsitio adyacente de la
supraglotis o la glotis, o de una región fuera de la supraglotis (m ucosa de
la base de la lengua, v a llé c u la , pared m edial del piriform e sinusal), sin
fijació n de la laringe
T3 El tumor está lim itado a la laringe con fijació n de la cuerd a v o ca l, o
invade cualqu iera de los siguientes: área p oscricoide, tejido preepiglótico,
espacio paraglótico y menor erosión del cartílago tiroides
T4 a El tumor invade a través del cartílago tiroides los tejidos más a llá
de la laringe (tráquea, tejidos blandos del cu e llo , inclu yen do los
m úsculos profundos extrínsecos de la lengua, los m úsculos fusiform es,
cartílagotiroides o el esófago)
T4b El tumor invade el espacio prevertebral, envu elve la arteria carótida o
invade las estructuras m ediastínicas

Sistema TNM para la clasificación del cáncer glótico laríngeo

Tumor primario (T)


TX El tum or no puede evaluarse
TO No hay e vid encia de tum or prim ario
Tis Carcinom a in situ
TI El tumor está lim itado a las cuerdas vocales (puede abarcar el pliegue
anterior o la com isura posterior), con m ovilidad normal
T1 a El tum or está lim itado a una cuerda vocal
T1b El tum or com prom ete am bas cuerdas vocales
T2 El tumor se extiende a la supraglotis/subglotis con deterioro de la
m ovilidad de la cuerda vocal
T3 El tumor está lim itado a la laringe con fijació n de la cuerd a v o cal,
o invade el espacio paraglótico o menor erosión del cartílago tiroides
T4 a El tumor invade a través del cartílago tiroides los tejidos más a llá de la
laringe (tráquea, tejidos blandos del cu e llo , inclu yen do los m úsculos
profundos extrínsecos de la lengua, los m úsculos fusiform es, cartílago
tiroides o el esófago)
T4b El tumor invade el espacio prevertebral, envu elve la arteria carótida
o invade las estructuras m ediastínicas

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C ap ítulo | 11 Cáncer de cabeza y cuello

Sistema TNM para la clasificación del cáncer infraglótico laríngeo

Tumor primario (T)


TX El tum or no puede evaluarse
TO No hay e vid encia de tum or prim ario
Tis C arcinom a in situ
T1 El tum or está lim itado a la subglotis
T2 El tum or se extiende a la cuerda vo c a l, con norm al o deteriorada
m ovilidad
T3 El tum or está lim itado a la laringe, con fijació n de la cuerda vocal
T 4a Invasión del crico id es o del cartílago tiroides, invade los tejidos más a llá
de la laringe (tráquea, tejidos blandos del cu e llo , inclu yen do m úsculos
profundos extrínsecos de la lengua, los m úsculos fusiform es, cartílago
tiroides o el esófago)
T4b El tum or invade el espacio prevertebral, envu elve la arteria carótida
o invade las estructuras m ediastínicas

Ganglios linfáticos regionales o nodulos (N)


NX Los ganglios linfáticos regionales no pueden evaluarse
NO No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales
N1 M etástasis en un solo nodulo hom olateral, de tam año igual o menor
de 3 cm
N2 M etástasis en un solo nodulo hom olateral, con un tam año m ayor de 3 cm
pero m enor de 6 cm , o m últiples nodulos hom olaterales, contralaterales
o bilaterales m enores de 6 cm
N2a M etástasis en un solo nodulo hom olateral, m ayor de 3 cm pero menor
de 6 cm
N2b M etástasis de m últiples nodulos hom olaterales m enores de 6 cm
N 2c M etástasis contralateral o bilateral que no e xced a los 6 cm
N3 M etástasis a un nodulo con un tam año m ayor de 6 cm

Metástasis a distancia (M)


MX Las metástasis a d istancia no pueden evaluarse
MO No hay metástasis a distancia
M1 M etástasis a distancia
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C ap ítulo | 11 Cáncer de cabeza y cuello 139.e1

Autoevaluación
1. ¿Qué factores son determinantes en el desarrollo de cáncer de cabeza y cuello?
A. Virus del papiloma humano y virus de Epstein-Barr.
B. Tabaquismo y alcoholismo.
C . Alteraciones genéticas y exposición ambiental.
D. Alim entación y lugar de residencia.
E. Herencia genética y enfermedades crónicas concomitantes.
Respuesta correcta: B
Respuesta razonada: Aunque por sí solo el tabaquismo constituye el factor más
importante, en asociación con el alcohol el efecto carcinogénico está aumentado.
2. ¿Qué biom arcador suele asociarse con el pronóstico del cán cer de cabeza y
cuello?
A. NF-kB.
B. 11-10.
C . RANTES.
D. EFGR.
E. PTH.
Respuesta correcta: D
Respuesta razonada: El EFG R es el principal marcador pronóstico, ya que de
encontrarse elevado indica un estado en que la neoplasia es muy agresiva, con
gran infiltración adyacente y a distancia.
3. ¿Cuál es la prueba de imagen con mayor precisión para detectar invasión gan­
glionar?
A. Ecografía.
B. Radiografía de tórax.
C. TC .
D. Endoscopia.
E. PET-FDG.
Respuesta correcta: E
Respuesta razonada: Se ha demostrado que la PET tiene una mayor precisión
que todas las demás pruebas de imagen para la identificación y el diagnóstico de
metástasis en los ganglios linfáticos, tanto en el cuello como en sitios más alejados.
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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

C A SO C L ÍN IC O 11-T_____________________________________________________________________
Planteamiento del caso
Paciente m asculino de 59 años de edad, originario de Tlaxcala, que desde hace
aproximadamente 6 semanas presenta disfonía, ronquera y disfagia para sólidos.
Ha presentado pérdida de 5 kg en el último mes. En el último mes ha recibido en
dos ocasiones tratamiento a base de antibióticos, sin notar m ejoría. Tiene carga
genética por parte materna de cáncer de mama y diabetes mellitus tipo 2. Entre sus
antecedentes personales no patológicos refiere que vive en un entorno rural, tiene
contacto con anim ales de corral, trabaja como soldador de metales y tiene una
mala alim entación. Como antecedentes personales patológicos de importancia se
encuentra con diagnóstico desde hace 4 años de enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, hipertensión arterial sistémica (HAS) desde hace 10 años con pobre con­
trol, alcoholism o crónico y tabaquismo desde hace 30 años.
Pregunta 1: El estudio de elección sería:
Respuesta a: TC .
Respuesta b: Endoscopia.
Respuesta c: Broncoscopia.
Respuesta d: Radiografía de tórax.
Respuesta e: RM.
Respuesta correcta: b.
Los estudios endoscópicos se realizan como primer acercamiento diagnóstico en los
pacientes que presentan sintomatología evidente y que no se ha resuelto en 4 semanas.
Pregunta 2: Los resultados de los estudios paraclínicos muestran una lesión maligna
en la faringe. ¿Cuál es el tipo histológico más común en esta región?
Respuesta a: Adenoma pleomorfo.
Respuesta b: Plasmocitoma.
Respuesta c: Carcinom a de células escamosas.
Respuesta d: Condrosarcoma.
Respuesta e: Melanoma.
Respuesta correcta: c.
El carcinom a de células escamosas representa el 95% de las neoplasias asociadas
a la laringe, la faringe y el piso de la boca.
Pregunta 3: ¿Qué factores determinan el pronóstico del paciente ante la neoplasia
faríngea?
Respuesta a: Los años de alcoholism o crón ico, de m ala alim entación y la
convivencia con animales de corral.
Respuesta b: La localización de la neoplasia, su diferenciación y la invasión a
sitios adyacentes.
Respuesta c: La aparición de marcadores como RANTES, IL-8 y M PO.
Respuesta d: La carga genética de neoplasias epiteliales, enfermedades crónicas
concomitantes y mal seguimiento de éstas.
Respuesta e: La aparición de síndromes paraneoplásicos.
Respuesta correcta: b.
La localización, la diferenciación y la invasión de la neoplasia son los factores princi­
palmente determinantes del pronóstico del paciente; cuanto más limitada en extensión
, y más diferenciada sea la neoplasia, mejor será el desenlace del paciente, y viceversa.

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C ap ítulo | 11 Cáncer de cabeza y cuello 139.e3

/ ---------------------------------------------------------------------------------------------------------->
' CA SO C L ÍN IC O 11-2_____________________________________________________________________

Planteamiento del caso


Paciente m asculino de 75 años de edad que se presenta a consulta por cuadro
de 3 meses de evolución, de inicio paulatino, caracterizado por disnea, disfagia,
cam bio en el tono de voz y ronquera. Com o antecedentes de im portancia, ha
fumado durante 40 años a razón de 15 cigarrillos al día y refiere ingesta de bebidas
alcohólicas de forma ocasional.
Pregunta 1: ¿Dónde sospecharía encontrar el tumor?
Respuesta a: Nasofaringe.
Respuesta b: Orofaringe.
Respuesta c: Laringofaringe.
Respuesta d: Cavidad oral.
Respuesta e: Laringe.
Respuesta correcta: e
Las principales manifestaciones clínicas del cáncer en laringe son ronquera, disnea,
disfagia y cam bio en la voz.
Pregunta 2: ¿Qué factores determinaron principalm ente el desarrollo de la neo­
plasia?
Respuesta a: El sexo y la edad.
Respuesta b: La alim entación.
Respuesta c: La carga genética y las enfermedades crónicas concomitantes.
Respuesta d: El tabaquismo y el alcoholism o.
Respuesta e: El contacto con animales de corral.
Respuesta correcta: d
El tabaquismo y el alcoholism o son la causa del 75-90% de las neoplasias de
cabeza y cuello, debido a su gran actividad carcinogénica.
Pregunta 3: Los estudios reportan que la neoplasia en encuentra en estadio I.
¿Cuál es el tratamiento indicado?
Respuesta a: Cirugía.
Respuesta b: Radioterapia.
Respuesta c: Quim ioterapia.
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Respuesta d: Observación y estudios de imagen dentro de 6 meses.


Respuesta e: Terapia biológica.
Respuesta correcta: a
Para los estadios I y II la cirugía es el método preferido, excepto para algunos
pacientes que pueden tener presentaciones en lugares poco accesibles, como la
base del cráneo.

ERRNVPHGLFRVRUJ
Cáncer de tiroides
María Fernanda Hernández Castillo y Luis Jesús Leyva Reséndiz

índice del capítulo


• Objetivos de aprendizaje
• Introducción
• Epidemiología
• Etiología
• Clasificación histopatológica y manifestaciones clínicas
• Diagnóstico
• Tratamiento
• Seguimiento
• Pronóstico
• Lecturas recomendadas

Objetivos de aprendizaje
1. Conocer la epidemiología y la etiología del cáncer de tiroides.
2. Identificar los tipos histológicos de cáncer de tiroides más comunes y algunos
datos sobre su origen y su morfología.
3. Conocer los principales métodos diagnósticos del cáncer de tiroides, así como
su tratamiento y su seguimiento.

IN T R O D U C C IÓ N

La glándula tiroides se localiza debajo del cartílago tiroideo, en la parte anterior


del cuello. En la mayoría de las personas no puede verse ni palparse. Tiene dos
lóbulos, el derecho y el izquierdo, que están unidos por un istmo.
Las principales células que lo componen son:
• Las células foliculares, que usan yodo de la sangre para producir hormona
tiroidea, la cual ayuda a regular el metabolismo de una persona. Altas concen­
traciones de hormonas tiroideas (hipertiroidismo) pueden hacer que una

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 141


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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

persona tenga palpitaciones, dificultad para dormir, intranquilidad, hambre,


pérdida de peso y una sensación de intolerancia al calor. Por otra parte,
cuando las concentraciones de hormonas tiroideas son bajas (hipotiroidismo),
la persona se hace más lenta, se siente cansada y gana peso. La cantidad
de hormona tiroidea secretada por la glándula tiroides está regulada por la
glándula pituitaria, situada en la base del cerebro, la cual produce una sus­
tancia llamada tirotropina u hormona estimulante del tiroides (TSH).
• Las células C (células parafoliculares), que producen calcitonina, una hor­
mona que ayuda a controlar la calcemia.
Otras células menos comunes en la glándula tiroidea incluyen las del sistema
inmunitario (linfocitos) y las de apoyo (estromales).
Cada tipo de célula genera diferentes tipos de cáncer. Las diferencias son
importantes porque determinan la gravedad del cáncer y el tipo de tratamiento
que se necesita. En la glándula tiroides pueden originarse muchos tipos de
crecimientos y tumores, la mayoría benignos (no cancerosos), pero otros son
malignos (cancerosos) y pueden propagarse a los tejidos cercanos y a otras
partes del cuerpo.

Nodulos y agrandamientos tiroideos benignos


El término médico para una glándula tiroides anormalmente agrandada es «bo­
cio». Algunos bocios son difusos, es decir, toda la glándula está agrandada;
otros son nodulares, lo que significa que la glándula está agrandada y tiene uno
o más nodulos.
Existen muchas razones por las que la glándula tiroides puede ser más grande
de lo habitual, y en la mayoría de los casos no es cáncer. Los bocios difusos y
nodulares suelen estar causados por un desequilibrio en ciertas hormonas. Por
ejemplo, cuando no se obtiene suficiente yodo en la dieta pueden producirse
cambios en las concentraciones hormonales y aparecer un bocio.

Nodulos tiroideos malignos


Los cánceres de tiroides más diferenciados se caracterizan por tener un curso
indolente y escasa morbimortalidad. Casi siempre se manifiestan como un nodulo
tiroideo. La biopsia con aguja fina ha mejorado la capacidad diagnóstica y sigue
siendo el método de elección para el diagnóstico.
Los nodulos tiroideos se han clasificado, en función de la gammagrafía
tiroidea realizada con tecnecio-99m o con yodo radiactivo, en hiperfuncionantes
o calientes (por lo general benignos) y en hipofuncionantes o fríos (el 10%, ma­
lignos). Según los hallazgos de la ecografía se clasifican en quísticos (benignos),
sólidos o mixtos. La mayoría de los carcinomas de tiroides aparecen en algunos
nodulos que son fríos en la gammagrafía tiroidea y sólidos o mixtos en la eco-
grafía tiroidea.

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C ap ítulo | 12 Cáncer de tiroides

E P ID EM IO LO G ÍA
El cáncer de tiroides es el cáncer endocrinológico más frecuente; sin embargo, es
raro en comparación con otros cánceres. En los Estados Unidos sólo se producen
aproximadamente 20.000 casos nuevos cada año.
Aunque el diagnóstico de cáncer suele ser aterrador, el pronóstico para los
pacientes con cáncer de tiroides suele ser excelente. Primero, porque la mayoría
de los cánceres de tiroides son fácilmente curables con cirugía; segundo, porque
el cáncer de tiroides rara vez produce dolor o incapacidad; y tercero, porque se
dispone de un tratamiento efectivo y fácil de tolerar para las formas más comunes
de cáncer de tiroides.

E T IO L O G ÍA
La radiación externa de la glándula tiroides durante la infancia es el único factor
causal bien determinado en el carcinoma de tiroides, con un periodo de al menos
5 años entre la exposición y la aparición del cáncer. El riesgo es máximo alrededor
de los 20 años de la exposición y después disminuye de manera gradual, aunque
permanece elevado durante 20 años más. El riesgo de carcinoma de tiroides no
aumenta en los pacientes a quienes se administra yodo-131 por motivos diagnós­
ticos o terapéuticos. Otros factores, tales como la dieta, el peso corporal y el
número de embarazos, pueden aumentar el riesgo de carcinoma tiroideo.
Se ha encontrado una alta incidencia de carcinomas papilares en pacientes
con poliposis adenomatosa y enfermedad de Cowden (síndrome de hamartomas
múltiples). Alrededor del 3% de los cánceres de tiroides papilares son familiares.
En los últimos años se ha producido un gran progreso en la comprensión
de su patogenia molecular; el mejor ejemplo es el esclarecimiento del papel
fundam ental de las vías de señalización más importantes y las alteraciones
moleculares relacionadas. Tienen una gran importancia las alteraciones genéticas
y epigenéticas en estas vías, como la mutación, la ganancia en el número de
copias de un gen y la metilación aberrante de genes. Muchas de estas alteracio­
nes moleculares representan nuevos marcadores moleculares de diagnóstico y
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

pronóstico, así como dianas terapéuticas para el cáncer de tiroides, que ofrecen
oportunidades sin precedentes para la investigación y el desarrollo clínico de
nuevas estrategias de tratamiento para este cáncer.

C LA S IFIC A C IÓ N H ISTO PATO L Ó G IC A Y M AN IFESTACION ES


C LÍN IC A S
La clasificación de los cánceres de tiroides se muestra en la tabla 12-1.

Carcinom a papilar
Es el tipo más frecuente y puede presentarse a cualquier edad, pero con más
© frecuencia entre la tercera y la quinta décadas de la vida. Se trata del carcinoma

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

TABLA 12-1 Clasificación de los cánceres de tiroides

Tipo de tumor Incidencia


C a rc in o m a d ife re n c ia d o

C a rc in o m a p a p ila r 65-75%
C a rc in o m a fo lic u la r 10-15%
C a rc in o m a in d ife re n c ia d o

C a rc in o m a a n a p lá s ic o 2 - 15 %

O tro s tip os d e c a rc in o m a

C a rc in o m a m e d u la r 5-9%

de tiroides que se asocia más con exposición previa a radiaciones ionizantes. La


mayoría de las veces se presenta como nodulos tiroideos asintomáticos, aunque
la primera manifestación puede ser una masa en un ganglio linfático cervical.
A la exploración física suele tratarse de un nodulo solitario, que se mueve
durante la deglución y es indistinguible de un nodulo benigno. La presencia de
ronquera, disfagia, tos o disnea sugieren enfermedad avanzada. En una minoría
de los pacientes hay metástasis hematógenas en el momento del diagnóstico, con
mayor frecuencia pulmonares.
El aspecto típico del carcinoma papilar de tiroides es el de un tum or no
encapsulado, con estructuras papilares y foliculares, y alteraciones nucleares
características (70% del total). Las papilas tienen un eje fibrovascular cubierto
por una capa única de células neoplásicas.
Los cuerpos de psammoma, presentes en el 40-50% de los casos, consisten
en calcificaciones degenerativas dentro de las papilas y son casi patognomónicos
de carcinoma papilar de tiroides.
Los hallazgos nucleares típicos consisten en núcleos de gran tam año y
superpuestos, con aspecto de vidrio esmerilado y surcos longitudinales con
invaginaciones de citoplasma dentro del núcleo.
Las variedades histológicas incluyen carcinomas encapsulados, de células
columnares, de células altas, de células claras y carcinomas esclerosantes difusos,
que se incluyen dentro del grupo de carcinomas papilares debido a los rasgos
característicos de sus núcleos, a excepción del carcinoma papilar oxifílico, que
carece de las típicas características nucleares.

Carcinom a folicular
Los carcinomas foliculares son la segunda forma más frecuente de neoplasia
tiroidea. Tienden a presentarse en mujeres y su pico de incidencia está entre
los 40 y los 50 años de edad. Aparecen como nodulos indoloros y lentamente
progresivos.

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C ap ítulo | 12 Cáncer de tiroides

El carcinoma folicular se caracteriza por una diferenciación folicular, pero sin


las alteraciones nucleares que distinguen al carcinoma papilar. Los carcinomas
foliculares están encapsulados y la principal característica que los distingue de los
adenomas es la invasión de la cápsula y los vasos. La localización multicéntrica
y la afectación ganglionar son menos habituales que en el carcinoma papilar, y
las metástasis pulmonares y óseas se producen por diseminación hematógena.
Se reconocen dos formas en función del patrón de invasión: los carcinomas
mínimamente invasivos y los muy invasivos.
El modelo de crecimiento también puede variar, desde un patrón bien diferen­
ciado, con estructuras macrofoliculares, hasta un patrón pobremente diferenciado,
con áreas de crecimiento sólido y trabecular, y un alto grado de atipia.
Los tumores de células de Hürthle se definen como masas solitarias en la
glándula tiroides, compuestas exclusivamente o al menos en más del 50% por
células de Hürthle, y rodeadas por una cápsula. Los carcinomas de células
de Hürthle se clasifican como una variedad oxífila u oncocítica de carcinoma
folicular, y representan el 3-10% de todos los carcinomas de tiroides; suelen ser
más agresivos que los cánceres foliculares diferenciados, hacen metástasis con
mayor frecuencia a los ganglios linfáticos y muestran menor predisposición a
captar yodo radiactivo.

