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1.

Introducción

La mayoría de los excipientes farmacéuticos empleados en la liberación inmediata las formas


de dosificación oral se han considerado tradicionalmente como "inertes".

Algunos de estos excipientes se emplean simplemente para mejorar la manipulación y


uniformidad de dosificación (por ejemplo, rellenos o diluyentes), para proporcionar
medicamentos estabilidad (por ejemplo, antioxidantes), buen sabor (por ejemplo, agentes
edulcorantes).y sabores), o apariencia (por ejemplo, colorante y componentes de
recubrimiento). Otros excipientes son esenciales para el proceso de fabricación (por ejemplo,
deslizantes, lubricantes y aglutinantes), mientras que algunos contribuyen a la liberación del
fármaco de la forma de dosificación (p. ej., desintegrantes) para que la disponibilidad del
medicamento no se vea afectada por la incorporación del medicamento en una forma de
dosificación sólida. Otras formas de dosificación (p. Ej., Suspensiones) requieren excipientes
adicionales (por ejemplo, agentes de suspensión) para evitar la aglomeración del fármaco, la
precipitación y facilitar el medicamento dispersión con agitación.

Tradicionalmente, los medicamentos con baja solubilidad han requerido excipientes como
surfactantes o agentes humectantes para facilitar o acelerar liberación y disolución del
fármaco, que es el paso previo esencial para la absorción de drogas. Estos excipientes
contribuyen '' activamente '' a la droga biodisponibilidad de drogas de baja solubilidad.

Además, también se ha observado que algunos de estos excipientes son capaces de aumentar
la permeabilidad de baja permeabilidad medicamentos (es decir, potenciadores de la
absorción) y otros pueden disminuir absorción afectando la fisiología gastrointestinal (por
ejemplo, motilidad).

Recientemente, nuevas tecnologías de fabricación y excipientes (p. micronización a escala


nanométrica, dispersión sólida y autoemulsionante sistemas) han sido necesarios para mejorar
la liberación, la disolución y la absorción del fármaco de baja solubilidad, que se han convertido
más frecuente en la cartera de desarrollo de medicamentos.

Estudios comparativos de biodisponibilidad / bioequivalencia han jugado un papel esencial en


la investigación del impacto de la formulación cambios en la biodisponibilidad del producto
farmacológico. Sin embargo, estos estudios generar un costo ético y económico que puede
limitar la investigación completa de los factores (por ejemplo, proceso de fabricación o
formulación /excipientes) que afectan la biodisponibilidad del fármaco y su subyacente
mecanismos.

Desde un punto de vista regulador, los estudios de bioequivalencia humana son requerido solo
si es necesario para asegurar la equivalencia terapéutica.

Por lo tanto, una exención de los estudios de bioequivalencia in vivo (que es llamada ''
bioexención '') se puede conceder (Comité de Medicamentos

Productos para uso humano, 2010) en cuatro situaciones: (a) Las fortalezas adicionales no
necesitan demostrar bioequivalencia si la fuerza más sensible (si es éticamente aceptable) para
detectar las diferencias de biodisponibilidad ha demostrado la bioequivalencia con la potencia
correspondiente del producto de referencia, siempre que todas las fuerzas se fabrican con el
mismo proceso de fabricación, se cumplen ciertas condiciones con respecto a la composición, y
todas las fortalezas muestran perfiles de disolución similares. En el Europeo Unión (UE) la
composición de las diferentes fortalezas tiene que ser cualitativamente idéntico y la
composición cuantitativa tiene que ser (i) cuantitativamente proporcional, (ii) constante donde
solo el monto de los cambios en los medicamentos si la cantidad de medicamento para todas
las concentraciones es menor que 5% del peso del núcleo de la tableta, o (iii) constante como
en el anterior caso, pero la diferencia en la cantidad de droga puede ser compensada por el
diluyente para obtener comprimidos del mismo peso en todas las concentraciones.