Carcinom a anaplásico
Aparece en los ancianos y se cree que constituye una pérdida de la diferenciación
de un tumor tiroideo diferenciado. El carcinoma anaplásico de tiroides es uno de
los más agresivos en el ser humano. En la mayoría de los casos constituye el
estadio final de la desdiferenciación de un carcinoma papilar o folicular.
Suele aparecer como una masa volum inosa en el cuello, de crecimiento
rápido. En la mayoría de los casos, en el momento del diagnóstico la enfermedad
se ha extendido por fuera de la cápsula a estructuras adyacentes o ha producido
metástasis a distancia.
Las células anaplásicas no producen tiroglobulina, no pueden transportar yodo
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

ni poseen receptores para la tirotropina en su membrana plasmática. El tumor


está compuesto típicamente por proporciones variables de células fusiformes,
poligonales y gigantes, acompañadas a menudo de células epidermoides y focos
sarcomatoides.
La queratina es el marcador epitelial más útil y está presente en el 40-100%
de los tumores. Muchos carcinomas anaplásicos tienen un componente bien
diferenciado.
Los carcinomas anaplásicos muestran un curso rápidamente progresivo. En
el momento del diagnóstico, muchos pacientes ya tienen metástasis en los gan­
glios linfáticos e invasión de los órganos adyacentes (tráquea, esófago, vasos,
músculos y piel). En muchos casos al final aparecen metástasis a distancia,
con mayor frecuencia en los pulmones, seguidos de los huesos, el hígado y el
© cerebro.

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Carcinom a medular de tiroides


El carcinoma medular de tiroides es un tumor de células C. Los casos esporádicos
se manifiestan generalmente como una masa en el cuello, asociada algunas
veces con efectos locales como disfagia y ronquera. En algunas ocasiones, las
manifestaciones clínicas iniciales se derivan de un síndrome paraneoplásico
por secreción de hormonas peptídicas; sin embargo, la hipocalcemia no es un
hallazgo prominente.
El carcinoma medular de tiroides se manifiesta como una lesión entre blanca
y rojiza, y de consistencia dura. Al microscopio se observan láminas de células
fusiformes o redondas, típicas de los tumores neuroendocrinos. Los núcleos
suelen ser uniformes y las mitosis son escasas. Los depósitos de amiloide son
frecuentes. La inmunohistoquímica con anticuerpos anticalcitonina establece el
diagnóstico.
Es familiar en el 20-30% de los casos, se transmite de manera autosómica
dominante y es de penetrancia alta. El carcinoma medular de tiroides hereditario
puede transmitirse de forma aislada (carcinoma medular de tiroides familiar)
o como parte de una neoplasia endocrina múltiple de tipo 2. En las células
germinativas se producen mutaciones puntuales en el gen RET.
En el carcinoma medular de tiroides familiar se observa hiperplasia de célu­
las C, que rara vez se encuentra en los casos esporádicos. La diseminación metas­
tásica a los ganglios linfáticos regionales es habitual y precoz. Las metástasis a
distancia, que suelen crecer lentamente, son frecuentes. Los órganos afectados
con mayor frecuencia son el hígado, los pulmones y los huesos.

D IA G N Ó S T IC O
La mayoría de los carcinomas papilares y foliculares de tiroides se manifies­
tan como nodulos tiroideos asintomáticos, pero a veces el primer signo de la
enfermedad es una metástasis ganglionar, o en casos raros metástasis pulmonares
y óseas. La disfonía, la disfagia, la tos y la disnea sugieren una enfermedad
avanzada.
A la exploración física el carcinoma suele ser único y tener una consistencia
elástica, se mueve libremente durante la deglución y es indiferenciable de un
nodulo benigno. Debe sospecharse la existencia de un carcinoma si se encuentra
un nodulo tiroideo duro e irregular, si hay adenopatías homolaterales o síntomas
compresivos, o un aumento progresivo del tamaño del nodulo.
Cualquiera que sea la m anifestación inicial, la citología de una m uestra
obtenida por aspiración con aguja fina es la prueba de elección para diferenciar
los nodulos tiroideos benignos de los malignos.
La ecografía tiroidea es útil para valorar el tamaño y la estructura líquida o
sólida del nodulo, para detectar otros nodulos y para guiar la biopsia con aguja
fina cuando los nodulos son pequeños o difíciles de palpar.
La gammagrafía tiroidea puede mostrar un nodulo hiperfuncionante, que rara
vez es maligno, o un nodulo hipofuncionante maligno (en el 10% de los casos).

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C ap ítulo | 12 Cáncer de tiroides

La tomografía computarizada y la resonancia magnética sólo están indicadas


en los tumores grandes o cuando se sospecha afectación del esófago, la tráquea
o el mediastino.

T R A T A M IE N T O

Cirugía
El tratamiento primario de todas las formas de cáncer de tiroides es la cirugía.
Generalmente se recomienda extraer toda la glándula, o la mayor cantidad de teji­
do tiroideo que sea posible, y los ganglios linfáticos que se encuentren afectados.
En las últimas dos décadas ha habido grandes avances en el abordaje quirúr­
gico. La tiroidectomía mínimamente invasiva guiada por video y la tiroidectomía
robótica parecen ser seguras y efectivas en manos de cirujanos entrenados y en
poblaciones seleccionadas. Sin embargo, aún existe controversia con respecto
al papel de la disección de los ganglios linfáticos profiláctica en ausencia de
signos preoperatorios o intraoperatorios de metástasis ganglionar. La estrategia
quirúrgica se ilustra en la figura 12-1.
Después de la cirugía los pacientes necesitan tomar hormona tiroidea de por
vida.
Con frecuencia el cáncer de tiroides se cura con cirugía sola, en especialmente
si es pequeño. Si el cáncer es grande, se ha extendido a los ganglios linfáticos
del cuello o se cree que tiene un alto riesgo de recurrencia, puede utilizarse yodo
radiactivo para destruir las células tiroideas cancerosas que hayan quedado des­
pués de la cirugía.
Existen complicaciones del tratamiento quirúrgico, tales como:
• Parálisis del nervio laríngeo recurrente (es rara y casi siempre pasajera).
• Hipoparatiroidismo, de difícil tratamiento médico. Su incidencia disminuye si
se hace una tiroidectomía casi total, se utiliza la tinción con azul de metileno
y el autotransplante de las glándulas paratiroides.

Lóbulo-istmectomía

Nodulo benigno Nodulo maligno


I
Tiroidectomía total | [Vaciamiento ganglionar]

Compartimento Área
central supraclavicular

Vaciamiento ganglionar
funcional

FIG U RA 12-1 Estrategia quirúrgica para el cáncer de tiroides.

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Tratamiento con yodo radiactivo


El tratamiento con yodo-131 tras la cirugía se administra por tres razones:
1. Destruye todo el tejido tiroideo residual y por lo tanto aumenta la sensibilidad
de las gammagrafías posteriores con yodo-131 y la especificidad de las
mediciones de tiroglobulina sérica para la detección de enfermedad persis­
tente o recidivante.
2. Puede destruir el carcinoma microscópico oculto y con ello disminuir el riesgo
de recidiva a largo plazo.
3. El empleo de una gran cantidad de yodo-131 como tratam iento permite
realizar una gammagrafía corporal postablativa, que es una prueba sensible
para la detección de carcinoma residual.
El tratamiento ablativo con yodo-131 se realiza 4-6 semanas después de la
intervención, sin administrar ningún tratamiento tiroideo durante la espera. Se
realiza una gammagrafía 4-7 días tras la dosis y se inicia tratamiento con tiroxina.
Los efectos secundarios agudos del tratamiento son náuseas y sialoadenitis.
La tiroiditis causada por la radiación suele ser mínima, pero si el residuo tiroideo
es grande los pacientes pueden sufrir dolor e inflam ación suficientes como
para requerir tratam iento con cortisol durante algunos días. Puede aparecer
una pancitopenia leve tras el tratamiento repetido con yodo-131, sobre todo en
pacientes con metástasis óseas que también han recibido radioterapia externa.

Radioterapia externa
La radioterapia externa sobre el cuello y el mediastino sólo está indicada en los
pacientes mayores de 45 años, en quienes la extirpación quirúrgica completa es
imposible y el tejido tumoral no capta yodo-131, o bien cuando no se aprecia
regresión tumoral tras los tratamientos con yodo-131.

Quimioterapia
Los pacientes con enfermedad progresiva documentada que no responden al
tratamiento con yodo-131 tienen unos resultados desalentadores con quimiote­
rapia citotóxica. La mayoría de los agentes quimioterapéuticos usados hasta el
momento son antiangiogénicos, y algunos tienen como diana la vía de la MAPK
(proteína cinasa activada por mitógeno). En un futuro deberán probarse otros
fármacos dirigidos específicamente contra anormalidades conocidas (como
mutaciones y otras vías de señalización), lo que permitiría administrar un trata­
miento individualizado.

Tratamiento para el carcinom a anaplásico de tiroides


Sólo el tratamiento combinado puede mejorar la tasa de supervivencia de los
pacientes con carcinoma anaplásico de tiroides. El tratamiento consiste en la

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C ap ítulo | 12 Cáncer de tiroides

extirpación quirúrgica de las masas tumorales presentes en el cuello, seguida de


quimioterapia sistémica que incluye la administración de dosis fraccionadas
de doxorubicina (10 mg/m2 a la semana) o una combinación de doxorubicina
(60 mg/m2) y cisplatino (90 mg/m2) cada 3 o 4 semanas, y radioterapia externa
sobre el cuello y el mediastino.
Recientemente se han utilizado otros agentes quimioterapéuticos con tasas
de respuesta similares a las conseguidas con doxorubicina e incluso superiores;
sin embargo, son necesarios más ensayos clínicos para considerarlos una opción
terapéutica mejor y confiable.

S EG U IM IEN T O
Las exploraciones de seguimiento periódicas son esenciales para todos los
pacientes con cáncer de tiroides, porque este cáncer puede recurrir después
de muchos años del tratamiento inicial aparentemente exitoso. Las visitas de
seguimiento incluyen una anamnesis y una exploración física meticulosas, con
especial atención al área del cuello, así como análisis de sangre para determinar
si es necesario algún cambio en la dosis de hormona tiroidea. En particular se
realizarán análisis de sangre para medir los niveles de T4 y TSH, así como la
tiroglobulina, que sirve como marcador de cáncer de tiroides. La tiroglobulina
es una glucoproteína que sólo producen las células foliculares normales o neo­
plásicas de tiroides. No debe detectarse en pacientes que han sufrido una ablación
tiroidea total, y su detección indica la presencia, la persistencia o la recidiva de
la enfermedad.
La dosis de hormona tiroidea se ajustará para reducir la TSH al rango bajo. Si
la tiroglobulina es detectable aun cuando la TSH esté en el rango bajo, significa
que posiblemente todavía hay células cancerosas funcionando en el cuerpo.
Este hallazgo puede conducir a pruebas adicionales y posiblemente a tratamien­
to con más yodo radiactivo o cirugía. Desafortunadamente, en algunos pacientes
con cáncer de tiroides la presencia de ciertos anticuerpos en la sangre puede
interferir con la medición correcta de la tiroglobulina.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

La ecografía se realiza siempre que hay una gran sospecha de recidiva y en


cualquier paciente con hallazgos clínicos sospechosos.

P R O N Ó ST IC O
El pronóstico del cáncer de tiroides es muy bueno. En general, es mejor en los
pacientes jóvenes que en los mayores de 40 años. Los pacientes con cáncer
papilar que tienen un tumor primario confinado a la glándula tiroides tienen un
futuro excelente: sólo uno de cada 100 pacientes morirá en los próximos 25 años.
El pronóstico no es tan bueno en los pacientes con más de 40 años de edad
y tumores mayores de 4 cm de diámetro. Sin embargo, incluso aquellos que no
pueden curarse del cáncer de tiroides suelen vivir por mucho tiempo y sentirse
© bien a pesar del cáncer.

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

LECTURAS RECO M EN D A D AS
American Cancer Society. Cáncer de tiroides. Disponible en: www.cancer.org/acs/groups/cid/
documents/webcontent/002324-pdf.pdf
American Thyroid Association. Cáncer de tiroides. Disponible en: www.thyroid.org/wp-content/
uploads/patients/.. ./cancer_de_tiroides.pdf
Denaro N, Lo Nigro C, Russi E, Merlano MC. The role of chemotherapy and latest emerging target
therapies in anaplastic thyroid cancer. Onco Targets Ther 2013;9:1231—41.
Fletcher C. Diagnostic histopathology of tumors. 4th ed. Philadelphia: Elsevier; 2013.
Harrison LB, Sessions RB, Hong WK, editores. Head and neck cancer: a multidisciplinary approach.
3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott, William & Wilkins; 2009. p. 690-721.
Kapiteijn E, Schneider TC, Morreau H, Gelderblom H, Nortier JW, Smit JW. New treatment moda­
lities in advanced thyroid cancer. Ann Oncol 2012;23:10-8.
Pitoia F, Ward L, Wohllk N, Friguglietti C, Tomimori E, Gauna A, et al. Recommendations of the
Latin American Thyroid Society on diagnosis and management of diferenciated thyroid cancer.
Arq Bras Endocrinol Metabol 2009;53:884-7.
Raghunandan V, Guerrero MA. Recent advances in the surgical treatment of differentiated thyroid
cancer: a comprehensive review. ScientificWorldJoumal 2013;2013:425136.
Rubin P, Williams J, editores. Oncología clínica. Enfoque multidisciplinario para médicos y es­
tudiantes. 8a ed. Madrid: Elsevier Science; 2003. p. 648-60.
Schlumberger M, Sherman SI. Approach to the patient with advanced differentiated thyroid cancer.
Eur J Endocrinol 2012;166:5-11.
Xing M. Molecular pathogenesis and mechanism of thyroid cancer. Nat Rev Cancer 2013;13:184-99.

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C ap ítulo | 12 Cáncer de tiroides

Autoevaluación
1. ¿Cuál de las siguientes es una variedad de carcinom a conocida como oxífila u
oncocítica y representa el 3-10% de todos los carcinom as de tiroides?
A. Cuerpos de psammoma.
B. Carcinom a de células de Hürthle.
C . Carcinom a de células claras.
D. Carcinom a esclerosante difuso.
E. Carcinom a de células altas.
Respuesta correcta: B
Respuesta razonada: Los carcinom as de células de Hürthle se clasifican como
una variedad oxífila u oncocítica del carcinom a folicular, y representa el 3-10%
de todos los carcinom as de tiroides. Suelen ser más agresivos que los cánceres
foliculares diferenciados, hacen metástasis con mayor frecuencia en los ganglios
linfáticos y tienen menor predisposición a captar yodo radiactivo.
2. ¿Cuál de las siguientes características no es propia de una célula anaplásica?
A. Producción de tiroglobulina.
B. No poder transportar yodo.
C . Ausencia de receptores para la TSH .
D. Posee formas poligonal y fusiforme.
E. La queratina es su marcador epitelial más útil.
Respuesta correcta: A
Respuesta razonada: Las células anaplásicas no producen tiroglobulina, no
pueden transportar yodo y no se encuentran receptores para la tirotropina en su
membrana plasm ática. El tumor está compuesto típicam ente por proporciones
variables de células fusiformes, poligonales y gigantes, acompañadas a menudo de
células epidermoides y focos sarcomatoides. La queratina es el marcador epitelial
más útil y está presente en el 40-100% de los tumores. Muchos carcinomas ana­
plásicos tienen un componente bien diferenciado. Por el contrario, los carcinomas
diferenciados con pequeños focos indiferenciados deben considerarse como
anaplásicos.
3. ¿Cuál es la prueba de elección para diferenciar nodulos tiroideos benignos y
malignos?
A. Ecografía tiroidea.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

B. Gammagrafía tiroidea.
C . Biopsia por aspiración con aguja fina.
D. Tomografía computarizada.
E. Resonancia magnética.
Respuesta correcta: C
Respuesta razonada: Cualquiera que sea la manifestación inicial, la citología
de una biopsia obtenida por aspiración con aguja fina es la prueba de elección
para diferenciar los nodulos tiroideos benignos de los malignos.

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

C A SO C L IN IC O 12-1

Planteamiento del caso


P acien te m ascu lin o de 52 años de edad, té cn ico rad ió log o, que in ic ió su
padecim iento actual hace año y m edio con la aparición de una tum oración en
la parte anterior del cu ello , de consistencia pétrea, irregular, indolora, de 2 cm ,
que ha ido en aumento desde su ap arición. H ace 1 mes se agrega disfagia, tos
y d isnea. Se so licita biopsia por asp iració n con aguja fin a de la tiroid es, se
manda a patología y se encuentra un tumor no encapsulado, con estructuras
papilares y foliculares, alteraciones nucleares que consisten en un aumento del
tamaño de los núcleos, con aspecto de vidrio esmerilado y surcos longitudinales
con invaginaciones de citoplasma dentro del núcleo (70% del total); además, hay
calcificaciones degenerativas.
Pregunta 1: ¿De qué tipo de carcinom a de tiroides se trata?
Respuesta a: Carcinom a folicular.
Respuesta b: Carcinom a anaplásico.
Respuesta c : Carcinom a papilar.
Respuesta d: Carcinom a medular.
Respuesta e: Tumor de células de Hürthle.
Respuesta correcta: c.
El aspecto típico de un carcinoma papilar de tiroides es el de un tumor no encapsu­
lado, con estructuras papilares y foliculares, y alteraciones nucleares características
(70% del total). Las papilas tienen un eje fibrovascular cubierto por una única capa
de células neoplásicas. Los hallazgos nucleares típicos son los núcleos de gran
tamaño y superpuestos, con aspecto de vidrio esmerilado y surcos longitudinales
con invaginaciones de citoplasma dentro del núcleo.
Pregunta 2: ¿Qué hallazgos casi patognomónicos del carcinoma papilar de tiroides
consisten en calcificaciones degenerativas dentro de las papilas?
Respuesta a: Cuerpos de psammoma.
Respuesta b: Células de Húrthle.
Respuesta c : Células claras.
Respuesta d: Cuerpos de Lewy.
Respuesta e: Cuerpos de Mallory.
Respuesta correcta: a.
Los cuerpos de psammoma, presentes en el 40-50% de los casos, consisten en
calcificaciones degenerativas dentro de las papilas y son casi patognomónicos de
carcinom a papilar de tiroides.
Pregunta 3: ¿Cuál de los siguientes es un factor causal del carcinom a de tiroides?
Respuesta a: Hipotiroidismo.
Respuesta b: Tiroiditis.
Respuesta c : Radiación externa.
Respuesta d: Administración de yodo-131.
Respuesta e: Bocio.

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C ap ítulo | 12 Cáncer de tiroides 150.e3

^ C A S O C L ÍN IC O 12-1 (cont.) "\

Respuesta correcta: c.
La radiación externa de la glándula tiroides durante la infancia es el único factor
causal bien determinado en el carcinom a de tiroides, con un periodo de al menos
5 años entre la exposición y la aparición del cáncer. El riesgo es máximo alrededor
de los 20 años de la exposición y después dism inuye de forma gradual, aunque
perm anece elevado durante 20 años más. El riesgo de carcino m a de tiroides
no aumenta en los pacientes a quienes se les administra yodo-131 por motivos
diagnósticos o terapéuticos.
V

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150.e4 S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

C A SO C L ÍN IC O 12-2

Planteamiento del caso


Paciente m asculino de 80 años de edad que acude a consulta por padecimiento
de 2 meses de evolución caracterizado por un aumento de volumen en la región
anterior del cuello, que en los últimos días ha provocado una leve disfagia para
sólidos.
Pregunta 1: ¿Qué tipo de carcinom a de tiroides puede sospecharse?
Respuesta a: Carcinom a folicular.
Respuesta b: Carcinom a anaplásico.
Respuesta c : Carcinom a papilar.
Respuesta d: Carcinom a medular.
Respuesta e: Tumor de células de Hürthle.
Respuesta correcta: b.
Aparece en ancianos y se cree que constituye una pérdida de la diferenciación de
un tumor tiroideo diferenciado. El carcinom a anaplásico de tiroides es uno de los
más agresivos en el ser humano. En la mayoría de los casos constituye el estadio
final de la desdiferenciación de un carcinoma papilar o folicular. Suele presentarse
como una masa voluminosa en el cuello, de crecimiento rápido.
Pregunta 2: ¿Qué características histológicas se esperaría encontrar?
Respuesta a: Cuerpos de psammoma.
Respuesta b: C é lu las fusiform es, poligonales y gigantes, acom pañadas a
menudo de células epidermoides y focos sarcomatoides.
Respuesta c: A usencia de cápsula, estructuras papilares y foliculares con
alteraciones nucleares.
Respuesta d: Láminas de células fusiformes o redondas y depósitos de amiloide.
Respuesta e: Diferenciación folicular, sin alteraciones nucleares.
Respuesta correcta: b.
El carcinom a anaplásico está compuesto típicamente por proporciones variables
de células fusiformes, poligonales y gigantes, acompañadas a menudo de células
epidermoides y focos sarcomatoides.
Pregunta 3: ¿Qué marcador está presente en la mayoría de estos tumores?
Respuesta a: Calcitonina.
Respuesta b: Proteína amiloide.
Respuesta c : Queratina.
Respuesta d: Tiroglobulina.
Respuesta e: Desmina.
Respuesta correcta: c.
La queratina es el marcador epitelial más útil y está presente en el 40-100% de los
carcinom as anaplásicos.

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Cáncer en el sistema
nervioso central
Tania Rocío Caribay Huarte y Miguel Alejandro Lecuona Rodríguez

índice del capítulo • Ependimoma


• Objetivos de aprendizaje • Tumores de los plexos
• Epidemiología coroideos
• Histogénesis. Clasificación • Meduloblastoma y otros tumores
de los tumores cerebrales de origen embrionario
• Aspectos moleculares y genéticos • Meningioma
de los tumores cerebrales • Schwannoma
• Síndromes genéticos asociados • Neurofibroma
a tumores • Craniofaringioma
• Otros factores implicados • Hemangioblastoma
en la patogénesis de las neoplasias • Linfoma cerebral
cerebrales • Tumores metastásicos
• Diagnóstico de los tumores • Efecto de los tumores
cerebrales cerebrales
• Tumores de células gliales • Lecturas recomendadas
• Gliomatosis cerebri
• Oligodendroglioma y
oligoastrocitoma

Objetivos de aprendizaje
1. Conocer la epidemiología del cáncer en el sistema nervioso.
2. Identificar los factores de riesgo asociados con el cáncer
en el sistema nervioso.
3. Tener un panorama general de la anatomía patológica
de los principales tumores cerebrales.
4. Reconocer las manifestaciones clínicas iniciales que presenta
un paciente con un tumor cerebral.
5. Conocer las principales pruebas diagnósticas para el cáncer
en el sistema nervioso.

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 151

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

EP ID EM IO LO G ÍA
De acuerdo con las estadísticas, cerca de un millón y medio de personas desa­
rrollan algún tipo de cáncer cada año y más de medio millón muere por esta
causa. De estos casos, el número total de tumores cerebrales primarios, unos
18.000 casos nuevos (el 1,4%), es relativamente pequeño. Sin embargo, si se
añaden las metástasis de otros tumores al cerebro, el número aumenta de manera
significativa. Los tumores cerebrales primarios causan la muerte de cerca de
13.000 personas cada año, lo que supone el 2,4% de todas las muertes por
cáncer. La incidencia de los tumores cerebrales muestra un pico en la infancia,
seguido por una disminución hasta el siguiente pico a los 25 años, y luego va
aumentando conforme avanza la edad. Después de los accidentes, las neoplasias
son la segunda causa de muerte en los niños de 1 a 14 años de edad (alrededor del
10,5% de todas las muertes). En este grupo de edad, los tumores cerebrales son
los más frecuentes tras la leucemia y constituyen alrededor del 18% de todos los
cánceres. El sistema nervioso central (SNC) se encuentra entre las localizaciones
principales de mortalidad por cáncer en las tres primeras décadas de la vida. Se
ha reportado que la incidencia de tumores cerebrales va en aumento, pero se cree
que esto se debe a un diagnóstico más certero, en especial por el uso de la
resonancia magnética (RM). El único tumor cerebral cuya incidencia realmente
ha aumentado es el linfoma primario de encéfalo.

H ISTOGENESIS. CLA SIFIC A C IÓ N DE LOS TUM O RES CEREBRALES


Como en todas las neoplasias, las células tumorales cerebrales semejan hasta
cierto punto a las células nerviosas normales. Esta similitud puede ser obvia en
la apariencia microscópica y en la ultraestructura de las células tumorales (en es­
pecial en los tumores de grado bajo), o puede revelarse mediante la expresión de
marcadores celulares, y es la base para la clasificación de los tumores cerebrales.
La clasificación fenotípica-histológica se ha usado durante décadas, y además
es una clasificación histogenética, ya que refleja el diagnóstico de presunción
con respecto a la célula de origen del tumor cerebral (tabla 13-1).
El término «glioma» se refiere a cualquiera de los tumores gliales en general,
pero también se utiliza como sinónimo de astrocitoma.
Los términos «intraaxial» y «extraaxial», usados en las descripciones radio­
lógicas, significan «en el tejido encefálico o la médula espinal» y «extrínseco al
encéfalo», respectivamente. Por ejemplo, el astrocitoma y el oligodendroglioma
son intraaxiales, y el meningioma y el schwannoma son extraaxiales. El término
«anaplasia» describe la atipia celular y la pérdida de diferenciación celular que
se asocian con los tumores malignos.
En los adultos, las metástasis cerebrales superan en número a los tumores
primarios, pero es menos frecuente que se estudien mediante biopsia o autopsia.
Entre los tumores cerebrales primarios, los más comunes son el meningioma, el
glioblastoma y el astrocitoma. En los niños, los tumores primarios son más habi­
tuales que los metastásicos, y los más frecuentes son el astrocitoma pilocítico y el

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C apítulo | 1 3 Cáncer en el sistema nervioso central

TABLA 13-1 Clasificación de los tum ores cerebrales

Tumores de células neurogliales Tumores de nervios craneanos y espinales


Tumores de células gliales: Schwannoma
Tumores astrocíticos Neurofibroma
Astrocitoma Tumores meníngeos:
Glioblastoma multiforme Meningioma
Oligodendroglioma Tumores mesenquimatosos:
Ependimoma-papiloma Sarcoma
de plexos coroideos Hemangioblastoma
Tumores neuronales: Linfoma cerebral
Ganglioglioma Tumores de células germinales:
Gangliocitoma Teratoma
Neurocitoma central Craniofaringioma
Tumores embrionarios: Tumores hipofisiarios:
Meduloblastoma Adenoma hipofisiario
Tumores metastásicos

meduloblastoma. Los tumores más comunes de la médula espinal son el schwan­


noma, el meningioma y el ependimoma. La mayoría de los tumores cerebrales en
los niños se originan en el cerebelo y el tallo cerebral (infratentorial), mientras
que en los adultos la mayoría se originan en el encéfalo (supratentoriales).

ASPECTO S M O LEC U LA R ES Y G EN ÉT IC O S
DE LOS TU M O RES CEREBRALES
Hasta tiempos recientes se tenía asumido que los gliomas se originaban de la
transformación de células gliales normales. Se creía que éstas eran las únicas
células capaces de dividirse, aun cuando hay poca evidencia de que lo hagan en
el cerebro maduro. Sin embargo, esta visión está actualmente en revisión debido
a los descubrimientos sobre las células madre neurales, que son las precursoras
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

multipotenciales que dan origen a las neuronas y las células gliales. Hasta hace
poco se pensaba que las células madre neurales se encontraban sólo durante la
vida fetal, pero ahora es obvio que también existen en la vida posnatal. Son más
numerosas y activas durante la infancia, cuando el encéfalo continúa su desarro­
llo, pero también se encuentran en el encéfalo maduro, en especial alrededor de
los ventrículos, en el hipocampo y en otras localizaciones.
Es probable que los gliom as y otros tum ores neurogliales se originen
de células madre neurales. Estas células pueden proliferar y tener diversas
diferenciaciones. Los genes expresados por los tumores cerebrales, incluyendo
nestina, EGFR, PTEN, Hedgehog y otros, son los mismos que están involu­
crados en la neurogénesis y la gliogénesis. Esto sugiere que la activación abe­
rrante de los programas de desarrollo genético en las células madre neurales
© da origen a los tumores cerebrales. Dicha activación resulta en la generación

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

de células transformadas, con una habilidad aumentada de proliferar y migrar.


El origen en células madre neurales explica la mayor incidencia de los gliomas
y los meduloblastomas en los niños, el hecho de que algunos tumores cere­
brales estén compuestos por células inmaduras, la inclusión de neuronas en
algunos tumores cerebrales y la presencia de múltiples tipos celulares en el
mismo tumor, como ocurre en el oligoastrocitoma. La expresión culmen de
la multipotencialidad es el desarrollo en el encéfalo de teratomas, neoplasias
que contienen derivados de las tres capas germinales, similares a los que se
originan en las gónadas.
Algunos de los genes que participan en el desarrollo de las neoplasias (onco­
genes) promueven el crecimiento celular, y otros desempeñan la acción opuesta
(genes supresores de tum ores). Los oncogenes codifican para factores de
crecimiento, receptores de factores de crecimiento, moléculas transductoras
de señales citoplásmicas y factores de transcripción nuclear. Cuando estas pro­
teínas se expresan de manera inapropiada o excesiva (debido a amplificación
genética, translocación, mutación u otros mecanismos), las células cambian su
fenotipo y ganan funciones (como poderse mover a través de la matriz extra-
celular, inducir angiogénesis, etc.) que aumentan su habilidad para sobrevivir,
en comparación con sus vecinas normales.
Las proteínas codificadas por los genes supresores de tumores, junto con
otros factores catalíticos o inhibitorios, regulan el ciclo celular y restringen la
proliferación celular. La pérdida de ambas copias de los genes supresores de
tumores (debido a una mutación, deleción cromosómica, metilación aberrante
u otros mecanismos) lleva a una proliferación celular ilimitada. Dicha mutación
o deleción puede ser resultado de algunos daños adquiridos (ambientales) en
un alelo y posteriormente en el recíproco. Las personas que tienen un alelo
defectuoso de un gen supresor de tumores en su línea germinal tienden a desa­
rrollar tumores a una edad más temprana, y esta característica se transmite a sus
hijos. Los genes supresores de tumores mejor conocidos son el gen del retino­
blastoma (Rb), localizado en el cromosoma 13q, y el gen p53 en el cromoso­
ma 17p. Ambos están involucrados en el desarrollo de tumores cerebrales. La
tabla 13-2 muestra algunas de las alteraciones genéticas más comunes en los
tumores cerebrales.
Los tumores cerebrales se derivan originalm ente de un solo progenitor,
pero más adelante la inestabilidad genética, junto con una replicación genética
rápida, causan cambios cromosómicos y moleculares que producen un efecto en
«bola de nieve» y generan múltiples clonas celulares neoplásicas. Esto añade la
heterogeneidad fenotípica y se refleja en los patrones de expresión genética y en
los cariotipos de los tumores cerebrales. El análisis cromosómico y molecular
es muy importante para la investigación y el diagnóstico de los tumores cere­
brales. Las pistas sobre la biología de estos tumores que revela dicho análisis
pueden utilizarse para decidir el tipo de quimioterapia que recibirá un paciente
y afectará las vías de señalización que dan lugar al crecimiento incontrolado
de los tumores.

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C apítulo | 1 3 Cáncer en el sistema nervioso central

TABLA 13-2 G enes involucrados en el desarrollo de neoplasias


del sistem a nervioso

Astrocitoma de grado bajo Mutación de TP53


Astrocitoma anaplásico/glioblastoma Amplificación de EGFR
Alteración de p16
(pérdida del cromosoma 9p)
Alteración de PTEN
(pérdida del cromosoma 10q)
Oligodendroglioma Deleción 1p y 19q
Meduloblastoma LO H 17p (pérdida de heterocigosidad)
Tumor rabdoide-teratoide atípico Deleción 22q
Meningioma Deleción 22q
Schwannoma Deleción 22q, mutaciones de NF2

SÍN D RO M ES G EN ÉT IC O S A S O C IA D O S A TUM O RES


En la tabla 13-3 se especifican ciertas enfermedades familiares que se asocian con
un riesgo aumentado de tumores del SNC. En conjunto, estos y otros síndromes
fam iliares dan cuenta de una pequeña proporción de los tumores cerebrales
(1-4%).

Neurofibromatosis tipo 1: enfermedad de Von Recklinghausen


Es una de las enfermedades genéticas más comunes, autosómica dominante y
producida por mutaciones de un gen en el cromosoma 17q que codifica para la
proteína neurofibromina. Esta proteína está implicada en el control de la proli­
feración celular y actúa como supresor de tumores. Los pacientes con neurofi­
bromatosis tipo 1 presentan varios tipos de tumores, entre los que se incluyen el
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

astrocitoma bilateral del nervio óptico, los neurofibromas plexiformes y el tumor


maligno de la vaina de nervio periférico. La neurofibromatosis tipo 1 también
produce las manchas en la piel conocidas como «café con leche», pecas inguinales
y axilares, displasia del ala del esfenoides y otras alteraciones esqueléticas, así
como displasia fibromuscular de las arterias, entre otras lesiones.

Neurofibromatosis tipo 2: neurofibromatosis acústica bilateral


Es una enfermedad autosómica dominante que se caracteriza por schwannomas
acústicos y medulares, meningiomas, ependimomas y opacidad del cristalino.
Se produce por la inactivación del gen NF2 localizado en el cromosoma 22q.
Este gen codifica para una proteína estructural llamada schwannomina o merlina,
Q que tiene actividad supresora de tumores.

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TABLA 13-3 Síndrom es genéticos asociados a tum ores

Síndrome Gen/locus Tumores del SNC Otros tumores


Neurofibromatosis N F in 7q Neurofibroma Feocromocitoma,
tipo 1 plexiforme, GIST
TMVNP, glioma
óptico y otros
Neurofibromatosis NF2/22q Schwannoma Ninguno
tipo 2 vestibular y de
nervio periférico,
meningioma, otros
tumores cerebrales
Esclerosis tuberosa T5C7/9q, Astrocitoma AML renal,
TSC2ñ 6p subependimario LAM pulmonar,
de células gigantes rabdomioma
cardiaco
Von Hippel-Lindau VHL/3p Hemangioblastoma Carcinoma de
células renales,
feocromocitoma
Li-Fraumeni TP53tt 7p Astrocitoma Carcinoma de
mama, sarcoma
óseo y de tejidos
blandos
Turcot FAP/l5q Meduloblastoma, Pólipos
glioblastoma gastrointestinales,
cáncer colorrectal
Gorlin PTCH/9q Meduloblastoma Carcinoma basal
desmoplásico de células névicas,
queratoquiste
odontogénico

AM L, angiomiolipoma; GIST, tumor del estroma gastrointestinal; LAM, linfangioleiomiomatosis;


SNC, sistema nervioso central; TMVNP, tumor maligno de la vaina nerviosa periférica.

Esclerosis tuberosa
Es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por retraso mental, con­
vulsiones, nodulos subependimarios y astrocitomas subependimarios de células
gigantes, hamartomas corticales (tubers), heterotopias neurogliales radiales en
la sustancia blanca, alteraciones dérmicas y tumores y hamartomas cardiacos,
renales y en otros órganos. Los astrocitomas subependimarios de células gigantes
se localizan cerca del agujero de Monro y pueden producir hidrocefalia.

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C ap ítulo | 13 Cáncer en el sistema nervioso central

La esclerosis tuberosa se produce por mutación de dos genes: TS1 en el


cromosoma 9q34, que codifica la hamartina, y TS2 en el 16pl3.3 que codifica la
tuberina. La hamartina y la tuberina actúan en conjunto suprimiendo la actividad
del receptor del complejo rapamicina 1 en los mamíferos (mTOR), que regula la
proliferación celular. En la esclerosis tuberosa, como en muchas neoplasias, se
activa mTOR, lo que produce un aumento de la proliferación celular y la forma­
ción del tumor. El tratamiento con un inhibidor de mTOR como el everolimús
disminuye el tamaño de los astrocitomas subependimarios de células gigantes.

Síndrome deVon Hippel-Lindau


Es una enfermedad autosómica dominante, asociada con hemangioblastomas del
cerebelo, la retina o la médula espinal, quistes y carcinomas de células claras
renales, feocromocitomas, quistes hepáticos y pancreáticos, y otras lesiones. Está
relacionado con VHL, un gen supresor de tumores localizado en el cromosoma
3p26-p25. El producto de este gen está involucrado en la transcripción de ARNm
y en otras funciones. El hemangioblastoma cerebeloso es una lesión quística con
un nodulo prominente compuesto por capilares y células claras alrededor de éstos.

Retinoblastoma
El retinoblastoma es un tumor maligno embrionario del ojo, similar al medulo-
blastom a. Está compuesto por células pequeñas, redondas y azules, que se
acomodan en formaciones circulares características denominadas «rosetas de
Flexner-Wintersteiner». El 85% de estos tumores son esporádicos; el resto son
casos autosómicos dominantes, por lo general bilaterales y múltiples. El desa­
rrollo neoplásico se debe a una deleción del gen supresor de tumores Rb, que se
encuentra en el cromosoma 13ql4.
Los tumores familiares son resultado de una mutación en la línea germinal
que produce una copia defectuosa del gen. Estas neoplasias se desarrollan en
el momento en que la copia normal residual se altera debido a una mutación
somática. Es el mismo principio involucrado en la patogénesis de otros tumores.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

O TR O S FACTORES IM PLICA D O S EN LA PATOGÉNESIS


DE LAS N EOPLASIAS CEREBRALES

Edad
Los tumores embrionarios del cerebro y de otros órganos (como el meduloblas-
toma cerebeloso, el neuroblastoma suprarrenal, etc.) ocurren de manera predo­
minante en los niños. La neurogénesis y la migración neuronal en el cerebro se
completan a mitad de la gestación, pero en el cerebelo continúan durante todo
el primer año de vida. La producción de células gliales es muy activa durante la
infancia. La proliferación celular de este momento permite la aparición de nuevos
© defectos genéticos, o bien que se enmascaren algunos congénitos. El cerebelo

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

es la zona más celular del SNC (las neuronas granulares superan en número a
todas las neuronas del cerebro juntas) y por ello es el que tarda más tiempo en
desarrollarse, por lo que no es coincidencia que sea el lugar más frecuente de
aparición de tumores cerebrales en los niños.

Radiación
Se ha reportado un aumento en la incidencia de los tumores cerebrales, en especial
del meningioma, en las personas que por alguna causa recibieron radioterapia en
la cabeza (incluso dosis bajas de radiación). Los niños con leucemia linfocítica
aguda que fueron tratados con radiación craneomedular tienen mayor riesgo de
desarrollar meningiomas y gliomas. Estos tumores surgen muchos años después
de la radiación y parecen estar aumentando.

Carcinógenos químicos
Existe una gran variedad de sustancias que inducen tumores gliales y mesenqui-
matosos del SNC, ya sea por inoculación directa en animales o por vía parenteral.
Los neurocarcinógenos más potentes en animales de experimentación son los
derivados del nitrógeno. Estos se encuentran en algunos alimentos (carne seca,
pescados, vegetales en conserva, etc.), cosméticos, productos plásticos e incluso
en la cerveza y el agua, y son sintetizados en la boca, el estómago y la vejiga por
nitrogenación de las aminas y amidas de la dieta. Se relacionan con los tumores
cerebrales debido a su ubicuidad.

Inmunosupresión
El linfoma cerebral, por lo general originado de células B, es muy frecuente en
los pacientes con SIDA, con trasplante renal, síndromes de inmunodeficiencia
primaria y otros estados de inmunodepresión. El hallazgo de DNA del virus
de Epstein-Bar sugiere que algunos de estos tumores se originan de células B
infectadas.

D IA G N Ó S T IC O DE LOS TU M O RES CEREBRALES


La evaluación integral de los tumores cerebrales conlleva un diagnóstico patológi­
co, que se basa en el aspecto macroscópico, microscópico e inmunohistoquímico,
así como en hallazgos ultraestructurales y en el estudio de su comportamiento
clínico (grado). El grado histológico se basa en la celularidad, la atipia celular
y nuclear (anaplasia), el índice de proliferación, la presencia de necrosis y otras
características. La manera más sencilla de calcular el índice de proliferación
es mediante el conteo de mitosis por campo. Existen formas más sofisticadas,
como el uso del anticuerpo Mib-1 que se expresa al encontrar al antígeno
ki-67, expresado durante todas las fases del ciclo celular con excepción de GO.
Se han publicado numerosos artículos en relación al uso del Labeling index para la

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C ap ítulo | 13 Cáncer en el sistema nervioso central

clasificación de los tumores; sin embargo, aún no se ha incluido entre los criterios
de estadificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), aunque parece
ser una medida de pronóstico útil. El análisis cromosómico y molecular también
desempeña un papel muy importante en el diagnóstico y en la toma de decisiones
sobre el tratamiento de las neoplasias cerebrales. Los patólogos suelen guardar
muestras para dichos estudios en lugar de utilizar todo el tejido para análisis his­
topatológico, sobre todo con el aumento del uso de las biopsias estereotáxicas.