Estas tres reglas de composición suponen que los excipientes son "Inerte", pero este puede no
ser el caso en las dispersiones sólidas, donde los excipientes que dispersan el medicamento no
deben mantenerse constantes, pero proporcional a la cantidad de droga.

Además, si se sabe que un excipiente puede afectar el fisiología gastrointestinal, la fuerza con
la mayor cantidad de este excipiente debe ser probado de acuerdo con el sentido común,
aunque esto puede no estar bien definido en las directrices reglamentarias (por ejemplo, si se
usa manitol como relleno, la resistencia más baja contendría la cantidad más grande de
acuerdo con la regla (iii) anterior y la más alta fuerza en caso de la regla (i) anterior).

(b) Formularios de dosificación donde el medicamento ya se ha liberado en ese momento de


administración (por ejemplo, solución oral, gránulo para solución oral, tableta efervescente,
solución inyectable, etc.) y la forma de dosificación no contiene excipientes que puedan afectar
la biodisponibilidad. En estos casos, la ausencia de evidencia con respecto a la capacidad de un
excipiente para afectar la absorción se considera como evidencia de ausencia. Esto no es
metodológicamente correcto, pero las regulaciones tienen se supone que los excipientes
"inertes" tradicionales no tienen ningún efecto de absorción hasta que se muestre evidencia de
tal efecto. Por el contrario, hay numerosos ejemplos de excipientes típicos afectando la
absorción del fármaco. Por ejemplo, carbohidratos (Kato et al., 1969; Mayersohn y Gibaldi,
1971) y ácido fosfórico retrasar el vaciamiento gástrico, debido a su contenido calórico y pH,
respectivamente, y afectan la absorción saturable de riboflavina y la saturación
biotransformación de salicilamida (Houston y Levy, 1975). Como otro ejemplo, el bicarbonato
acelera el vaciado gástrico y aumenta la tasa de absorción de paracetamol (Rostami- Hodjegan
y otros, 2002a, 2002b; Kelly et al., 2003) y modifica la interacción de fluvastatina con
fosfolípidos de membrana (Larocque et al., 2010). Pirofosfato ácido de sodio reducido pequeño
tiempo de tránsito intestinal en un 43% y reducción de la absorción de ranitidina de una
tableta efervescente (Koch et al., 1993). Para complicar aún más el problema es que estos
efectos pueden ser dependientes de la droga o de la dosis. Manitol (2.264 g) redujo el tiempo
de tránsito del intestino delgado en un 23%, la cimetidina AUC en un 30% y Cmax en un 50% en
comparación con la sacarosa (Adkin et al., 1995c), porque la sacarosa no altera el intestino
delgado tránsito (Adkin et al., 1995b). La magnitud del efecto del manitol demostró ser
dependiente de la dosis en el rango entre 0.755 y 2.265 g (Adkin et al., 1995a). PEG 400, que
estimula la motilidad gastrointestinal y acelera tránsito del intestino delgado a una dosis de 10
g redujo la biodisponibilidad de ranitidina en un 30% primero (Basit et al., 2002), pero luego
aumentaron las dosis de 1 g la biodisponibilidad en un 41%, mientras que las dosis de 2.5 y 5 g
disminuyeron la biodisponibilidad en un 38% (Schulze et al., 2003). Posteriormente, se mostró
que PEG 400 mejoraba la biodisponibilidad de ranitidina en hombres, pero no en mujeres
(Ashiru et al., 2008), cuando se usa en un rango entre 0.5 y 5 g, con un efecto máximo de 0.75
g (63% incrementar). PEG 400 mostró una dependencia de concentración no lineal con un
máximo de 1% (Ashiru-Oredope et al., 2011). Lo mismo mecanismo de acción se ha descrito
para otros PEG y PEG derivados (Wang et al., 2004; Shen et al., 2006). (c) Formas de
dosificaciones orales sólidas de liberación inmediata que contienen tipo de drogas y con una
disolución similar y suficientemente rápida perfiles basados en el sistema de clasificación
biofarmacéutica (Bioexención basada en BCS). El BCS ha avanzado significativamente en la
ciencia farmacéutica proporcionando una metodología cuantitativa, basada en la solubilidad
del fármaco, permeabilidad del fármaco y disolución del producto farmacéutico, para
identificar productos con poco riesgo de falla de bioequivalencia, si ciertas condiciones se
cumplan. Su clasificación simplista de medicamentos basada en solo 4 categorías, dependiendo
de la clasificación dicotómica de alta y baja solubilidad y permeabilidad, asociado con
conservador puntos de corte, para evitar la aprobación de productos no bioequivalentes
productos, ha facilitado su comprensión y regulación aceptación. Sin embargo, el uso de
pruebas de disolución para comparar la prueba y productos de referencia para las clases de
drogas que pueden ser exento se basa en dos supuestos: (i) que la metodología actual de
disolución in vitro es indicativo de disolución in vivo (es decir, es tan o más discriminativo que
la disolución in vivo), que podría complicarse por la presencia de surfactantes en cualquiera de
las formulaciones y (ii) que las diferencias en los excipientes no afecta la permeabilidad de las
drogas. (d) Variaciones o cambios posteriores a la aprobación (p. ej., composición de
excipientes, proceso de fabricación, etc.) puede ser aceptado basado en pruebas de disolución
in vitro, sin la necesidad de una bioequivalencia in vivo estudio, si el tipo y el alcance de la
variación no es se considera que afecta la biodisponibilidad del producto. La USFDA los criterios
para las formas de dosificación de liberación inmediata se basan en la clasificación de drogas
BCS y la magnitud del cambio. Por el contrario, en la UE, los criterios son menos claros y no
incluir ninguna evaluación cuantitativa del cambio. En ambos regiones, tal exención supone
que, en el rango de cambios, los excipientes no afectan la permeabilidad o la gastrointestinal
fisiología, y todos sus efectos pueden ser detectados por disolución in vitro pruebas.