TU M O RES DE C ÉLU LA S GLIALES


El término «glioma» se refiere a cualquiera de los tumores gliales en general
(glioblastoma, astrocitoma, oligodendroglioma y ependimoma), pero en ocasiones
también se utiliza como sinónimo de astrocitoma. La siguiente introducción se
refiere a los tumores astrocíticos en general, que son los gliomas más frecuentes.
Una característica compartida entre los astrocitos neoplásicos y los normales
es la presencia de filamentos intermedios citoplásmicos de proteína ácida fibrilar
glial (GFAP), que puede ser detectada por inmunohistoquímica.
Los astrocitomas tienen un amplio espectro biológico de acuerdo con su
comportamiento clínico, que puede expresarse en grados. El sistema más utilizado
para establecer sus grados es el de la OMS, que utiliza cuatro categorías en
función de la malignidad del tumor (tabla 13-4).
Los astrocitomas de grado alto incluyen los grados III y IV de la OMS. Los
astrocitomas de grado bajo son más frecuentes en personas jóvenes, y los de
grado alto en adultos.
La determinación del grado es importante para que los oncólogos diseñen el
tratamiento del paciente. También tiene utilidad práctica y valor pronóstico, pero
puede ser subjetivo y en algunos casos es difícil llevar a cabo la clasificación.
El progreso en la biología molecular de los gliomas demuestra que existe
cierta concordancia entre los cambios moleculares y el grado. La graduación
de un tumor puede estar sujeta a error de muestreo, particularmente en biopsias
pequeñas (estereotáxicas). Algunos tumores astrocíticos son malignos desde el
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

T A B L A 13-4 Sistema de clasificación de los astrocitomas


de la O rganización Mundial de la Salud

Grado 1: astrocitoma pilocítico Características histológicas de


benignidad
Grado II: astrocitoma de grado bajo Celularidad moderada, no existe
anaplasia ni actividad mitósica
Grado III: astrocitoma anaplásico Celularidad, anaplasia, mitosis
Grado IV: glioblastoma Similar al grado III además
de proliferación microvascular y necrosis

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

inicio, pero otros empiezan siendo de grado bajo y posteriormente evolucionan


hacia la malignidad. Este sistema de la OMS fue elaborado para los tumores as-
trocíticos, pero con ciertas modificaciones puede ser utilizado para otro tipo de
gliomas y otros tumores del SNC.

Astrocitoma pilocítico (grado I de la OMS)


El astrocitoma pilocítico tiene características biológicas e histológicas distintivas,
se presenta en niños y adultos jóvenes, y es el tumor cerebral más frecuente en la
infancia. La mayoría se localiza en el cerebelo, el hipotálamo y el quiasma óptico,
aunque pueden aparecer en cualquier hemisferio cerebral y en otras localizaciones.
En su aspecto macroscópico, los astrocitomas pilocíticos son bien circuns­
critos; casi siempre se presentan como una lesión quística que contiene un nodulo
mural. Histológicamente son tumores poco celulares, sin anaplasia ni mitosis.
Muestran un patrón bifásico, que consiste en áreas celulares y con zonas perivas-
culares fibrilares que alternan con áreas laxas microquísticas. Algunos son más
compactos, con mayor cantidad de células ahusadas, similares a fibras.
Es frecuente encontrar fibras de Rosenthal y cuerpos granulares eosinófilos.
El término «pilocítico» (célula peluda) se refiere al aspecto de fibra que tienen
las células neoplásicas y a su estroma fibrilar, pero en ocasiones grandes áreas del
tumor, sobre todo aquellas con escasa celularidad, no se corresponderán con esta
descripción. Algunos astrocitomas pilocíticos contienen células claras (parecidas
a las del oligodendroglioma), células multinucleadas y calcificaciones. Los as­
trocitomas pilocíticos están muy vascularizados y por lo tanto presentan realce
en la imagen contrastada. La mayoría son de grado bajo y no evolucionan hacia
la malignidad. La escisión quirúrgica del astrocitoma pilocítico cerebeloso (in­
cluso en ocasiones la resección parcial) puede conseguir la curación permanente.
La mayoría de los astrocitomas pilocíticos cerebelosos, y en menor proporción
los extracerebelosos, muestran duplicación de BRAF o su fusión con KIAA1549,
un gen vecino en el cromosoma 7q34. Este es el cambio molecular más común
en los astrocitomas pilocíticos: la duplicación/fusión de KIAA1549:BRAF activa
la cascada de señalización oncogénica de MAPK, que produce la patogénesis del
astrocitoma pilocítico. Esta misma vía de señalización se activa con la mutación
de V600E BRAF, común en el xantoastrocitoma pleomórfico, en el ganglioglioma
y con menos frecuencia en otros gliomas de grado bajo pediátricos. Esta mutación
también se ha observado en el cáncer de colon, el melanoma y el carcinoma de
tiroides. Los cambios de BRAF pueden detectarse en el análisis molecular, que
además de tener valor diagnóstico y pronóstico abre la posibilidad de múltiples
intervenciones farmacológicas para intentar inhibir las vías de señalización activas.

Xantoastrocitoma pleomórfico (grado II de la OMS)


El xantoastrocitoma pleomórfico es un glioma raro que se presenta en niños y adultos
jóvenes. Aparece como una neoplasia quística de localización supratentorial, con un

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C ap ítulo | 13 Cáncer en el sistema nervioso central

nodulo mural en su interior. El prefijo «xanto» se refiere a la presencia de células


neoplásicas vacuoladas que contienen múltiples gotitas de lípido en su citoplasma.
El término «pleomórfico» indica que este tumor puede mostrar una gran variedad
en cuanto al aspecto del núcleo y de la célula. Es por ello que no tiene un índice de
proliferación alto y se considera un tumor de grado II de la OMS. En algunos casos
puede mostrar características de malignidad; la presencia de cuerpos granulares
eosinófilos es un marcador histológico en el xantoastrocitoma pleomórfico.

Astrocitoma de grado bajo (grado II de la OMS)


Los astrocitomas de grado bajo son más frecuentes en los niños y los adultos
jóvenes. Se originan en cualquier lugar del SNC, pero principalmente en los
hemisferios cerebrales. La mayoría están mal delimitados y por ello es difícil
determinar, por la imagen, por observación directa en la cirugía o mediante el
examen macroscópico, dónde termina el tumor y dónde comienza el tejido viable.
En ocasiones, todo lo que se ve es un aumento del volumen de una parte del
encéfalo con borramiento de los sitios anatómicos que suelen reconocerse en
la inspección. Algunos astrocitomas involucran grandes partes del encéfalo
en forma difusa (gliomatosis cerebri). La mayoría de los astrocitomas pontinos y
medulares son difusos. Histológicamente, las células neoplásicas son estrelladas,
ahusadas, con prolongaciones similares a fibras o células grandes, con abundante
citoplasma eosinófilo (astrocitoma gemistocítico). Se diseminan de manera
difusa, pero pueden formar microquistes y otros patrones.
El origen del astrocitoma y del glioblastoma implica una cascada de eventos
moleculares en la que participan múltiples oncogenes y genes supresores de
tumores, que evoluciona durante varios años. El evento principal en la trans­
formación de astrocitos normales a mutados es una mutación en el gen supresor
de tumores p53, en el cromosoma 17p. Los genes de la isocitrato deshidroge-
nasas 1 (IDH1) y 2 (IDH2) están mutados en el 50-80% de los astrocitomas de
grado II y III, los oligodendrogliomas, los oligoastrocitomas y los glioblastomas
secundarios (pero no en los primarios). Los tumores con mutación de IDH1/2
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también tienen mutación de TP53 o deleción de lp/19q. Se ha demostrado que


los pacientes con estas mutaciones tienen una mayor sobrevida que aquellos
con mutaciones wild de la IDH. La mutación de IDH1 también se observa en
la leucemia mieloide aguda y en otros tipos de cáncer; al parecer, provoca que
las células neoplásicas tengan menor viabilidad al hacerlas susceptibles al daño
oxidativo. Estas mutaciones pueden detectarse mediante inmunohistoquímica.
Es posible realizar el diagnóstico especializado mediante la detección de
cambios moleculares y cromosómicos subyacentes en un astrocitoma o glio­
blastoma. Los resultados son útiles para la clasificación por grado del tumor
y para el tratamiento. El Labeling index, determinado por inmunohistoquímica
para ki 67 (MIB-1), puede distinguir entre los astrocitomas de grado II y III.
Es importante recordar que incluso los astrocitomas de grado bajo pueden ser
© clínicamente malignos debido a su localización o su diseminación difusa, que

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

hagan que la extirpación quirúrgica sea imposible y que tampoco puedan tratarse
con quimioterapia o radiación.

Glioblastoma (grado IV de la OMS)


El glioblastoma es el glioma más maligno. Ya no se utiliza el término «multi­
forme» para su denominación. En Estados Unidos, cada año son diagnosticados
de glioblastoma alrededor de 18.000 pacientes. Ocurre con mayor frecuencia
en pacientes de mediana edad y los sitios de localización más habituales son
los lóbulos frontal y temporal, pero puede aparecer a cualquier edad y en cual­
quier sitio. La mayoría de los glioblastomas se originan de novo (glioblastoma
primario), aunque algunos se deben a la transformación de un astrocitoma de
grado menor (glioblastoma secundario). Los glioblastomas primarios son más
comunes en pacientes de mayor edad, y son más agresivos. La sobrevida de un
glioblastoma casi siempre es menor de 1 año. La radiación posquirúrgica y la
quimioterapia logran una mínima sobrevida extra.
En la neuroimagen puede observarse una lesión grande, irregular, de densidad
variable, con algunas áreas cavitadas, rodeada de una amplia zona de edema.
Su vascularidad excesiva produce el típico realce con contraste, pero esto no es
sinónimo de malignidad, ya que el astrocitoma pilocítico, por ejemplo, también
muestra realce en las imágenes contrastadas.
Macroscópicamente el glioblastoma está mal definido y muestra una aparien­
cia heterogénea (de ahí el término previo de «multiforme» que ya no se utiliza),
debida a la presencia de necrosis y hemorragia. Si el tumor está medial en el
encéfalo, puede diseminarse de un hemisferio a otro a través del cuerpo calloso.
Existen otros tumores cerebrales que muestran el mismo aspecto, y también las
lesiones amplias de la esclerosis múltiple, en especial en los casos de enfermedad
de Schilder, pueden involucrar amplias áreas de ambos hemisferios y son un
diagnóstico diferencial del glioblastoma.
Microscópicamente el glioblastoma muestra una celularidad abundante, con
anaplasia celular y nuclear, así como mitosis, proliferación vascular y necrosis.
Es característica la disposición de las células neoplásicas en «pseudoempalizada»
alrededor de zonas serpentiginosas de necrosis. Se ha propuesto que estas células
se encuentran migrando lejos del área central hipóxica. Es frecuente observar vasos
trombosados, sobre todo cerca de las áreas necróticas, así como proliferación mi-
crovascular en las áreas de crecimiento adyacente del tumor. El glioblastoma es
uno de los tumores sólidos más vascularizados que existen. La angiogénesis
es un proceso molecular complejo: la hipoxia generada por el crecimiento rápido
del tumor induce la producción de factor 1 inducido por hipoxia, que entonces
estimula la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular. La sobre-
expresión de estos genes en el glioblastoma lleva a la formación de nuevos vasos,
que permiten el crecimiento del tumor. Los vasos neoformados suelen acomodarse
en formaciones glomeruloides y carecen de barrera hematoencefálica. Esto con­
tribuye al edema cerebral, que es una característica clínica típica del glioblastoma.

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C ap ítulo | 13 Cáncer en el sistema nervioso central

Los glioblastomas primarios suelen estar compuestos por pequeñas células


indiferenciadas (glioblastoma de células pequeñas) y muestran extensa necrosis
isquémica y altos índices de proliferación celular. Los glioblastomas secundarios
están compuestos por células más grandes, con diferenciación astrocítica.
El glioblastoma es muy heterogéneo. Además de la clasificación en primario
y secundario, por análisis m olecular pueden identificarse cuatro subtipos
de glioblastoma: proneural, clásico, mesenquim atoso y neuronal, cada uno
con cambios genómicos característicos. Esta term inología no se basa en la
m orfología sino en la expresión genética asociada a los oligodendrocitos
(proneural), los astrocitos (clásico), las células de la glía (mesenquimatoso)
y las neuronas (neuronales), aunque también a los oligodendrocitos y los as­
trocitos. Así, el glioblastom a proneural muestra amplificación de PDGFRA
y mutaciones de IDH1; el clásico muestra amplificación del crom osoma 7,
deleción del crom osoma 10 y amplificación de EGFR; el mesenquim atoso
muestra pérdida de NF1 y de p53, y el neuronal muestra una expresión variable
de diversos marcadores neuronales. La clasificación molecular del glioblastoma
y su correlación con estos subtipos, su aspecto histológico y su comportamiento
biológico apenas están en desarrollo.
La pérdida del cromosoma 10 involucra el gen supresor PTEN (fosfatasa y
homólogo de tensina perdidos con el cromosoma 10), así como la pérdida de
otros loci cromosómicos convierten a un astrocitoma de grado bajo en un as­
trocitoma anaplásico y por último en un glioblastoma. La sobreexpresión del
gen del receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGFR), localizado
en 7p, caracteriza a los glioblastomas que se originan de novo (primarios) y son
un blanco potencial para los inhibidores del EGFR. Otra alteración epigené-
tica importante en los glioblastomas y otros gliomas es la inactivación del gen
Oó-metilguanina-DNA m etiltransferasa (MGMT) debido a hipermetilación
de su promotor. El gen MGMT codifica para una enzima reparadora del ADN
que elimina grupos alquilados producidos por la temozolamida, un agente qui-
mioterapéutico. Su inactivación hace que estos tumores sean más sensibles a
la temozolamida, y los pacientes que presentan un glioblastoma con mutación
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

de MGMT y son tratados con temozolamida y radioterapia tienen una mejor


sobrevida que aquellos sin la hipermetilación.

G LIO M A TO SIS CEREBRI


La gliomatosis cerebri es una neoplasia de infiltración difusa que afecta dos o
tres lóbulos del cerebro, un hemisferio entero o el encéfalo por completo. La
mayoría de los casos no tiene una lesión predominante, pero en ocasiones puede
estar presente desde el inicio o desarrollarse con el tiempo. El inicio clínico es
insidioso, con cambios en el estado mental, crisis convulsivas o déficit neuro-
lógico focal. Esta presentación clínica tan poco definida, sumada a la RM con
señales anormales difusas, por lo general sugiere encefalitis, encefalomielitis
© diseminada aguda u otras condiciones clínicas.

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

Histológicamente, la mayoría de los casos de glioblastoma están compuestos


por células gliales poco diferenciadas, probablemente astrocitos, que infiltran
de manera difusa el encéfalo y que se acumulan alrededor de las neuronas, los
vasos sanguíneos y por debajo de la piamadre; se parecen a los astrocitomas de
grado III de la OMS. Son de crecimiento rápido y mal pronóstico.

O L IG O D E N D R O G L IO M A Y O LIG O A S T R O C IT O M A
Los oligodendrogliomas constituyen el 5-6% de todos los gliomas. Son tumores
de crecimiento lento y aparecen en los hemisferios cerebrales de personas de edad
media. Están mejor delimitados que los astrocitomas y microscópicamente sus
células son uniformes, con núcleo central redondo y cromatina fina rodeado de
citoplasma poco teñido (con aspecto de «huevo frito»), rodeadas de un halo claro,
que es un artificio de fijación. Pueden observarse algunos minigemistocitos. Estas
células infiltran la corteza y se acumulan por debajo de la piamadre, alrededor
de las neuronas (satelitosis) y de los vasos sanguíneos. Los oligodendrogliomas
están sostenidos por una red de capilares muy delicada con aspecto de «reja de
gallinero» y tienen tendencia a formar calcificaciones, lo cual es de utilidad en
el diagnóstico por la imagen e histológico. Pueden formar microquistes. En la
microscopía electrónica, las células producen abundante membrana plasmática
que forma capas concéntricas similares a la mielina. Algunos oligodendrogliomas
contienen astrocitos neoplásicos mezclados con células oligodendrogliales o bien
en áreas separadas, por lo que se denominan «oligoastrocitomas». Ambos pueden
clasificarse como de grado bajo (grado II de la OMS) o alto/anaplásico (gra­
do III de la OMS) según su celularidad, anaplasia, actividad mitósica, prolifera­
ción vascular y necrosis. La sobrevida media de los pacientes con un oligoden­
droglioma de grado II o III es de 11 y 4-5 años, respectivamente, y mucho menor
para el oligoastrocitoma.
El cambio molecular característico del oligodendroglioma es la deleción
com pleta de los brazos lp y 19q debida a una translocación no equilibra­
da t ( l ; 19)(ql0;pl0). Además de ser diagnóstica, esta deleción predice una mayor
quimiosensibilidad y un mejor pronóstico para los pacientes, y está asociada
con la variante clásica del tumor y su localización frontal. La mayoría de los
oligodendrogliomas pediátricos carecen de la deleción lp l9 q .

EPEN D IM O M A
Los ependimomas se presentan con mayor frecuencia en los niños y los adoles­
centes, y se localizan en el cuarto ventrículo, por lo que producen hidrocefalia
al bloquear el flujo de líquido cefalorraquídeo (LCR). Sin embargo, pueden
originarse en cualquier sitio relacionado con el sistema ventricular o el conducto
medular, y son el tumor intraaxial primario más común de la médula espinal y
el filum terminal. Los ependimomas son lesiones bien delimitadas y crecen de
manera exofítica haciendo prominencia hacia el cuarto ventrículo. Los ependi­
momas medulares son lesiones intraaxiales bien delimitadas.

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C ap ítulo | 13 Cáncer en el sistema nervioso central

Microscópicamente, las células tumorales son muy similares a las ependi-


marias y constituyen formaciones perivasculares, tubulares y papilares. Existe
una variante muy característica, el ependimoma mixopapilar, con formaciones
papilares cuyo centro es mucinoso, y se origina sobre todo en la médula espinal
lumbosacra y en algunas ocasiones en los tejidos blandos de dicha región. Otra
presentación muy rara en los niños pequeños es la variante anaplásica del epen­
dimoma: el ependimoblastoma. La mayoría de los ependimomas son, de acuerdo
con su histología y biología, de grado bajo, pero la resección quirúrgica del cuarto
ventrículo es difícil.

TU M O RES DE LOS PLEXOS C O R O ID E O S


En su mayoría afectan a niños y adultos jóvenes. El carcinoma de plexos coroi-
deos (grado III de la OMS) es más común en los niños, y el papiloma de plexos
coroideos (grado I de la OMS) se observa en jóvenes. En los niños, el papiloma
y el carcinoma de plexos coroideos se originan en los ventrículos laterales y en el
cuarto ventrículo. En los adultos, el papiloma de plexos coroideos es más frecuente
en el cuarto ventrículo y en ocasiones se origina en el ángulo pontocerebeloso. El
papiloma de plexos coroideos se observa en el síndrome de Aicardi, una enfermedad
ligada a X observada en mujeres, que se caracteriza por agenesia del cuerpo calloso,
lagunas coriorretinales y espasmos infantiles. El carcinoma de plexos coroideos
puede relacionarse con el síndrome de predisposición a tumor rabdoide, causado
por mutaciones en la línea germinal del gen INI1.
Los tumores de plexos coroideos causan hidrocefalia y aumento de la presión
intracraneal al bloquear las vías del LCR y por un aumento en la producción de
éste. El carcinoma de plexos coroideos puede generar pequeñas siembras de tu­
mor por el espacio subaracnoideo. Ambos tienen una estructura papilar, que en
los papilomas de plexos coroideos está cubierta por una sola capa de células
epiteliales benignas similares a los plexos coroideos normales, mientras que en
el carcinoma de plexos coroideos las células se distribuyen en varias capas, son
atípicas y con múltiples mitosis presentes, incluso con algunas áreas sólidas que
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

han perdido la estructura papilar.

M ED U LO B LA STO M A Y O TR O S TU M O RES EM BRIO N ARIO S


El meduloblastoma es el segundo tumor cerebral más frecuente en los niños tras
el astrocitoma pilocítico, y ocurre en su mayoría durante la primera década de
la vida, con un segundo pico de incidencia al inicio de la tercera década. Existen
diversos síndromes genéticos que se asocian al meduloblastoma.
Se trata de un tumor embrionario en el encéfalo, análogo al tumor de Wilms en
el riñón y al neuroblastoma suprarrenal. Su naturaleza embrionaria es caracterís­
tica dada su alta incidencia en los niños y por ser poco diferenciado, de aspecto
inmaduro y que morfológicamente recuerda al tejido nervioso en desarrollo. El
© término «tumor neuroectodérmico primitivo» (PNET, por sus siglas en inglés)

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

engloba al meduloblastoma y a otros tumores de células pequeñas, redondas y


azules del encéfalo, que tienen un potencial muy alto para tener diferenciación
neuronal y glial. Cuando se utiliza el término «PNET periférico» (pPNET) se
hace referencia a los tumores embrionarios extracraneanos de fenotipo neuronal,
relacionados con el sarcoma de Ewing.
Se cree que los meduloblastomas se originan a partir de células madre loca­
lizadas en la matriz subependimaria y en la capa granulosa externa del cerebelo.
Esta capa se forma de células precursoras de la parte más lateral y dorsal del
rombencéfalo que migran hacia la superficie del cerebelo en desarrollo, donde
se dividen y diferencian, y luego las neuronas se desplazan hacia el interior para
formar la capa granulosa de la corteza cerebelosa. La capa granulosa externa
persiste hasta el inicio del segundo año de vida, y otras células madre distintas
de la matriz subependimaria alrededor del cuarto ventrículo dan origen a los
núcleos cerebelosos y a las células de Purkinje.
Los meduloblastomas son tumores del cerebelo, localizados en su mayoría
hacia la línea media, especialmente en el vermis posterior y adyacentes al techo del
cuarto ventrículo. Algunos casos se originan en los hemisferios cerebelosos. En la
neuroimagen suelen ser sólidos e isointensos, y muestran realce con el contraste.
En su aspecto macroscópico son lisos, de color rosado rojizo y bien delimitados.
Pueden bloquear el cuarto ventrículo y el acueducto, produciendo hidrocefalia.
Existen cuatro variantes histológicas de meduloblastoma: clásico, nodular-
desmoplásico, anaplásico-células grandes y meduloblastoma de nodularidad
extensa. El meduloblastom a clásico (la mayoría de ellos) es un tum or muy
celular compuesto por células pequeñas, redondas a ovales, indiferenciadas.
Algunos muestran diferenciación neuronal o glial. La diferenciación neuronal
se manifiesta por la presencia de neurópilo y por la formación de rosetas. Estas
son grupos de células neoplásicas que se distribuyen en círculos alrededor de un
tallo fibrovascular. Es raro, pero también es posible encontrar algunas neuronas
maduras dentro de un meduloblastoma. La diferenciación glial puede demostrarse
mediante la positividad por inmunohistoquímica de GFAP; también puede haber
diferenciación oligondendrocítica ependimaria e incluso formación de músculo
estriado (medulomioblastoma) y células productoras de melanina.
El meduloblastoma desmoplásico/nodular recibe este nombre debido a su
arquitectura y a que está constituido por abundantes fibras de colágeno (reticu-
lina) que le dan una consistencia dura. El centro de los nodulos (islas pálidas) no
contiene reticulina y es menos celular que las áreas más densas y más pobladas
que lo rodean, además de que se observan células más grandes de diferenciación
neuronal. La reacción fibroblástica (desmoplásica) ocurre cuando el tumor se
extiende hacia el espacio subaracnoideo. Algunos de estos tumores son superfi­
ciales y bien delimitados, por lo que son sencillos de resecar. El meduloblastoma
desmoplásico/nodular es más común en los niños y tiene un mejor pronóstico
que la variante clásica.
El meduloblastoma de nodularidad extensa puede ser difícil de distinguir
de un meduloblastom a desmoplásico/nodular. También ocurre en la niñez y

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C ap ítulo | 13 Cáncer en el sistema nervioso central

es de buen pronóstico. La otra variante de células grandes/anaplásico muestra


núcleos grandes anaplásicos con un alto índice de mitosis y apoptosis, que le
confieren un peor pronóstico. Existen algunas firmas moleculares distintivas para
cada una de las variantes mencionadas (tabla 13-5).
El origen del meduloblastoma se encuentra en vías genéticas que están in­
volucradas en el desarrollo del cerebelo, cuyas anormalidades convierten a las
células madre en células neoplásicas. Existen cuatro subtipos moleculares de
meduloblastoma: dos de ellos involucran a la vía WNT y la vía SHH, que se
han descrito con gran detalle, y las otras dos variantes aún están en estudio. Las
características de su biología molecular se resumen en la tabla 13-5. El estudio a
fondo de dichas vías de señalización dará lugar al desarrollo de nuevas terapias
diana contra estos tumores.

TABLA 13-5 Variedades de m eduloblastom a y genes implicados

Vía molecular WNT SHH Grupo 3 Grupo 4


Genes Mutación Deleción Amplificación Isocromosoma
involucrados beta-caten ina, PTCH1, MYC !7q
monosomía 6 deleción
SUFU,
sobreexpresión
MYCN
Cuadro Niños Niños y Niños Niños
clínico mayores adultos, pequeños, mayores
y adultos, pronóstico buen y adultos, es
buen intermedio pronóstico la forma más
pronóstico a bueno común,
pronóstico
intermedio
Localización Cuarto Hemisferios Cerebelo Cerebelo
ventrículo, cerebelosos
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infiltración
del tallo
cerebral
posterior
Histología Clásico Desmoplásico, Clásico, LCA Clásico, LCA
anaplásico
Célula Precursores EGL No se sabe No se sabe
de origen alrededor
del cuarto
ventrículo
Síndrome Turcot Gorlin Ninguno Ninguno
neoplásico

LCA, de células grandes/anaplásico.

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

El meduloblastoma es un tumor maligno que infiltra y destruye el parénquima


cerebral y hace siembras metastásicas en el espacio subaracnoideo y en las
paredes ventriculares. En este tumor es más común la diseminación leptome-
níngea que en cualquier otro tumor cerebral, sobre todo los grupos 3 y 4 de
meduloblastomas. El análisis del LCR muestra un aumento de las proteínas y una
disminución de la glucosa, además de contener células neoplásicas. La citología
del LCR puede utilizarse como control de la diseminación tumoral. Las metástasis
extracraneanas son raras, por lo general tras una cirugía o la colocación de una
derivación de LCR.
El tratamiento incluye la resección quirúrgica para reducir el tamaño de la
lesión y la descompresión del cuarto ventrículo, realizar una derivación de los
ventrículos laterales y radiación del lecho neoplásico y de todo el neuroeje, así
como quimioterapia intratecal.
Tanto el meduloblastoma como el astrocitoma pilocítico y otros tumores de la fosa
posterior comprimen el acueducto y el cuarto ventrículo (o crecen dentro de estos es­
pacios), y producen hidrocefalia. Por lo general se presentan con síntomas de presión
intracraneal elevada, como cefalea matutina, vómitos y visión borrosa. El examen de
fondo de ojo muestra papiledema, y pueden presentarse otros síntomas como ataxia,
estrabismo, nistagmo y rigidez de nuca. Este último es signo de extensión hacia el
agujero magno. La ausencia de datos de déficit focal, además de los escasos datos de
la anamnesis que pueden obtenerse en un niño, hacen posible un error diagnóstico,
como gastroenteritis o meningitis aséptica. La punción lumbar está contraindicada,
puesto que puede producir hemiación de las amígdalas cerebelosas.
Existen otros tumores embrionarios, pero son poco frecuentes. Los tumores
idénticos al meduloblastoma que se originan de los hemisferios cerebrales se
denominan PNET supratentoriales. Algunos son similares al neuroblastoma.
Otro tumor embrionario de importancia es el tumor rabdoide teratoide atípico,
que es una neoplasia maligna muy agresiva que afecta a niños muy pequeños.
El tumor rabdoide teratoide atípico puede originarse en el cerebelo o en otras
localizaciones extracerebelosas, y está compuesto por células rabdoides y otros
elementos neuroectodérmicos y mesenquimatosos (de ahí el término «teratoide»).
Tiene características moleculares que lo distinguen y que comparte con los tumores
rabdoides extraneurales, como la pérdida de ambas copias del gen EMI1, localizado
en el cromosoma 22q 11.3. El producto de este gen tiene un papel en la remodelación
de la cromatina. En los estudios de inmunohistoquímica se observa que el INI1 está
ausente en los núcleos neoplásicos y presente en los de células normales. La pérdida
de una de las copias de INI1 en la línea germinal produce el síndrome de predis­
posición a tumor rabdoide teratoide atípico, en el cual el paciente desarrolla tumores
rabdoides renales y extrarrenales, incluyendo del SNC y en los plexos coroideos.

M EN IN G IO M A
Los meningiomas se originan de células meningoteliales aracnoideas. Constituyen
alrededor del 20% de los tumores cerebrales y afectan en su mayoría a personas adul­
tas, con una frecuencia doble a las mujeres que a los hombres. Pueden localizarse en

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cualquier sitio del encéfalo y la médula espinal. Alrededor de la mitad se originan


en la convexidad, y una quinta parte de ellos aparecen cerca del borde esfenoidal.
Son lesiones bien delimitadas, que pueden estar unidas a la duramadre a pesar
de no estar originados en ella. Por lo general desplazan al tejido encefálico sin in­
vadirlo. Algunos pueden crecer en forma de placa sobre la superficie del encéfalo.
Microscópicamente existe una gran cantidad de variantes histológicas cuyo
significado pronóstico no es muy variable. Los meningiomas meningoteliales
están compuestos por nidos de células aracnoideas, y los meningiomas tran-
sicionales forman remolinos con presencia de algunos cuerpos hialinizados y
calcificados, denominados «cuerpos de psamomma o arenáceos», que recuerdan
pequeños granos de arena.
Los meningiomas fibroblásticos están compuestos por fascículos o células
similares a fibrillas con abundante colágeno intersticial. Los meningiomas me-
ningotelial, transitional y fibroblástico son los tipos histológicos más comunes,
pero existen muchos más y puede haber mezclas de subtipos.
La m ayoría de los m eningiom as son benignos y de crecim iento lento.
Debido a que son extraaxiales puede realizarse una resección quirúrgica com­
pleta que sea curativa. Sin embargo, cuando no se logra la extirpación completa
hay un alto índice de recurrencia. La sobrevida media es de 12-15 años. Pueden
llegar a infiltrar el hueso e incluso el músculo, aunque este fenómeno no es
signo de malignidad. Los meningiomas malignos son muy raros, pueden mos­
trar anaplasia y aumento de mitosis, e invadir el encéfalo. Hasta el 10% de los
meningiomas pueden tener características histológicas que los clasifiquen como
intermedios entre la malignidad y la benignidad, como celularidad aumentada,
actividad mitósica, patrones de crecimiento sin un patrón definido y necrosis.
Estos meningiom as atípicos crecen con m ayor rapidez y tienden a recurrir
tras la resección quirúrgica. Algunos subtipos histológicos, como el papilar,
el cordoide, el rabdoide y el de células claras, tienen un comportamiento más
agresivo y se asocian a una alta tasa de recurrencia.
La m ayoría de los m eningiom as m uestran una p érdida com pleta del
cromosoma 22 o del brazo 22q. Este último contiene un gen supresor de tumores,
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denominado NF2, que codifica para la merlina.


Los meningiomas, en especial los fibroblásticos, son unos de los tumores
que con mayor frecuencia se ven en los pacientes de menor edad y suelen ser
múltiples. Los meningiomas expresan receptores a estrógenos, lo que explica el
aumento de su crecimiento durante el embarazo.

SCH W A N N O M A
Los schwannomas aparecen en las raíces nerviosas de los nervios craneanos, es­
pinales y periféricos, pero pueden surgir en cualquier lugar, incluyendo el cerebro
y los ventrículos. El 90% de los schwannomas aparecen en la raíz del octavo
par craneano (nervio acústico, tumor del ángulo pontocerebeloso); otros nervios
Q craneales se afectan con menor frecuencia. La exposición crónica a ruidos fuertes
se ha asociado a la preferencia por este nervio (trauma acústico). La mayoría

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de los schwannomas son lesiones únicas, solitarias. La presentación bilateral o


múltiple es patognomónica de la neurofibromatosis tipo 2. Los schwannomas
son extraaxiales, bien circunscritos, encapsulados, y pueden ser desde una lesión
pequeña y sólida hasta lesiones grandes, irregulares y quísticas, acompañadas de
hemorragia. Sin embargo, aunque no son invasivos pueden alterar la estructura
del tallo y la médula espinal mientras crecen.
Microscópicamente se presentan como fascículos de células ahusadas que se
acomodan en forma de empalizada. El patrón reticular laxo es poco frecuente.
Son tumores de crecimiento lento, que causan síntomas de compresión nerviosa,
y son benignos.

N EU R O FIB R O M A
Los neurofibromas son tumores de los nervios periféricos que están compuestos
por una mezcla de células de Schwann y fibroblastos, y causan un alargamiento
fusiforme del nervio donde se originan.
Microscópicamente muestran células de distribución laxa y con patrones
fusiformes. Los neurofibromas múltiples que afectan nervios periféricos en gran­
des segmentos (plexiformes) son característicos de la neurofibromatosis tipo 1.

C R A N IO FA R IN G IO M A
Los craniofaringiomas son más frecuentes en los niños y los adolescentes. Son
suprasillares, similares a los quistes epidermoides que se generan a partir de los
remanentes de la bolsa de Rathke en el tallo hipofisiario. Pueden presentarse
clínicam ente como un tipo de teratoma. Son de crecimiento lento, dañan el
hipotálam o, comprim en el quiasm a óptico y bloquean el tercer ventrículo,
lo cual causa daños endocrinológicos, alteraciones en los campos visuales e
hidrocefalia.
Macroscópicamente se observa una mezcla de áreas sólidas con áreas quís­
ticas. Al microscopio son evidentes láminas de epitelio escamoso y queratina,
dentro de un estroma laxo de tejido conectivo, y presentan islas de queratina que
con frecuencia se calcifican. El agua que se acumula en la porción central de las
islas epiteliales hace que se separen, lo que se asemeja a los adamantinomas.
Los cristales de colesterol que se forman por la rotura de la queratina flotan
en el líquido de los quistes, otorgándoles su apariencia iridiscente. Los quistes,
las calcificaciones y la localización suprasillar son los criterios radiológicos para
el diagnóstico de estos tumores. Otros tumores supraselares frecuentes son el
astrocitoma pilocítico y los disgerminomas.

H EM A N G IO BLA STO M A
Los hemangioblastomas pueden ser familiares o esporádicos. Los familiares se
asocian con la enfermedad de von Hippel-Lindau. Se presentan en adultos jóvenes
y típicamente se encuentran en el cerebelo como un quiste con nodulo mural. En

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la enfermedad de von Hippel-Lindau los hemangioblastomas son múltiples y se


encuentran en la retina, la médula espinal y el cerebro.
El hemangioblastoma es un tumor benigno que consiste en numerosos capi­
lares rodeados de células espumosas claras.

LIN FO M A CEREBRAL
Se cree que los linfomas primarios cerebrales se originan de histiocitos residentes
del encéfalo (microglia) o de los linfocitos que se encuentran normalmente en las
meninges y alrededor de los vasos. Por lo general afectan a individuos inmunode-
primidos, como aquellos con SIDA, pero también pueden afectar a pacientes con
el sistema inmunitario intacto, por lo que es relativamente frecuente. El encéfalo,
en especial el espacio subaracnoideo, con frecuencia es un sitio de metástasis de
las leucemias y los linfomas sistémicos.
Los linfomas cerebrales pueden ser únicos o múltiples, mal definidos y con
áreas de necrosis, simulando al glioblastoma. Microscópicamente, la mayoría
están form ados por células grandes de estirpe B que form an m anguillos
perivasculares densos o bien lesiones difusas. La diseminación meníngea es
común, y pueden desarrollarse algunos linfomas en el espacio subaracnoideo.
Tal como sus contrapartes sistémicas, los linfomas cerebrales son altamente
malignos.

TU M O RES M ETASTÁSICOS
Los tumores metastásicos son el tumor cerebral más frecuente en los hospitales
generales. Pueden encontrarse metástasis cerebrales en el 14-37% de las autopsias
de pacientes con tumores malignos. En los hombres, las neoplasias primarias
más frecuentes son el carcinoma de pulmón (35% con metástasis cerebrales),
y en las mujeres el carcinoma de mama (21% de los casos con metástasis en el
SNC). El tumor con mayor índice de metástasis en todo el mundo es el melanoma.
Las metástasis suelen ser múltiples. La carcinomatosis meníngea (disemi­
nación difusa de las células neoplásicas por el espacio subaracnoideo) puede
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

verse en el 4-8% de los casos, y es más común en los pacientes con cáncer
de pulm ón, mama y leucem ia linfoblástica aguda. Puede producir cefalea,
mareo, déficits de nervios craneanos, dolor de nervios espinales y parestesias.
El estudio del LCR en la carcinomatosis meníngea muestra un aumento de las
proteínas, una disminución de la glucosa y algunos linfocitos, lo que puede
sugerir la presencia de m eningitis m icobacteriana, sobre todo si el tum or
primario es muy pequeño para ser detectado. En el examen citológico del LCR
se observan células neoplásicas.
Las metástasis extraneurales de los tumores cerebrales primarios, incluso de
aquellos con un alto índice de malignidad como el glioblastoma y el meduloblas­
toma, son extremadamente raras y casi siempre secundarias a la cirugía, cuando
accidentalmente se produce diseminación vascular del tumor. Las metástasis
© espontáneas son excepcionales.

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EFECTO DE LOS TU M O RES CEREBRALES


Los efectos locales de los tumores cerebrales son la pérdida de función (déficits
focales) y las crisis convulsivas. El inicio abrupto de crisis convulsivas en una
persona previamente sana debe hacer sospechar un tumor cerebral. Los efectos
generales de los tumores se deben por lo general al aumento de la presión intra­
craneal, que puede ser secundario al aumento de volumen por la lesión neoplásica,
a hidrocefalia por obstrucción de la circulación del LCR, o a edema cerebral, por
ejemplo por acumulación en el espacio intersticial alrededor del tumor debido
a una fuga de plasma desde los vasos sanguíneos, los cuales no tienen uniones
intercelulares como los capilares normales del encéfalo.
Con algunas excepciones, el aumento de la vasculatura indica tumores de
crecimiento rápido. Por ello puede verse edema cerebral en tumores malignos
como el glioblastoma, el meduloblastoma, el linfoma cerebral y las metástasis.
La hidrocefalia es más común en los tumores de la fosa posterior, que por lo
general se ven en niños. El edema cerebral y la hidrocefalia son complicaciones
que ponen en peligro la vida por la posibilidad de generar desplazamientos
(hemiaciones) y compresión de estructuras vitales, con efectos mortales.

LECTURAS RECO M EN D AD AS
Burger PC, Scheithauer BW. Tumors of the Central Nervous System (AFIP Atlas of Tumor Pathology,
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C apítulo | 1 3 Cáncer en el sistema nervioso central

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Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

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Cáncer de pulmón
Karla Zarco Ordóñez y Miguel Alejandro Lecuona Rodríguez

índice del capítulo


• Objetivos de aprendizaje
• Introducción y epidemiología
• Etiología
• Patogenia
• Anatomía patológica
• Manifestaciones clínicas
• Criterios de diagnóstico y estadificación
• Principios de tratamiento
• Criterios de referencia y diagnóstico temprano
• Lecturas recomendadas

Objetivos de aprendizaje
1. Conocer la epidemiología y la etiología del cáncer de pulmón.
2. Identificar los tipos histológicos de cáncer de pulmón más comunes
y algunos datos sobre su origen y morfología.
3. Conocer los principales métodos diagnósticos del cáncer de pulmón,
así como su tratamiento.
4. Identificar y conocer los criterios de referencia y diagnóstico temprano ante
la sospecha de cáncer de pulmón.

IN T R O D U C C IÓ N Y E P ID EM IO LO G ÍA
El cáncer de pulmón es la neoplasia maligna más importante diagnosticada y la
que representa la causa más frecuente de muerte en todo el mundo.
El tabaquismo es la causa primaria del cáncer pulmonar; más del 60% de
estos cánceres recién diagnosticados se identifican en fumadores nuevos (que han
fumado <100 cigarrillos durante su vida) o antiguos fumadores (que fumaron
<100 cigarrillos durante su vida, pero que abandonaron su hábito hace más de
1 año). Sin embargo, no debe obviarse el hecho de que una de cada cinco mujeres
y uno de cada doce varones diagnosticados de cáncer de pulmón nunca fumaron.

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 175

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

Ante la magnitud del problema, todo médico general debe tener conoci­
mientos amplios del cáncer pulmonar y de su tratamiento, así como sobre los
criterios diagnósticos y las nuevas opciones que existen para aplicar al paciente
un tratamiento exitoso.