El objetivo del presente documento es revisar los actuales EE.UU.-FDA, OMS y directrices
reglamentarias de EMA sobre bioequivalencia y para ilustrar, con el resultado de los estudios
reales de bioequivalencia humana, el impacto que algunos excipientes pueden tener sobre la
biodisponibilidad de drogas y la incorrección de algunas de las pautas regulatorias.

2. Orientación de los Estados Unidos y la FDA para la biodisponibilidad de la industria y


estudios de bioequivalencia para productos farmacéuticos administrados por vía oral -

Consideraciones Generales

Esta guía de la FDA de EE. UU. (Departamento de Salud y Humanos de EE. UU. Services, 2003)
afirma: "En general, los estudios BE in vivo no se aplican a soluciones en el supuesto de que la
liberación de la sustancia farmacológica del medicamento es evidente y las soluciones no
contienen cualquier excipiente que afecte significativamente la absorción del fármaco (21 CFR
320.22 (b) (3) (iii)). Sin embargo, hay ciertos excipientes, como sorbitol o manitol, que puede
reducir la biodisponibilidad de las drogas con baja permeabilidad intestinal en cantidades a
veces utilizadas en líquidos orales formas de dosificación''. Por lo tanto, la posición tomada es
que el sorbitol y manitol no afecta la biodisponibilidad de altamente permeable drogas.

Esta creencia ha demostrado ser incorrecta después de la evaluación de estudios de


bioequivalencia realizados con soluciones orales de risperidona que contiene una pequeña
cantidad de sorbitol además del mismo excipientes cualitativos y cuantitativos incluidos en la
referencia producto (Risperdal 1 mg / ml solución oral). La risperidona puede considerarse un
fármaco altamente permeable ya que la biodisponibilidad absoluta en metabolizadores lentos
es> 85% y la absoluta la biodisponibilidad es del 100% para el resto activo (risperidona más 9-
hidroxi-risperidona) (Huang et al., 1993). Un estudio de balance de masas no fue capaz de
mostrar una absorción completa porque toda la radioactividad generalmente no se recupera
en este tipo de estudio, pero fue capaz de recuperar 82% después de una dosis oral de 14C-
risperidona (Mannens et al., 1993). Basado en el BDDCS, la risperidona ha sido clasificada
como altamente permeable en función de su perfil metabólico (Benet et al., 2011). Su
clasificación como altamente permeable no es inesperada ya que tiene que ser muy permeable
para llegar a su sitio de acción en el Sistema Nervioso Central. La solución innovadora oral
contiene 1 mg / ml de risperidona con ácido tartárico para mejorar su solubilidad a través de la
formación de sal, ácido benzoico como conservante e hidróxido de sodio para ajustar la pH y
agua. Debido a la existencia de una patente para una solución oralde risperidona sin sorbitol
(Francois y Dries, 1994), genérico los productos se han desarrollado con ciertas cantidades de
sorbitol.

Un fabricante desarrolló dos posibles formulaciones que contienen 10.00 mg o 71.43 mg de


sorbitol líquido por mililitro (7 o 50 mg / ml), además de la misma información cualitativa y
cuantitativa excipientes incluidos en el producto de referencia (Risperdal 1 mg / ml Solucion
Oral). Aunque el solicitante justificó que el sorbitol debería no afecta la biodisponibilidad según
las pautas de la FDA y la literatura donde era necesaria una gran cantidad de sorbitol superior a
1 g afectar la biodisponibilidad de ranitidina, una baja permeabilidad medicamento (Chen et
al., 2006). La justificación no fue aceptada porque el efecto del sorbitol podría ser dependiente
de la droga. Por lo tanto, una bioequivalencia estudio fue solicitado con el fin de ganar
marketing aprobación. Se acordó que si se demostraba la bioequivalencia para la formulación
de 50 mg / ml de sorbitol, podría suponerse también para la formulación de 7 mg / ml, ya que
si 50 mg de sorbitol se muestran no para afectar la biodisponibilidad de risperidona, una
cantidad menor tampoco afectarlo. Sorprendentemente, el estudio que compara prueba y
producto de referencia en 30 voluntarios sanos no fue capaz de mostrar bioequivalencia
aunque la variabilidad intra-sujeto de Risperisone no es alta y el estudio fue suficientemente
potenciado. El 90% CI de T / R para Cmax (76.20-102.82%) estaba fuera del rango de
aceptación, y el 90% CI de T / R para AUC (83.31-109.36%) estaba dentro de la aceptación
límites. Luego, el patrocinador decidió realizar una bioequivalencia estudio para la formulación
que contiene 7 mg / ml de sorbitol con la espero que una menor cantidad de sorbitol no afecte
la risperidona biodisponibilidad ¿El nuevo 2? 2 diseño del estudio fue consistente con el
estudio previo, es decir, el mismo protocolo y el mismo número de sujetos (n = 30), y los
resultados fueron prácticamente idénticos. El 90% CI de T / R para Cmax fue 77.0-99.2% y el
90% T / R para AUC fue 81.7-99.8. En este caso, el intervalo de confianza del 90% no incluye el
valor del 100% y, por lo tanto, podemos afirmar que hay estadísticas diferencias significativas
con un nivel de significancia del 10%. Estos dos estudios demuestran que una pequeña
cantidad de sorbitol podría afectar la biodisponibilidad de un fármaco altamente permeable en
un Solucion Oral. Es importante destacar que la única diferencia entre prueba y formulación de
referencia es la cantidad de sorbitol y no hay factor de fabricación para explicar la diferencia, ya
que estos son orales soluciones.

Además, esta observación en un solo estudio podría tener disputado como una observación
accidental, pero los resultados han sido confirmados en un segundo estudio para eliminar la
duda. Puede ser posible argumentar que el centro donde se realizaron los estudios es incapaz
de realizar correctamente un estudio de bioequivalencia y, en consecuencia estos dos estudios
son parciales. Una búsqueda simple de literatura puede identificar un estudio similar que
respalde que estas observaciones no son observaciones aisladas debido al centro de estudio.