ET IO L O G ÍA
La mayoría de los carcinomas de pulmón, igual que sucede en otros órganos,
surgen por una acumulación de anomalías genéticas que transforman el epitelio
bronquial benigno en tejido neoplásico. En el caso de cáncer de pulmón es bien
conocido que el tabaquismo es uno de los principales factores de riesgo, así como
otros que se describen a continuación.

Tabaquismo
La mayor parte (80-90%) de los cánceres de pulmón se deben al tabaquismo.
Los fumadores tienen un incremento de 10 veces en el riesgo de presentar dicho
cáncer en comparación con las personas que nunca han fumado.
El desarrollo de cáncer a causa del tabaquismo depende de:
• El tiempo en que se inició el hábito.
• El tipo de tabaco consumido (hay tabacos con mayor número de sustancias
adictivas).
• El tipo de papel usado en la elaboración del cigarrillo.
• La cantidad de aire aspirado en cada inhalación.
• El número de cigarrillos consumidos al día.

Riesgos industriales
Determinadas exposiciones industriales acentúan el riesgo de contraer cáncer de
pulmón. Las radiaciones ionizantes a dosis altas son carcinógenas.
El uranio es débilmente radiactivo, pero las cifras de cáncer de pulmón entre
los mineros que están en contacto con este elemento y que no fuman son cuatro
veces más altas que las de la población general.

Contaminación atmosférica
Se ha prestado especial atención a los contaminantes en espacios cerrados con
radón. Este es un gas radiactivo invisible, sin olor y sin sabor. Se forma en la
tierra y en las rocas, y presenta mayor riesgo para los mineros que se encuentran
expuestos a este gas en lugares cerrados.
También se considera un factor de riesgo la inhalación y el depósito bronquial
de los productos de la desintegración radiactiva que van unidos a los aerosoles
ambientales.

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C ap ítulo | 14 Cáncer de pulmón

Alimentación
Las guías de práctica clínica de la Secretaría de Salud en México señalan que una
dieta rica en grasas asociada a obesidad incrementa el riesgo de cáncer pulmonar.

PATOGENIA
El cáncer de pulmón empieza en las células que revisten los bronquios y en otras
partes del pulmón, como los bronquiolos o los alvéolos. Se inicia con áreas de
cambios precancerosos en el pulmón provocados por los factores de riesgo antes
mencionados. Los primeros cambios en los genes de las células pulmonares dan
lugar a un fenotipo neoplásico que les provoca una proliferación descontrolada.
Estas células muestran cambios en su morfología cuando se las observa al micros­
copio; sin embargo, en este punto aún no forman una masa o un tumor detectable
con estudios de imagen, y no causan síntomas.
Con el paso del tiempo, las células neoplásicas siguen acumulando mutacio­
nes genéticas que promueven la producción de factores de crecimiento y factores
angiogénicos, formando nuevas redes de vasos sanguíneos en la zona afectada.
Los nuevos vasos sanguíneos nutren las células neoplásicas, que pueden continuar
creciendo y formar un tumor lo bastante grande como para poder detectarlo en
los estudios de imagen. Se ha calculado que en el momento en que un tumor se
hace clínicamente notorio ha acumulado de 10 a 20 mutaciones genéticas.
El cáncer de pulmón puede dividirse en dos subgrupos clínicos: carcinoma de
células pequeñas y carcinoma de células no pequeñas, cuyas características es­
pecíficas se describirán más adelante. Algunas lesiones moleculares son comunes
para ambos tipos de carcinoma, mientras que otras son relativamente específicas
de cada uno (cuadro 14-1).
Se desconoce el tipo celular a partir del cual se diferencian los tumores de
los cánceres pulmonares, y tampoco se sabe si una célula de origen es el punto
de partida de todas las formas histológicas de la neoplasia. Sin embargo, se ha
observado que en el adenocarcinoma pulmonar las células epiteliales tipo II
(o células epiteliales alveolares) pueden originar tumores. En el caso del cáncer
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

de células pequeñas, las células de origen neuroendocrino se han implicado


como precursoras.

C U A D R O 14-1 Oncogenes que participan en el cáncer pulmonar


Carcinoma de células pequeñas Carcinoma de células no pequeñas
• C -K IT • EG FR
• M YCN • KRAS
• M YCL • p53
• p53 • p 16IN K 4a
• 3p
• RB
• BCL2

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

Las células modificadas que conforman estos tumores pueden desprenderse


del tumor original y propagarse (hacer metástasis) a otras partes del cuerpo; un
30-50% lo hacen al hígado, un 20% al encéfalo y un 20% al hueso.
El cáncer de pulmón es una enfermedad letal, ya que la diseminación hema-
tógena es bastante rápida y provoca metástasis importantes antes de que pueda
ser detectado mediante estudios de imagen.

AN ATOM ÍA PA TO LÓ G ICA

Clasificación
El término «cáncer pulm onar» se refiere a tum ores del epitelio de las vías
respiratorias (bronquios, bronquiolos y alvéolos); los mesoteliomas, los linfomas
y los tumores del estroma (sarcomas) no están considerados dentro de él.
Según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (tabla 14-1),
los cánceres epiteliales de pulmón se clasifican en dos grandes tipos celulares:
• Carcinoma pulmonar de células pequeñas.
• Carcinom a pulm onar de células no pequeñas, que incluye las variantes
histológicas de adenocarcinom a, carcinom a epiderm oide y carcinom a
macromolecular.

Morfología
Los carcinomas de pulmón se originan con mayor frecuencia en el hilio pulmonar
o cerca de él, y tres cuartas partes de las lesiones tienen su origen en los bronquios
de primer, segundo y tercer orden.
Cuando una masa tumoral es clínicamente detectable empieza a obstruir la
luz del bronquio principal, produciendo una atelectasia distal con infección.
El aspecto del tejido neoplásico dependerá del patrón de crecimiento que
siga, y puede observarse como masas de color blanco grisáceo con una consis­
tencia firme, masas voluminosas con zonas focales de hemorragia o necrosis

TABLA 14-1 Clasificación histológica de los tum ores pulm onares epiteliales
malignos

Variedad histológica Frecuencia


Carcinoma de células pequeñas 10-15%
Carcinoma de células no pequeñas 80-90%
Adenocarcinoma 25-30%
Epidermoide 40%
Macromolecular 10-15%

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C ap ítulo | 14 Cáncer de pulmón

que confiere una apariencia moteada y reblandecimiento del tejido. Este tipo
de lesiones erosionan el epitelio bronquial y pueden diagnosticarse mediante
un examen citológico de esputo o de líquido de lavado broncoalveolar o de as­
piración con aguja fina.
Las características anatomopatológicas de estos tumores dependen de la
variedad histológica en que se encuentren clasificados (tabla 14-2).

TABLA 14-2 Anatom ía patológica de los tum ores pulm onares epiteliales
malignos

Variedad histológica Características histológicas


Carcinoma de células Células epiteliales pequeñas redondas u ovaladas
pequeñas con poco citoplasma, límites celulares mal definidos,
cromatina nuclear granular (en patrón de sal y pimienta)
y nucléolos imperceptibles.
En la microscopía electrónica muestra gránulos de
neurosecreción, por lo que los carcinomas de células
pequeñas se relacionan con la producción ectópica de
hormonas.
Genes relacionados
Oncogenes: MYC, BCL2.
Genes supresores de tumores: TP53, RB1, FHIT.
Carcinoma de
células no pequeñas
Adenocarcinoma Lesiones periféricas y más pequeñas, pueden tener
patrones bien diferenciados con elementos glandulares
evidentes o lesiones papilares parecidas a otros
carcinomas.
Se caracteriza por un patrón de crecimiento
broncoalveolar puro, sin signos de invasión vascular,
pleural ni del estroma.
Genes relacionados
Oncogenes: EGFR, KRAS, ALK.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Genes supresores de tumores: TP53, CDKN2A/B, LKB1.


Epidermoide Estrechamente relacionado con el consumo de tabaco.
Muestra un patrón de queratinización en forma de perlas
escamosas, o células independientes y eosinófilas.
Presenta metaplasia escamosa en el epitelio bronquial
adyacente.
Genes relacionados
Oncogenes: EGFR, PIK3CA, IGF-1 R.
Genes supresores de tumores: TP53, TP63.
Macromolecular Tumor epitelial maligno poco diferenciado.
Células con núcleo grande y moderado citoplasma.
Es un punto intermedio entre la diferenciación glandular
o escamosa.

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

M AN IFESTACION ES C LÍN IC A S
En la mayoría de los casos, el diagnóstico de cáncer de pulmón se realiza cuando
se encuentra en una etapa avanzada. El cuadro inicial de un paciente con una
neoplasia bronquial primaria incluye:
• Tos.
• Hemoptisis.
• Disnea.
• Dolor torácico.
• Pérdida de peso.
• Fatiga.
La tos es un síntoma presente en más del 65% de los pacientes en el momento
del diagnóstico de cáncer pulmonar.
Las guías de práctica clínica de la Secretaría de Salud en México recomiendan
que a todos los pacientes que presenten cualquiera de los síntomas mencionados
por más de 3 semanas sin una causa aparente se les debe solicitar una radiografía
de tórax para descartar lesiones pulmonares.
El paciente con cáncer de pulmón también puede presentarse con síntomas
que se producen como consecuencia de una lesión primaria, proliferación tu­
moral, invasión y obstrucción de vías adyacentes, así como con procesos metas-
tásicos distantes de la lesión (cuadro 14-2).

C U A D R O 14-2 Cuadro clínico que sugiere enfermedad metastásica


Manifestaciones identificadas en la anamnesis
• De tipo constitucional: pérdida de peso > 4,5 kg
• M usculoesqueléticas: dolor esquelético focal
• Sistema nervioso: cefaleas, síncopes, convulsiones, debilidad de extremidades,
cambios recientes en el estado psíquico.

Signos detectados en la exploración física


• Linfadenopatía (>1 cm)
• Ronquera y síndrome de vena cava superior
• Dolor a la palpación en los huesos
• Hepatomegalia (franja infracostal >13 cm)
• Signos neuronales focales, papiledema
• Masas en tejidos blandos

Pruebas de laboratorio sistemáticas


• Hematócrito: < 40% en varones y < 35% en mujeres
• Concentraciones elevadas de fosfatasa alcalina, gamma glutamil transpeptidasa,
glutámico-oxaloacético transaminasa sérica y calcio

Tomado de Longo DL, Kasper DL, Jameson LJ, Fauci AS, editores. Harrison - Principios de medicina
interna. 18a ed. USA: Me Graw HUI; 2012. Cap. 89: Cáncer de pulmón.

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C ap ítulo | 14 Cáncer de pulmón

La mayoría de los signos y síntomas de los pacientes con cáncer de pulmón


se deben al crecimiento y la invasión del tumor, o bien a los procesos metas-
tásicos que pueden producirse a partir de éste. Sin embargo, los tumores pueden
producir manifestaciones clínicas no relacionadas con la invasión, metástasis o
efectos adversos al tratamiento; estas manifestaciones se engloban dentro de los
síndromes paraneoplásicos.
No debemos olvidar que los pacientes con una neoplasia comúnmente pre­
sentan síndromes paraneoplásicos, e incluso como cuadro clínico inicial. Los
síndromes paraneoplásicos han sido reportados con una alta incidencia en los
enfermos de cáncer pulmonar. En ocasiones, la presencia de un síndrome paraneo­
plásico neurológico o endocrino puede facilitar un diagnóstico más oportuno.
El cáncer de pulmón puede asociarse a los siguientes síndromes paraneo­
plásicos:
• Hiponatremia por secreción inadecuada de hormona antidiurética.
• Síndrome de Cushing por desregulación de la corticotropina.
• Hipercalcemia, muy frecuente en el cáncer de pulmón, por defectos en la
secreción de hormona paratiroidea, péptido relacionado con la hormona
paratiroidea, prostaglandina E y algunas citocinas.
• Hipocalcemia por falla en la regulación de la calcitonina.
• Ginecomastia por gonadotropinas.

C R ITER IO S DE D IA G N Ó S T IC O Y ESTA D IFICA CIÓ N


Para establecer el diagnóstico de un paciente con probable cáncer de pulmón
debe realizarse una correcta exploración física y la anamnesis correspondiente
para obtener una historia clínica completa que nos permita analizar los factores
de riesgo y los antecedentes del paciente. Si los resultados de la anamnesis y de
la exploración física sugieren que el paciente tiene un proceso canceroso, deben
realizarse estudios por la imagen, biopsias de tejido pulmonar o ambos.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Estudios por la imagen


Para localizar lesiones sospechosas son de utilidad las siguientes pruebas:
• Radiografía de tórax: por ser más accesible que otros estudios de imagen, es
la primera prueba que con mayor frecuencia se solicita para buscar masas o
manchas en los campos pulmonares que sugieran la presencia de tumores.
• Tomografía computarizada (TC): existe evidencia de la utilidad de la TC de
tórax, pulmonar y mediastinal, para definir el daño estructural y para estadi-
ficar el cáncer pulmonar. Cuando se agrega medio de contraste y se marcan
también el hígado y las glándulas suprarrenales la TC tiene una sensibilidad
del 80% y una especificidad del 70% para la detección de nodulos.
• Resonancia magnética: más utilizada en pacientes con carcinoma de células
© pequeñas para evaluar la diseminación al cerebro y la médula espinal.

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

• Tomografía por emisión de positrones: es muy útil para evaluar a los pacientes
con carcinoma de células pequeñas en etapas tempranas y valorar el grado de
diseminación a los ganglios linfáticos regionales.

Biopsia de tejido pulmonar


Aun contando con un diagnóstico de presunción a partir de los estudios de imagen
es necesario obtener muestras de tejido para confirmarlo. La obtención de estas
muestras puede ser mediante recolección de esputo, biopsia o toracocentesis; la
elección del método dependerá de la situación de cada paciente.
Los distintos métodos son los siguientes:
• Citología en esputo: detecta la presencia de células neoplásicas en pacientes
asintomáticos con una sensibilidad del 66% y una especificidad del 99%.
• Biopsia con aguja: la ventaja de la biopsia con aguja es que no requiere una
incisión quirúrgica, pero en algunos casos puede no proporcionar la suficiente
cantidad de muestra que se necesita para realizar un diagnóstico. Si el tumor
se encuentra en la parte exterior de los pulmones, la biopsia con aguja puede
tomarse insertando la aguja a través de la piel sobre la pared torácica, lo que
se conoce como biopsia transtorácica con aguja fina y tiene una sensibilidad
del 95-97% y una especificidad del 96-100% para el diagnóstico.
• Broncoscopia: es útil para localizar tumores u obstrucciones en las vías res­
piratorias. La broncoscopia tiene una efectividad del 90-94% en los pacientes
con lesión central.
• Toracocentesis: se utiliza en pacientes que han sufrido derrame pleural, para
determinar si éste fue provocado por la propagación del cáncer.

Estadificación del cáncer de pulmón


Para decidir el tratamiento del paciente, y elegir la mejor opción, es necesario saber
la variedad histológica del cáncer y su extensión (estadio o etapa). La estadificación
determina si un cáncer se ha diseminado y, si es así, a qué partes del cuerpo lo ha
hecho.
Para cada variedad de carcinoma pulmonar hay una estadificación específica:
• Carcinoma de células pequeñas: se utiliza el sistema de dos etapas, que lo divide
en etapa limitada y avanzada para establecer un tratamiento (cuadro 14-3).
• Carcinoma de células no pequeñas: el sistema para describir el crecimiento y
la propagación del carcinoma de células no pequeñas es el TNM del American
Joint Committee on Cancer (tabla 14-3), que se basa en puntos clave de
información:
• La letra T indica el tamaño del tumor primario y si éste ha crecido hacia
el interior de las áreas cercanas.
• La N describe la propagación del cáncer a los ganglios o nodulos linfáticos
adyacentes (regionales). Los ganglios linfáticos son grupos pequeños de

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C ap ítulo | 14 Cáncer de pulmón

C U A D R O 14-3 Sistema de estadificación de dos etapas para el carcinoma


de células pequeñas
Etapa limitada
• El cáncer se encuentra en un lado del tórax (un pulmón, cadenas ganglionares
de un solo lado)
• Puede tratarse con un único campo de radiación
• Sólo uno de cada tres pacientes con carcinoma de células pequeñas se encuentra
en etapa limitada en el momento del diagnóstico

Etapa avanzada
• El carcinoma se encuentra propagado ampliamente por todo el pulmón, el otro
pulmón, las cadenas ganglionares de ambos lados del tórax u otros órganos
(incluyendo la médula ósea)
• Requiere tratamiento sistémico y radioterapia generalizada
• Dos de cada tres pacientes con carcinom a de células pequeñas se encuentra
en etapa avanzada en el momento del diagnóstico

células del sistema inmunitario adonde los cánceres a menudo se propagan


antes de alcanzar otras partes del cuerpo.
• La M indica si el cáncer se ha propagado (ha producido metástasis) a
otros órganos del cuerpo. Las localizaciones más comunes son el cerebro,
los huesos, las glándulas suprarrenales, el hígado, los riñones y el otro
pulmón.

PR IN CIPIO S DE TRATAM IENTO

Carcinom a de células pequeñas


En los pacientes con carcinoma de células pequeñas la resección quirúrgica no se
recomienda en la etapa limitada; sin embargo, en los pacientes de etapa avanzada,
que sí hayan sido sometidos a una resección quirúrgica, deberá instaurarse
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

tratamiento adyuvante con quimioterapia, ya que ésta prolonga significativamente


la supervivencia.
La combinación de cisplatino + etopósido en un total de cuatro a seis ciclos
y radioterapia es el tratamiento más efectivo desde hace 30 años. Es importante
recordar que los pacientes con carcinoma de células pequeñas en etapa limitada
pueden recibir radioterapia en puntos focalizados con buenos resultados.

Carcinom a de células no pequeñas


El tratamiento del carcinoma de células no pequeñas dependerá del estadio en
que se encuentre el paciente según la clasificación TNM. Se asigna un estadio
a cada paciente y de acuerdo con ese estadio se ofrece una medida terapéutica
© que logre controlar el avance de la enfermedad.

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

TABLA 14-3 Sistema TN M del Am erican Joint Com m ittee on Can cer
para la estadificación del carcinom a de células no pequeñas

Tumor primario (T)


Tx Tumor primario que no puede ser evaluado, o se demuestra en
citología de esputo o lavado bronquial con imágenes y endoscopia
negativas
TO Sin evidencia de tumor primario
Tis Carcinoma in situ
TI Tumor <3 cm en su diámetro mayor, rodeado por tejido pulmonar
o pleural visceral, sin evidencia de invasión proximal al bronquio
principal en la fibrobroncoscopia
T1 a Tumor <2 cm en su diámetro mayor
T1b Tumor >2 cm, pero <3 cm en su diámetro mayor
T2 Tumor >3 cm, pero <7 cm en su diámetro mayor, o tumor con
cualquiera de las siguientes características: afecta al bronquio
principal, se encuentra a 2 cm o más de la carina, invade la pleura
visceral, o está asociado con atelectasia o neumonitis obstructiva que
se extiende hasta la región hi liar, pero no afecta al pulmón entero
T2a Tumor >3 cm, pero <5 cm en su diámetro mayor
T2b Tumor >5 cm, pero <7 cm en su diámetro mayor
T3 Tumor >7 cm o de cualquier tamaño que invade directamente una
de las siguientes estructuras: pared torácica (incluyendo los tumores
del sulcus superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica,
pericardio parietal; o tumor que se encuentre a menos de 2 cm de
la carina, pero sin invadirla; o asociado a atelectasia o neumonitis
obstructiva del pulmón entero; o existencia de nódulo(s) en el
mismo lóbulo
T4 Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de las siguientes
estructuras: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio
recurrente laríngeo, esófago, cuerpo vertebral, carina; o existencia
de nódulo(s) en un lóbulo diferente del pulmón homolateral
Ganglios linfáticos regionales o nodulos (N)
Nx Los ganglios linfáticos regionales no pueden evaluarse
NO Sin ganglios linfáticos regionales comprometidos
N1 Metástasis ganglionares peribronquiales homolaterales o hiliares
homolaterales, incluyendo la afectación por extensión directa de los
ganglios intrapulmonares
N2 Metástasis ganglionares mediastínicas homolaterales o subcarinales
N3 Metástasis ganglionares mediastínicas contralaterales, hiliares
contralaterales, escalénicas homolaterales y contralaterales o
supraclaviculares

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C ap ítulo | 14 Cáncer de pulmón

TABLA 14-3 Sistema TN M del Am erican Joint Com m ittee on Can cer
para la estadificación del carcinom a de células no pequeñas (cont.)