Dr. van Os y col. publicó un estudio comparativo de biodisponibilidad (van Os et al., 2007) en 32
sujetos donde el producto de prueba era una solución oral que contiene sorbitol y el producto
de referencia fue la tableta oral, la forma de dosificación empleada en la fase III de eficacia
estudios. En este estudio, no solo Cmax (90% CI: 75.0-92.6), sino también AUC (90% CI: 76.2-
92.9) no pudo mostrar la bioequivalencia. En adición, se detectaron diferencias
estadísticamente significativas en ambos parámetros. En este documento, los autores no
proporcionan el contenido de sorbitol, pero especulan que el sorbitol podría ser la causa de la
baja biodisponibilidad de risperidona y proponer el mecanismo para tal efecto. Después de
recibir el permiso del patrocinador, van Os tiene amablemente le informó al autor que esta
solución solo contenía 60 mg / ml. Por lo tanto, como el estudio investigó una dosis de 1 mg,
los hallazgos de este estudio sugieren que 60 mg de sorbitol pueden afectar no solo Cmax sino
también AUC, mientras que Risperdal 1 mg / ml solución oral se mostró bioequivalente con las
tabletas de 1 mg de Risperdal. En los primeros dos estudios, no se pudo demostrar la
bioequivalencia debido a un par de sujetos con bajas relaciones individuales que serían
considerados como valores atípicos. Si estos sujetos fueron excluidos, la bioequivalencia podría
ser demostrado. En el tercer estudio hubo más temas atípicos. Uno de los sujetos tenía una
proporción individual de 0,32 para Cmax y 0.36 para AUC, según la información provista por el
Dr. van Os. Esta relación puede ser habitual en drogas altamente variables, pero es inesperado
en un fármaco de baja variabilidad como la risperidona. Por lo tanto, es posible que solo unos
pocos sujetos en una población (p. 20% de la población en base a las observaciones de estos
estudios) puede ser sensible a estas bajas cantidades de sorbitol y su intestino los tiempos de
tránsito pueden ser más cortos sin causar diarrea. Otras soluciones orales de risperidona que
contienen sorbitol pueden tener renunciado a la demostración de bioequivalencia basada en la
suposición de que cantidades mayores de 1 g son necesarias para afectar biodisponibilidad de
drogas de baja permeabilidad. Otra risperidona oral soluciones que contienen sorbitol pueden
haber sido aprobadas en base a un estudio de bioequivalencia que muestra bioequivalencia, si
ninguno de los voluntarios sanos reclutados fueron sensibles al sorbitol. Estos factores puede
significar que algunos productos aprobados no son intercambiables, porque, por ejemplo, una
reducción del 64% en AUC, tal como se observó previamente en una proporción individual,
sería notado por el esquizofrénicopacientes. Esto sería un grave problema de salud pública en
aquellos países donde los productos genéricos sustituyen a la referencia producto, pero no es
un problema de acuerdo con la legislación de la UE porque solo se trata de la autorización de
medicamentos prescribir y no se ocupa de la intercambiabilidad de productos medicinales, que
es responsabilidad de los diferentes miembros estados (Comité de Medicamentos para Uso
Humano, 2010). Además, el CHMP ha podido encontrar una razón para desviarse de las
recomendaciones de la guía en algunos casos (Comité de Medicamentos para Uso Humano,
2011a, 2011b, 2013).