Metástasis a distancia(M)
Mx Las metástasis a distancia no pueden evaluarse
M0 Ausencia de metástasis a distancia
MI Existencia de metástasis a distancia
M1a Existencia de nódulo(s) en un lóbulo del pulmón contralateral; tumor
con nodulos pleurales; o derrame pleural o pericárdico maligno
M1b Existencia de metástasis a distancia (extrato rác icas)

Modificada de González C, Bruno G , Paganini L. Actualización de la estadificación del cáncer


de pulmón. RAR. 2012;76:325-9.

La tabla 14-4 muestra los estadios según la clasificación TNM y la supervi­


vencia a 5 años para cada uno de ellos.

Tratamiento en los estadios I y II


En estadios los I y II el tratamiento más recomendado es la resección quirúrgica
de la lesión. La magnitud de esta resección dependerá de la extensión del tumor

TABLA 14-4 Estadios de la clasificación TN M y supervivencia a 5 años

Estadio TNM Supervivencia a 5 años


IA T1a-T1 BN0M0 73
IB T2aN0M0 58
IIA T1a-T2aN1M0 46
T2bN0M0
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

IIB T2bN1M0 36
T3N0M0
MIA T1a-T3N2M0 24
T3N1M0
T2N0-1M0
T4N0-1M0
IIIB T4N2M0 9
T1a-T4N3M0
IV Cualquier T 13
Cualquier N
M1 a-M1 b

Modificada de Longo D L, Kasper DL, Jameson LJ, Fauci AS, editores. Harrison - Principios
de medicina interna. 18.a ed. USA: Me Graw H ill; 2012. Cap. 89: Cáncer de pulmón.
©

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

y de los hallazgos obtenidos durante la exploración física. La cirugía para los


pacientes funcionalmente competentes consiste en lobectomía y neumonectomía
con disección ganglionar.
Hasta el momento no existe evidencia de que la radioterapia sea un buen
adyuvante después de la resección, por lo que más bien se recom ienda el
uso de quim ioterapia durante 6 a 8 semanas después de la cirugía, en cuatro
ciclos.
Las combinaciones de fármacos quimioterapéuticos que se recomiendan
son:
• Cisplatino: en estadios I-III, excepto en resecciones completas, en las que
están contraindicadas las combinaciones a base de cisplatino.
• Carboplatino + paclitaxel: en estadio IB.

Tratamiento en el estadio III


La resección seguida de quimioterapia es la medida terapéutica más indicada
en estos pacientes debido a la afección ganglionar hiliar. La quimioterapia con
radioterapia concurrente puede considerarse el tratamiento de elección para los
pacientes con enfermedad localmente avanzada o en estadio IIIA no resecable
o IIIB excepto T4 por derrame con citología positiva.

Tratamiento en el estadio IV
La quimioterapia con dos fármacos, como cisplatino + vinorelbina, prolonga la
sobrevida y mejora la calidad de vida, controlando los síntomas en los pacientes
con buena evolución.
En los pacientes en estadio IV las resecciones metastásicas deben considerarse
en casos seleccionados, evaluando el costo-beneficio del procedimiento.

C RITERIO S DE REFEREN CIA Y D IA G N Ó S T IC O TEM PRAN O


Para referir a un paciente al servicio de oncología primero debe confirmarse el
diagnóstico clínico e histopatológico, así como la tipificación TNM. La referencia
del paciente se realiza con la finalidad de dar seguimiento a su tratam iento
quirúrgico u oncológico, ante el riesgo de secuela o muerte del paciente, con el
fin de mejorar su pronóstico.
Con la evaluación que el oncólogo cirujano y el médico tratante hagan res­
pecto al TNM se espera que el paciente logre una sobrevida a 5 años de acuerdo
con el grado de su enfermedad y el tratamiento específico.
La mejor manera de prevenir el cáncer de pulmón en un paciente es erra­
dicando los factores de riesgo que tenga, y considerando en la consulta diaria
solicitar una radiografía de tórax a todos los pacientes que presenten disnea, tos,
hemoptisis, dolor torácico y pérdida de peso durante más de 3 semanas sin una
causa aparente, para descartar lesiones.

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C apítulo | 14 Cáncer de pulmón

LECTURAS RECO M EN D A D AS
American Cancer Society. Cancer facts and figures 2013. Atlanta. (Consultado el 27 de abril de
2014.) Disponible en: http://www.cancer.org/research/cancerfactsfigures/cancerfactsfigures/
cancer-facts-figures-2013; http://www.cancer.org/acs/groups/content/ @epidemiologysurveilance/
documents/document/acspc-036845.pdf.
Consejo de Salubridad General. Guía de Práctica Clínica para la detección, diagnóstico y tratamiento
del cáncer pulmonar de células no pequeñas. México: IMSS 030-08; 2009.
González C, Bruno G, Paganini L. Actualización de la estadificación del cáncer de pulmón. RAR
2012;76:325-9.
Horn L, Pao W, Johnson D. Neoplasias del pulmón. In: Longo DL, Kasper DL, Jameson LJ, Fauci AS,
editors. Harrison - Principios de medicina interna. 18a ed. USA: Me Graw Hill; 2012. p. 737-53.
Husain A. Pulmón. In: Kumar Y, Abbas AK, Fausto N, Aster JC, editors. Robbins y Cotran - Patología
estructural y funcional. 8a ed. Barcelona: Elsevier; 2010. p. 677-737.
Jurado B, García de Lucas M, Gudin M. Lung cancer and paraneoplasic syndromes. An Med Intern
2011;18:440-6.
Mulshine J, Sullivan D. Lung cancer screening. N Engl J Med 2005;352:2714-20.
National Cancer Institute. El cáncer de pulmón. Bethesda: NIH; 2008. pp. 1-50. (Consultado el 27 de
abril de 2014.) Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/tipos/necesita-saber/pulmon.pdf.
Spira A, Ettinger M. Multidisciplinary management of lung cancer. N Engl J Med 2004;350:379-92.
Sutherland K, Bems A. Cell of origin of lung cancer. Mol Oncol 2010;4:397-403.
Tammemagi M, Hormuzd A, Commins J. Selection criteria for lung-cancer screening. N Engl J
Med 2013;368:728-36.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

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C ap ítulo | 14 Cáncer de pulmón 187.e1

Autoevaluación
1. ¿Cuál de los siguientes factores de riesgo no está involucrado en la etiología del
cáncer de pulmón?
A. Tabaquismo.
B. Contacto con uranio.
C. Aerosoles ambientales.
D. Contaminantes con radón.
E. Contaminantes en el agua.
Respuesta correcta: E
Respuesta razonada: El tabaquismo es la causa primaria del cáncer pulmonar en
todo el mundo; el uranio representa un importante agente causal para desarrollar
cáncer de pulmón entre los mineros que están en contacto con este elemento; el
radón es un gas radiactivo invisible, sin olor y sin sabor, que representa un mayor
riesgo para los mineros que se encuentran expuestos a este gas en lugares cerrados.
También se considera factor de riesgo la inhalación y el depósito bronquial de los
productos de la desintegración radiactiva que van unidos a aerosoles ambientales.
La contam inación del agua no se ha asociado con el desarrollo de cán cer de
pulmón.
2. ¿Cuál es el principal criterio diagnóstico para el cáncer de pulmón?
A . Historia clín ica completa.
B. Resonancia magnética con presencia de masa > 10 cm de diámetro.
C. Presencia de atelectasia bilateral en la radiografía de tórax.
D. Resonancia magnética que evidencie metástasis.
E. Datos de presión arterial elevada.
Respuesta correcta: A
Respuesta razonada: Para establecer el diagnóstico de un paciente con probable
cáncer de pulmón deben realizarse una correcta exploración física y la anamnesis
correspondiente. Si los resultados de la anam nesis y de la exploración física
sugieren que el paciente tiene un proceso canceroso deben realizarse estudios de
imagen o biopsias de tejido pulmonar, o ambos.
3. ¿Cuál de los siguientes no es un criterio de referencia para pacientes con cáncer
de pulmón?
A . Diagnóstico clínico.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

B. Diagnóstico histopatológico.
C. Tratamiento con radioterapia.
D. Estadificación TN M .
E. Historia clín ica completa.
Respuesta correcta: C
Respuesta razonada: Para referir a un paciente al servicio de oncología debe
confirmarse primero el diagnóstico clín ico e histopatológico, así como la tipifica­
ción TN M . La referencia del paciente se realiza con la finalidad de dar seguimiento
a su tratamiento, por lo que la radioterapia no debe instaurarse antes de referir al
paciente.

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

S ' ">
CASO CLÍNICO 14-1___________________________________________________________

Planteamiento del caso


Paciente m asculino de 65 años de edad que acude a la consulta por presentar tos
productiva persistente, que le impide realizar sus labores diarias. Al interrogatorio
refiere fumar 20 cigarrillos al día desde hace aproximadamente 50 años y diagnós­
tico de enfermedad pulmonar obstructiva crónica hace 2 años. A la exploración
física se encuentra afebril, con buena hidratación de mucosas, sin datos de alar­
ma aparentes. Se le realiza el diagnóstico de bronquitis crónica y se establece
tratamiento sintom ático. Un mes después regresa a la consulta con pérdida de
peso importante, tos persistente con hemoptisis, astenia y disnea en reposo. A la
exploración física se encuentra FC de 120 Ipm, FR de 23 rpm, T A 140/90 y evidente
pérdida de peso. Ante tal situación se solicita radiografía de tórax y se encuentra
infiltrado difuso bilateral y una imagen sospechosa a la altura del hilio derecho, por
lo que se solicita una tomografía computarizada que permite identificar una masa
sólida de 5 cm que obstruye el bronquio lobar superior y atelectasia del mismo
lado. Se realiza una citología en esputo y las secreciones exam inadas muestran
una proliferación epitelial maligna con morfología de carcinom a epidermoide
moderadamente diferenciado.
Pregunta 1: ¿Cuál es el principal factor de riesgo que presenta este paciente para
desarrollar su enfermedad actual?
Respuesta a: Hipertensión arterial.
Respuesta b: Tabaquismo.
Respuesta c: Exposición laboral.
Respuesta d: Edad.
Respuesta e: Hemoptisis.
Respuesta correcta: b.
El paciente refiere fumar 20 cigarrillos al día durante aproximadamente 50 años,
y recordemos que la mayor parte (80-90%) de los cánceres de pulmón se originan
por el tabaquismo. Los fumadores tienen un incremento de 10 veces en el riesgo
de presentar cáncer de pulmón. Aunque la hemoptisis es un síntoma presente en
casi todos los casos de cáncer pulmonar, no representa propiamente un factor de
riesgo sino una consecuencia. En algunos casos la exposición laboral también
constituye un factor de riesgo importante, sobre todo ante agentes como asbesto,
plomo o radón, pero en este paciente no se registran antecedentes de importancia
en cuanto a exposición ambiental.
Pregunta 2: ¿Cuál es la variedad histológica de cáncer de pulmón más frecuente?
Respuesta a: Carcinom a de células pequeñas.
Respuesta b: Adenocarcinom a.
Respuesta c: Carcinom a macromolecular.
Respuesta d: Carcinom a epidermoide.
Respuesta e: Carcinom a no diferenciado.

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C ap ítulo | 14 Cáncer de pulmón 187.e3

^ C A S O C L ÍN IC O 14-1 (cont.)
" \

Respuesta correcta: d.
La Organización Mundial de la Salud ha clasificado el cáncer de pulmón, según su
morfología, en dos variedades histológicas: carcinoma de células pequeñas y carci­
noma de células no pequeñas; este último a su vez se divide en adenocarcino­
m a, carcino m a epiderm oide y carcinom a m acrom olecular, y el más frecuente
es el carcinoma epidermoide.
Pregunta 3: ¿Cuáles son los signos y síntomas que en este caso hacen sospechar
un cáncer de pulmón?
Respuesta a: Disnea y presión arterial elevada.
Respuesta b: Tos persistente con hemoptisis y presión arterial elevada.
Respuesta c: Tos persistente con hemoptisis y atelectasia.
Respuesta d: Tabaquismo y disnea en reposo.
Respuesta e: Disnea y presión arterial elevada.
Respuesta correcta: c.
Dentro de la clín ica del cáncer de pulmón encontramos signos y síntomas como
tos, hemoptisis, disnea, dolor torácico, pérdida de peso y astenia. Resulta de gran
utilidad para el diagnóstico la correlación de estos datos con los resultados de las
pruebas de imagen; la atelectasia es una imagen muy común en estos pacientes y
la tos persistente con hemoptisis es el dato más frecuente en el cáncer pulmonar.
Aunque la presión arterial elevada y la disnea son condiciones que pueden pre­
sentarse, no se registran como las más frecuentes.
Pregunta 4: ¿Cuál es el síndrome paraneoplásico que se identifica en este paciente?
Respuesta a: Síndrome de desgaste.
Respuesta b: Acrometástasis cutáneas.
Respuesta c: Síndrome de Cushing.
Respuesta d: Hiponatremia.
Respuesta e: Hipercalcem ia.
Respuesta correcta: a.
El paciente se presenta la segunda ocasión refiriendo astenia, anorexia y pérdida
de peso. Recordemos que en muchas ocasiones los síndromes paraneoplásicos
son puntos de alarma que permiten realizar un buen diagnóstico de presunción
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

durante la consulta. Aunque los síndromes paraneoplásicos de las demás opciones


también se presentan en el cáncer pulmonar, los datos de este paciente conforman
un síndrome de desgaste.

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rCASO
. CLÍNICO 14-2 a
Planteamiento del caso
Paciente m asculino de 48 años de edad, fumador activo a razón de 30 paquetes/
año, que acude a la consulta por presentar tos con hemoptisis de 5 días de evolu­
ción, que se asocia con un fuerte dolor torácico bilateral. Niega fiebre, pero refiere
astenia, adinam ia, disnea de mediano esfuerzo y pérdida de peso importante. A la
exploración física presenta una TA de 120/80, FC 90 Ipm y FR 12 rpm. Ginecomas-
tia bilateral, estertores y sibilancias bilaterales. Se solicita una radiografía de tórax
que muestra atelectasia en el lado derecho. Posteriormente se decide completar
los estudios con una tomografía computarizada que reporta parénquima pulmonar
afectado y engrasamiento de los septos, así como una masa de 10 x 6 x 5 cm que
abarcaba los lóbulos medio e inferior derecho, así como adenopatías en los gan­
glios peribronquiales derechos. Se realiza una biopsia con aguja que confirma el
diagnóstico de adenocarcinoma pulmonar.
Pregunta 1: De acuerdo con la clasificación TN M , ¿en qué estadio se encuentra
el carcinom a del paciente?
Respuesta a: TO N2 MO.
Respuesta b: T x N1 MO.
Respuesta c : T3 N1 MO.
Respuesta d: TO N1 MO.
Respuesta e: T2 N1 MO.
Respuesta correcta: e.
El sistema de estadificación para el cáncer de pulmón de células no pequeñas es
el TNM del Am erican Joint Committee on Cancer, que se basa en tres aspectos:
• La letra T indica el tamaño del tumor prim ario y si éste ha crecido hacia el
interior de las áreas cercanas. El paciente cum ple con una estadificación T2,
ya que es un tumor >3 cm asociado a atelectasia.
• La N describe la propagación del cáncer a los ganglios linfáticos regionales.
El paciente presenta un estadio N1, ya que tiene adenopatías peribronquiales
en el lado afectado.
• La M indica si el cáncer ha producido metástasis. El paciente, hasta el momento,
no ha presentado ningún dato de invasión de otros tejidos.
Pregunta 2: Además de la biopsia con aguja realizada, ¿qué otros estudios diagnós­
ticos pueden emplearse en este paciente?
Respuesta a: Tomografía por emisión de positrones y laparotomía.
Respuesta b: Broncoscopia y toracocentesis.
Respuesta c: Citología en esputo y prueba de esfuerzo.
Respuesta d: Resonancia magnética y laparotomía.
Respuesta e: Toracocentesis y prueba de esfuerzo.

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C ap ítulo | 14 Cáncer de pulmón 187.e5

^ C A S O C L ÍN IC O 14-2 (cont.)
"\

Respuesta correcta: b.
Según sean el caso y las condiciones del paciente pueden realizarse otros estudios
diagnósticos, tanto de imagen como con biopsia:
• Imagen: radiografía, tomografía com putarizada, tomografía por emisión de
positrones, resonancia magnética.
• Biopsia: citología en esputo, broncoscopia, toracocentesis.
Pregunta 3: De acuerdo con la estadificación TN M que ha establecido, indique
qué clasificación recibe este carcinom a y cuál es su tratamiento.
Respuesta a: I, com binación de cisplatino + carboplatino y radioterapia adyu­
vante.
Respuesta b: III, resección quirúrgica más radioterapia coadyuvante.
Respuesta c: IIB, resección quirúrgica de la lesión con disección ganglionar y
quimioterapia adyuvante.
Respuesta d: IV, quim ioterapia con cisplatino y vinorelbina y resección de
metástasis.
Respuesta e: I, resección quirúrgica de la lesión con disección ganglionar y
quimioterapia adyuvante.
Respuesta correcta: c.
En los estadios I y II el tratamiento más recomendado es la resección quirúrgica
de la lesión. La magnitud de la resección dependerá de la extensión del tumor
y de los hallazgos de la exploración física. Se recomienda el uso quimioterapia
después de la cirugía. Hasta el momento no existe evidencia de que la radiotera­
pia sea un buen adyuvante después de la resección.

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Cáncer de esófago
Alejandra Guerrero Álvarez, Karla Zarco Ordóñez,
Helia del Carmen Navarro Madariaga
y Miguel Alejandro Lecuona Rodríguez

índice del capítulo


• Objetivos de aprendizaje
• Introducción y epidemiología
• Etiología
• Patogenia
• Anatomía patológica
• Manifestaciones clínicas
• Criterios de diagnóstico y estadificación
• Principios de tratamiento
• Criterios de referencia y seguimiento
• Lecturas recomendadas

Objetivos de aprendizaje
1. Reconocer los factores que contribuyen a la génesis del cáncer de esófago.
2. Identificar los datos clínicos para poder realizar un diagnóstico oportuno y
así mejorar el pronóstico de los pacientes afectados por cáncer de esófago.
3. U tilizar adecuadamente las pruebas diagnósticas para poder estadificar el
cáncer de esófago.
4. Conocer los principios generales de tratamiento del cáncer de esófago.
5. Ser capaz de mantener en vigilancia a aquellos pacientes con mayor riesgo
de cáncer de esófago.

IN T R O D U C C IÓ N Y E P ID EM IO LO G ÍA
El estudio del cáncer de esófago es importante ya que representa la sexta causa
de muerte, con una sobrevida a 5 años inferior al 20%.
Existen dos variedades histológicas de cáncer de esófago: el adenocarcinoma
y el carcinoma de células escamosas. Este últim o es el que presenta mayor
incidencia en todo el mundo, sobre todo en la zona conocida como «el cinturón

2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 189

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del cáncer esofágico», que incluye países como Turquía, Irán y Kazajistán, y
el norte de China. Sin embargo, en las últimas tres décadas se ha observado un
incremento en la incidencia del adenocarcinoma, por lo que no debe descuidarse
su vigilancia.
La lesión precursora más importante para el desarrollo de este cáncer es
el esófago de Barret; se ha reportado una mayor incidencia para las lesiones
localizadas en los dos tercios proximales que evolucionan a tumores malignos.
El diagnóstico de cáncer de esófago se realiza normalmente a partir de los
67 años de edad, y es dos veces más frecuente en la raza negra.

ET IO L O G ÍA
El cáncer de esófago se ha asociado a diversos factores, ambientales y genéticos,
dependiendo de la variedad histológica de que se trate.

Carcinom a epidermoide
• Nitrosaminas: derivan de la reacción de una amina con nitratos en medios
con pH ácido, como el microam biente del estómago. Se ha reportado la
participación de estos compuestos como principales agentes cancerígenos
para el cáncer de esófago. Los precursores de las nitrosaminas se encuentran
principalmente en vegetales salados y en algunos conservadores.
• Consumo de tabaco y alcohol: estudios recientes han demostrado una sinergia
importante entre el consumo de alcohol y tabaco que se considera uno de los
factores de riesgo más importantes para desarrollar un carcinoma epidermoi­
de. El tabaco contiene una elevada cantidad de sustancias carcinógenas, como
hidrocarburos policíclicos y aminas aromáticas, que al combinarse con etanol
provocan daño en el ADN celular y dan lugar a mutaciones en las células del
epitelio esofágico.
• Desnutrición: se ha demostrado que una dieta pobre en micronutrientes como
las vitaminas A, C y E, la riboflavina y el zinc, representa un factor de riesgo
importante en lugares con un bajo nivel socioeconómico. Cada vez existen
más estudios que demuestran la capacidad antioxidante y protectora de estos
elementos de la dieta para evitar el daño de las células epiteliales.
• Virus del papiloma humano (VPH): la relación entre el carcinoma epidermoide
y el VPH fue descrita en 1982, y desde entonces numerosos estudios sostienen
que este virus representa uno de los factores de riesgo más comunes para este
cáncer, sobre todo en «el cinturón del cáncer esofágico» antes mencionado.

Adenocarcinoma
• Esófago de Barret y reflujo gastroesofágico: el reflujo gastroesofágico es una
condición que el paciente desarrolla por diversos factores, como obesidad,
gastritis, duodenitis, hernia hiatal, etc., y está fuertemente asociado al desa­
rrollo de esófago de Barret, una lesión premaligna presente en la mayoría

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C ap ítulo | 15 Cáncer de esófago

de los casos de adenocarcinoma. Se ha reportado que aproximadamente el


60% de los pacientes que cursan con esta afección acaban desarrollando un
adenocarcinoma. Esta lesión se caracteriza por una metaplasia del epite­
lio esofágico que varía de plano estratificado sin estrato córneo a un epitelio
columnar. El mejor estudio para el diagnóstico de esófago de Barret es la
endoscopia, que muestra las zonas de metaplasia epitelial, las cuales han sido
clasificadas en segmentos cortos, cuando miden <3 cm, o segmentos largos
cuando sobrepasan los 3 cm.
• Obesidad: estudios recientes han demostrado una fuerte asociación entre la
obesidad y el adenocarcinoma. Una dieta alta en hidratos de carbono con un
bajo gasto de energía representa un mal pronóstico para los pacientes con
adenocarcinoma.

PATOGENIA
Existen diferentes mutaciones genéticas que provocan cambios en el epitelio normal
del esófago, sea una hiperplasia basal en el caso del carcinoma epidermoide o una
metaplasia en el esófago de Barret en el caso del adenocarcinoma. El rumbo que
tomen estas mutaciones dependerá de los factores de riesgo que presente el paciente
y de los genes que se encuentren suprimidos o sobreexpresados. En la tabla 15-1
se resumen los genes y la lesión precursora para cada variedad histológica.

ANATOM ÍA PA TO LÓ G IC A
Como ya se ha mencionado, las dos variantes histológicas que predominan en
este cáncer son:
• Adenocarcinoma: se presentan lesiones que sobresalen de la mucosa y le
confieren una apariencia de parches sobre ella de unos 5 cm de diámetro.

TABLA 15-1 Principales m utaciones en el cáncer de esófago


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según su variedad histológica

Característica Carcinoma epidermoide Adenocarcinoma


Lesión precursora Hiperplasia de las Metaplasia (esófago de Barret)
células basales - Sobreexpresión de p53
- Mutación en p53
Genes mutados - p53 - p53
- Pérdida de alelos - Pérdida de alelos en 17p, 5q
en 3p21.3 y 9q31 y 1 3 q l4
- p16 - Alteraciones en las fases S y G2
- Ausencia de K-ras del ciclo celular
- Sobreexpresión de - Inestabilidad cromosómica en 2p
ciclina D1 y EGFR - Sobreexpresión de EGFR y HER-2

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

Estas lesiones se distribuyen por el tercio distal del esófago, con una
alta probabilidad de invadir el cardias del estómago. Cuando las lesiones
en form a de parche progresan pueden form ar tum ores productores de
mucina, que tienen una morfología glandular y suelen ulcerarse e infiltrar
la mucosa.
• Carcinoma epidermoide: el carcinoma epidermoide se presenta la mayoría
de las veces en el tercio medio del esófago. El aspecto macroscópico de
esta variedad histológica es de lesiones iniciales en forma de placas grises o
blancas (con células moderadamente o bien diferenciadas), que representan
engrosamientos de la mucosa; estas lesiones reciben el nombre de «displasia
escamosa» o «carcinoma in situ». Las displasias escamosas evolucionan
a lesiones tum orales polipoides o exofíticas, que incluso llegan a obs­
truir la luz esofágica. Debajo de estas lesiones existe una gran cantidad
de vasos sanguíneos que, además de perm itir la proliferación celular de
la lesión, hacen posible la diseminación de este cáncer, principalmente a
zonas periféricas como la tráquea, los bronquios, la aorta, el mediastino y
el pericardio.

M AN IFESTACION ES C LÍN IC A S
Este cáncer, a pesar de no tener una gran incidencia como otras neoplasias, es
de los más agresivos porque las manifestaciones clínicas aparecen cuando la
enfermedad ya está en etapas muy avanzadas.
Muchos autores coinciden en que el primer síntoma es la disfagia, la cual
es progresiva, es decir, primero para alimentos sólidos y posteriormente para
líquidos. Este síntoma se debe a la ocupación de la luz del esófago. Si recordamos
la histología del esófago, éste admite una gran distensión, por lo que cuando el
paciente refiere el síntoma es que más del 50% de la circunferencia del esófago
está ocupada por células tumorales, disminuyendo así la luz del órgano. Otro
síntoma es el dolor, que es posterior a la disfagia y en un principio es leve, pero
puede llegar a ser muy intenso cuando el tumor invade estructuras adyacentes;
es de localización retroesternal o epigástrica, y aumenta al ingerir alimentos
irritantes.
Existen otros síntomas menos frecuentes (cuadro 15-1), así como los debidos
a las metástasis, que primariamente ocurren en los ganglios linfáticos regionales y
supraclaviculares y posteriormente
se disem inan al hígado, los p u l­
C U A D R O 15-1 Síntomas poco
mones y los huesos. Es importante
frecuentes del cáncer de esófago mencionar que un gran número de
• Pirosis pacientes desarrollan fístulas tra-
• Regurgitaciones queoesofágicas, que se manifiestan
• Sialorrea con tos y neumonía por aspiración.
• Hiporexia o anorexia
• Hemorragias En la exploración física el signo
habitual es la pérdida de peso, pero

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C ap ítulo | 15 Cáncer de esófago

no es característico, ya que se presenta en la mayoría de las enfermedades neo­


plásicas. También pueden palparse ganglios linfáticos de consistencia dura y
poco movibles.

C R ITER IO S DE D IA G N Ó S T IC O Y ESTA D IFICA CIÓ N


Este cáncer, al no ser de los más frecuentes, no tiene un estudio de cribado para
la población en general, pero el médico debe reconocer a los pacientes que tienen
factores de riesgo para presentarlo y así poder ofrecerles pruebas diagnósticas al
mínimo síntoma sospechoso que presenten.
Existen dos pruebas para detectar alteraciones estructurales y, por lo tanto,
sospechar un cáncer esofágico: el esofagograma con bario y la endoscopia; sin
embargo, la toma de biopsia es el estudio que establece el diagnóstico. La endos­
copia es una herramienta muy útil, ya que informa acerca de la profundidad de
la invasión y de la posibilidad de resección curativa.
Hay otros estudios, como la radiografía de tórax, la tomografía computarizada
y la tomografía por emisión de positrones, cuya utilidad radica en valorar la
extensión del tumor para otorgar un estadio clínico a la enfermedad. Esto es
de suma importancia, ya que tanto el tratamiento como el pronóstico difieren
según el estadio. Los dos primeros estudios ayudan a localizar las invasiones,
mientras que el último nos dará información acerca de la actividad metabólica
de la neoplasia.
La estadificación utilizada para este tipo de cáncer es la del American Joint
Committee on Cancer): la clasificación TNM (T: tumor primario; N: ganglios
linfáticos; M: metástasis a distancia) (tabla 15-2). De acuerdo con esta clasifi­
cación se puede estadificar el cáncer de esófago (tabla 15-3).
Es importante mencionar que los pacientes que ya tienen diagnóstico de esó­
fago de Barrett requieren una estrecha vigilancia, al ser ésta una lesión precursora
de cáncer de esófago. El seguimiento de estos pacientes se realizará mediante
endoscopia con toma de biopsias cada 1-3 años.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

PR IN CIPIO S DE TRATAM IENTO


El tratamiento que se ofrecerá depende del estadio y del tipo histológico del
tumor, y de las condiciones del paciente. El tratamiento puede ser curativo, si
el cáncer se diagnostica en etapas iniciales, o sólo paliativo, si el diagnóstico se
realiza en etapas avanzadas.

Tratamiento quirúrgico
Esta modalidad, como tratamiento único, deberá realizarse en aquellos pacientes
en quienes sea posible resecar todas las invasiones a los ganglios linfáticos, así
© como obtener un margen libre de tumor. Es el único tratamiento que puede llegar

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

TABLA 15-2 Clasificación TN M para el cáncer de esófago

Tumor primario (T)


TX El tumor no puede evaluarse
TO No hay evidencia de tumor primario
Tis Displasia de alto grado
T1 El tumor invade desde la lámina propia hasta la submucosa
T1a: invade lámina propia y la muscular de la mucosa
T1b: invade la submucosa
T2 El tumor invade la muscular externa
T3 El tumor invade la adventicia
T4 El tumor invade estructuras adyacentes
T4a: invade la pleura, el pericardio o el diafragma, pero es
una lesión resecable
T4b: invade otras estructuras, como los cuerpos vertebrales
y la aorta, entre otros. La lesión es irresecable
Ganglios linfáticos regionales o nodulos (N)
NX Los ganglios linfáticos regionales no pueden evaluarse
NO No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales
N1 Metástasis en 1-2 ganglios linfáticos regionales
N2 Metástasis en 3-6 ganglios linfáticos regionales
N3 Metástasis en 7 o más ganglios linfáticos regionales
Metástasis a distancia (M)
MO No hay metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia

a ser curativo, siempre y cuando sea una lesión limitada a las primeras capas del
esófago y no haya invasión ni metástasis en órganos distantes.
Existen varios tipos de cirugía, desde la menos invasiva hasta aquella en que
se reseca gran parte del esófago:
• Resección mucosa por endoscopia.
• Esofagectomía transhiatal de mínima invasión.
• Esofagectomía en bloque.
• Esofagectomía de salvamento.
La resección mucosa se utiliza cuando la lesión es una displasia de alto grado
(antes llamada in situ), y deberá hacerse una resección de todos los ganglios
linfáticos regionales invadidos. La elección de la cirugía será a criterio del es­
pecialista según cada caso; sin embargo, hay estudios que han demostrado que
no hay diferencias significativas de supervivencia, mortalidad y morbilidad entre

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C ap ítulo | 15 Cáncer de esófago

TABLA 15-3 Estadificación del cáncer de esófago

Estadio Características
0 El tumor está limitado al epitelio, no hay metástasis en los ganglios
linfáticos ni en órganos a distancia (Tis, NO, M0).
I El tumor ya sobrepasó la lámina propia y llega hasta la submucosa,
no hay metástasis en los ganglios linfáticos ni en órganos a distancia
(T I, NO, M0).
IIA El tumor invade las cuatro capas del esófago, pero no hay metástasis
en los ganglios linfáticos ni en órganos a distancia (T2-3, NO, M0).
IIB El tumor puede invadir hasta la muscular externa y presenta invasión
en 1-2 ganglios linfáticos regionales, pero no hay metástasis
a distancia (T1-2, N I, M0).
III El tumor invade las cuatro capas del esófago o estructuras
adyacentes, hay invasión de 1 o más ganglios linfáticos regionales
y no hay metástasis a distancia (T3-4, N cualquiera, M0).
IV Se encuentran metástasis a distancia, sin importar la invasión
del esófago ni de los ganglios linfáticos regionales (T: cualquiera,
N: cualquiera, M1).

los procedimientos de mínima invasividad y los abiertos. Los únicos beneficios


que ha mostrado el primer procedimiento sobre el segundo han sido menos san­
grado y disminución de la estancia hospitalaria.

Tratamiento neoadyuvante
Como ya se ha comentado, el diagnóstico suele realizarse en etapas avanzadas
de la enfermedad, por lo que el tratamiento quirúrgico como monoterapia no es
suficiente, o el cáncer está tan avanzado que no es posible la cirugía. Por esta
razón se ha tratado de implementar otras estrategias, como la radioterapia y la
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

quimioterapia, para aumentar la sobrevida de los pacientes, aunque varios es­


tudios han demostrado que ninguna de las dos cumple este objetivo cuando se
utilizan tras la cirugía.
La quim ioterapia preoperatoria ayuda a aum entar la sobrevida porque
erradica las micrometástasis y reduce el tamaño del tumor primario; esto último
es de gran importancia, ya que así será menor la resección que se hará en la
cirugía. La quimioterapia es la base para el tratamiento del cáncer en estadios
avanzados.
La radioterapia puede utilizarse como tratamiento paliativo en pacientes con
disfagia de alto grado y en aquellos con hemorragias, pero no se ha asociado a
una mayor sobrevida excepto si se aplica junto con quimioterapia. Hay estudios
que demuestran que los pacientes tratados con radioquimioterapia y luego cirugía
© tienen unas tasas de sobrevida a los 3 años del 30-60%.

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Actualmente se buscan nuevos tratamientos para aumentar la sobrevida de


los pacientes con metástasis. El único que se ha aprobado para su uso clínico es
el trastuzumab, un fármaco dirigido al oncogén HER2/neu.

Tratamiento paliativo
En la mayoría de los pacientes en quienes no está indicada la cirugía, el síntoma
principal sigue siendo la disfagia, que llega a ser a tal grado que no pueden
deglutir ni la saliva. Por lo tanto, una de las medidas paliativas más importantes
es mantener un diámetro esofágico que permita la deglución en la medida de lo
posible. Para ello se dispone de varios procedimientos, como los dilatadores, la
radioterapia y los stents (endoprótesis), entre otros. También es importante el
control del dolor y el soporte nutritional del paciente.

C RITERIO S DE REFEREN CIA Y SEG U IM IEN T O


• Se realizará endoscopia cada 1-3 años, con toma de biopsia, en los pacientes
con diagnóstico de esófago de Barrett. La biopsia deberá ser de 2 cm de cada
cuadrante de la lesión.
• Los pacientes con displasia de bajo grado deberán realizarse una endoscopia
con toma de biopsia cada 6 meses durante 1 año y luego anualmente.
• Los pacientes con displasia de alto grado deberán seguir el tratam iento
indicado y realizar vigilancia con endoscopia cada 3 meses.

LECTURAS RECO M EN D AD AS
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C ap ítulo | 15 Cáncer de esófago

Autoevaluación
1. ¿Cuál es la lesión precursora del cáncer de esófago?
A. Lesión por cáusticos.
B. Esófago de Barret.
C. Quem adura por ingesta de líquido caliente.
D. Displasia de células de revestimiento.
E. Hernia hiatal.
Respuesta correcta: B.
Respuesta razonada: La lesión precursora más importante para el desarrollo de este
cáncer es el esófago de Barret. Se ha reportado una mayor incidencia para las lesiones
localizadas en los dos tercios proximales que evolucionan a tumores malignos.
2. ¿Cuál de los siguientes no es un factor etiológico del carcinom a epidermoide de
esófago?
A. Nitrosaminas.
B. Desnutrición.
C. Reflujo gastroesofágico.
D. Virus del papiloma humano.
E. Consumo de alcohol.
Respuesta correcta: C.
Respuesta razonada: El reflujo gastroesofágico está fuertemente asociado al
desarrollo de esófago de Barret. El esófago de Barret es una lesión premaligna pre­
sente en el 60% de los casos de adenocarcinoma. Las nitrosaminas, la deficiencia
vitam ínica, el virus del papiloma humano y el consumo de alcohol y tabaco son
factores etiológicos relacionados con el carcinom a epidermoide.
3. ¿Cuál es el principal síntoma en los pacientes con cáncer de esófago?
A. Disfagia progresiva.
B. Hemoptisis.
C. Sialorrea.
D. Pirosis.
E. Regurgitaciones.
Respuesta correcta: A.
Respuesta razonada: El primer síntoma es la disfagia progresiva, es decir, pri­
mero a alim entos sólidos y posteriormente a líquidos. Este síntom a se debe a
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la ocupación de la luz del esófago por células tum orales. Las regurgitaciones,
la pirosis, la sialorrea y la hemoptisis son síntomas muy poco frecuentes en los
pacientes con cáncer de esófago.
4. El tratamiento para el cáncer de esófago incluye:
A. Resección quirúrgica.
B. Q uim ioterapia y radioterapia.
C. Resección quirúrgica e inhibidores de la síntesis de prostaglandinas.
D. Resección quirúrgica y quimioterapia adyuvante.
E. Inhibidores de la síntesis de prostaglandinas.
Respuesta correcta: D
Respuesta razonada: El diagnóstico de este cáncer se realiza en etapas avan­
zadas de la enfermedad, por lo que el tratamiento quirúrgico como monoterapia
no es suficiente. Es necesario implementar tratamiento mediante radioterapia y
quimioterapia para combatir los procesos metastásicos.

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S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

5. Una de las medidas de vigilancia en los pacientes con diagnóstico de esófago de


Barret es:
A . Endoscopia cada 10 años.
B. Toma de biopsia cada 5 años.
C . Endoscopia cada 10 años con toma de biopsia.
D . Toma de biopsia cada 6 años.
E. Endoscopia cada 1-3 años con toma de biopsia.
Respuesta correcta: E.
Respuesta razonada: Debe realizarse una endoscopia cada 1-3 años, con toma
de biopsia, a aquellos pacientes con diagnóstico de esófago de Barret. La biopsia
deberá ser de 2 cm de cada cuadrante de la lesión. En caso de displasia de bajo
grado se realizará una endoscopia con toma de biopsia cada 6 meses durante
1 año y luego anualmente.

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C ap ítulo | 15 Cáncer de esófago 197.e3

CA SO C L ÍN IC O 15-1

Planteamiento del caso


Paciente m asculino de 70 años de edad, originario de Cuernavaca, Morelos. Sin
antecedentes fam iliares de importancia. El paciente refiere desde la adolescencia
reflujo y gastritis, sin diagnóstico m édico ni tratam iento. Consum e alco ho l
hasta llegar a la embriaguez cada fin de semana desde hace 30 años. Inicia su
padecimiento actual al presentar, hace 6 meses, dificultad para deglutir sólidos, pero
en este momento también se le dificultan los líquidos. Ha notado una pérdida de
varios kilogramos de peso, no asociada a cambios en la dieta. A la exploración física
se encuentra facies caquéctica, mal estado general y dolor leve en el epigastrio.
Resto sin alteraciones.
Pregunta 1: De los factores de riesgo que presenta el paciente, ¿cuál es el que
orienta a un diagnóstico de cáncer de esófago de tipo adenocarcinoma?
Respuesta a: Edad.
Respuesta b: Reflujo.
Respuesta c: Alcoholism o.
Respuesta d: Lugar de origen.
Respuesta e: Obesidad.
Respuesta correcta: b.
Se ha observado que la lesión precursora del adenocarcinom a es el esófago de
Barret, que puede estar condicionado por el reflujo gastroesofágico. La obesidad sí
es un factor de riesgo para adenocarcinoma, pero el paciente del caso no la presenta.
Pregunta 2: ¿En qué porción del esófago es más frecuente el adenocarcinoma?
Respuesta a: Tercio distal.
Respuesta b: Tercio proximal.
Respuesta c: Tercio medio.
Respuesta d: En todo el esófago.
Respuesta e: Transición faringoesofágica.
Respuesta correcta: a.
Las lesiones encontradas en el adenocarcinom a se distribuyen generalmente en
el tercio distal del esófago, con una alta probabilidad de invadir el cardias del
estómago.
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Pregunta 3: ¿Cuál es el método diagnóstico de certeza?


Respuesta a: Endoscopia.
Respuesta b: Biopsia.
Respuesta c: Esofagograma con bario.
Respuesta d: Radiografía de abdomen y tórax.
Respuesta e: Tomografía axial computarizada.
Respuesta correcta: b.
Existen dos pruebas para detectar alteraciones estructurales y por lo tanto sospechar
de cáncer esofágico: el esofagograma con bario y la endoscopia; sin embargo, la
toma de biopsia es el estudio establece el diagnóstico.

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197.e4 S E C C IÓ N | 2 Neoplasias específicas

^ C A S O C L ÍN IC O 15-2

Planteamiento del caso


Paciente femenina de 65 años de edad, ama de casa. Refiere disfagia progresiva,
regurgitación y episodios de ronquera desde hace 4 meses. A la exploración física
se encuentra facies caquéctic