En conclusión, ciertos excipientes, como el sorbitol, pueden reducir la biodisponibilidad de


drogas en solución con alta permeabilidad intestinal, no solo a grandes dosis, sino también a
dosis muy bajas (p. ej., 7, 50 o 60 mg). Este efecto puede ser dependiente de drogas y por lo
tanto no puede ser extrapolado entre drogas o clases de drogas. Más importante, el efecto
parece ser dependiente del sujeto ya que parece afectar solo pacientes sensibles Estudios de
bioequivalencia que no reclutan a este la población sensible puede concluir la equivalencia,
pero esta demostración no se asegurará de que estos genéricos sean intercambiables en toda
la población de pacientes. Finalmente, el sorbitol contenido en un producto farmacéutico
también puede interactuar con otras drogas administradas simultáneamente. Aunque el la
solución oral de lamivudina ha demostrado ser bioequivalente a la tableta oral del producto de
referencia en pacientes adultos (Yuen et al., 1995), la exposición después de la administración
de la referencia oral solución de lamivudina cuando se administra con zidovudina de referencia
y abacavir soluciones orales fue 45% menor que la observada con las tabletas de referencia
correspondientes en niños (Kasirye et al., 2012). Del mismo modo, el AUC de lamivudina en
una combinación de dosis fija que contiene estavudina, lamivudina y nevirapina fue un 30%
mayor en comparación con las soluciones orales correspondientes (Vanprapar et al., 2010) y
una infra-biodisponibilidad similar para lamivudina fue demostrado en una tableta de
combinación de dosis fija que contiene zidovudina, lamivudina y nevirapina en comparación
con el correspondiente productos de referencia innovadores (Chokephaibulkit et al., 2011).
Esta diferencia en lamivudina se cree que se debe a diferencias en comportamiento entre niños
y adultos, pero es más probable que sea causado por la presencia de sorbitol en la solución
oral de referencia de abacavir (340 mg / ml) y nevirapina (162 mg / ml).

3. Orientación de los Estados Unidos y la FDA para que la industria renuncie a la


biodisponibilidad in vivo

y estudios de bioequivalencia para la administración oral sólida de liberación inmediata formas


de dosificación basadas en una clasificación biofarmacéutica sistema Esta guía de la FDA de EE.
UU. (Departamento de Salud y Humanos de EE. UU. Servicios, 2000) dice: "En general, usar
excipientes que son actualmente en formas de dosificación oral sólidas IR IR aprobadas por la
FDA no afectarán la tasa o el grado de absorción de un altamente soluble y altamente
permeable droga que está formulada en un IR de disolución rápida producto. Para respaldar
una solicitud de bioexención, la cantidad de excipientes en el producto farmacológico IR debe
ser coherente con el objetivo función (por ejemplo, lubricante). Grandes cantidades de ciertos
excipientes, tales como tensioactivos (por ejemplo, polisorbato 80) y edulcorantes (por
ejemplo, manitol o sorbitol) puede ser problemático ''. En consecuencia, se da a entender que
pequeñas cantidades de estos '' activos '' los excipientes no son problemáticos Esta creencia es
cuestionable dado el revelación de los estudios de bioequivalencia de algunos risperidona
genéricos. La risperidona se ha considerado tradicionalmente como una baja solubilidad
medicamento basado en el criterio farmacopeico. Sin embargo, debido a su baja dosis
terapéutica o fuerza, se puede considerar altamente soluble medicamento en términos de
clasificación BCS. La solubilidad de la risperidona es potenciado por la formación de sal, por lo
tanto, su solubilidad en tampones es más alta que en agua no amortiguada, como se puede ver
en la Tabla 1. Basado en el peor escenario de solubilidad a pH 8,0, se pueden disolver 22 mg en
250 ml, y en base a la solubilidad en agua sin tamponar 16 mg puede disolverse en 250 ml.
Como la dosis terapéutica más alta y la fuerza es de 6 mg, la risperidona se puede clasificar
como altamente soluble. Como se describió en la sección anterior, la risperidona es altamente
permeable medicamento, por lo tanto, se puede clasificar como un medicamento de clase I de
BCS. Esta clasificación también se ha concedido en base a la BDDCS (Benet et al., 2011).
Curiosamente, la tableta de risperidona de referencia contiene sodio lauril sulfato en una
cantidad que se considera dentro del rango normal para ese tipo de forma de dosificación, de
acuerdo con Base de datos US-FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.,
2014). UN producto genérico que contiene 3,64 mg de lauril sulfato de sodio en la tableta de 1
mg no fue capaz de mostrar la bioequivalencia de una forma convencional 2? 2 diseños en 34
sujetos porque el IC del 90% de Cmax era 70.01-86.80 y el 90% CI de AUC fue 74.74-91.72. En
ambos casos las diferencias estadísticamente significativas se pueden detectar como el punto
las estimaciones indican una diferencia aproximada del 20%. Debido a la presencia de lauril
sulfato de sodio en la referencia producto, los perfiles de disolución en 500 ml con el aparato
de paleta a 50 rpm se completa (> 85%) en 10 min a pH 1.2 y 6.8. por el producto de prueba, la
disolución se completó en 7.5 min. Datos a pH 4.5 no se envió con la documentación, pero se
puede especular que se esperarían los mismos resultados a pH 4.5, ya que la solubilidad más
baja de la risperidona es a pH 6,8 (Tabla 1). En conclusión, este ejemplo ilustra que una
pequeña cantidad de Lauril sulfato de sodio (3,64 mg) puede reducir la biodisponibilidad de
risperidona (incluso si se usa lauril sulfato de sodio en producto de referencia) y esto no se
puede detectar comparando la disolución perfiles. Por el contrario, el surfactante facilita la
humectación y disolución de risperidona y hace que la disolución sea muy rápido. El lauril
sulfato de sodio puede usarse para mejorar la disolución y permeabilidad, pero su efecto
perjudicial sobre la permeabilidad / la absorción también se ha descrito (Buch et al., 2010;
Miller et al., 2011). Es importante destacar que se podría haber aplicado una bioexención de
BCS para esta tableta de risperidona porque podría haber sido clasificada como clase I de
drogas y los perfiles de disolución de la prueba y referencia producto habría demostrado una
disolución completa en 15 min. Por lo tanto, la única forma de proteger a los pacientes de
productos no bioequivalentes productos es prestar atención a los excipientes críticos, incluso si
están en cantidades mínimas

Lo anterior no era un caso aislado ya que otro genérico un producto que contiene 1,5 mg de
SLS en la concentración de 1 mg no se pudo mostrar bioequivalencia con un IC del 90% para la
Cmax de 77.9-95.0 y un 90% CI para AUC de 80.7-98.1 (tenga en cuenta que los estudios de
bioequivalencia de la risperidona generalmente se realiza con la concentración de 1 mg para
razones de seguridad). En este caso, la menor biodisponibilidad también es estadísticamente
significativo ya que el 90% CI no incluye el 100% del valor. La experiencia reguladora ha
demostrado que las tabletas genéricas de risperidona sin lauril sulfato de sodio fueron capaces
de mostrar bioequivalencia, tabletas genéricas que contienen una pequeña cantidad de lauril
sódico sulfato también fueron capaces de mostrar bioequivalencia e incluso un genérico que
contiene 9 mg de lauril sulfato sódico fue capaz de mostrar bioequivalencia con el producto de
referencia. Por lo tanto, no es solo la cantidad de lauril sulfato de sodio que afecta
negativamente a la biodisponibilidad, pero la interacción con otros excipientes puede bloquear
la acción del lauril sulfato de sodio (por ejemplo, por absorción o adsorción).

El mecanismo responsable de esta biodisponibilidad reducida de la risperidona no está clara.


Podría ser una reducción de la permeabilidad (Miller et al., 2011, 2012; Dahan y Miller, 2012),
atrapamiento de la droga en micelas donde la droga no está disponible para la absorción (Buch
et al., 2010) o simplemente que el lauril sulfato de sodio incluido en la formulación disminuye
el poder discriminatorio de la prueba de disolución para detectar diferencias que tienen in vivo
relevancia y, por lo tanto, estas diferencias no se ven.